KR940009795B1 - 신규 2'-치환-4-데옥시-티아졸로[5,4-c]리파마이신 SV유도체의 제조방법 - Google Patents

신규 2'-치환-4-데옥시-티아졸로[5,4-c]리파마이신 SV유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

신규 2'-치환-4-데옥시-티아졸로[5,4-c]리파마이신 SV유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규의 2'-치환-4-데옥시-티아졸로
[5, 4-c]리파마이신 SV유도체 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염류에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중, R1은 수소 또는 아세틸기이고, R2및 R3은 각각 독립적으로(C1-Ct)알킬기이거나, 또는 R2와 R3이 인접한 질소 원자와 함께 4-7원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기에서 이 고리는 산소, 황 및
Figure kpo00002
[식 중, R4는 수소, (C1-Ct)알킬, 히드록시(C2-C4)알킬, (C2-C4)알카노일, (C1-C4)알콕시카르보닐, 페닐(이 페닐기는 할로게노, 히드록시, (C1-C4)알킬 및(C1-C4)알콕시기 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환제로 임의 치환될 수 있음), 페닐(C1-C4)알킬 (여기에서, 페닐 고리는 할로게노, 히드록시, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환제로 임의 치환될 수 있음) 및 페닐(C1-C4)알콕시카르보닐기(여기에서, 페닐 고리는 할로게노, 히드록시, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환제로 임의 치환될 수 있음)임] 중에서 선택되는 헤테로기를 추가로 함유할 수 있다.
4-데옥시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV("리파마이신 P"라고도 칭함)는 노카르디아속(Nocardia) 균주를 발효시키거나, 화학적 방법에 의해서 얻어왔다. 발효 방법은 영국 특허 제1,470,426호에 기재되어 있고, 화학적 방법은 미합중국 특허 제4,144,234호 및 등 제4,129,562호에 기재되어 있다.
2'-알킬-4-데옥시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV유도체는 미합중국 특허 제4, 169, 834호에 기재되어 있고, 2'-히드라조노메틸-4-데옥시티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV는 유럽 특허 공고 제5140호에 기재되어 있으며 2'위치에 1개의 아미노 치환체 또는 히드라지노 치환체를 갖는 4-데옥시티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV는 독일연방공화국 특허 공개 제27 41 066호에 기재되어 있고, 이것은 3-브로모 리파마이신 SV를 적합한 티오우레아 유도체와 반응시켜서 제조한다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 "(C1-C4)알킬"이란 용어는 단독이건 또는 다른 기와 조합되건 간에 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필 및 부틸과 같은 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 의미한다. 단독이거나 또는 다른 기와 조합된 "(C1-C4)알콕시"란 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 2-메틸프로폭시, 2-메틸-2-프로폭시 및 부톡시와 같은, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시기를 의미한다. "할로게노"란 용어는 클로로, 브로모, 요오드 및 플루오로 중에서 선택되는 할로겐 원자를 의미한다. "4-7원 포화 헤테로시클릭 고리…"란 용어는 산소, 황 및
Figure kpo00003
중에서 선택되는 헤테로기를 추가로 함유할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 포화 헤테로 시클릭 고리를 의미한다. 이 4-7원 헤테로시클릭 고리로서 적합한 예를 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 옥사졸리니디닐, 파라졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 이미다족리디닐 등이다.
본 발명에 의한 화합물 중 적합한 화합물은 R1이 아세틸기인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 또 다른 적합한 화합물은 R2및 R3이 독립적으로 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R2와 R3이 인접한 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리니디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 모프롤리닐, 이미다졸리디닐기 중에서 선택되는 4-7원 헤테로시클릭 고리이고 추가의 고리 질소 원작 존재하는 경우 그 질소 원자가 치환제 R4(이것은 상기 정의한 바와 같음)를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에 의환 화합물 중 추가로 적합한 화합물은 R1이 아세틸기, R2및 R3이 독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, R2와 R3이 인접한 질소 원자와 함께 임의로 치환될 수 있는 (여기에서 R4는 상기 정의한 바와 같음)피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 본 발명에 의한 화합물 중 적합한 화합물의 구체적인 예는 2'-(4"-모르폴리닐)리파마이신 P, 2'-(1"-피페리디닐)리파마이신 P, 2'(4"-메틸-1"-피페라지닐)리파마이신 P 및 2'-(N-N-디에틸아미노)리파마이신 P이다.
