DE2412598A1

DE2412598A1 - Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycephalosporinen bzw. 6-alkoxypenicillinen

Info

Publication number: DE2412598A1
Application number: DE2412598A
Authority: DE
Inventors: Timothy Yu-Wen Jen
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1973-03-15
Filing date: 1974-03-15
Publication date: 1974-09-26
Also published as: IE39344L; CH605976A5; BE811314A; JPS6046116B2; GB1439898A; FR2221455B1; DE2412598C2; NL7403515A; FR2221455A1; JPS585199B2; IE39344B1; JPS5775985A; JPS49125390A

Description

¹¹ Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycephalosporinen "bzw. 6-Alkoxypenicillinen "

Priorität: 15. März 1973, V.St.A., Nr. 341 426

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Alkox3"cephalosporinen bzw. 6-Alkoxypeiiicillinen.

Es sind viele halbsynthetische Cephalosporine mit den verschiedensten Substituenten in den 7- und 3-Stellungen bekannt. Bei Penicillinen wurde die Aminogruppe ebenfalls mit den verschiedensten R.esten substituiert. Auch andere Veränderungen an einigen der anderen Stellungen im Penam- und Cepham-Gerüst vmrden vorgenommen .

2 3

Penam-

bzw.

Cepham

Von verschiedener Seite wurde über den Einbau weiterer Substituenten in die 6- bzw- 7-Stellung zusätzlich zur dort bereits vor-

409839/10Λ4

handenen Aminogruppe berichtet. Beispielsweise beschreibt Böhme et al., J. Amer. Chem. Soc./Bd. 93 (1971)., S. 4323 die Herstellung von 6-Methylpenicillin und 7-Methylcephalosi3orin. In SA-PS 71/24317 werden Cephalosporine mit verschiedenen Substituenten, wie einer Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe in 7-Stellung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, in der BE-PS 768 529 Penicilline mit verschiedenen Substituenten in 6-Stellung beschrieben.

Besonderes Interesse galt den 7-cx-Methoxycephalosporinen, für die die Klassenbezeichnung "Cephamycine" gewählt wurde. Nagarajan et al., J.Amer.Chem.Soc., Bd. 93 (1971), S. 2308, berichtet über zwei natürlich vorkommende Cephamycine.■Diese Ver-. bindungen tragen die Acylgruppe. des Cephalosporin C in der 7-Stellung sowie eine Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxyrn ethyl gruppe in der 3-Stellung. Ihre antibakterielle Viirkung gegen gramnegative Organismen ist größer als die des Cephalosporin C.

Covji et al., J.Amer.Chem.Soc., Bd. 94 (1972), S. 1408, beschreibt ein Mehrstufenverfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalothin und 6-Methoxypenicillin G aus 7-Aminocephalosporansäure und 6-Aminopenicillansäure. 7-Me thoxycephalo sporin v.^rirkt in vitro nicht nur in ähnlicher ^T.ieise gegen Cephalothin-empfindliche sondern auch gegen Cephalosporin-resistente Organismen.

Mit verschiedenen Substituenten in der 7- und 3-Stellung des Cephalosporin-Gerüsts wurden Verbindungen mit größerer Wirksamkeit als der des CephaloÜiins hergestellt. Entsprechendes wird vom Cephamycin-Gerüst angenommen. Dazu wird ein leistungsfähiges;

409839/1044 ^J

Verfahren zur Einführung der 7-a-Methoxygruppe in das Cepham- und das Penam-Gerüst benötigt.

Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-a-Alkoxycephalosporinen und 6-a-Alkoxypenicillinen zu schaffen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von y.-Alkoxjrcephalosporinen bzw« 6~Alkoxypenicillinen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib

¹ OR¹

RNH-^

(Ia) .. (Ib)

in der R ein Wasserstoffatorn oder einen Acylrest, R einen Alkyl-

2
rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein tfasserstoffatom oder

eine Carboxylschutzgruppe und A eine nicht störende Gruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet is.t, daß man entweder (a). zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib, in der R ein ¥asserstoffatom darstellt, die entsprechende 7-Aminocephalosporansäure bzw. die entsprechende . 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel Ha bzw·. Hb

β*Γ> fXn *-

COOR^Z 0' COOR

(Ha) (Hb)

in der R⁵ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar-L

409839/1044

stellt mid. R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Quecksilber(II)- oder Silberionen in einem Lösungsmittel umsetzt, oder

(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib, in denen R einen Ac3^1rest darstellt, das entsprechende Cephalosporin bzw. Penicillin der allgemeinen Formel IHa bzw. HIb

COOR²

(Ilia) (HIb)

COOR

2 "5

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem aliphatischen A-lkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Silberionen in einem Lösungsmittel behandelt«

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 7-Amino-7-alkoxycephalosporine und die Herstellung der Ausgangs\^rerbindungen werden durch das Reaktionsschema· I erläutert..

