KR820001609B1 - 4-데속시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-데속시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR820001609B1
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KR7901329A
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크리치오 레나토
베르티 마리사
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레나토 스가르비
그루포 레페팃 에스. 피. 에이
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems

Abstract

내용 없음.

Description

4-데속시- 티아졸로[5,4-C]리파마이신 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제로서 효과가 있으며 하기 구조식(ⅠI)을 가진 4-데속시- 티아졸로-[5,4-C]리파마이신 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(상기 구조식에서 R는 -OR1,-NR2R3또는 -NHCOR4로 표시되며 이중의 R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴이나 아랄킬이며, R2와 R3는 각각 수소, 알킬, 알케닐 , 알키닐, 사이클로알킬, 아릴과 아릴킬중에서 선택되고, R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5 내지 7원인 복소환상 환을 형성하기도 하며 R4는 알킬, 알케닐 , 알키닐, 사이클로알킬, 아릴과 아랄킬중에서 선택되고 ; R5는 수소나 아세틸기이다.)
본 명세서에서 사용되는 지방족 포화기를 가지는 치환체중의 "알킬"이란 용어는 탄소수 1개 내지 8개의 탄소수로 이루어진 직쇄나 측쇄기로서 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-(탄소수 1개 내지 4개)알킬아미노, (탄소수 1개 내지 4개) 알콕시, (탄소수 5개 내지 8개) 사이클로 알콕시, 페녹시, 페닐- (탄소수 1개 내지 4개) 알콕시, 니트로, 사아노, 하이드록시, 카복시, 카보(탄소수 1개 내지 4개) 알콕시와 카바모일기 중에서 하나나 또는 그 이상의 기로 치환된 직쇄나 측쇄기를 의미한다.
"알케닐" 과 "알키닐"이란 용어는 각각 한개의 이중 결합이나 삼중결합을 갖거나 또는 여러개의 이중결합과 삼중결합을 갖는 탄소수 8개나 그 이하로 이루어진 직쇄나 측쇄기를 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 한개나 두개의 (탄소수 1개 내지 4개) 알킬치환기를 임의적으로 가지는 탄소수 5 내지 8의 치환족 환을 의미한다.
방향족환을 함유하는 치환기중의 "아릴"이나 그 외에 사용되는 "아릴"이란 용어는 치환되지 않거나 할로기, (탄소수 1개 내지 4개) 알킬, 할로-(탄소수 1개 내지 4개) 알킬, (탄소수 1개 내지 4개) 알케닐, (탄소수 5개 내지 8개) 사이클로알킬, 아미노, 모노-및 디 -(탄소수 1개 내지 4개) 알킬 아미노, (탄소수 1개 내지 4개) 알콕시, 메틸렌디옥시, 시아노, 카복시, 하이드록시, 카보-(탄소수 1개 내지 4개)알콕시, 카바모일 및 니트로중에서 한개나 또는 그이상 선택하여 분환된 벤젠기를 의미한다.
"5내지 7원 복소환상환"중에는 산소, 질소와 유황중에 더 선택하고 (탄소수 1개 내지 4개) 알킬이나 (탄소수 4개 내지 7개)사이클로알킬 치환기를 함유하는 화합물도 함유된다. 구조식중의 "Me"란 메틸그룹을 나타낸다. 티아졸환의 제2'-위치의 탄소원자에 수소를 함유하는 티아졸로 [5,4-C]리파마이신계 화합물의 기본 명칭은 벨기에 특허 832921호와 855153호에 알려진 바와 같이 리파마이신 P라고 한다. 전자의 특허에는 이화합물과 그 제조방법에 대해 기술하고 있는데 그 방법으로선 노카르디아 메디테라네아(Nocardia mediterranea) 균주 ATCC31064,31065 및 31066을 이용하여 발효시켜서 행한다. 후자의 특허에는 리파마이신 P와 이에 상응하는 2'-하이드록시메틸 유도체인 리파마이신 Q의 제조방법이 기술되어 있는데, 그 방법을 리파마이신 S를 시스테인 에스텔과 축합하고 탈탄산시키거나 환원시켜서 이루어진다. 이 뿐만 아니라 리파마이신 S를 시스테인 에스텔, 아마이드나 하이드라자이드와 축합시켜 얻은 축합물 즉 제2'-위치 탄소원자에 카발콕시, 카바밀이나 하이드라지노카보닐그룹이 결합됨을 특징으로 하는 티아졸로 리파마이신 화합물들이 독일연방 공개명세서 제2720113호에 수록 되어 있다. 그러나 이와같은 이전의 문헌에는 제2'위치 탄소 위치에 이미노메틸그룹을 갖는 티아졸로-리파마이신에 대해서 언급하고 있지 않으며 그 제조방법에 있어서도 본 명세서에서 기술한 바와같이 리파마이신 S나 이화합물의 25-탈아세틸 유도체인 구조식(II)화합물을 출발물질로하여 제조하는 방법에 대해서도 언급하고 있지 않다.
