KR790001528B1 - 리파마이신 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

리파마이신 화합물의 제조방법

본 발명은 높은 항균작용을 갖는 다음 구조식(I)인 신규의 리파마이신 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

X는 탄소수 9 이하의 아릴, 탄소수 9 이하의 아릴 알케닐, 질소, 산소 또는 유황과 같은 복소원소를 5개 이하 함유한 5각과 6각인 복소환 링, 복소환 링부분에 산소 또는 유황과 같은 복소원소를 3개 이하 함유한 방향족 링을 갖는 축합된 5각과 6각인 복소환링, 그것과는 다른 적어도 한개의 기로 치환된 상기 설명기와 이 모든 기에 덧붙여서 할로겐, 옥시드릴, 탄소수 7 이하의 알콕실, 니트로, 아미노, 탄소수 3 이하의 N-알킬 아미노, 탄소수 5 이하인 N,N-디알킬 아미노, 카복실, 탄소수 6 이하인 카브알콕시, 탄소수 4 이하인 카복시 알콕시, 탄소수 7 이하인 N,N-디알킬아미노알콕시, 아세톡시 또는 아세트아미도이고 Y는 수소 또는 아세틸이고,

Z₁은 하이드록시 또는 =0이고,

Z₂는 하이드록시 또는 =0이며,

16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체도 본 발명 범주에 속하는 것이다.

본 출원과 동일 출원인에 의해 출원된 독일 공개명세서 특허원 제2,548,148호에는 다음 구조식(Ⅱ) 3-아미노-리파마이신 S의 제조방법에 관해 발표되어져 있다.

상기 구조식에서,

Y는 아세틸이고,

이의 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체가 포함된다.

이들 화합물들은 항균작용을 갖는다.

상기 언급된 화합물은 독일특허 제1,670,377호에 청구되어진 것이다.

리파마이신 화합물은 출발물질 특징과 비교될 수 있는 특징을 지닌 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체로부터 그의 유도체를 각각 얻을 수 있음은 잘 알려진 것이고, 이러한 유도체를 얻는 방법은 이 분야의 전문가에게는 확실히 알고 있는 것이며 예를들면 상기 언급된 독일특허 제1,670,377호와 엑스 페리엔티아(Experientia) 20,336(1964)에 발표되어져 있는 것이다.

리파마이신 S와 구조식(Ⅱ)인 3-아미노-리파마이신 S와 같이 3위치가 치환된 그의 유도체를 환원하여 상응하는 리파마이신 SV를 제조함은 이 분야의 전문가에게는 잘 알려진 것이다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물(3-아미노-리파마이신과 쉬프(Schiff) 염 기임)은 다음 구조식(Ⅲ)인 알데히드와 3-아미노-리파마이신 SV를 반응시켜 얻는다.

X-CHO (Ⅲ)

상기 구조식에서,

X는 상기 기술한 바와 같다.

마찬가지로 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체로부터 상기 언급된 알데히드와 반응시켜 구조식(I) 화합물의 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체를 얻는다. 물론 3-아미노-리파마이신 SV 또는 그의 탈 아세틸화 된 유도체는 직접 출발물질로 구조식(I) 화합물을 얻는데 사용할 수 있으며, 이 경우 언급한 알대히드와의 반응만이 필요하나 실제 있어서는 이러한 생성물이 공기중에서 쉽게 산화될 수 있기 때문에 편리한 방법이 되지 못한다.

본 발명에 따른 모든 구조식(I) 화합물은 붉은색이며, 그램 양성박테리아균 그램 음성박테리아균과 결핵균에 대해 높은 항균작용을 갖는다.

본 발명을 더 명확히 이해하기 위해 본 발명을 제한하지 않는 실시예로 상술하기로 한다.

[실시예 1]

8g의 3-아미노-리파마이신 S를 25ml의 초산과 15ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다.

용액에 1g의 아연을 가하고 5분 후에 10ml의 테트라하이드르푸란에 용해시킨 3g의 2-피톨알데히드 용액을 여기에 적가해준다.

