JPS6046116B2 - 置換セファロスポリン類の製造法 - Google Patents
置換セファロスポリン類の製造法Info
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- JPS6046116B2 JPS6046116B2 JP49029571A JP2957174A JPS6046116B2 JP S6046116 B2 JPS6046116 B2 JP S6046116B2 JP 49029571 A JP49029571 A JP 49029571A JP 2957174 A JP2957174 A JP 2957174A JP S6046116 B2 JPS6046116 B2 JP S6046116B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌性物質の改良製造法、特に、7位にアミノ
基と更にアルコキシ置換基を有するセフアロスポリン類
の製造法に関する。
基と更にアルコキシ置換基を有するセフアロスポリン類
の製造法に関する。
従来より、7位及び3位に種々の置換基を有する多くの
半合成セフアロスポリン類が開示されている。
半合成セフアロスポリン類が開示されている。
更に、セフアム核の他の部位にも他の化学的な修正が行
なわれている。、 : 00 セフアム 最近、7位のアミノ基に加えて更に別の7位置換基を付
加する化学的な修正方法がいくつかのグループいより報
告されている。
なわれている。、 : 00 セフアム 最近、7位のアミノ基に加えて更に別の7位置換基を付
加する化学的な修正方法がいくつかのグループいより報
告されている。
7ーメチルセフアロスポリン類の製法はポータら(Bo
hmeetal、、J、Amer、Chem、Soc、
、第93巻、4323頁、1971年)により報告され
ている。
hmeetal、、J、Amer、Chem、Soc、
、第93巻、4323頁、1971年)により報告され
ている。
7位にヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキル
メルカプトを包含する種々の置換基を有するセフアロス
ポリン類及びその製造法は南アフリカ連邦特許第71/
24317号に開示されている。
メルカプトを包含する種々の置換基を有するセフアロス
ポリン類及びその製造法は南アフリカ連邦特許第71/
24317号に開示されている。
特に興味深いのはセフアマイシンと呼ばれる7α−メト
キシセフアロスポリン類である。天然に存在する2種の
セフアマイシンがナガラジアン等(NagaRajan
etal、、J、Amer、Chem、Soc、、第9
3巻、2308頁、1971年)により報告されている
。これらの化合物は7位にアシル基及び3位にアセトキ
シメチル又はカルボモイルオキシメチルを有するセフア
ロスポリンCである。グラム陰性菌に対する抗菌活性は
セフアロスポリンCより大きいと報告されている。7−
メトキシセフアロシン、は7−アミノセフアロスポラン
酸(7−ACA)より種々の工程を経て製造される〔コ
ブジ等(COvjietal.,J.Arller.C
hem.SOC.,第9捲、1408頁、1972年)
〕。
キシセフアロスポリン類である。天然に存在する2種の
セフアマイシンがナガラジアン等(NagaRajan
etal、、J、Amer、Chem、Soc、、第9
3巻、2308頁、1971年)により報告されている
。これらの化合物は7位にアシル基及び3位にアセトキ
シメチル又はカルボモイルオキシメチルを有するセフア
ロスポリンCである。グラム陰性菌に対する抗菌活性は
セフアロスポリンCより大きいと報告されている。7−
メトキシセフアロシン、は7−アミノセフアロスポラン
酸(7−ACA)より種々の工程を経て製造される〔コ
ブジ等(COvjietal.,J.Arller.C
hem.SOC.,第9捲、1408頁、1972年)
〕。
7−メトキシセフアロスポリンはセフアロシン感受性菌
に対しInvitrOで抗菌活性を示すばかりでなくい
くつかのセフアロスポリン抵抗性菌に対しても抗菌活性
を示すと報告されている。
に対しInvitrOで抗菌活性を示すばかりでなくい
くつかのセフアロスポリン抵抗性菌に対しても抗菌活性
を示すと報告されている。
基本的なセフアロスポリン核の7位及び3位の基の種々
