DE2710490A1 - 7-acylamino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4- oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsaeuren, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel - Google Patents

7-acylamino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4- oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsaeuren, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel

Info

Publication number
DE2710490A1
DE2710490A1 DE19772710490 DE2710490A DE2710490A1 DE 2710490 A1 DE2710490 A1 DE 2710490A1 DE 19772710490 DE19772710490 DE 19772710490 DE 2710490 A DE2710490 A DE 2710490A DE 2710490 A1 DE2710490 A1 DE 2710490A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
cephem
ylthiomethyl
oxadiazol
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772710490
Other languages
English (en)
Inventor
David Alan Berges
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
SmithKline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Corp filed Critical SmithKline Corp
Publication of DE2710490A1 publication Critical patent/DE2710490A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

- 6- 2710A9Q
u.Z.i M 102
Case: BERGES CASE 17
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pa.,Y.St.A.
" 7-Acylamino-3- (5-sulfoalkyl-i, 3, A-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und Arzneimittel "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es ist ersichtlich, daß die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in veresterter Form vorliegen kann. Beispiele für diese Ester sind einfache Alkyl- und Arylester sowie solche Ester, die unter physiologischen Bedingungen unter Freisetzung der Carbonsäure leicht gespalten werden können, wie der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl- und Thienylglycyloxymethylester. Wenn der Substituent A in der Seitenkettensäure eine Carboxylgruppe darstellt, kann auch diese Gruppe durch eine der vorgenannten Gruppen verestert sein. Die Erfindung umfaßt sämtliche derartigen Ester,
709838/0789
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
η den Wert 1 hat. Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der ζ
rest der allgemeinen Formel
Formel I bevorzugt, in der η den Wert 1 und R einen Acyl-
X-CH-C-A
darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat und R einen Acylrest der allgemeinen Formel
0
X-CH-C-
darstellt, wobei X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und A eine Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
Beispiele für besonders bevorzugte Acylamidoreste R -NH-in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die a-Hydroxyphenylacetamido-, a-Aminophenylacetamido-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido-, Trifluormethylthioacetamido-, Methylthioacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthylsulf lnylacetamido-, Cyanoacetamido-, a-Carboxythieny!.acetamido-, α-Carboxyphenylacetamido-, α-Sulfophenylacetamido-, Methylsulfonylacetamido-, Cyanomethylthioacetamido-, a-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetaraido-, 2-Aminomethylphenylacetamido-, 3-Sydnonacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-, 2-Thienylacetamido-, 2-Pyridonacetamido-, 4-Pyridonacetamido- und 4-Pyridylthioacetamidogruppe.
709838/0789
Besonders bevorzugt sind die 7-D-Mandelamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze.
Cephalosporinderivate mit Acylresten in der 7-Stellung der vorstehend aufgeführten Art sind bekannt. Die Substitution durch verschiedenartig substituierte S-Heterocyclothiomethylgruppen (-CH2SHet) in der 3-Stellung des Cephem-Moleküls, einschließlich durch Carbonsäuren substituierte heterocyclic sehe Reste, ist ebenfalls bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem gegebenenfalls geschützten Acylierungsmittel und anschließende Substitution der Acetoxygruppe in der 3-Stellung durch ein 2-Sulfoalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol der allgemeinen
hergestellt/
Formel III/iDanach werden gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten.
Die 2-Sulfoalky1-1,3,4-OXaUIaZOl-S-thiole der allgemeinen Formel III
(in)
in der η den Wert 1 bis 5 hat, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
709838/0789
Die Carboxylgruppe des Acylierungsmittels kann in an sich bekannter Weise aktiviert werden, beispielsweise durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, Säurechlorid, Säureimidazolid oder einen aktivierten Ester. Ferner kann ein Konden- sationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe in der 4-Stellung durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe , wie eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppejgeschützt ist. Wenn der Substituent A in der Seitenkettensäure eine Aminogruppe darstellt, wird diese vorzugsweise vor der Acylierung durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder in Form des Addukte mit beispielsweise Acetessigsäuremethylester oder ähnlichen, bei der Peptidsynthese verwendeten Gruppen geschützt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Acylierung einer 7-Amino-3-(5-sulfoalkyl-1,3»4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-A-carbonsäure der allgemeinen Formel, IV
