KR810000812B1 - 신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

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KR810000812B1 KR7801152A KR780001152A KR810000812B1 KR 810000812 B1 KR810000812 B1 KR 810000812B1 KR 7801152 A KR7801152 A KR 7801152A KR 780001152 A KR780001152 A KR 780001152A KR 810000812 B1 KR810000812 B1 KR 810000812B1
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크리치아 레나토
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레나토 스가르비
그루포 레페티트 에스. 피. 에이.
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    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법
제1도는 리파마이신 S 및 α-아미노티오 초산으로 제조한 4-디옥시-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV (리파마이신 p)의 자외선 및 가시광선 흡수밴드.
제2도는 리파마이신 p의 핵자기 공명 스펙트럼.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 4-디옥시티아졸로-[5,4-c]-리파마이신 SV유도체를 제조하는 화학 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소 혹은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 혹은 측쇄 알킬이며, R1은 수소 및 아세틸에서 선택한 것이다. 상기 언급한 알킬쇄의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 헵틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 3-에틸헥실, 2,2,4-트리메틸펜틸, 2,4-디메틸헥실, 2-메틸-3-에틸펜틸, 노닐, 2-메틸옥틸, 3-메틸-4-메틸헥실, ,3,3,4-트리메틸헥실, 3,4,5-트리메틸헥실, 4-메틸옥틸, 4-에틸헵틸, 데실, 5-메틸노닐, 3-메틸-2-에틸헵틸, 1-메틸노닐, 2,3,5-트리메틸헵틸, 3-메틸-4-에틸헵틸, 2,2,3,3-테트라메틸헥실, 4-프로필헵틸, 3,3,-디메틸옥틸, 4-에틸옥틸 및 2,4-디메틸-3-에틸헥실등이 있다.
본 발명은 또한 R이 1-10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 혹은 측쇄 알킬 그룹이며, R1이 수소 및 아세틸에서 선택되는 구조식 1의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 살균작용을 갖는다.
바람직한 화합물의 그룹이란 R이 1-6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 혹은 측쇄 알킬기, R1이 수소 및 아세틸에서 선택되는 구조식 I 화합물을 의미한다. 가장 바람직한 화합물 그룹은 R이 -6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 혹은 측쇄 알킬기, R1이 아세틸인 구조식 I 화합물을 말한다.
R이 수소, R1이 아세틸인 구조식(Ⅰ)화합물은 미합중국 특허 제4,042,683호에서 리파마이신 p로 정의된 천연 생성물과 동일하다.
하기 31,064, 31,065 및 31,066의 ATCC 번호를 갖는 노카르니아 메디터레니아(Nocardia Mediterranea)균주를 발효하여 얻는 천연 생성물과 함께 미생물학적으로 활성인 대사물을 얻을 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 공지 항균물질인 리파마이신 p를 제조하는 신규의 편리한 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 방법은 리파마이신 S(혹은 대응 25-데스아세틸 유도체)를 하기 도식에 따라 적당한 티오아미노산으로 축합하는 단계를 포함한다.
Figure kpo00002
R1=CH3CO→리파마이신
R1=H-→25-데스아세틸-리파마이신
실제로 실시할 경우, 본 발명의 공정은 리파마이신 S 혹은 그 25-데스아세틸 유도체 1몰 분량을 예를 들어, 1-4개의 탄소원자를 함유하는 저급 알칸올과 같은 적당한 유기 용매에 용해하고, 상기 용액에 구조식(Ⅱ)의 출발 리파마이신량을 1 내지 2몰당량 초과하는 양에 해당하는 구조식(Ⅲ)의 선택 티오아미노산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물에 염기 함유의 3급 유기질소를 구조식(Ⅱ)의 출발 리파마이신량을 2몰량 초과하는 양으로 첨가하여 필요한 최종 화합물의 형성을 보다 쉽게 할 수 있다.