409839/1044

Reaktionsschema I

Ar-C~N_

COOR

COOR²

OR* ^fc tr?·	C



/

COOR

'CH₀A 2 ^z

1 2 Ar bedeutet einen aromatischen R.est, A, R und R" haben die

1 3

vorstehende Bedeutung. R und R sind vorzugsweise Methylgruppen,

p
R ist beispielsweise eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, 2,2., 2-Trichloräthyl-, Benzyloxymethyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Nitrobenzylgruppe odei' eine andere leicht abspaltbare Gruppe. Die Ivahl der Schutzgruppe hat keinen wesentlichen Einfluß auf das Verfahren der Erfindung.

Die nicht störende Gruppe A ist beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Acyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel S-Het, in der Het eine tCetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-,· Triazolyl-, Diazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder

A09839/1044

Pyrazinylgruppe oder einen ähnlichen heterocyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

Die Aüsgangsverbindung (4) für das erfindungsgemäße Verfahren wird in an sich bekannter ¥eise durch Umsetzen eines 7-Amino-3-" cephemesters (1) mit einem üblichen aromatischen Aldehyd, wie Benzaldehyd,- in eine Schiff ^fs'che Base (2) überführt. Nach der · Umwandlung der erhaltenen Verbindung mit einer Base in ein Anion wird sie mit Methanthiosulfosäuremethylester, Methylsulfinylchlorid oder einer anderen entsprechenden Alkyl-Schwefelverbindung zur o:-Methylmercaptoverbindung (3) urngesetzt. Die saure Hydrolyse der Schiff'sehen Base führt zur 7-ß-Amino-7-a-alkylmercaptoverbindung (4).

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 7-ß-Amino-7-oc-alkylmercaptocephalosporine (4) durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart komplexbildender Metallionen zu 7-ß-Amino-7-o:-alkoxycephalosporinen (5) umgesetzt. Diese Reaktion verläuft bereits unterhalb der Raumtemperatur in kurzer Zeit.

Beispielsweise wird 7-ß-Amino-7-a-methylmercapto-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester bei -1-5°C mit Methanol und -Quecksilber(II)-chlorid in Dimethylformamid (DMF) und Pyridin behandelt und ergibt 7-ß-Amino-7-a-methoxy-3-methyl-3-eephera~ 4-carbonsäure-tert.-butylester. Die Reaktion verläuft vollständig innerhalb von 10 bis 15 Minuten. Zur Isolierung der entstandenen Verbindung wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit einem mit

409839/1044

Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther, veridünnt, zur Beseitigung des Cosolvens, wie DMF, mit Wasser gewaschen, und die getrocknete organische Lösung eingedampft.

Überraschenderweise ist das erfindungsgemäße Verfahren allgemein anwendbar und führt unter sehr verschiedenen Bedingungen zum Ziel. Beispielsweise kann in der vorstehend beschriebenen Umsetzung die Temperatur im Bereich von -50 bis +25⁰C liegen, wobei" die beste Ausbeute im Bereich von -15 bis -10⁰C erhalten wird. Die zur vollständigen Umsetzung nötige Zeit hängt von der Temperatur und den Reaktionspartnern ab. Im allgemeinen ist die Um- . Setzung nach einer Stunde vollständig, in vielen Fällen nach 10 bis 15 Minuten. Andere aprotisehe· organische Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dioxan, können anstelle von DMF verwendet werden. Zusätzlich zu Pyridin können andere organische Basen als Säureacceptoren eingesetzt v/erden.

Außer Quecksilber(Il)-salzen können auch Salze anderer Metalle verwendet werden^ die sich koordinativ an das Schwefelatom binden und die Bildung eines reaktionsfähigen Zwischenprodukts begünstigen. Es zeigte sich, daß anstelle der Quecksilber(II)-> salze auch Silbersalze, jedoch keine Blei- und Cadmiumsalze, wirksam sind.