N N
COOR2
in der η den Wert 1 bis 5 hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt, mit dem entsprechenden Acylierungsmittel und anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt werden.
L -»
709838/0789
2710A90
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird eine tert.-Butyl- oder tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure abgespalten. Das erhaltene Salz wird mittels eines basischen Ionenaustauschers in das Zwitterion oder in die freie Säure überführt oder durch Behandlung mit einer Base in das Salz umgewandelt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsmittel sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure, die mit Ameisensäure und Essig Säureanhydrid in die 7-Formamidocephalosporansäure überführt wird, und dem 2-Sulfoalkyl-1,3,^-oxadiazol-5-thiol der allgemeinen Formel III und anschließende Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, zur Abspaltung der Formylgruppe hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Ringschlußreaktion der entsprechenden 2-(Sulfoalkylcarbonyl)-hydrazin-dithiokohlensäuren, vorzugsweise in Form des Kalium- oder Natriumsalzes, beispielsweise des Dikaliumsalzes der 2-(SuIfoacetyl)-hydrazindithiokohlensäure, hergestellt. Die 2-(Sulfoalkylcarbonyl)-hydrazin-dithiokohlensäuren werden durch überführung eines Chloralkancarbonsäureesters, wie Chloressigsäureäthylester, in einen Sulfoalkancarbonsäure-
709838/0769
Γ "1
ester und anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit Hydrazin zu einem Sulfoalkancarbonsäurehydrazid und Behandlung dieser Verbindung mit Schwefelkohlenstoff und einer Base hergestellt.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit beispielsweise Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, wie Calcium, oder mit Ammoniumionen. Wenn der Substituent A eine Aminogruppe bedeutet, können die Verbindungen entweder als Zwitterion oder als Salz mit einer Säure oder einer Base vorliegen. Diese Salze werden in an sich bekannter Weise aus anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen hergestellt.
Wenn der Acylrest R eine Gruppe der allgemeinen Formel
X-CH-C-f
bedeutet, liegt in der Seitenkettensäure ein weiteres „ Asymmetriezentrum vor. Deshalb können die Verbindungen in optischen Isomeren (Epimeren) vorliegen. Es werden Epimerengemische oder die reinen Epimeren erhalten, Je nach dem, ob als Acylierungsmittel das Racemat der Seitenkettensäure oder ein Enantiomer eingesetzt wird. Die Enantiomerenseitenketten- __ säuren können aus den Racematen durch Racematspaltung, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure oder Base, hergestellt werden. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren und Isomerengemische . L -J
709838/0789
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegen gram-positive als auch gramnegative Keime wirken. Die Mindesthemmkonzentrationen (MHK) liegen im Bereich von 0,2 bis oberhalb 200 y/ml bei in vitro Versuchen. Nachstehend sind die MHK-Werte für 7-D-Mandelamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure zusammengestellt.
Testkeim MHK. Y/ml
S. aureus HH 127 3,1
S. aureus SK 23390 1,6
S. villaluz SK 70390 200
Strep, faecalis HH 34358 50
E. coli SK 12140 1,6
E. coli HH 33779 3,1
Kleb, pneumo. SK 4200 1,6
Kleb, pneumo. SK 1200 0,8
Salmonella ATCC 12176 1,6
Shigella HH 117 0,8
Pseudo, aerug. HH 63 >200
Serratia marc. ATCC 13880 100
Proteus morgani 179 25
Entero.aerog. ATCC 13048 3,1
Entero.cloacae HH 31254 1,6
Bei Versuchen an der infizierten Maus hat 7-D-Mandelaraido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure einen EDcQ-Wert von 1,56 mg/kg gegen E. coli 12140 und von 1,56 mg/kg gegen Kleb, pneumo. 4200 nach subkutaner Injektion.
709838/0769
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu üblichen Darreichungsformen konfektioniert und oral oder parenteral, vorzugsweise parenteral gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
y-D-Mandolamido-?-(5-sulfomethvl-1.5.4-oxadiazol-2-vlthiomethyl)-5-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 237 g (1,5 Mol) Kaliumsulfid in 150 ml Wasser wird mit 183 g (1>5 Mol) Chloressigsäureäthylester versetzt, sodann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus 7Qprozentigem Äthanol umkristallisiert. Es wird das Kaliumsalz des Sulfoessigsäureäthylesters erhalten.
Ein Gemisch von 148,7 g (0,72 Mol) des Kaliumsalzes von SuI-foessigsäureäthylester und 32 g (1,0 Mol) Hydrazin in 600 ml Wasser wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung eingedampft und der zurückbleibende Sirup in 200 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird filtriert, mit Methanol bis zur auftretenden Trübung verdünnt und sodann abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das Kaliumsalz des Sulfoacetylhydrazids in 69prozentiger Ausbeute erhalten. C2H5N2O4S . K; C H N