본 발명에 의한 화합물은 4-데옥시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV(즉, 리파마이신 P) 또는 25-데스아세틸-4-데옥시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV, 즉 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00004
상기 식중, R1는 수소 또는 아세틸기임)의 화합물을 불활성 유기 용매 존재 하에 일반식 HNR2R3의 아민과 반응시켜서 제조하되, 단 HNR2R3아민이 피페라진인 경우 R4는 수소이외의 기이다. R4가 수소인 피페라진 유도체를 얻기 위해서는 대응하는 페닐(C1-C4)알콕시카르보닐 유도체를 계재 이중 결합의 수소첨가반응을 방지하는 조건 하에서 수소첨가분해반응시킨다. 이 반응의 온도는 일반적으로 5°내지 40℃, 적합하기로는 15℃ 내지 30℃, 특히 적합하기로는 실온이다. 불활성 유기 용매로서는, 출발물질 또는 최종 생성물의 균일상으로 되도록 반응 중에 완전히 용해시킬 필요는 없지만 상기 일반식(Ⅱ)의 출발 물질과 아민 HNR2R3을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는, 반응 경로에 불리한 영향을 미치지 않는 유기 용매 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 대표적인 불활성 유기 용매의 예는 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 포화 "시클릭"에테르, 디메톡시에탄과 같은 글리콜 에테르 및 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 에틸프로피오네이트 등과 같은 (C1-C4)알킬 알카노에이트 및 그의 혼합물이다.
R4가 상기 정의한 바와 같으나 수소가 아닌 대응하는 화합물을 출발물질로 하여, R4가 수소인 피페라진 유도체를 얻기 위해 필요한 수소첨가분해반응 단계를 실질적으로 계재 이중 결합의 실질적인 수소첨가반응을 유도하지 않는 조건하에서 행해야 한다. 이 수소첨가분해반응은 목탄 기재 팔라듐과 같은 수소첨가 촉매 존재하에, 저급 알칸올과 같은 극성 유기 용매 중에서 행하는 것이 적합하다. 특히 적합한 조건은 용매로서 무수 에탄올과 촉매로서 목탄 기재 10%팔라듐 존재하에 행하는 것이다. 반응 경로는 숙련자들이 특정 반응 조건을 조절하고 반응이 종결되었는지를 판별할 수 있도록 당 업계에 공지된 방법으로 HPLC 또는 TLC 기술에 의해 모니터한다.
본 발명에 의한 화합물을 정제하는 데에는 용매를 사용한 추출법, 비용매를 첨가하거나, 매질의 pH를 변화시키는 침전법 및 크로마토그래피법과 같은 통상의 정제 처리가 적합하다. 크로마토그래피 처리로는 예비 TLC, 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC가 포함된다.
본 발명에 의한 화합물 중 일부 대표적인 화합물의 이화학적 데이타 및 정제법을 하기 표 Ⅰ및 Ⅱ에 기재하였다. 특히, 하기한 화합물 3b가 R1이 수소인 것을 제외하고는, R1이 아세틸기인 화합물들이다.
[표 Ⅰ]
Figure kpo00005
표 Ⅰ에 대한 주석
1) 2개의 양을 기재한 경우에는 시약을 지시한 시간에 2부분으로 나누어 첨가하였음.
2) a)하기 화합물 1a에 대해 기재한 바와 같은 산 처리, b) 하기 화합물 3a에 대해 기재한 바와 같은 산/염기 처리, c)예비 TLC, 용출제 혼합물 CH2Cl2MeOH 95 : 5, 화합물을 모아, EtOAc와 산물의 혼합물로 용해시키고, 유기층을 분리시킨 후, 적은 용적까지 농축시키고, 생성물을 석유 에테르를 사용해서 석출시켰음, d) CH2Cl2MeOH 95 : 5의 용출제 혼합물을 사용해서 예비 TLC한후, 이어어 하기 화합물 4에 기재한 방법으로 처리하였음, e) EtOAc로 결정화시켰음, f) EtOAc로부터 석유에테르를 사용해서 석출시켰음, g)CH2Cl2로부터 석유 에테르를 사용해서 석출시켰음, h)Silica Gel 60[0.06-0.2mm, 머크사(Merck Co.]제품]상에서 CH2Cl2MeOH 95 : 5의 용출제 혼합물을 사용한 컬럼 크로마토그래피법.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00006
표 Ⅱ에 대한 주석
Silica Gel 60 F254판(머크사 제품)상에서, 용매 용출 10.0cm.
1) C, H, S(및 Cl)에 대한 분석 결과는 이론치의 ±0.4%이내 이었음.
2) 용출제 혼합물 CHCl3/MeOH 9/1. 이들 조건 하에서 리파아미신 P의 Rf값은 0.42이었음.
3) 유리 모세관 중에서 측정하였음.