Neben den in der Natur vorkommenden, die a-Methoxygruppe enthaltenden Cephamycinen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Verwendung entsprechender Alkohole noch andere Alkoxy- Derivate hergestellt werden. Beispielsweise erhält man bei

Verwendung von Ethanol anstelle von Methanol die o:-Äthoxyverbin-^L 409839/1044 ^J

düngen.

Die Umsetzung verläuft stereospezifisch und ergibt nur die Verbindungen mit α-Konfiguration. Durch Dünnschichtchromätographie und NMR-Spektoskopie wurde nachgewiesen, daß nur ein Isomeres gebildet wurde. Deshalb gewinnt das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung halbsynthetischer Cephamycine besondere Bedeutung.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Möglichkeit der Herstellung von Cephamycinen mit einer Vielzahl unterschiedlicher üubstituenten in der 3- und 7-Stellung. Zur Herstellung einer Verbindung, die in 3-Stellung mit einem Rest substituiert ist, der die Umsetzung nach dem Reaktionsschema I nicht stört, kann das entsprechende 7-Amino-3-substituierte Cephem als Verbindung (1) eingesetzt werden. Falls jedoch der Substituents in der 3-Stellung das Verfahren erschweren oder dessen Ausbeute vermindern würde, können in Gegenwart eines nicht störenden, aber leicht abspaltbaren Substituenten in 3-Stellung zuerst der 7-a-Alkoxyrest in die Cephemverbindung und anschliessend in 3-Stellung der gewünschte Substituent durch Austausch eingeführt v/erden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können durch Acylieren der 7-a-Aminogruppe in Verbindungen mit antibakterieller Wirkung überführt v/erden.

Das erfindungsgemäßo Verfahren ist auch auf Penicilline anwendbar. Dies erläutert das Reaktionsschema II.

409839/1044 ^J

Reaktionsschema lT

0OR'

Ar-C=N

COOR'

1 ο
Ar, R und R haben die vorstehende Bedeutung.

Bei den Penicillinen können die gleichen Lösungsmittel und Metallverbindungen, sowie die gleichen Reaktionstemperaturen wie .bei den Cephalosporinen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
Reaktionsschema III

VcH₂CONH ^!^CH3

I I

COOR

COOR²

in dem A und R die vorstehende Bedeutung haben, erläutert eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens.

409839/1044

Der Austausch der Methylmercaptogruppe im 7-ß-Acylamino-7-aalkylmercaptocej)halosporin gegen die Methoxygruppe ergibt das gleiche Produkt, wie es durch Acylierung, der entsprechenden, nach Reaktionsschema I hergestellten Verbindung erhalten wird. Beispielsweise kann 3-x-Iethyl-7-a-raethylniercapto-7-ß- (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure~tert..-butylester in DHF durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart von Silbersalzen in die ent sprechende 7-a-Methoxyverbindung überführt werden. Es zeigte? sich, daß in diesem Fall die Quecksilber(ll)-salze mit der Ausgangsverbindung einen Komplex bildeten,' der mit Methanol nicht weiter reagierte.

Außer der Thienylacetylgruppe können noch andere Acylgruppen, wie die Mandeloyl-, Phenylglycyl-, Pyridylacetyl-, Tetrazolylacetyl- oder Cyanacetylgruppe oder andere in Verbindung mit Cephalosporin oder Penicillin üblicherweise verwendete Acylgruppen gemäß Reaktionsschema III zur Herstellung der a-Methoxyverbindungen eingesetzt v/erden. In "der Acylgruppe vorliegende Hydroxy- oder Aminogruppen können gegebenenfalls zur Vermeidung von Nebenreaktionen mit einer leicht abspaltbaren Gruppe in an sich bekannter 7,^reise geschützt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung:

Zunächst werden die Herstellungsvorschriften a) b) und c) fin die Ausgangsverbindungen angegeben.