ber.: 12,50 2,62 14,57 gef.: 12,66 2,75 14,71.
709838/0769
- 14 - 271049Q
91,9 g (0,478 Mol) des Kaliumsalzes von Sulfoacetylhydrazid werden mit einer Lösung von 31,0 g (0,478 Mol) Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 400 ml Wasser und 225 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird auf 5 bis -10°C abgekühlt und innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit 34,5 ml (0,574 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Minuten in der Kälte und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 150 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird im Eisbad abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wird in 81prozentiger Ausbeute das Dikaliumsalz der 2-(SuIfoacetyl)-hydrazindithiokohlensäure erhalten.
C3H4N2°4S3 ' 2 K; C H N ber.: 11,76 1,32 9,14 gef.: 11,59 1,67 9,18.
Eine Lösung von 50,0 g (0,163 Mol) des Dikaliumsalzes der 2-(SuIfoacetyl)-hydrazindithiokohlensäure in 800 ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser (1 : 1) wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Es wird das Kaliumsalz von 2-Sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol vom F. 276 bis 278°C (Zers.) erhalten. C3H3N2O4S2 . K; C H N ber.: 15,38 1,29 11,96
gef.: 15,19 1,30 12,04.
709838/0769
Eine Lösung des Kaliumsalzes von 2-Sulfomethyl-1,3,4-oxadlazol-5-thlol in Wasser wird auf einen Kationenharzaustauscher in der Säureform gegeben. Die durchgelaufene Flüssigkeit wird gefriergetrocknet. Es wird das 2-Sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol erhalten.
Ein Gemisch von 2,34 g (0,01 Mol) Kaliumsalz von 2-Sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol, 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat und 2,85 g (0,0067 Mol) Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure in 50 ml V/asser wird unter Rühren 5 Stunden auf 65 bis 68°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 58,4 g Natriumchlorid und einer weiteren Menge Wasser versetzt, bis eine nahezu gesättigte Lösung erhalten wird. Öle Lösung wird filtriert und das Filtrat auf eine mit einem XAD-7-Harz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Die produkthaltige Fraktion wird gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Produkt wird aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umgefällt, abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Es wird das Dinatriumsalz der 7-D-Mandelamido-3-(5-sulfomethyl-1,3» 4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR-Absorptionsspektrum: 5,70/1 (ß-Lactam), 6,00^i (-CÖNH), 6,25/1 (-C00), 8,4^u (-SO3), 9,6^ (-SO3).
C19H16N4O9S3 . 2 Na . 2,5 H2O; C H N
ber.: 36,13 3,35 8,87 gef.: 36,53 3,54 7,75.
709838/0769
Eine wäßrige Lösung des Dinatriumsalzes wird auf einen Kationenharzaustauscher in der Säureform gegeben und eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2
7- (D-rc-Aminophenvlacetamido)-5-(5-sulfomethvl-i.5.4-oxadiazol-2-vlthiomethvl)-3-cephea-4-carbonsäure Eine Lösung von 7,58 g (0,015 Mol) 7-(D-ct-tert.-ButoxycarbonylaminophenylacetamidcO-cephalosporansäure, 1,96 g (0,01 Mol) 2-Sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol und 2,94 g (0,035 Mol) Kaliumbicarbonat in 125 ml Wasser wird unter Rühren 5 Stunden auf 600C erwärmt. Gleichzeitig wird der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 bis 7,2 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird die wäßrige Phase mit 5prozentiger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,1 eingestellt, auf eine mit einem XAD-4-Ionenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser und Methanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wird das Dinatriumsalz der 7- (D-α-tert. -Butoxycarbonylaminophenylacetamido) - 3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure erhalten.
Die erhaltene Verbindung wird bei 25 C mit einem Gemisch von
und 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol versetzt^
L 2 1/4 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur _,
709838/0769
Trockene eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther versetzt, die entstandene Fällung abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden in Acetonitril gerührt, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung in Form des Trifluoracetats erhalten.
Eine wäßrige Lösung des Trifluoracetats wird mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 5|O eingestellt. Nach dem Gefriertrocknen wird das Produkt in Methanol gelöst und mit Äther versetzt. Hierbei fällt das Natriumsalz der 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure aus. Das Natriumsalz wird abfiltriert, in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung auf einen Kationenharzaustauscher in der Säureform gegeben. Das Eluat wird gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 3