사용할 수 있는 아민류로는 트리메틸아민, 트리에틸아민 피라딘, 피콜린, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등이 있다. 상기 아민은 용액을 알칼리 pH로 만들지만 반응 공정 자체는 매개체의 pH에 의하여 영향을 받지 않으며, 구조식(Ⅰ) 화합물은 중성 혹은 산성 조건하에서 작동하여 높은 수율로 얻을 수 있다는 사실이 밖혀졌다. 상기 반응 혼합물은 엷은층 크로마토그라피로 조사하여 리파마이신 S가 소멸되고, 0.8Rf치를 갖는 새로운 점 및 리파마이신 SV에 의한 Rf=0.05의 점이 나타날 때까지 실온 내지 50℃의 온도 범위에서 2 내지 10시간 방치해 둔다. 목적물인 구조식(Ⅰ)의 최종 화합물을 회수하고 공지된 화학공정 방법으로 정제한다.
이와 같은 공정 방법은 반응용액을 증발하여 건조하고 잔사를 크로마토그라피로 정제한 다음 적당한 용매로 재결정하는 단계로 구성되어 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 목적물이며, 4-디옥시-2'-알킬-티아졸로-[5,4-c]-리파마이신 SV 유도체이고, R이 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 혹은 측쇄 알킬 그룹인 구조식 Ⅰ 화합물은 살균작용을 나타낸다. 보다 상세히 설명하자면, 상기 화합물은, 본 발명의 대표적인 몇가지 화합물의 최소억제 농도치(MIC)를 나타내는 하기 도표에서 볼 수 있는 바와 같이, 그람 양성 및 그람 음성 미생물 및 미코박테리아에 대한 실험관에서의 항균활성 실험에서 폭넓은 스펙트럼을 나타낸다. MIC의 단위는 ㎍/ml이다.
[표 1](MIC)
Figure kpo00003
본 발명의 4-디옥시-2'-알킬-티오졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV유도체는 또한 항 리파마이신 황색포도상 구균에 효과적이며 동물 시험에서, 황색포도상구균에 감염된 동물에 대하여 경구적 혹은 피하로 투여하여 뛰어난 활성을 나타낸다. 상기 동물실험의 활성은 ED50으로 표시하며, 경구적으로는 0.3 내지 1mg/kg의 범위, 피하로는 0.1 내지 0.4mg/kg 양을 투여한다.
하기실시예는 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
[실시예 1]
4-디옥시-2'-에틸-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV
A) 리파마이신 S 7g(0.01몰)이 녹아있는 에탄올 1000ml 용액에 2.8g의 트리에틸아민 및 1.5g(0.126몰)의 α-아미노-티오부티르산을 첨가한 다음, 리파마이신 S(엷은 층 크로마토그라피로 조사)가 완전히 소멸할 때까지 36℃로 3시간 방치한다. 상기 반응 혼합물을 건조하여 얻은 잔사를 15ml의 CHCl3에 용해하고 클로로포름/메탄올=99/1(V/V)의 혼합물로 용출하여 실리카-겔상에서 크로마토그라피한다. 목적 화합물을 함유하는 분류물을 수집하여 건조, 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 다음, 교반하면서 헥산 150ml에 쏟아넣는다. 침전물을 결정, 수집하여 건조한다. 수율 2.0grams. 융점, 160-165℃
성분 분석치 C40H50N2O11S
Figure kpo00004
자외선 및 가시광선 흡수 밴드
Figure kpo00005
B) 목적 화합물은 상기량의 리파마이신 S 및 α-아미노-티오부티르 산을 메탄올 1000ml에 용해하고 pH4.6의 포스페이트 버퍼 100ml를 첨가하여 제조한다. 최종 용액을 실온에서 9시간 방치한다. 수율 28%
[실시예 2-8]
하기의 4-디옥시-2'-알킬-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV 유도체는 실시예(1A)에서 설명한 방법에 따라 구조식(Ⅱ)의 리파마이신 화합물 및 구조식(Ⅲ)의 적당한 티오아미노산을 출발물질로 하여 제조한다.