の変化でセフアロシンより大きな活性を有する化合物が
製造されている。
の変化でセフアロシンより大きな活性を有する化合物が
製造されている。
セフアマイシン核としては同じであるとしても、セフア
ム核に7α−メトキシ基を導入する為の効果的で能率的
な方法が必要とされる。本発明はこの点に関し、7α−
アルキシセフアロスポリン類の製造法を提供することを
目的とする。
ム核に7α−メトキシ基を導入する為の効果的で能率的
な方法が必要とされる。本発明はこの点に関し、7α−
アルキシセフアロスポリン類の製造法を提供することを
目的とする。
本発明の主な目的の一つは、7β−アミノー7α−メト
キシセフアロスポリン類の能率的な製造法を提供するこ
とである。
キシセフアロスポリン類の能率的な製造法を提供するこ
とである。
本発明による製造法は4−アミノセフアロスポリンを7
−アミノー7−アルコキシセフアロスポリンに変えるも
ので、全体の工程の概要を第1図に示す。
−アミノー7−アルコキシセフアロスポリンに変えるも
ので、全体の工程の概要を第1図に示す。
〔図中、Nは芳香族基;Aは非干渉基;R1は炭素数1
〜6のアルキル;R2は水素又は保護エステル基を意味
する〕保護エステル基にはt−ブチル、ベンジル、ベン
ズヒドリル、2,2,2−トリクロロエチル、ベンジル
オキシメチル、4−メトキシフェニル、4−メトキシベ
ンジル、4−ニトロフェニル、4−ニトロベンジル又は
他の容易に除去できる基を包含する。
〜6のアルキル;R2は水素又は保護エステル基を意味
する〕保護エステル基にはt−ブチル、ベンジル、ベン
ズヒドリル、2,2,2−トリクロロエチル、ベンジル
オキシメチル、4−メトキシフェニル、4−メトキシベ
ンジル、4−ニトロフェニル、4−ニトロベンジル又は
他の容易に除去できる基を包含する。
エステル基の選択は本発明の性質上厳密ではない。非干
渉基には水素、炭素数1〜4のアルコキシ、炭素数2〜
4のアルカノイルオキシ及びS−複素環(複素環はテト
ラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トルア
ゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル又は同様な複素環を意味する)を包含する。
渉基には水素、炭素数1〜4のアルコキシ、炭素数2〜
4のアルカノイルオキシ及びS−複素環(複素環はテト
ラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トルア
ゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル又は同様な複素環を意味する)を包含する。
この複素環基は非置換のもの又は各々炭素数6以下の1
又は2の低級アルキル基で置換し得る。この工程の出発
物質である式4の化合物は、当該分野公知の方法で式1
の7−アミノー3−セフエムエステルをアリールアルデ
ヒドと反応し式2のシッフ塩基を生成させる。
又は2の低級アルキル基で置換し得る。この工程の出発
物質である式4の化合物は、当該分野公知の方法で式1
の7−アミノー3−セフエムエステルをアリールアルデ
ヒドと反応し式2のシッフ塩基を生成させる。
ベンズアルデヒド又は他の一般的な芳香族アルデヒド類
も使える。式2のシッフ塩基と塩基と反応しアニオンを
生成させ、これをメタンチオスルホン酸メチルと処理し
て式3のα−メチルメルカプト化合物を得る。このアニ
オンをメチルスルフィニルクロリドと反応させても同じ
化合物が得られる。更に、アニオンと反応する他のアル
キル硫黄試薬もα−アルキルメルカプト化合物を得るの
に使用できる。シッフ塩基の酸加水分解により式4の7
β−アミノー7α−アルキルメルカプト化合物を得る。
本発明の新規工程には式4の7β−アミノー7α−アル
キルメルカプトセフアロスポリン類を式5の7β−アミ
ノー7α−アルコキシセフアロスポリン類に変えること
を包含する。
も使える。式2のシッフ塩基と塩基と反応しアニオンを
生成させ、これをメタンチオスルホン酸メチルと処理し
て式3のα−メチルメルカプト化合物を得る。このアニ
オンをメチルスルフィニルクロリドと反応させても同じ
化合物が得られる。更に、アニオンと反応する他のアル
キル硫黄試薬もα−アルキルメルカプト化合物を得るの