Bei der Umsetzung des Natriumsalzes der 7-(3-Sydnonacetamido)-cephalosporansäure, 7-(2-?Thienylacetamido)-cephalosporansäure, 7-(1-Tetrazolylacetamido)-cephalosporansäure und 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-cephalosporansäure, gegebenenfalls in geschützter Form, mit 2-Sulfomethyl-1,3»^-oxadiazol-5-thiol gemäß Beispiel 1 und Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen und überführung in die freie Säure werden folgende Verbindungen erhalten:
709838/0769
Γ l
7-(3-Sydnonacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuΓe
7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3» 4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
7-(1-Tetrazolylacetamido)-3~(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und
7-(2-Aminomethylpheny!acetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 4
7-Trifluormethvlthioacetamido-3- (5-sul.fomethvl-i. 3.4-oxadiazol-2-vlthiomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 1,96 g (0,01 Mol) 2-Sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol, 4,36 g (0,01 Mol) Natriumsalz der 7-Trifluormethylthioacetamidocephalosporansäure und 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser wird 5 1/2 Stunden auf 700C erhitzt. Gleichzeitig wird der pH-Wert mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase.wird sodann auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die wäßrige Phase mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und auf eine mit einem XAD-4-Ionenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser und sodann mit Methanol eluiert. Die produkthaltigen Frak-
L tionen werden zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das _j
709838/0769
U.Z.: M 102
SmithKline Corp.
Γ
Dinatriumsalz der Titelverbindung, das gemäß Beispiel 1 in die freie Säure überführt wird.
Beispiel 5
l~1, 3.4-oxadiazol-2-ylthiomethvl)-
3-cat>hea-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 97 g (2»1 Mol) Ameisensäure, die über wasserfreiem Kupfersulfat destilliert worden ist, und 37,5 nl (0,4 Mol) Essigsäureanhydrid wird mit 25,0 g (0,1 Mol) 7-Aninocephalosporanaäure versetzt. Das Geaisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung filtriert und. das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Geniisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird die 7-Formamidocephalosporansäure erhalten.
Ein Gemisch von 1,0 g (3,3 mMol) 7-Formamidocephalosporansäure, 0,51 g (2,6 mMol) 2-Sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol und 0,71 g (8,5 mMol) Natriusibicarbonat in 15 ml l/asser wird unter Rühren 3 Stunden auf 65 bis 7O0C erwärmt. Gleichzeitig wird der pH-Wert des Gemisches auf 7,0 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird filtriert und da3 Filtrat zur Trockene eingedampft. Dar Rückstand wird in Methanol gelöst. Die Methanollösung wird filtriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fäl-
7098 3 8/0769
lung wird abfiltriert und getrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 6 7-(4-Pyridvlthioacetamido)-5-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-Ylthiomethvl)-3-CePhCm-^carbonsäure.
Ein Gemisch von 1,0 g 7-Amino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,9 g (9,0 κΜοί) Triäthylarain in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit 0,53 g (2,8 inMol) 4-Pyridylthioacetylchlorid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei -100C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Re-
aktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit einem Gemisch 1S von 200 ml Diäthyläther und Petroläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird auf eine mit einem Kationenharzaustauscher in der Säureform gefüllte Säule gegeben, und die produkthaltigen Fraktionen werden gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 7
Bei der Acylierung von 7-Amino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Beispiel 11 mit einem aktivierten Derivat der Cyanessigsäure, 3-Pyridylthioessigsäure, CyanDethylthioessigsäure, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure, Trifluormethylsulfo-
709838/07
fcÖ'PY
Γ . 21 - 27Ί0Α90
nylessigsäure, 2-Pyridon-N-essigsäure oder 4-Pyridon-N-essigsäure werden folgende Verbindungen, erhalten:
7-Cyanoacetamido-3-(5-sulforaethyl-1,3,^-oxadiazo3-2-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure,
7-(3-Pyridylthioacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Cyanomethylthioacetamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurc,
7-Trifluormethylsulfonylacetamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxa •J5 diazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboncäure,
7-(2-Pyridonacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und
7-(4-Pyridonacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
L _J
7 09838/0769 COPY