생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반해 주고 혼액을 200ml의 디클로로메탄으로 희석하고 불용인 아연을 여과해내고 유기층을 산성인산 나트륨수용액과 물순으로 세척한다. 황산 나트륨으로 탈수한 후 생성물을 여과해내고 소량으로 농축한다. 석유 에텔을 가하여 X가 2-피릴이고 Y가 아세틸인 3.5g의 구조식(I)인 붉은색 생성물을 침전시킨다. 메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡수 스펙트럼 상의 피크는 454mμ(

=122)에 있다.

[실시예 2]

8g의 3-아미노-리파마이신 S를 15ml의 테트라하이드로 푸란에 용해시키고 1g의 아연과 25ml의 초산으로 환원시키고 3.4g의 2-티오펜알데히드와 40℃에서 15분간 반응시킨다. 교반을 실온에 수분동안 계속한 후 형성된 불은색 침전을 여과해내고 초산/테트라하이드로푸란(5 : 3)혼액으로 세척해 준다. 침전을 100ml의 클로로포름에 용해시키고 유기층을 산성인산 나트륨수용액과 물 순서로 세척한다. 클로로포름층을 황산 나트륨으로 탈수하고 용매를 증발시키고 생성물을 30ml의 디클로로메탄으로 희석하고 100ml의 석유에텔로 침전시킨다.

X가 2-티에닐과 Y가 아세틸인 5.4g의 구조식(I)인 붉은색 생성물을 얻는다. 메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡수 스펙트럼상의 피크는 457mμ

이다.

내부 표준제로 테트라메틸실란을 사용한 N.M.R 스펙트럼상의 가장 유의적인 피크는 다음과 같다 :

δ: 14.25(S) ; 13.07(S) ; 12.53(S) ; 10.20(S) ; 9.73(S) ; 7.0/7.6(m) ; 5.10(dd) ; 4.93(d) ; 3.05(d) ; 2.20(s) ; 2.10(s) ; 2.03(S) ; 1.81(S)0.95(d) ; 0.56(d) ; 0.41(d) ; 와 0.23(d) ppm.

[실시예 3]

8g의 3-아미노-리파마이신 S,15ml의 테트라하이드로푸란, 3.5g와 2-플루오로 벤즈알데히드와 25ml의 초산의 혼액에 1g의 아연을 가하고 15℃에서 10분간 교반해준다. 생성된 많은 붉은색 침전을 여과해내고 초산/테트라하이드로푸란(5 : 3)의 혼액으로 세척한후 200ml의 클로로포름에 용해시킨다.

클로로포름 용액을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수하여 50ml로 농축한다. 냉장고내에서 결정화시킨후 생성물을 여과해 내어 X가 2-플루오로페닐이고 Y가 아세닐인 구조식(I)인 붉은색 생성물 3.5g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자 흡수 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

[실시예 4]

8g의 3-아미노-리파마이신 S를 30ml의 다이글라임에 용해시키고 4.5g의 2-플루오로-6-클로로벤즈알데히드와 5ml의 물에 용해시킨 2g의 소듐 아스코르베이트 용액을 가한다. 용액을 15분간 40℃에서 교반해준 후 30ml의 클로로포름을 가하고 2시간 동안 30℃로 가열해준다.

얻어진 침전을 여과하고 20Oml의 클로로포름에 용해시키고 2시간 동안 공기 중에서 교반해준 후 용액을 증발시킨다.

잔사를 메탄올로부터 결정화시킨다. 여과, 건조한 후 X가 2-플루오로-6-클로로페닐이고, Y가 아세틸인 구조식(I) 생성물 3.8g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡수 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

내부 표준제로 테트라메틸실란을 사용한 NMR 스펙트럼(CDCl₃사용)상의 가장 유의적 피크는 다음과 같다 :

δ: 18.53(S) ; 15.85(S) ; 15.07(S) ; 10.20(S) ; 9.78(S) ; 6.70/7.45(m) ; 5.07(dd) ; 4.87(d) ; 3.01(S) ; 2.10(S) ; 2.02(S) ; 1.85(S) ; 0.91(d) ; 0.53(d) ; 0.17(d)와 0.32(d) ppm.

본 실시예에서 기술된 방법에 의해 제조된 상기 화합물을 박층 크로마토그래피하여 본 출원의 출원인에 의해 출원된 계류중인 특허출원과는 다른 화합물이 생성되었음을 조사한다.