409839/1044

al

7-β- A m inx)-7~^--rnethylTOercaptodesg ce toxycephalosppransäure-tert. butylester "

Eine Lösung von 2,16 g (6,0 mMol) 7-ß-Benzvliden-c'.mlno-desacet-

wa:5ser freiem

oxycephalosporansäure-tert.-butylester in 60 ml/DIiF wird unter Rühren bei -15°C und unter Stickstoff mit 6,3 mMol Katriumhydrid versetzt. Nach 40 Minuten werden 0,755 g (6,0 mMol) Methanthiosulfons'äureraethylester zugefügt, das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt. Mach dem Verdünnen mit 150 ml Diäthyläther wird das Reaktionsprodukt gründlich mit V.·asser und einmal mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlößung gewaschen und über Ca]ciumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren d.es Lösungsmitteln und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch aus Aeeton und Kexan werd.en 1₅45 g des 7~a-Methylmercapto-derivates vom F. 161 bis 162⁰C erhalten.

Eine Lösung von 13,9 g (3^,4 mMol) der erhaltenen Verbindung in 150 ml Aceton wird mit einem Gemisch aus 3 ml (36 mMol) 12 η Salzsäure und 1 ,.5 ml Wasser behandelt. Nach erfolgter Kristallisation wird d.as Gemisch mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und abgekühlt. Nach dem Filtrieren werden. 11,0 g des Hydrochloric]s der Titelverbindung vom F. I30 bis 135⁰C erhalten. Die freie Base vom F. I69 bis 171⁰C wird quantitativ durch Behandeln des Hydrochloride mit 5prozentiger Bicarbonatlösung, anschließende Extraktion des Produktes mit Methylenchlorid und Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert.

409839/104A

^ or s te llung a νο rs ehr i ft b)

al^^ '

3,28 g (10 ml-iol) 7-ß-ArainocephalosiJoransäure und 1,28 g (10,5 mMol) Benzaldehyd in 250 ml Methanol werden 30 Minuten bei 25°C und anschließend 10 Minuten auf dem Dampfbad gerührt. Kach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Abtrennen des Vassers durch wiederholte azeotrope Destillation mit Benzol wird 7-ß-Benx.ylideiiaminocephalosporanFäure-tert,-butylester erhalten. 3,2. β (7j9 iriT-Iol) dieser Verbindung werden in 80 ml was serfreiem DMP mit 8,3 mMol Natriumhydrid und 7,9 mi-ϊοΐ /lethanthiosulfonsäuromethylester gemäß Herstellungsvorschrift a)umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man die 7-o:~Methylrnercaptoverbindung, die in Aceton mit einem kleinen Überschuß an Salzsäure gemäß Herstellungsvorschrift a) in das Hydrochlorid der Titelverbindung überführt wird. Die freie Base- wird nach dem Umsetzen dieses Salzes mit 5prozent-igei' Hatriumbicarbonatlösung, anschließende Extraktion mit MethylencMorid und Alidestillieren des Lösungsmittels erhalten.

Ilerstellunr.svornchrift c)

6- ß-Amino- G-^-ipethylin&rcaptopenic.j 1Ί an s".urebenzyl e s_t e r Zu-r Herstellung von C—ß-BenzjO.ideiiaminopenicillansäureben7.3Ί-ester gemäß Herstellungcvorschrift t)i-/ird 6~ß-Aminopenicillan~ säurebenzylester in Methanol mit einer äquivalenten lienge Benzaldehyd umgesetzt. 6,32 g (16 mJiol) der erhaltenen Verbindung v/erden gemäß Herstellungsvorschrift e) in 150 ml DMP mit äquivalenten Mengen Natriumhydrid und Methanthiosulfonsrluremethylester behnn^m.t. T¹Tac>i dem Aiifarbci tor, ',.Tr(¹On 7,2 /?: eines ö'Ji.^cn

dioxid " (Florisil) mit" Mo thy- '_

Rohproduktes erhalten, das über eine Säule mit aktivem Silicium-^

4 0 9 8 3 9/1044

lenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wird. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Hexan umkristallisiert und ergibt 2,85 g 6-ß~Benzylidenamino-6-a~methylmercaptopenicillansäurebenzylester vom F. 78 bis 81⁰C.

Eine Lösung von 0,9 g (2,04 mMol) der erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 15 ml Diäthyläther und 1 ml Aceton wird mit einer Lösung von 0,43 g (2,24 mKol) p-Toluolsulfonsäure-hyclratin einem Gemisch aus 5 ml Diäthyläther und 2 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 0,97 g des kristallisierten Salzes der Titelverbindung vom F. 135°C (Zersetzung) abfiltriert. Nach dem Behandeln dieses Salzes mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, Extrahieren mit Methylenchlorid und Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch von Aceton und Hexan wird die Titelverbindung vom F. 44 ' bis 48°C erhalten.