Claims (1)

  1. DIPL-CHEM. DR VOLKER VOSS:Uti
    PATENTANWALT
    5 u.Z.: M 102 (Vo/kä) Case: BERGES CASE
    SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St.A.
    MÖNCHEN 86.
    SIEBERTSTRASSE P.O. BOX 86 07 67 PHONE: (O 89) 47 40
    CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN
    TELEX 5-29453 VOPAT
    107 März 1977
    " 7-Acylamino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und Arzneimittel "
    Priorität: 11. 3- 1976, v.st.A^Jr. 666 095 Patentansprüche
    1: 7-Acylamino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
    (D
    COOH
    25 in der R einen Acylrest der allgemeinen Formel
    X-CH-C-
    Il
    oder Il
    Z-SiO)1n-CH2-C-
    709838/0769
    ORIQINAL INSPECTED
    darstellt, wobei X eine Thienyl- oder Dihydrophenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, A eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe oder - wenn X eine Phenylgruppe ist - eine Formyloxygruppe, Y eine Cyano-, Aminomethylphenyl-, Sydnon-, Pyridon-, Thienyl- oder Tetrazolylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet, m den Wert O, 1 oder 2, und η den Wert 1 bis 5 hat, und ihre Salze mit Säuren oder Basen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η den Wert 1 hat.
    3· Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Z-S(O)-CHn-C-
    darstellt, Z eine Trifluormethyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet und ta den Wert 0 hat.
    k. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Gruppe der allgemeinen Formel
    O
    25
    H
    X-CH-C-
    darstellt, X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und A eine Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
    709838/0789
    5. 7-Cyanomethylthioacetamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.
    6. 7-Trifluormethylthioacetamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    7 7-(α-Aminophenylacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    8. 7- (a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3- (5-sulfomethyl-1,3»4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    9. 7-Mandelamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    (a) eine 7-Acylaminocephalosporansäure der allgemeinen Formel II
    H
    I
    R1-*-
    COOH
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren Salz . mit einem 2-Sulfoalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol der allgemeinen Formel III
    709838/0789
    (CH2) η-ί
    (III)
    in der η die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz acyliert oder
    (b) eine 7-Amino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    n-SO3H
    COOR
    in der η die vorstehende Bedeutung und R ein Wasserstoffatom oder eine Ester-Schutzgruppe darstellt, mit einer gegebenenfalls geschützten Carbonsäure der allgemeinen Formel R -OH oder deren aktiviertem Derivat acyliert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, die erhaltene Verbindung in die freie Säure überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
    11. 7-Amino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel IV
    COOR
    (IV)
    709838/0789
    ■ ο
    in der η den Wert 1 bis 5 hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Ester-Schutzgruppe bedeutet.
    2 12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R ein Wasserstoffatom, eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe darstellt.
    13· Verbindungen nach Anspruch 12, wobei η den Wert 1 hat. 10
    14. 7-Amino-3-(5-sulfomethyl-1,3,
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    15. 2-Sulfoalkyl-1,3,A-oxadiazol-5-thiole der allgemeinen
    Formel III
    N N
    ES U (CH2Jn-SO3H (III)
    in der η den Wert 1 bis 5 hat
    16. 2-Sulfomethyl-1,3,A-oxadiazol-S-thiol.
    17. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 9·
    709838/0769
DE19772710490 1976-03-11 1977-03-10 7-acylamino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4- oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsaeuren, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel Ceased DE2710490A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/666,095 US4041162A (en) 1976-03-11 1976-03-11 7-Acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2710490A1 true DE2710490A1 (de) 1977-09-22