4) 리파마이신 P는 메탄올 중에서 225nm, 260nm 305nm, 352nm, 412nm, 의 λmax값을 나타내었음.
n.d=측정하지 않았음.
본 발명에 의한 화합물은 그람 양성균 및 일부 그람 음성균에 대하여 항균 작용을 가지며, 또한 마이코박테리아(Mycobacteria)균주, 특히 결핵균 Mycobacterium tuberculosis)에 대하여 유효하다.
본 발명에 의한 화합물 중 대표적인 화합물의 최소 억제농도(MIC)는 미역가 방식으로 2배 희석법을 사용하여 측정하였다. 배지로서는 연쇄상구균속(Streptococcus)을 위해서 토드-헤윗트 육즙(Todd-Hewittbroth)[디프코(Difco) 제품] 및 포도상구균속(Straphylococcus)및 그람 음성균을 위해서 이소 센시테스트육즙(Iso-Sensitest broth)[옥소이드(Oxoid) 제품]을 사용하였다. 최종 접종물을 약 104cf μ/ml이었다. MIC는 37℃에서 18-24시간 인큐베이션 후 가시적인 성장을 나타내지 않는 최소 농도로서 판독하였다. 결핵균 H37Rv에 대해서 접종물은 두보스(Dubos)배지중에서 7-9일 배양물 0.5-1%로 구성하였다. 이 시험은 10%말혈청을 보충한 커쉬너(Kirschner)배지 중에서 행하였다. 이 때, 37℃에서 7일 동안 인큐베이션 후 관찰하였다.
위의 결과를 하기 표 Ⅲ에 요약하였다.
[표 Ⅲ]
Figure kpo00007
[표 Ⅲ] (계속)
Figure kpo00008
a) 30%소 혈청으로 보충하였음 b) 리팜피신에 내성인 균주 c) n.t.= 시험되지 않았음
본 발명에 의한 화합물의 항균 작용은 생체내 시험에서도 확인되었다. 새앙쥐에서의 실험적 패혈증의 결과를 하기 표Ⅳ에 기재하였다.
동물들(5마리 생앙쥐의 균)을 황색포도상구균 tour L 165의 16시간 육즙 배양물을 복강내로 주입하여 감염시켰다. 처리하지 않은 동물은 패혈병으로 48시간 내에 사망하도록 접종물을 조절하였다. 동물들을 감염직후부터 시작하여 1일 1회 3일 동안 처리하였다. 10일 후 ED50값(mg/kg일)은 각 투여량에서 생존하는 동물의 백분율을 근거로, 스피르만-게르버법(SPEARMAN-K
Figure kpo00009
RBER)[핀네이, 디. 제이. (FINNEY, D. J.)의 Statistical method in biological assay, 제524페이지, 런던 소재의 씨. 그리핀 엘티디(C. Griffin Ltd.) 출판사, 1952년 참조]에 의해 산정하였다.
[표 Ⅳ]
Figure kpo00010
이하, 실시예에 의해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
a) 3'-(1"피롤리디닐)리파마이신 P
피롤리딘 10ml를 실온에서 THF 150ml중에 용해시킨 리파마이신 p 1.0g(1.35밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간동안 교반시키고, 이어서 빙수 중에 부은 후, 묽은 염산을 첨가해서 산성화시키고, 에틸 아세테이트(EtoAc)(100ml×2회)를 사용해서 추출시켰다. 한데 모은 추출물을 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨을 사용해서 건조시킨 후, 45℃에서 진공 하에 적은 용적까지 농축시켰다.
여기에 석유 에테르를 첨가하여 침전물을 얻고, 이것을 모아서, 다음과 같이 예비 TLC에 의해 정제시켰다. 즉, 고상물을 MeOH 수 ml중에서 용해시키고, 이 용액을 Silica Gel판 60PF254(머크사 제품)에 가하여, CH2Cl2/MeOH 95 : 5 혼합물을 사용해서 전개시켰다. 표제 생성물에 해당하는 영역을 긁어낸 후, 메탄올 (MeOH)로 용출시켰다. 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시킨 후, 묽은 염산으로 세척하고, 황산 나트륨을 사용해서 건조시킨 다음, 적은 용적까지 농축시켰다. 여기서 석유 에테르를 첨가하여 침전물을 생성시키고, 이것을 여과한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 수율 및 이화학적 데이타는 상기 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 기재하였다.