[실시예 5]

8g의 3-아미노-리파마이신 S를 30ml의 다이글라임에 용해시키고 5ml의 물에 용해시킨 2g의 소듐 아스코르 베이트 용액을 가해준다. 4g의 신나민 알데히드를 가한 후 용액을 40℃에서 15분간 교반해 준 후 30ml의 클로로포름을 가해준다.

교반을 40℃에서 2시간 계속하고 300ml의 클로로포름을 가한후 용액을 물로 세척해준다.

탈수한 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 10ml의 메탄올에 용해시키고, 소듐 아스코르 베이트 수용액으로 처리한 후 피로 아황산 나트륨 용액에 가한다. 고체침전을 에틸 에텔로 추출하고 에텔층을 증발시키고 잔사를 디이소프로팔 에텔에 용해시킨다.

X가 β-스티릴이고 Y가 아세틸인 구조식(I) 생성물 0.500g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡수 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

마찬가지로 3-아미노-16,17,18,19,28,29-헥사하이드로-25-데스아세틸-리파마이신 S를 반응시켜 상기 기술된 실시예에서와 같은 특징을 지니는 생성물의 25-데스아세틸-16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 얻는다.

[실시예 6]

실시예 2에서 얻어진 6.5g의 구조식(I) 생성물을 100ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 3g의 이산화망간을 가하고 용액을 75분간 실온에서 교반한다. 용액을 여과하고 용매를 증발시킨 후 석유 에텔을 가하고 다시 여과한다. 35℃의 난로로 건조하여 X가 2-티에닐기이고 Y가 아세틸이고 Z₁와 Z₂가 옥소인 구조식(I) 생성물 5.5g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자 흡수 스펙트럼상의 피크는 530mμ에 있다.

[실시예 7]

8g의 3-아미노-리파마이신 S, 1.5g의 아연과 5.2g의 1-페닐-5-포밀테트라졸의 혼액을 15ml의 하이드로푸란과 25ml의 초산에 가한다.

용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 여과한 후 테트라하이드로푸란/초산(3 : 5)의 혼액으로 세척하고, 고체물질을 에틸에틸 용해시키고 물로 세척한 후 pH 7.5의 인산 완충용액으로 추출한다. 수층을 pH 3.5로 산성화한 후 클로로포름으로 다시 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 탈수시킨다.

용매 증발시켜 X가 1-페닐-5-테트라졸릴이고 Y가 아세틸인 구조식(I)인 생성물 1.7g을 얻는다.

메탄올 용액에 용해시켜 실시하는 전자 흡수 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

[실시예 8]

8g의 3-아미노-리파마이신 S, 1g의 아연과 6g의 1-페닐-2,5-디메틸-3-피롤알데히드의 혼액을 15ml 테트라하이드로푸란과 25ml의 초산에 가한다.

혼액을 실온에서 25분간 교반하고 여과하여 아황산나트륨 수용액에 적가해준다. 혼액을 다시 여과하고, 고체물질을 최소량의 메틸 알코홀에 용해시킨 후 200ml의 에틸에텔로 희석하고 아스코르빈산 수용액으로 그후에 물을 세척해 준다.

탈수하고 용매를 증발시켜 X가 1-페닐-2,5-디메틸-3-피릴이고 Y가 아세릴인 구조식(I) 생성물 2.7g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자 흡수스펙트럼상의 피크는

에 있다.

[실시예 9]

8g의 3-아미노-리파마이신 S, 1.5g의 아연과 3ml의 5-메틸-2-푸란알데히드 혼액을 15ml의 테트라하이드로 푸란과 25ml의 초산에 가한다. 혼액을 -20℃에서 냉각하고 이 온도에서 90분간 교반해준다.

반응혼액을 300ml의 에틸 에텔에 녹이고 여과하여 물로 이성중 아황산 나트륨 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척한후 끝으로 탈수한다. 용액을 결정화가 시작할때까지 농축하고 냉장고에서 하룻밤 방치한후 여과한다.