に使用できる。シッフ塩基の酸加水分解により式4の7
β−アミノー7α−アルキルメルカプト化合物を得る。
本発明の新規工程には式4の7β−アミノー7α−アル
キルメルカプトセフアロスポリン類を式5の7β−アミ
ノー7α−アルコキシセフアロスポリン類に変えること
を包含する。
この転化は該アルキルメルカプト化合物を金属複合物の
存在下で適当なアルコールと処理すると効果的に行なわ
れる。この転化は非常に容易で室温以下の温度でも速や
かに起こる。特に、7β−アミノー7α−メチルメルカ
プトー3−メチルー3−セフエムー4−カルボン酸t−
ブチルエステルをジメチルホルムアミド(DMF)及び
ピリジン中でメタノール及び塩化水銀と−15及Cて処
理し、7β−アミノー7α−メトキシー3−メチルー3
−セフエムー4−カルボン酸t−ブチルエステルが得ら
れる。
存在下で適当なアルコールと処理すると効果的に行なわ
れる。この転化は非常に容易で室温以下の温度でも速や
かに起こる。特に、7β−アミノー7α−メチルメルカ
プトー3−メチルー3−セフエムー4−カルボン酸t−
ブチルエステルをジメチルホルムアミド(DMF)及び
ピリジン中でメタノール及び塩化水銀と−15及Cて処
理し、7β−アミノー7α−メトキシー3−メチルー3
−セフエムー4−カルボン酸t−ブチルエステルが得ら
れる。
この化合物(a)は水と相溶しないエーテルの様な溶媒
で稀釈、(b)水で洗滌し共存溶媒ジメチルホルムアミ
ドの除去及び(c)乾燥有機溶媒相の蒸発により反応溶
液から沖別して分離する。この工程は一般的で又、種々
の条件下で効果的である。
で稀釈、(b)水で洗滌し共存溶媒ジメチルホルムアミ
ドの除去及び(c)乾燥有機溶媒相の蒸発により反応溶
液から沖別して分離する。この工程は一般的で又、種々
の条件下で効果的である。
例えば前記の反応中、温度は−50〜25℃の範囲でよ
く、最適な収率は−15〜−10℃の範囲で生じる。反
応完結に要する時間は温度及び反応物質により変化する
。全体的に、反応は1時間以内で完結し通常10〜1紛
間である。更にアセトニトリル又はジオキサンの様な他
の中性有機溶媒は共存溶媒ジメチルホルムアミドに代用
できる。ピリジンに加え他の有機塩基を酸スカベンジヤ
ーとして用いることができる。硫黄原子と共同して反応
中間体の生成を補助する他の金属も使用できる。
く、最適な収率は−15〜−10℃の範囲で生じる。反
応完結に要する時間は温度及び反応物質により変化する
。全体的に、反応は1時間以内で完結し通常10〜1紛
間である。更にアセトニトリル又はジオキサンの様な他
の中性有機溶媒は共存溶媒ジメチルホルムアミドに代用
できる。ピリジンに加え他の有機塩基を酸スカベンジヤ
ーとして用いることができる。硫黄原子と共同して反応
中間体の生成を補助する他の金属も使用できる。
この反応中間体はカルボニウムイオンと考えられる。こ
の反応に於て水銀塩に代えて銀塩を使用できるが鉛及び
カドミウム塩は効果がないことが分つた。天然に生じる
セフアマイシンはα−メトキシ基を含むが、相当するア
ルコールを使用してこの工程を用い他のアルコキシ基を
含むものも製造できる。
の反応に於て水銀塩に代えて銀塩を使用できるが鉛及び
カドミウム塩は効果がないことが分つた。天然に生じる
セフアマイシンはα−メトキシ基を含むが、相当するア
ルコールを使用してこの工程を用い他のアルコキシ基を
含むものも製造できる。
例えばメタノールの代りにエタノールを用いるとα一エ
トキシ化合物が得られる。この工程は立体動異的であり
、α一配置の化合物のみ得られる。
トキシ化合物が得られる。この工程は立体動異的であり
、α一配置の化合物のみ得られる。
薄層クロマトグラフィー及び核磁気共鳴スペクトル法で
注意深く分析するとただ1種の異性体が生成しているこ
とを示す。このことは本発明の工程が半合成セフアマイ
シンの製造法として非常に重要であることを意味する。
本発明の工程は3位及び7位に種々の基を有するセフア
マイシン型化合物を製造するのに有用である。3位に第
1図の工程で非干渉基を有する所望の化合物を得るには
、式1の化合物として適当な7−アミノー3一置換セフ
エムを使用すればよい。もし3位の置換基が干渉された
り収率が低い場合は、先す非干渉置換基を有するセフエ
ム化合物に7α−アルコキシ基を導入して製造できるが
、これは容易に所望の3位置換基に変わる。本発明を更