Beispieli

7_r3r. Am i no - 7- 7. -ra ethoxyd e s a c e t ο >: ve eph a 1 ο sp ο r an s äur- e ·-1 e r t. - hu t ν 1 ~ ester

. Eine Lösung von 1,0 g (3,1b mMol) der nach der Herstellungsvorschrift a) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 30 ml waswasserfreiem

serfreiem DMF, 30 ml/Methanol und 0,55 g (7,0 mMol) Pyridin wird bei -15⁰C unter Rühren mit 1,0 g (3,7 mMol) Quecksilber(II)~ . . chlorid versetzt. Das Gemisch wird innerhalb 10 Minuten auf -10⁰C erwärmt, sodann filtriert und der Rückstand mit-Methanol ausgewaschen. Nach dem Verdünnen des Filtrates mit 600 ml Diäthyläther wird das DIIF aus der Ätherlösung durch wiederholtes

"aschen mit V.'asser abgetrennt. Nach dem Abdampfen des Lösungs-^L 409839/1044

mittels hinterbleibt ein halbfester Rückstand, der durch Behandeln mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther 0,77 g der Titelverbindung vom F. 98 bis 100⁰C ergibt. · ·

Be. i spiel 2

7-ß-Ainirio-7-Ύ-raetb oxycephalo sporansäure- tert. -butyles tor Eine Lösung von 1,0 g (2,67 ml-'Iol) der nach Herstellungsvorschrift b) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch' aus 30 ml v/a;·::; erfrei cm DMF, 30 ml wasserfreiem Methanol und 0,45 g (5,87 nMol) P3/ridin wird gemäß Beispiel 1 bei -15°C mit 0,83 g (3,0 nMol) Quecksilber(Il)-chlorid behandelt und in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 3

6- ß-Amino - 6- -■; -method vp eni c i 11 o.ns äur ebe nzyl es ter !line Lösung von 0,26 g (0,73 mi-'Iol) der gemäß Hersteliungsvorschrift" c) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 3 ml v"asserfreiem DMF und 7 ml wasserfreiem Methanol wird bei -20⁰C mit 0,15 ml Pyridin und 0,21 g Quecksilber(Il)-chlorid behandelt".

Diäthyl-

Kach 30 Minuten wird das Gemisch mit/lther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen, und die Lösung abgekühlt. Beim Stehen scheiden sich Kristalle der Titelverbindung vom F. 40 Με 42⁰C ab.

409839/1044

Beispiel 4

7-a-ÄthOxy-7-ß-thien-2-vlacetamidodesacetoxycepl^losporansäure 3,16 g (10 mMol) der nach der Herstellungsvorschrift a) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 90 ml wasserfreiem DMF, 90 ml wasserfreiem Äthanol und 1,69 g (22 mMol) Pyridin werden 15 Minuten bei -15°C mit 3,0 g (11 mMol) Quecksilber(II)-chlorid behandelt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel -1 wird das 7~ß-Amino-7-a-äthoxydesaceto2rycephalosporansäure-tert.-butyl- · ester isoliert. Die erhaltene Verbindung wird auf die nachstehend in Beispiel 10 beschriebene ',"eise mit jeweils 1,1 Moläquivalenten Thien-2-ylacetylchlorid und Pyridin umgesetzt und ergibt die entsprechende 7-ß-Thienylacetamido--Verbindung. Nach der Behandlung des erhaltenen Produktes mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 10 erhält man die ϊΐ» telverbindung.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 erhält man- bei Verwendung einer äquimolekularen Menge Silbernitrat anstelle von Quecksilber(II)-chlorid das gleiche Endprodukt.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 1, jedoch bei Reaktionsternperaturen von -50°C bzw. bei Raumtemperatur, wird jeweils das gleiche Endprodukt erhalten.

Beispiel 7

Durch Umsetzen v/eiterer 3-substituierter 7-ß-Amino-7--t-iao-Lhvlmercaptocephalosporansäureester mit Methanol in Gegenwart von

409839/1044

Quecksilber(II)-salzen gemäi3 Beispiel 1 erhält man die entsprechenden 7-a-Methoxy-Derivate.