Figure kpo00002
(상기 구조식에서 R5는 수소나 아세틸, 하기 구조식(III)의 시스테인 유도체이며 이 구조식 중의 R6는 -H나 -COOH이거나 R가 전술한 바와같은 하기 구조식 IV이다.)
본 발명의 제조방법을 하기 도식과 같이 구조식(III) 화합물과 구조식(III)화합물을 출발물질로하여 이루어진다.
Figure kpo00003
이상과 같이 두단계 반응으로 표시되는 본 발명의 제조방법은 단일 방법으로 이루어질 수 있다. 두가지 경우에 있어서 모두다 시간, 온도나 용매와 같은 반응조건은 독일연방 공개 명세서 제2720113호에 표시된 화합물을 제조하는데 사용되었던 조건과 유사하다. 더 자세히 묘사하면 두단계 반응에 있어서는 거의 동몰량의 반응물질(II) 와 (III)를 저급 알카놀, 디옥산, 테트라하이드로 푸란이나 디메틸설폭사이드와 같이 물과 잘 섞이는 유기 용매중에서 반응시켜 개환화된 중간체 V를 얻는다. 본 반응의 첫단계 반응의 온도는 실온과 반응혼액의 비점사이의 온도가 적당하며 바람직한 온도는 18°와 45℃사이의 온도이다. 본질적으로 반응 온도에 의존하는 반응시간은 일반적으로 TLC에 의해서 출발물질인 리파마이신 S가 소실되는 것을 검사하여 결정된다.
일단 첫단계 반응이 완결되어 얻어진 3-[(2-아미노-에틸)티오] 리파마이신 (VR6=H)나 3-[(2-아미노-2-카복시에틸)티오]리파마이신((VR6=COOH)을 실온 에서 화학당량 이상의 적절한 산화제 존재하에 구조식 IV화합물과 실온에서 교반시키면서 작용시킨다. 제이단계 반응을 촉진시키는 적절한 산화제로서는 퀴논, 유기 아질산, 과산화물, 과황산염, 아질산, 4가 망간 및 연(鉛) 유도체, 3가 철 유도체, 제2수은 및 동염류가 있다.
바람직한 산화제로서는 예를들면 P-퀴논, 2,5-디메틸-P-퀴놀, 2,6-디메톡시 - P - 퀴논, 테트라클로로-P-퀴논(클로라닐), 디-클로로시아노-P-퀴놀, 듀로퀴논, 리파마이신 S, 알킬 나이트라이트, 과산화수소, 알칼리금속 페리시아나이드, 초산동, 초산수은 및 이산화망간이 있다.
경우에 따라서는 사용하는 유기용매와 R기의 극성에 따라서 시약 RNH2를 더 잘 용해시키기 위해서 반응의 두번째 단계 반응을 물이나 pH범위가 2에서 6,5까지인 수성 완충액을 사용하는 유기용매에다 가하면서 물/물과 잘섞이는 유기 용매계에서 진행시키는 것이 좋다.
TLC에 의해서 반응이 완결되면 반응혼액을 처리하여 산화제나 반응산물을 분리한다. 반응조건은 사용하는 산화제의 성질에 따라 다르다. 더 자세히 표시하면 퀴논을 산화제로 사용하는 경우에는 생성되는 하이드로퀴놀 유도채를 재산화시켜 원래의 퀴놀으로 만들고 동시에 이 퀴놀을 적절한 용매로 추출하여 제거 하는것이 좋다. 일단 반응의 부산물이 제거되면 티아졸로 리파마이신 I은 용이하게 하기와 같은 방법을 사용하여 결정물로 회수될 수 있다.