Family

ID=24672798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772710490 Ceased DE2710490A1 (de) 1976-03-11 1977-03-10 7-acylamino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4- oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsaeuren, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel

Country Status (6)

Country Link
US (5) US4041162A (de)
JP (1) JPS52111590A (de)
BE (1) BE852187A (de)
DE (1) DE2710490A1 (de)
FR (3) FR2343746A1 (de)
GB (3) GB1580482A (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041162A (en) * 1976-03-11 1977-08-09 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins
US4079134A (en) * 1976-09-24 1978-03-14 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4083975A (en) * 1976-09-24 1978-04-11 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4223134A (en) * 1978-11-28 1980-09-16 Eli Lilly And Company Process for preparing cephalosporin antibiotics
AU2002222353A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited A new method for the preparation of ceftiofur sodium
WO2018193387A1 (en) * 2017-04-19 2018-10-25 Pi Industries Ltd. Heterocyclic compounds with microbiocidal properties

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL294240A (de) * 1962-06-19
US3819623A (en) * 1968-04-12 1974-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted cephalosporin compounds
BE759570A (fr) * 1969-11-28 1971-05-27 Ciba Geigy Derives de l'acide 7-cyanacetylamino-cephalosporanique et procede pour leur preparation
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
CH570407A5 (de) * 1972-03-29 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
US3865819A (en) * 1972-05-03 1975-02-11 Smithkline Corp Substituted sulfonylacetamido cephalosporins
US3828037A (en) * 1972-07-20 1974-08-06 Smithkline Corp Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
US3946005A (en) * 1972-11-14 1976-03-23 Smithkline Corporation 7-Amino-3-(1,2,4-triazolinylthiomethyl)cephalosporins
US3943129A (en) * 1972-11-14 1976-03-09 Smithkline Corporation 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazolinylthio-methyl) cephalosporins
US3957768A (en) * 1972-11-14 1976-05-18 Smithkline Corporation 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins
CA1022544A (en) * 1972-12-21 1977-12-13 Yukiyasu Murakami Process of preparing a heterocyclic acyl group-substituted cephalosporin derivative
GB1478055A (en) 1973-07-27 1977-06-29 Erba Carlo Spa Cephalosporin compounds
US3883520A (en) * 1973-08-17 1975-05-13 Smithkline Corp Substituted mercaptoacetamidocephalosporins
US3962232A (en) * 1973-11-05 1976-06-08 Eli Lilly And Company 7-methoxycephalosporins
JPS57873B2 (de) 1973-12-25 1982-01-08
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
GB1509074A (en) * 1974-04-05 1978-04-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cephalosporin derivatives
JPS51115493A (en) * 1975-03-18 1976-10-12 Smithkline Corp Novel cephalosporine compound
US4041162A (en) * 1976-03-11 1977-08-09 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
US4138556A (en) 1979-02-06
US4112088A (en) 1978-09-05
BE852187A (fr) 1977-09-07
GB1580481A (en) 1980-12-03
FR2343746A1 (fr) 1977-10-07
FR2355840A1 (fr) 1978-01-20
US4130644A (en) 1978-12-19
FR2343746B1 (de) 1980-10-10
GB1580483A (en) 1980-12-03
FR2355847A1 (fr) 1978-01-20
US4041162A (en) 1977-08-09
FR2355840B1 (de) 1980-04-11
JPS52111590A (en) 1977-09-19
US4067880A (en) 1978-01-10
JPS6133825B2 (de) 1986-08-04
GB1580482A (en) 1980-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3249832C2 (de)
CH622262A5 (de)
CH651049A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-alkoxymethylcephalosporansaeuren oder deren salzen.
CH628902A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporinen.
DE2655692A1 (de) 3-(1-ureidoalkyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
DE2709293A1 (de) Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2714214A1 (de) 7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate
DE2312997A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-(alphahydroxy-alpha-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4carbonsaeure und derivaten davon
DE2740280A1 (de) 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate
DE2558022A1 (de) Tetrazol-5-yl-thiomethylcephalosporine
DE2710490A1 (de) 7-acylamino-3-(5-sulfoalkyl-1,3,4- oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsaeuren, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel
DE2611270C2 (de) Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2538801A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2521063A1 (de) Phenylacetamidocephalosporin- derivate
DE2700271A1 (de) Thienopyridinderivate
DE2639380A1 (de) 3- eckige klammer auf 1-(2-hydroxyalkyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl eckige klammer zu -3-cephem-4-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2731261A1 (de) 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4118490A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
DE3433147A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika
DE2925302C2 (de) Acylureidocephalosporinderivate und ihre Verwendung
DE2552861A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-methoxycephalosporinverbindungen
DE3347928C2 (de)
DE2702552A1 (de) 7alpha-methoxy-cephalosporine und verfahren zur herstellung derselben
DE2627126A1 (de) 7beta-acyloxycephalosporin- derivate
DE2437143A1 (de) Substituierte phenylglycylcephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection