NO136947B - Bredb}ndsrundstr}leantenne. - Google Patents

Abstract

Bredbåndsrundstråleantenne.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av rifamycin SV.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av rifamycin SV.

I patent nr. 103 127 og patent nr.

103 128 er det beskrevet fremstilling av antibiotikumet rifamycin ved dyrkning av en stamme av Str. mediterranei. Rifamycin består av flere komponenter med høy antibiotisk virkning. En av disse komponenter, rifamycin B, er bestandig i lengre tid i krystallinsk form, men omleires imidlertid når det som sådant eller i form av et salt er oppløst i vann, eller lagres i luften. Det er kjent at antibiotika ofte, når det er oppløst i vann eller suspendert, spaltes raskt under dannelse av stoffer som

ikke har noen praktisk interesse. Dette gjelder imidlertid ikke for rifamycin B, som derved omdannes til et nytt antibiotisk stoff med høyere virkning enn rifamycin B og som betegnes som rifamycin S. Skjønt reaksjonsmekanismen for denne omdannelse ikke er fullstendig klarlagt, antar man at den består i en oksydasjon som forårsakes av den atmosfæriske luft.

Underkastes rifamycin S en meget

svak reduksjon med ascorbinsyre, går det over i et annet antibiotisk stoff som like-ledes er mere virksomt enn rifamycin B og som betegnes som rifamycin SV.

Reduksjonen av rifamycin S til rifamycin SV foregår best på den måte at man til en rifamycin S-oppløsning i en blanding av vann og en lavere alifatisk alkohol setter en vandig oppløsning av ascorbinsyre. Man kan derved direkte sette ascorbinsyre til reaksjonsblandingen fra omdannelsen av rifamycin B til rifamycin S med intermediær dannelse av rifamycin O, hvilken blanding består av en sur rifamycin S-oppløsning i en blanding av en lavere alifatisk alkohol med aceton og vann. Denne fremstillingsmåte av rifamycin SV er særlig fordelaktig. Eventuelt kan rifamycin SV ekstraheres med et i vann uoppløselig oppløsningsmiddel hvori rifamycin SV er oppløselig, f. eks. med benzol, et alkylacetat, en vannuoppløselig alifatisk alkohol osv. Etter inndampning i va-kuum under nitrogen, fås ekstrakt av rent rifamycin SV.

Rifamycin SV fås i form av glinsende, orangegule krystaller som blir mørke i luften eller under innvirkning av varme. Det spaltes ved ca. 140° C, og smelter ikke under 300° C. [a] ^ = —4° (c = 1,0 i metanol). Rifamycin SV er en temmelig sterk, enbasisk syre (pK y2, 2,7), som opp-løses lett i alkalibikarbonater og er meget lite oppløselig i fortynnete mineralsyrer. Det er videre meget godt oppløselig i metanol, etanol, aceton og etylacetat, temmelig godt oppløselig i eter og bare litt oppløselig i petroleter. Rifamycin SV gir positiv ferriklorid-, Tollens- og Fehling-reaksjoner. Absorpsjonsspektret i ultrafio-lett og i synlig område viser i en fosfat-puffer på pH 7,3 følgende maksima: 223 m^ (ElTm= 565)' 314 m] xiElcm= 309)

og 445 mii (E<1>^ = 188) sammenlign fig.

1 cm

1. Det infrarøde absorpsjonsspektrum viser følgende maksima: 3440, 2925 (mineralolje), 2845 (mineralolje), 1700, 1658, 1605, 1545, 1643 (mineralolje), 1415, 1376 (mineralolje), 1325, 1290, 1260, 1218, 1197, 1164, 1125, 1115, 1102, 1083, 1050, 1020, 776, 962, 960, 930, 915, 898, 871, 845, 830, 801, 785, 772, 760, 750, 717, 703 cm—i, sammenlign fig. 2.

Elementæranalysen for det rene stoff ga: C% 62,85, H% 7,15, N% 2,08, OCH3% 4,4, COCH3% 6,15. Derav kunne følgende bruttoformel utledes:

Ved behandling med eddiksyreanhy-drid og pyridin, går rifamycin SV over i et triacetylderivat med smeltepunkt 234— 236° C. Med alkali- og jordalkalimetaller fås nøytrale salter. Bestandige salter opp-står også med organiske baser, slik som dibenzylamin, dibenzyletylendiamin, chi-ninhydrat, 2-metylaminoheptan, 1-p-klor-benzyl-2-pyrrolidylmetyl-benzimidazol, piperazin, prokain osv.

Den meget høye antibakterielle virkning for rifamycin SV fremgår av følgende tabell. Tallene angir den minste hem-mende konsentrasjon i y/cm3 like overfor en rekke patogene mikroorganismer.

Følgende eksempler forklarer frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

En oppløsning av 10 g rifamycin S i 500 cm» etanol tilsettes en oppløsning av 10 g ascorbinsyre i 60 cm3 vann. Etter 10 min. tilsettes 3000 cm:i vann og blandingen ekstraheres med benzol. Det rifamycin SV som utkrystalliserer ved inndampning av benzolekstraktet oppsamles og omkrystalli-seres av benzol. En oppløsning av 10 g rifamycin SV i 200 cm3 vann behandles med den støkiometriske mengde 10%ig natrium-hydroksydoppløsning i nærvær av en liten mengde natriumascorbat, som hindrer oksydasjon av rifamycin SV til rifamycin S. Natriumsaltet av rifamycin SV faller ut ved tilsetning av 20 g mononatriumfosfat. Ut-bytte 9,0 g. Det er oppløselig i vann i et forhold på 1:40 og meget bestandig i vandig oppløsning med en nøytral pH-verdi, særlig i nærvær av natriumascorbat.

Eksempel 2.

En oppløsning på 10 g rifamycin B i en blanding av 1000 cm:i metanol og 2000 cm:i aceton tilsettes ved 0°Ci en oppløsning av 50 g natriumnitrit i 500 cm<3> vann. Deretter tilsettes litt etter litt under utvendig avkjøling 2500 cm110%igvannfri eddiksyre. Etter avslutning av syretilsetningen står blandingen i 8 timer ved 0—5° C, deretter tilsettes 30 g ascorbinsyre til den erholdte oppløsning av rifamycin S. Etter 10 min. helles blandingen i 5000 cm<1> vann og ekstraheres med benzol. Ved fjernelse av opp-løsningsmiddelet krystalliseres rifamycin SV i ren form. Utbyttet 9 g.

Eksempel 3. 10 g rifamycin B behandles slik som beskrevet i eksempel 2 med den forskjell at etter avslutning av syretilsetningen og etter 8 timers henstand ved 0—5° C helles blandingen i 30 1 av en 20 g natrium-ascorbatholdig vandig pufferoppløsning ved en pH på 7,0 til den erholdte oppløs-ning av rifamycin S. Samtidig tilsettes na-triumhydroksyd for å holde pH-verdien nøytral. I oppløsningen dannes natriumsaltet av rifamycin SV. Etter ansyring ekstraheres rifamycin SV med benzol og ekstraktet inndampes til lite volum, hvor-ved rent rifamycin SV utkrystalliseres. Ut-bytte 8 g.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av rifamycin SV, karakterisert ved at man reduserer rifamycin S i en vandig lavere alifatisk alkohol med ascorbinsyre.