다른 방법으로서는 위에서 묘사된 반응물질을 방해하지 않는 화학당량이상의 적절한 산화제 예를들면 테트라치환 퀴논이나 리파마이신 S존재하에 출발물질인 구조식 II, III 및 IV화합물 동물량씩을 물과 잘 섞이는 유기용매중에서 단일반응으로 진행시킬 수 있다. 이 반응에서도 TLC(전개제: CHCl3: MeOH, 9 : 1)에 의해 출발물질인 리파마이신 S가 소실되고 구조식 (I)의 티아졸로 리파마이신에 의한 황색 형광점이 나타내는 것을 검사한다. 일반적으로 반응생성물을 회수하기 위해서는 두단계 반응에서 사용된 방법과 동일한 방법이 유리하게 사용된다.
본 반응에 해당되는 화합물들을 항생제로서의 용도가 있다. 더 자세히 말하면, 이들은 ㎍/㎖로서 표시되는 최저 억제농도(MIC)를 나타내고 있는 하기와 같은 표에서 보듯이 마이코박테리아는 물론 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 현저한 생물학적 활성을 나타난다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 항생제의 수요는 병원성 균이 몇가지 광범위 항생제에 대해 내성을 얻을 수 있으므로 실제로 매우 크다고 할수 있다. 이사실을 미생물 분야의 많은 과학자들에 의해서 확인되었다. 예를들면 Chem. Eng, News of September25,1978.27 페이지 좌측단이 있다.
본 발명의 리파마이신 유도체는 기타 기지의 항생제에 대해 내성이 있는 균주를 저농도에서 억제하는 효과가 있으며 경우 및 피하로 투여했을 때 스타필로코커스 아우레우스에 의한 실험적 감염에 대해서 현저한 생체내 효력을 지니고 있다. 예를 들면 쥐에 있어서 본 발명의 화합물을 0.3내지 3㎎/kg.S.C.로 투여하면 스타피로코커스 아우레우스에 대해 효과가 있다. 다음에 열거하는 실시예들은 본 발명의 화합물에 관한 제조방법과 일반 구조식(I)화합물에 해당하는 화합물에 대해 자세히 발명의 한계를 지우지 않고 기술하고 있다.
[실시예 1]
4-데옥시-2'-[[(페닐메톡시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
4.1㎖의 트리에틸아민, 900㎎의 시스테인 염산염과 1.6g의 벤질하이드록실아민 염산염을 메타놀 300㎖에 7g의 리파마이신 S를 녹인 용약에 첨가한다. 이 혼액을 실온에서 두시간 방치후에 감압하에 증발건조시켜 잔사는 컬럼크로마토 그라피에 의해 정제한다(실리카-켈메르크 0.05 내지 0.20㎜, 용출제 CHCl3; MeOH 98 :2) 순수한 화합물에 해당되는 분획을 모아 건조 시키며 얻어진 화합물을 에틸아세테이트/석유 에텔로 결정화시킨다. 수율 : 400㎎, 융점 139내지 140℃ (분해)
원소분석
C46H53N3O12S 이론치 C 63.36 H 6.13 N 4.82 S 3.68
실측치 63.48 6.45 4.96 3.55
UV-가시부흡수대
Figure kpo00006
[실시예 2]
4-데옥시-2'-[[(피페리디닐)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
1g의 시스테인과 1㎖의 N-아미노 피페리딘을 실온하에 교반하면서 300㎖의 메타놀에 7g의 리파마이신 S를 녹인 용액과 20㎖의 pH4.6인 완충액 (시트릭산과 인산 2나트륨염)에 가한다. 한시간후에 반응액을 물로 희석하고 산성화시키며 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 완충액으로 세척하여 리파마이신 SV를 제거하여 탈수시켜 증발 건조시킨다. 이렇게 얻어진 조(粗)생성물은 제조용 크로마토그라피에 의해 정제하여 융점이 238℃내지 240℃인 순품을 얻는다.
원소분석
C44H56N6O11S 이론치 C 62.24 H 6.65 N 6.60 S 3.77
실측치 60.55 6.54 6.22 3.52
UV-가시부흡수대 (완충액 pH7.38)
Figure kpo00007
[실시예 3(제 1 방법)]
4-데속시-2'-[[(4-메틸-피페리지닐)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
본 표제 화합물은 전술한 방법에 준하되 N-아미노 피페리딘 대신에 N-아미노 -N' -메틸피페리진(1.6㎖)을 사용하여 제조된다. 수율 : 450㎎ 융점 180℃ (분해).