하기 화합물들은 상기 실시예(1a)의 처리에 의해 적당한 아민반응물을 사용하여 얻었으며, 이들 화합물의 반응 조건, 정제법, 수율 및 이화학적 데이타를 상기 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 기재하였다.
b) 2'(4"-모르폴리닐) 리파마이신 P
HNR2R3=1-모르폴린
c) 2'(4"-페닐-1"-피페라지닐) 리파마이신 P
HNR2R3=1-페닐피페라진
d) 2'(4"-페닐메틸-1"-피페라지닐) 리파마이신 P
HNR2R3=1-벤질피페라진
e) 2'(4"-에톡시카르보닐-1"-피페라지닐) 리파마이신 P
HNR2R3=1-에톡시카르보닐피페라진
f) 2'(4"-페닐메톡시카르보닐-1"-피페라지닐) 리파마이신 P
HNR2R3=1-페닐메톡시카르보닐피페라진
[실시예 2]
2'-(1''-피페리디닐) 리파마이신 P
리파마이신 P 1.0g(1.35밀리몰)을 피페리딘 15ml중에 용해시킨 후, 생성된 용액을 실온에서 30시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 빙수 중에 붓고, 상기 실시예(1a)에 기재된 방법으로 처리하였다. 정제법, 수율 및 이화학적 데이터는 상기 표 I 및 II에 기재하였다.
[실시예 3]
a) 2'-(4"-메틸-1"-피페라지닐) 리파마이신 P
1-메틸피페라진 10ml를 EtOAc 300ml중에 용해시킨 리파마이신 p 2.0g(2.7밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시킨 후, 이어어 여기에 1-메틸피페라진 10ml를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 계속해서 교반시킨 후, 이어서 빙수 중에 붓고, 여기서 묽은 염산을 첨가 하여 pH 4 내지 5를 유지하도록 산성으로 만들었다.
유기층을 버리고, 수용액상 NaHCO3를 첨가하여 약 pH 7로 만든 후, EtOAc를 사용해서 추출시켰다. 유기 추출물을 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 적은 용적까지 농축시켰다. 이것을 냉각시켜서 석출된 결정성 분말로 표제 화합물을 얻었다. 정제법, 수율 및 이화학적 데이타는 상기 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 기재하였다.
하기 화합물들은 상기 실시예(3a)의 처리에 의해 적합한 아민 반응물을 사용하여 얻었으며, 그의 정제법, 수율 및 이화학적 데이타는 상기표 Ⅰ 및 Ⅱ에 기재하였다.
b) 25-데스앗틸-2'-(4"-메틸-1"-피페라지닐)리파마이신 P
(25-데스아세틸 리파마이신 P를 출발 물질로 하였음)
HNR2R3=1-메틸피페라진
c) 2'-[4"-2"'-히드록시에틸)-1"-피페라지닐]리파마이신 P
HNR2R3=1-(2-히드록시에틸)피페라진
d) 2'-[4"(4"'-클로로페닐)-1-피페라지닐]리파마이신 P
HNR2R3=1-(4-클로로페닐)피페라진
e)2'-[4"(4"'-메톡시페닐)-1-피페라지닐]리파마이신 P
HNR2R3=1-(4-메톡시페닐)피페라진
[실시예 4]
2'-(1"-피페라지닐) 리파마이신 P
무수 에탄올 40ml중에 용해시킨 2'-[4"-페닐메톡시카르보닐-1'-피페라지닐]리파마이신 P 0.22g(0.23밀리몰)의 용액을 수소 기류하에 실온 및 대기압에서 교반시키면서 목탄 기재 10%팔라듐 50mg존재하에 1시간 동안 방치하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터하였다(출발 화합물에 대한 상대적인 Rf=0.4). 반응이 종결되었을 때, 반응 혼합물을 여과시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH를 첨가하여 용해시키고, Silica Gel 60PF254판을 사용해서 예비 TLC(CHCl3/MeOH 9 : 1의 용출제 혼합물)에 의해 정제시켰다. 표제 생성물을 함유하는 영역을 MeOH를 사용해서 용출시켰다. 메탄올 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸아세테이트를 첨가하여 용해시킨 후, pH 8.5에서 NaHCO3수용액으로 세척하고, 황산 나트륨을 사용해서 건조시킨 다음, 적은 용적까지 농축시켰다. 여기에 석유 에테르를 첨가한 후, 표제 화합물을 석출시키고, 이것을 여가시키고, 진공 하에 건조시켰다.