X가 5-메틸-2-푸릴이고 Y가 아세릴인 구조식(I) 생성물 8.8g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡수 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

[실시예 10]

30ml의 다이글라임에 용해시킨 8g의 3-아미노-리파마이신 S 용액을 2g의 5ml의 물에 용해시킨 소듐아스코르베이트 용액에 가하고 5분간 교반을 지속한다. 그후 4g의 2-포밀티아나프텐을 가하고 40℃에서 15분간 가열해준다. 생성된 용액을 30ml의 클로로포름에 가하고 40℃에서 다시 60분간 더 교반을 지속한다. 반응혼액을 200ml의 클로로포름으로 희석하고 물로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 잔류하는 기름상물질을 이성중 아황산나트륨 수용액에 부어주고 얻어진 고체물질을 100ml의 50% 적정농도를 갖는 초산에 용해시킨다.

얻어진 결정성 고체물질을 물로 완전히 세척하고 건조하여 X가 2-티아나프틸이고 Y가 아세틸인 구조식(I)인 생성물 4.2g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡수 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

[실시예 11]

20ml의 테트라하이드로 푸란에 용해시킨 8g의 3-아미노-리파마이신 S와 5g의 2-클로로-벤즈알데히드 용액에 1g의 아연을 가하고 그후에 0℃로 냉각한다. 용액에 25ml의 초산을 가하고 160분간 0℃에서 교반해준다. 형성된 고체물질을 여과하고 초산으로 세척하고 0℃에서 200ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 아연을 여과해내고 물로 세척하고 탈수한 후 용매를 증발시켜 X가 2-클로로페닐이고 Y가 아세틸인 구조식(I) 생성물 4.6g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡수 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

[실시예 12]

20ml의 테트라하이드로푸란과 45ml의 초산에 용해시킨 8g의 3-아미노-리파마이신 S 용액에 3.1ml의 5,6-디하이드로-2H-3-피란알데히드와 2g의 아연을 가해준다. 실온에서 5시간 동안 교반해준 후 냉장고내에서 밤새 방치한 후 침전을 여과하고 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척한다. 탈수시킨후 용매를 증발시키고 잔사를 아세톤으로 재결정하여 X가 3-[5,6-디하이드로-2H]-피라닐이고 Y가 아세틸인구조식(I) 생성물 2g을 얻는다.

메탄올에 용해시켜 실시한 전자흡스 스펙트럼상의 피크는

에 있다.

마찬가지로 3-아미노-16,17,18,19,28,29-헥사하이드로-25-데스아세틸-리파마이신 S를 반응시켜 상기 실시예에 기술된 것 같은 특징을 갖는 생성물의 25-데스아세틸-16,17,18,19,28,29-헥사하이드로 유도체를 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)인 화합물을 불활성 유기용매에 -10℃내지 +60℃에서 녹인 후 다음 구조식(Ⅲ)인 알데히드와 아연과 초산, 아스코르빈산 또는 아스코르빈산의 염과 같은 환원제 존재하에서 반응혼액을 적어도 15분간 교반하여 반응시켜 생성시킨 다음 분리시킴을 특징으로 하는 구조식(I)인 리파마이신 화합물을 제조하는 방법.

   

   구조식에서,

   X는 탄소수 9 이하인 아릴, 탄소수 9 이하인 아릴알케닐, 질소, 산소 또는 유황과 같은 복소원자를 5개 이하 함유한 5각과 6각인 복소환링, 산소 또는 유황과 같은 복소원자를 3개이하 함유한 복소환링인 방향족 링과 축합된 5각과 6각인 복소환링, 적어도 한개의 다른 기로 치환된 상기 기술한 기와 상기 기술한 모든 기에 덧붙여서 할로겐, 옥시드릴, 탄소수 7 이하인 알콕시, 니트로, 아미노, 탄소수 3 이하인 N-알킬아미노, 탄소수 5 이하인 N,N-디알킬아미노, 카복실, 탄소수 6 이하인 카브알콕시, 탄소수 4 이하인 카복시 알콕시, 탄소수 7 이하인 디알킬아미노알콕시, 아세톡시 또는 아세트 아미도이고,

   Y는 수소 또는 아세틸이고,

   Z₁은 하이드록시 또는 =0이고,

   Z₂는 하이드록시 또는 =0이며,

   그의 16,17,18,19 테트라하이드로 유도체와 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체도 본 발명의 범주에 포함된다.