원소분석
C44H57N5O11S 이론치 C 61.16 H 6.65 N 8.11 S 3.71
실측치 59.78 6.54 7.88 3.52
UV-가시부흡수대 (완충액 pH7.38)
Figure kpo00008
[실시예 3(제 2 방법)]
4-데옥시-2'-[[(4-메틸-피페리지닐)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]리파마이신은 350㎎의 이산화망간과 0.8㎖의 N-아미노-N'-메틸피페라진을 350㎎의 3- [(2-아미노에틸)티오]리파마이신을 15㎖의 메타올과 1㎖의 pH4.6인 완충액에 녹인 용액과 합하거나 3-[(2-아미노-카복시에틸)티오]-리파마이신을 메타놀과 pH4.6인 완충액에 녹인 용액과 N-아미노-N'-메틸피페라진을 산화제로 사용한 동몰량의 리파마이신 S존재하에 반응시키는 두단계 반응에 준하여서도 제조한다.
개환화된 출발물질도 동몰량의 리파마이신 S와 시스테인이나 시스테아민과 물과 잘섞이는 유기용매 중에서 용이하게 제조될 수 있다.
[실시예 4]
4-데옥시-2'-[[(N,N-디메틸)하이드라조노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 방법에 준하되 N-아미노 피페리딘 대신에 N,N-디메틸하이드라진(60㎎)을 사용하며 제조된다.
수율 : 659㎎ 융점 〉172℃ (분해)
원소분석
C41H52N4O11S 이론치 C 60.87 H 6.48 N 6.93 S 3.96
실측치 59.76 6.35 6.78 3.87
u.v.-가시부흡수대 (완충액 pH7.38)
Figure kpo00009
[실시예 4(제 2 방법)]
4-데옥시-2'-[[(N,N-디메틸)하이드라조노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신은 3-[(2-아미노에틸)티오]리파마이신의 티메틸설폭사이드 용액과 수성 칼륨페리시아나이드 용액 및 디메틸하이드라진과 15분동안 반응시켜 제조한다.
[실시예 5]
4-데옥시-2'-[(아세틸하이드라조노)메틸]티아졸로-[5,4-C]-리파마이신 ; 800㎎의 시스테인 및 800㎎의 아세토하이드라자이드를 실온하에 교반하면서 300㎖의 메타놀에 7g의 리파마이신 S를 녹인 용액에다 첨가한다. 4시간후에 반응액을 TLC하면 출발물질인 리파마이신 S는 소실되고 생성물과 리파마이신 SV이외 흔적량의 부산물이 나타난다; 반응혼액을 감압하에 건조시켜 에틸아세테이트에 다시 녹여 완충액 (pH7.38)으로 세척한다; 완충액층을 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하며, 추출층을 합하면서 건조시켜 컬럼 크로마토그라피로 더 정제하여 1g의 순품을 얻는다. 융점 : 185 내지 187℃ (분해)
원소분석
C41H50N4O12S 이론치 C 59.84 H 6.12 N 6.81 S 3.90
실측치 58.66 6.17 6.52 3.60
u.v.-가시부흡수대 (완충액 pH7.38)
Figure kpo00010
이상과 같은 실시예의 제조방법에 준하여 다음에 열거하는 화합물들을 얻는다.