[실시예 5]
2'-(N-N-디에틸아미노) 리파마이신 P
N, N-디에틸아민 5ml를 EtOAc 25ml중에 용해시킨 리파마이신 P 0.5g(0.67밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온게서 5일 동안 방치한 후, 이어서 빙수 중에 붓고, 묽은 염산을 첨가해서 산성으로 만들었다. 유기층을 분리시키고, 중성이 될때까지 물로 세척한 후, 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl22ml를 첨가하여 용해시킨 후, Silica Gel 60(0.04-0.06mm, 머크사 제품) 35g의 컬럼에 가하여, 다음과 같은 용출제로 전개시켜서 플래쉬 크로마토그래피시켰다.
a) CH2Cl2250ml
b) 메탄올 0.5%(v/v)를 함유하는 CH2Cl2500ml
c) 메탄올 1%(v/v)를 함유하는 CH2Cl2500ml
d) 메탄올 1.8%(v/v)를 함유하는 CH2CH21ℓ
이 최종 혼합물로 부터 표제 생성물을 용출시켰고, 이것을 100ml씩 12개의 분획물로 모았다. 표제 생성물을 함유하는 분획물을 한데 모으고, 증발 건조시켜서 순수한 화합물 33mg을 얻었다.
[출발 물질의 제조]
리파마이신 P(4-데옥시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV)
리파마이신 P는 영국 특허 제 1,470,426호 미합중국 특허 제4,144,234호 또는 미합중국 특허 제4,129,562호에 기재되어 있는 방법으로 제조하였다.
2'-메톡시카르보닐 리파마이신 P
2'-메톡시카르보닐 리파마이신 P는 크릭키오(Cricchio) 등의 Tetrahedron, 제36호, 제 1415-1421페이지(1981년) 및 미합중국 특허 제4129562호에 기재되어 있는 방법으로 제조하였다.
25-데스아세틸 라파마이신 P
아세톤 200ml와 50% NaOH 수용액 100ml중에 용해시킨 2'-메톡시카르보닐 리파마이신 P 4.5g(5.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 교반시키면서 방치하였다. 출발 화합물이 소멸될 때까지(약30분) 반응을 TLC(CHCl3/MeOH 95 : 5)에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 빙수 중에 붓고, EtOAc를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 이어서 진공하에 30분 동안 증발 건조시켰다. 잔류물을 동이한 양의 아세톤/NaCH 수용액 혼합물 300ml중에 용해시킨 후, 용액을 다시 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3를 첨가하여 용해시키고, 용출제로서 증가시킨 양의 MeOH를 함유하는 (1.5 내지 2용적%) CHCl3를 사용하여 Silica Gel(220g) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 모아서, 용매를 증발 건조시켰다. 이것을 EtOAc를 사용해서 결정화시켜 목적 화합물 3.5g(90%)을 얻었다. 융점 (172°-174℃ UV(MeOH)max λnm(log)224(4.26), 260(4.21), 298(4.17), 405(4.14).
C38H44N2O10S에 대한 원소 분석
계산치 : C : 62.05, H : 6.36, N : 4.02, S : 4.60.
실측치 : C : 61.72, H : 6.30, N : 3.95, S : 4.47.

Claims (7)

  1. a)하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불활성 유기 용매 존재 하에 일반식 HNR2R3의 아민과 반응시켜서 NR2R3이 비치환 피페라진이 아닌 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻거나, 또는 b) R4가 페닐(C1-C4)알콕시카르보닐기인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물을 조절된 수소첨가분해반응시켜서 NR2R3기가 비치환 피레라니인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것으로 이루어지는, 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 2'-치환-4-데옥시-4-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 SV 유도체 및 그의 제약상 허용되는 산부가염류의 제조방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기 식 중, R1은 수소 또는 아세틸기이고, R2및 R3은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R2및 R3은 인접한 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 비치환 또는 4''N-치환 피레라지닐[여기서, 치환체는 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시 (C2-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐, 페닐, 할로 치환페닐, (C1-C4)알콕시 치환 페닐, 페닐(C1-C4)알킬 및 페닐(C1-C4)알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨]. 옥사졸리니디닐, 비치환 또는 3"N- 치환 피라졸리디닐(여기서, 치환체는 상기 피페라지닐의 치환체에 대해 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 a)의 반응 온도가 5°내지 40℃인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 a)의 반응 온도가 실온인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 b)의 수소첨가분해반응을 수소첨가 촉매 조재 하에 극성 유기 용매 중에서 행하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 아세틸기인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 아세틸기이고, R2및 R3독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, 또는 R2와 R3이 인접한 질소원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 또는 비치환 또는 4"N-치환 피페라지닐(여기서, 치환체는 제1항에서 정의한 바와 같음)을 나타내는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 화합물이 2'-(4"-모르폴리닐)리파마이신 P, 2'(1"-피페리디닐) 리파마이신 P, 2'-(4"-메틸-1"-피페라지닐)리파마이신 P, 및 2'-(N, N-디에틸아미노)리파마이신 P중에서 선택되는 방법.
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