Im folgenden sind Beispiele solcher Ausgangsverbindungen angegeben:
7-ß-Amino-7-o;-methylmercapto-3-raethor.ymethyl-3™cephem-4-carbonsäure-teri.-butylester

7_ß_Amino-7-a-methylmercapto-3-(i-roeth3^1tetrazol-5--ylthiorüethyl)« 3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester 7-ß-Amino-7-a-methylmercapto-3-(5-Rethyl-1, 3,4-thiadia?.ol~2~yl·-· thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester 7-ß-Amino-7-x-methylmercapto-3- (4-raethyl-1,2, 4-triazol-3-ylthio~ methyl )-3-cephem-A-carbonsäure-tert.-biitylester 7-ß-Amino-7-a-methylmercapto-3-(1-meth3ri-i, 2, 3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-^/i-carbonsäure-tert.-butylester 7-ß-Amino-7-a-methylmercapto-3-(5-methyl-1,3,A-oxadiazol-2-ylthiometh3'^-l)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester 7-ß-Amino-7-a-methylmercapto-3- (pyrimid-2-ylthiomethyl) -3·- cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

7-ß-Amino-7-a-meth3''lmercapto-3- (1,2,3--triazol-4-ylthioii)ethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester.

Beispiel 8

7"a-Methoxy-7-ß-(thien-2-ylacetamiäo)-desace^o>:ycephalor-;oor8n_:: säure-tert.-butylester

Eine Lösung von 0,22 g ( 0,5 mMol) 7-x-Methyimercapto-7~ß~ (thien-2-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester in einem Gemisch aus 3 ml Methanol und 3 rnl MF v.^rird bei 0 C mit 0,15 g Silbernitrat in einem Gemisch aus 1 ml Methanol

409839/1QiU

und 1 ml DMF behandelt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 100 ml Diäthyläther und 25 ml Äthylacetat verdünnt. Diese Lösung vjird nach gründlichem Waschen mit ¥asser und Trocknen über Calciumsulfat zur Trockne • eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan die Titelverbindung vom F. 161 bis 163°C, deren spektroskopische Eigenschaften mit denen des tert.-Butylesters der Titelverbindung aus Beispiel 10 übereinstimmen.

B.eispiel 9

Gemäß Beispiel 8 werden weitere 7-ct-l»Iethylmercapto-7-ß-acylaminocephalosporansäureester in die entsprechenden 7-a-Methoxy-7-ß-acylamino-Derivate überführt. Im folgenden sind Beispiele für entsprechende Ausgangsverbindungen angegeben.

7-a-Methylmercapto-7-ß-cyanacetamidocephalosporansäure-tert.- butylester

7-ct-Methylmercapto-7-ß- (tetrazol-1 -ylacetamido)-cephalosporansäure-tert.-butylester

7-a-Methylmercapto-7-ß- (cc-t-butoxycarboxamido-a-phenylacetamido) cephalosporansäure-tert.-butylester

7-a-Methylmercapto~7-ß-(O-dichloracetylmandelamido)-cephalosporansäure-tert . -butylester

7-a-Methylmercapto-7-ß-(pyrid-4-ylmercaptoacetamido)-cephalosporansäure-tert . -butylester

7-a-Methylmercapto-7-ß-(phenoxyacetamido)-cephalosporansäuretert. -butylester.

409839/1044

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,32 g (2,0 mMol) 2-Thien-2-ylaceiyl chloric! in 25 ml Methylenchlorid v:ird bei O⁰C mit" 0,6 g (2,0 mliol) 7-ß-Araino-7--'i~methoxyäesacetoxycephalosporansäure;-tert.-butylester und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 0,174 g (.2,2 mHol) Pyridin in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Nach i^-i.ii» nütigem Rühren wird das Gemisch mit Diäthyläther verdünnt, darn mit verdünnter Salzsäure vom pll-Vert 2, und nachfolgend mit "vasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Ji-ich dem.Filtrieren wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther gewaschen. Ausbeute 0,52 g des tert.-Butylesters der Titelverbindung vom F. 158 bis 160⁰C. -

0,52 g der erhaltenen Verbindung werden bei O⁰C in einem Genii sch aus 10 ral Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst. Nach einstündiger Umsetzung bei O⁰C v/ird die Trifluoressigsäure ohne äußere Wärmezufuhr unter vermindertem Druck abdestilliert, und der ölige Rückstand wird mit Petroläther und einer kleinen Menge Diäthyläther gewaschen. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren des Rückstandes mit Petroläther werden 0,32 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff isoliert.