[실시예 2]
리파마이신 S 및 α-아미노-티오프로피온산에서 융점이 157-60℃(분해온도)인 4-디옥시-2'-메틸-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV를 수율 32%로 제조한다.
성분 분석치 C39H48N2O11S
Figure kpo00006
자외선 및 가시광선의 흡수 밴드
Figure kpo00007
[실시예 3]
리파마이신 S 및 α-아미노-티오발레안산에서 168-70℃ 융점의 4-디옥시-2'-프로필-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV를 수율 26%로 제조한다.
성분 분석치 C41H52N2O11S
Figure kpo00008
자외선 및 가시광선의 흡수 밴드
Figure kpo00009
목적 화합물 pH4.6의 포스페이트 버퍼 대신 pH6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 실시예 1B)의 공정에 따라 수율 29%로 제조한다.
[실시예 4]
리파마이신 S 및 α-아미노-3-메틸-티오부티르산에서 168-72℃ 융점의 4-디옥시-2'-이소프로필-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV를 수율 28% 수율로 제조한다.
성분 분석치 C14H52N2O11S
Figure kpo00010
자외선 및 가시광선의 흡수 밴드
Figure kpo00011
[실시예 5]
리파마이신 S 및 α-아미노-4-메틸-티오발레리안산에서 170-75℃ 융점의 4-디옥시-2'-이소부틸-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV를 31% 수율로 얻는다.
성분 분석치 C42H54N2O11S
Figure kpo00012
자외선 및 가시광선의 흡수 밴드
Figure kpo00013
[실시예 6]
리파마이신 S 및 α-아미노-티오옥탄산에서 148-50℃ 융점(분해온도)의 4-디옥시-2'-헥실-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV를 27% 수율로 제조한다.
성분 분석치 C44H58N2O11S
Figure kpo00014
자외선 및 가시광선의 흡수 밴드
Figure kpo00015
[실시예 7]
리파마이신 S 및 α-아미노티오 초산에서 4-디옥시-티아졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV(리파마이신 P.)를 제조한다. 수율 33% 190℃ 이상의 온도에서 용해, 분해한다.
성분 분석치 C38H46N2O11S
Figure kpo00016
자외선 및 가시광선의 흡수 밴드 (도면 제1도 참고)
Figure kpo00017
적외선 스펙트럼
뉴졸(nujol)의 가장 중요한 흡수 장점은 하기 주파수에서 발생한다 (cm-1) :
Figure kpo00018
발효로 얻은 리파마이신 P는 다른 용매계에서의 크로마토그라프 작용 및 질량 및 핵자기공명 분광계로 확인한다. (도면 제2도 참고)
[실시예 8]
25-데스아세틸-리파마이신 S 및 α-아미노-티오초산으로 25-데스아세틸-4-디옥시-티오졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV를 제조한다. 155℃ 이상의 온도에서, 융해, 분해한다.
성분 분석치 C36H44N20S10
Figure kpo00019
U.V. 스펙트럼은 리파마이신 P의 스펙트럼과 동일하다. 상기 실시예에서 설명한 공정으로, 하기 4-디옥시-2'-알킬-티오졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV 유도체를 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
출발물질인 구조식(Ⅲ)의 티오아미노산은 1958년 Chem. Ber., 2305, 91, 에 서술되어 있는 티. 윈랜드 및 케이. 이. 율러(T. Wieland and K. E. Euler)의 방법 및 1971년 유기 화학지, 36, 49에 서술되어 있는 알. 에스. 듀이의 다수(R. S. Dewey et al)의 방법으로 제조한다. 상기 티오아미노산의 융점은 하기와 같다.
Figure kpo00022

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ) 화합물 1몰양과 다음 구조식(Ⅲ)의 티오아미노산 1~2몰양을 1~4개의 탄소원자를 함유한 저급 알칸올인 실은~50℃의 유기용매내에서 축합시켜 다음 구조식(Ⅰ)인 4-디옥시-티오졸로 [5,4-c] 리파마이신 SV 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서 R은 수소 혹은 1~10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이고 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
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