に詳しく説明する為以下に実施例を示すが、これにより
限定されるものではない。参考例17β−アミノー7α
−メチルメルカプトデスアセトキシセフアロスポラン酸
t−ブチルエステル窒素雰囲気下、−15℃にて60T
rL1の無水ジメチルホルムアミド(以下、DMFと略
す)に2.16g(6.0jミリモル)の7β−ベンジ
ルデンアミノデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブ
チルエステルを溶解した攪拌溶液に6.3ミリモルの水
素化ナトリウムを加える。
注意深く分析するとただ1種の異性体が生成しているこ
とを示す。このことは本発明の工程が半合成セフアマイ
シンの製造法として非常に重要であることを意味する。
本発明の工程は3位及び7位に種々の基を有するセフア
マイシン型化合物を製造するのに有用である。3位に第
1図の工程で非干渉基を有する所望の化合物を得るには
、式1の化合物として適当な7−アミノー3一置換セフ
エムを使用すればよい。もし3位の置換基が干渉された
り収率が低い場合は、先す非干渉置換基を有するセフエ
ム化合物に7α−アルコキシ基を導入して製造できるが
、これは容易に所望の3位置換基に変わる。本発明を更
に詳しく説明する為以下に実施例を示すが、これにより
限定されるものではない。参考例17β−アミノー7α
−メチルメルカプトデスアセトキシセフアロスポラン酸
t−ブチルエステル窒素雰囲気下、−15℃にて60T
rL1の無水ジメチルホルムアミド(以下、DMFと略
す)に2.16g(6.0jミリモル)の7β−ベンジ
ルデンアミノデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブ
チルエステルを溶解した攪拌溶液に6.3ミリモルの水
素化ナトリウムを加える。
4紛後、0.755g(6.0ミリモル)のメタンチオ
スルホン酸メチルエステルを加え10分間攪拌する。
スルホン酸メチルエステルを加え10分間攪拌する。
この混合液を150m1のエーテルで稀釈゛し、水で完
全に洗滌し、5%重炭酸ナトリウムで1回洗滌し、硫酸
カルシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣をアセト
ン−ヘキサンから再結晶して1.45gの7α−メチル
メルカプト誘導体を得る。融点161〜167C150
mtのアセトンに13.9g(34.4ミリモル)の7
β−ベンジリデンアミノー7α−メチルチオデスアセト
キシセフアロスポラン酸t−ブチルエステルを溶解した
溶液を1.5m1の水に3m1(36ミリモル)の12
N塩酸を加えた溶液で処理する。
全に洗滌し、5%重炭酸ナトリウムで1回洗滌し、硫酸
カルシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣をアセト
ン−ヘキサンから再結晶して1.45gの7α−メチル
メルカプト誘導体を得る。融点161〜167C150
mtのアセトンに13.9g(34.4ミリモル)の7
β−ベンジリデンアミノー7α−メチルチオデスアセト
キシセフアロスポラン酸t−ブチルエステルを溶解した
溶液を1.5m1の水に3m1(36ミリモル)の12
N塩酸を加えた溶液で処理する。
結晶が生じたら、この混合液を200m1のエーテルで
処理し、冷却し、枦別すると11.0gの表記の化合物
の塩酸塩が得られる。融点130〜135℃表記化合物
の遊離塩基(融点169〜17rC)は塩酸塩を5%重
炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出して
定量的に得られる。
処理し、冷却し、枦別すると11.0gの表記の化合物
の塩酸塩が得られる。融点130〜135℃表記化合物
の遊離塩基(融点169〜17rC)は塩酸塩を5%重
炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出して
定量的に得られる。
参考例2
7β−アミノー7α−メチルメルカプトセフアロスポラ
ン酸t−ブチルエステル250m1のメタノールに3.
28g(10ミリモル)の7β−アミノセフアロスポラ
ン酸及び1.28g(10.5ミリモル)のベンズアル
デヒドを溶解した溶液を25℃で3紛間攪拌し、蒸気浴
上で1紛間加温する。
ン酸t−ブチルエステル250m1のメタノールに3.