409839/1044

Beispiel 11

7- ^r{- "U⁶J^-⁰-' r-7-ß- (thien-2-ylacetamido) -cephalospoj'ansäure Eine Lösung von 0,4 g (1,1 mMol) 7-ß-Amino-7-K--iriethoxycephalosporansäure-tert.-butylester in Methylenchlorid wird gemäß Beispiel 10 mit 0,18 g'(i,1 mMol) 2-Thienylacetylchlorid und 0,92 g (1,2 mMol) Pyridin zum entsprechenden 7-ß™(Thien-2-ylacetaifiido)-Derivat urngesetzt. Die' erhaltene Verbindung' wird gemäß Beispiel 10 mit Trifluoressigsäure und Anisol in die Titelver-' bindung überführt.

Die Titelverbindung kann auch durch Umsetzen des 7-a-Methylthio-7_ ß„ (thien-2-3rlacetamid.o) -cephalosporansäure-tert. -butylesters mit Methanol gemäß Beispiel -6 und anschließende Abspaltung der Estergruppe erhalten werden.

Beispiel 12

Kaliurnsalζ des 6--T-Methoxy-6-ß-phenylacetamidopenicillansäure Eine Lösung von 0,22 g (0,655 mMol) 6-ß-Amino-6-:i;-methoxypenicillansäurebenzylester in 10 ml Methylenchlorid wird bei 0 C mit einer äquivalenten Menge Phenylacetylchlorid und 0,6 ml Pyridin umgesetzt. 'Nach 15 Minuten wird Äthylacetat zugegeben und das Gemisch mit Wasser, dann 0,1 η Salzsäure und nachfolgend 5prozentiger Watriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Petroläther digeriert. Der ölige rückstand wird

(Florisil) mit Diäthyläther über «ine Säule mit aktivem Siliciumdioxid/ als Laufmittel chronjatogrcphiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 0,125 g dos Benzyloüters der Titelverbindung.

^L 409839/1044

Die erhaltene Verbindung wird in Zthylacetat in Gegenwart von 0,1.5 g eines Katalysators aus 10 Prozent Palladium-auf-HolzkoL

vqn _ /2 -le 3 Stunden unter einem Druck/ 3, b?- kg/cm hydriert. Nach den Abfiltrieren des Katalysators, v.ärd das Pil trat zur Trockne ein gedampft. Der Rückstand v.drd in Diäthyläther gelöst und mit Kalium-2-äthylbexanat in 2-Propanol behandelt. Das ausgefällte Kaliuiiisalz der Titelverbindung.wird abfiltriert,'mit Diäthyläther gev/asehen und getrocknet.

409839/10A4

Claims

in der R ein VJasser stoff atom oder einen Acylrest, R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und A einen nicht störenden Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(a) zur Herstellung \'on VerbindTm&en der allgemeinen Formel Ia bzv/. Ib, in der R ein 'iasserstoffatorn darstellt, die ent- sprechende 7-Aminocephalosporansäure bzw. die entsprechende 6-Aminopenicillansäure" der allgemeinen Formel Ha bzw. Hb

_o- _v 'COOR²

COOR² " ■

(Ha) (Hb)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

2
darstellt und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Quecksilber(H)- oder Silberionen in einem Lösungsmittel umsetzt, oder _j

409839/1044

(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib, in denen R einen Acylrest darstellt, das entsprechende Cephalosporin bzw. Penicillin der allgemeinen Formel IHa bzw. IHb

COOR²

in der R" und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem aliphatischen Alkohol mit Ί bis δ Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Silberionen in einem Lösungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha oder Hb bzw. IHa oder IHb einsetzt, in der R ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butyl-, Benzhydryl-, Benzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyloxymethyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Bitrophenyl- oder 4-Nitro benzyl gruppe und A ein V.'asserstoffatom, eine Acetoxy-, jtfethoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel S-Ket bedeutet, in der Het eine gegebenenfalls durch einen oder zv/ei niedere Alkj^lreste substituierte Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Tetrazolyl-, Diazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylgruppe darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -50 bis +25°C durchführt.

409839/1044
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Diraethylformaraid, Acetonitril oder Dioxan verwendet.

L J

409839/1044