4-데옥시-2'-[[(메톡시)이미노]메틸]티아졸로5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(에톡시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(푸로필옥시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(부틸옥시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(펜틸옥시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-하이드록시-에톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(옥틸옥시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(1-카복시-2-메틸-푸로필옥시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-페닐에톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(3-페닐-프로페닐옥시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2,4-디클로로페닐)에톡시)이미노]메틸]-티아졸로[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(1-프로페닐-브톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(4-페네틸옥시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-에틸푸로페닐옥시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-푸로페닐옥시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-푸로피닐옥시)이미노]메틸]티아졸로[5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-페녹시-에톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(1-에틸펜틸옥시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(트리사이클로펜틸메톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(사이클로펜틸옥시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-푸로필옥시-에톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[((2-디메틸아미노)에톡시)이미노]메틸]티아-졸로[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[((2-디에틸아미노)에톡시)이미노]메틸]티아-졸로[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[((2-메틸아미노)에톡시)이미노]메틸]티아-졸로[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(사이클로헵틸옥시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(1-피페라지닐)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(4-모르포리닐)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(1-피롤리디닐)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
4-데옥시-2'-[[(4-사이클로펜틸-1-피페라지닐)이미노]메틸]-티아졸로[5,4-C] 리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(페닐메톡시)이미노]메틸]-티아졸로[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(메톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(4-펜틸옥시)이미노]메틸]-티아졸로[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(옥틸옥시)이미노]메틸]티아-졸로[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(1-피페리디닐)이미노]메틸] 티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(페닐메톡시)이미노]메틸]-티아졸로[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(메톡시)이미노]메틸]티아졸로-[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(페틸옥시)이미노]메틸]-티아졸로[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(옥틸옥시)이미노]메틸]티아-졸로[5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(1-피페리디닐)이미노]메틸]티아졸로리 [5,4-C] 리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(1-피페라지닐)이미노]메틸]-티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(4-메틸-1-피페라지닐)-이미노]메틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(4-사이클로펜틸-1-피페라지닐)-이미노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(사이클로펜틸)하이드라조노]메틸]티아졸로[5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(사이클로헥실)하이드라조노]메틸]티아졸로[5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-디에틸아미노에틸)하이드라조노]메틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(페닐)히시드라조노]메틸]티아졸로[5.4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(사이클로옥틸)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(사이클로헵틸)하이드라조노]메틸]티아졸로-[5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(페닐메틸)하이드라조노]메틸]티아졸로 -[5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(3-메틸-페닐)하이라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2,4-디니프로페닐)하이드라조노]메틸]티아-졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-푸로페닐)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-페녹시에틸)하이드라조노]메틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(N,N-디(2-디에틸아미노에틸)하이드라조노]메틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)에틸)하이드라-조노]메틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-메틸페닐)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(4-풀루오로페닐)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(N-부틸-N-메틸)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(4-(
Figure kpo00011
,
Figure kpo00012
디메틸에틸)-2,6-디메틸페일)하이드라조노]메틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(N,N-디옥틸)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-에톡시페닐)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(푸로파노일)하이드라조노]메틸]티아졸로- [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-메틸푸로파노일)하이드라조노]메틸]티아-졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(3-페닐푸로파노일)하이드라조노]메틸]티아-졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(4-(2-메틸-프로페닐)벤조일)하이드라조노]메-틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(3,5-디메톡시-벤조일)하이드라조노]메틸]-티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(4-아미노벤조일)하이드라조노]메틸]티아졸로-[5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(벤조일)하이드라조노]메틸]티아졸로-[5,4-C]-리파마이신
4-데옥시-2'-[[(시아노메틸)하이드라조노]메틸]티아졸로-[5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)푸로파노일)-하이드라조노]메틸]티아졸로 [5,4-C] 리파마이신
4-데옥시-2'-[[(2-메톡시-벤조일)하이드라조노]메틸]티아-졸로 [5,4-C] 리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(사이클로펜틸)하이드라조노] 메-틸] 티아졸로 - [5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(사이클로헥실)하이드라조노] 메틸]- 티아졸로 [5,4-C]리파마이신
25-데스아세틸-4-데옥시-2'-[[(부틸)하이드라조노]메틸]티아-졸로[5,4-C] 리파마이신

Claims (1)

  1. 리파마이신 S 또는 그의 25-데스아세틸 유도체를 하기 구조식(III)의 시스템인 유도체와 실온내지 반응혼액의 비점 온도하에 수혼화성 유기용매중에서 반응시켜 하기 구조식(V)의 3-[(2-치환 에틸)-티오] 리파마이신 유도체를 제조한 다음, 이 유도체를 동몰량의 H2NR(R은 하기에서 정의한 바와 같다.)과 적어도 화학당량 이상의 산화제의 존재하에 반응시켜 하기구조식(I)의 4-데속시-티아졸로[5,4-C]리파마이신 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬,아릴 또는 아랄킬을 나타내며;
    R2및 R3는 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내거나, R2와 R3는 인접 질소원자와 함께 5내지 7원 복소환식환을 형성할 수도 있으며;
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며;
    R5는 수소원자 또는 아세틸기를 나타내며;
    R6는 수소원자 또는 -COOH를 나타낸다.
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