28g(10ミリモル)の7β−アミノセフアロスポラ
ン酸及び1.28g(10.5ミリモル)のベンズアル
デヒドを溶解した溶液を25℃で3紛間攪拌し、蒸気浴
上で1紛間加温する。
溶媒を蒸発し、水分をベンゼンと共沸蒸留を繰返して除
去し7β−ベンジリデンアミノセフアロスポラン酸t−
ブチルエステルを得る。前記参考例1と同様にして、8
077!lの無水DMF′中で3.2g(7.9ミリモ
ル)の前記化合物を8.3ミリモルの水素化ナトリウム
及び7.9ミリモルのメタンチオスルホン酸メチルエス
テルで処理する。
去し7β−ベンジリデンアミノセフアロスポラン酸t−
ブチルエステルを得る。前記参考例1と同様にして、8
077!lの無水DMF′中で3.2g(7.9ミリモ
ル)の前記化合物を8.3ミリモルの水素化ナトリウム
及び7.9ミリモルのメタンチオスルホン酸メチルエス
テルで処理する。
以下同様な操作で7α−メチルメルカプト化合物を得る
。アセトン中で7β−ベンジリデンアミノー7αーメチ
ルメルカプトセフアロスポラン酸t−ブチルエステルを
前記参考例1と同様の方法でやや過剰の塩酸と処理して
表記化合物の塩酸塩を得、これを5%重炭酸ナトリウム
溶液による処理及び塩化メチレンによる抽出で遊離塩基
に変える。
。アセトン中で7β−ベンジリデンアミノー7αーメチ
ルメルカプトセフアロスポラン酸t−ブチルエステルを
前記参考例1と同様の方法でやや過剰の塩酸と処理して
表記化合物の塩酸塩を得、これを5%重炭酸ナトリウム
溶液による処理及び塩化メチレンによる抽出で遊離塩基
に変える。
実施例17β−アミノー7α−メトキデスアセトキシセ
アロスポラン酸t−ブチルエステル30m1の無水DM
Fl3Omlの無水メタノール及び0.55g(7.0
ミリモル)のピリジン混合液に1.0g(31.6ミリ
モル)の7β−アミノー7α−メチルメルカプトデスア
セトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステルを溶解
した−15℃の攪拌混合液に1.0g(37ミリモル)
の塩化水銀を加えると直ちに沈澱が生じる。
アロスポラン酸t−ブチルエステル30m1の無水DM
Fl3Omlの無水メタノール及び0.55g(7.0
ミリモル)のピリジン混合液に1.0g(31.6ミリ
モル)の7β−アミノー7α−メチルメルカプトデスア
セトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステルを溶解
した−15℃の攪拌混合液に1.0g(37ミリモル)
の塩化水銀を加えると直ちに沈澱が生じる。
この混合液を1紛間4−10℃にまで昇温し、ろ過し、
残渣をメタノールで洗滌する。P液を600m1のエー
テルで稀釈し、水で繰返し洗滌してエーテル性溶液から
DMFを除去する。溶媒を蒸発すると半固体の残渣が得
られ、これをエ−テルー石油エーテルでトリチユレーシ
ヨンすると0.77gの表記の化合物を得る。融点98
〜100とC実施例2 7β−アミノー7α−メトキシセフアロスポラン酸t−
ブチルエステル30m1の無水DMFl3Omtの無水
メタノール及び0.45g(5.87ミリモル)のピリ
ジン混合液に1.0g(2.67ミリモル)7β−アミ
ノー7α−メチルメルカプトセフアロスポラン酸t−ブ
チルエステルを溶解した−15℃の溶液を前記実施例1
の方法と同様に0.83g(3.0ミリモル)の塩化水
銀と処理する。
残渣をメタノールで洗滌する。P液を600m1のエー
テルで稀釈し、水で繰返し洗滌してエーテル性溶液から
DMFを除去する。溶媒を蒸発すると半固体の残渣が得
られ、これをエ−テルー石油エーテルでトリチユレーシ
ヨンすると0.77gの表記の化合物を得る。融点98
〜100とC実施例2 7β−アミノー7α−メトキシセフアロスポラン酸t−
ブチルエステル30m1の無水DMFl3Omtの無水
メタノール及び0.45g(5.87ミリモル)のピリ
ジン混合液に1.0g(2.67ミリモル)7β−アミ
ノー7α−メチルメルカプトセフアロスポラン酸t−ブ
チルエステルを溶解した−15℃の溶液を前記実施例1
の方法と同様に0.83g(3.0ミリモル)の塩化水
銀と処理する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは水素;R_2は水素又は容易に除去できる
エステル保護基;R_3は炭素数1〜6のアルキル、A
は非干渉基を意味する〕で表わされる化合物を、それが
相溶する溶媒中、水銀又は銀イオンの存在下、炭素数1
〜6の低級アルキルアルコールで処理することを特徴と
する式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R、R_2およびAは前記と同意義;R_1は
炭素数1〜6のアルキルを意味する〕で表わされる置換
セファロスポリン類の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34142673A | 1973-03-15 | 1973-03-15 | |
US341426 | 1994-11-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS49125390A JPS49125390A (ja) | 1974-11-30 |
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