DE2731261A1

DE2731261A1 - 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2731261A1
Application number: DE19772731261
Authority: DE
Inventors: David Alan Berges
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-07-11
Publication date: 1978-01-19
Also published as: NL7707751A; IE45392B1; GB1589882A; JPS539793A; FR2376862B1; JPS6337106B2; FR2358408A1; US4101656A; DK305077A; FR2376853B1; FR2376862A1; GB1589881A; CH630371A5; FR2376853A1; IE45392L; LU77702A1; BE856638A; GB1589883A; CH631988A5; FR2358408B1

Description

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL

PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE 4 ΘΟΟΟ MÜNCHEN ββ · PHONE: (Ο89) 47 4O 78 ** *- ^v CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-28453 VOPAT D

11. Juli 1977

u.Z.: M Z^h (Hi/ko)
Case: Berges 26

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

¹¹ 3-(-A.lkylsulfonamidoalkyltotrazolylthiomethyl)-cephalosporin-Derivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 12. Juli 1976, V.St.A₀, Nr₀ 704 1

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand«

Cophalosporinderivate mit Acylresten in der 7-Stellung sind bekannt. Auch sind verschieden substituierte S-Heterocyclothioniethylreste, wie die Tetrazolylthiomethylgruppe, an der 3-Stellung des Cephem-Gorüsts bekannt. In der DT-OS 2 415 Ί02 sind 7-(Acyl oder Amino)-cophalosporin-Derivate mit einem durch einen Anylaminoalkylrest substituierten Heterocyclothiomethylrest in der 3-Stellung beschrieben· In der BE-PS 813 209 sind 7-(Thioacylamino)-3-heterocyclothiomethylcephalo»i>üi inDerivate genannt, in denen der Heterocyclus durch eine Gruppe

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L -I

der Formel -SO-R. substituiert ist, wobei R₁ einen Alkylrest oder eine Amino— odor Hydroxylgruppe darstellt. Aus der DT-OS 2 51^ 322 sind 7-(*-N-Phenylglycinamido)-3-heterocyclothiomethylcephalosporin-Derivate bekannt, die am heterocyclischen

Ring durch einen Sulfoalkylrest substituiert sein können·

Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann leicht in üblicher Weise verestert werden» Beispiele für solche Ester sind einfache Alkyl- und Arylester sowie Ester, die sich wieder leicht zur entsprechenden Säure spalten lassen, wie der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl- und Thienylglycyloxymethylester. Venn in der allgemeinen Formel I A eine Carboxylgruppe bedeutet, kann die se in ähnlicher Weise verestert sein»

2 Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, wenn R eine Methylgruppe und η den Wert 2 hat. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der genannten Formel, in der zusätzlich W ein Wasserstoffatom und R die Gruppe

0
•ι

X-CH-C-i

A darstellen« Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der vorgenannten Formel, in der zusätzlich X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und A eine Amin- oder Hydroxylgruppe bedeuten.

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Spezielle Beispiele für Acyl-Substituenten R NH- in der 7-Stellung der allgemeinen Formel I sind die Of-Hydroxyphenylacetamido-, pt -Aminophenylacetamido-, Cy-Araino-4-hydroxyphenyl— acetamido-, Trifluormethylthioacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthyl-

^ sulfinylacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido-, Cyanacetamido-, (X-Carboxythienylacetamido-, O-Carboxyphenylacetamido-, (y-Sulfophenylacetamido-, Methylsulfonylacetamido-, Cyanmethylthioacetamido-, 3-Sydnonylacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-, 2-Thienylacetamido- und die 4-Pyridylthioacetainido- ^ gruppe.

Spezielle Beispiele für erfindungsgeniäße Verbindungen sind 7ß-D-Mandelamido-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Thienylacetainido)-

^5 3-^i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem—f|— carbonsäure, 7ß-( 1-Tetrazolylacetamido)-3-/i —(2-methansulf onamidoäthyl )-tetrazol-5-yl thiome thy 17-3-CePhOiIi-U-carbonsäure, 7ß-Cyanmethylthioacetamido-3-Zi—(2-methansulfonamidoäthyl )-tetrazol-5-yl thiome thy l_7-3^r-cephem-U-carbonsäure_t 7ß-(D-<y-Aminophenylacotamido)-3-/1-(2-iaethansulf onamidoäthyl )-tetrazol-S-ylthiomethyl/^-cephem-U-carbonsäure, 7ß-(D-iV-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-D-Mandelamido-7f>'-nie thoxy-3-/l- (2-methansulf onamidoäthyl )-tetrazol-5-ylthioιnethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(^D-0^r-Aminophenylacetamido)-7f<-Biethoxy-3-Z^"· (2-methansulf onamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7cV-Methoxy-7ß-trifluormethylthioacetamido-3-/l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-

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L J

5-ylthiomethyl7-3-cepheιn-4-.carbonsäuΓβ und 7i*-Methoxy-7ß-(2-thienylacetainido)-3-^i-(2-methansulfonamidoäthyl)~tetrazol-5-ylth±omethyl7-3-cephein-4-carbonsäure.

Wenn in der allgemeinen Formel I W ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise durch Acylieren von gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehener 7ß-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit einem geeigneten Acylierungsmittel und anschließendem Umsetzen der 3-Acetoxygruppe mit dem gewünschten Alkansulfonamidoalkyltetrazolthiol der allgemeinen Formel XXI sowie nachfolgendes Abspalten der Schutzgruppen hergestellt. Bei Verwendung bestimmter Acylierungsmittel, wie aktivierten und mit Schutzgruppen versehenen Mandelsäure-Derivaten, wird vorzugsweise die Schutzgruppe an der Seitenkette in der 7-Stellung vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX abgespalten.

Die Carboxylgruppe des für die Acylierung in der 7-Stellung eingesetzten Acylierungsmittels wird ih üblicher Weise aktiviert, beispielsweise durch Umwandeln in ein gemischtes Anhydrid, ein Säurechlorid, ein Säureimidazolid oder in einen aktivierten Ester. Zusätzlich kann ein Reaktionspartner, wie Dicyclohexylcarbodiimid, eingesetzt werden, falls die Carboxylgruppe am Cephem-Gerüst mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, wie einem Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethy1-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobonzylestergruppe, geschützt ist« Wenn in der allgemeinen Formel X A eine AminoGruppe boaoutet, wird die iX-Aminogruppe des Acylie-

709883/0921 L

rungsmittels vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, wie einer tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, dem Methylacetoacetat-Addukt oder einer ähnlichen für Peptidsynthesen üblichen Gruppe geschützte

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden, vorzugsweise dann, wenn V eine Methoxygruppe bedeutet, auch durch Acylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem entsprechenden Acylierungsmittel und gegebenenfalls nachfolgendem Abspalten von Schutzgruppen hergestellt.

Die Schutzgruppen können in üblicher Weise abgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure, wenn die tert.-Butyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe als Schutzgruppen Verwendung finden. Das erhaltene Salz wird in die entsprechende zwitterionische Verbindung oder die entsprechende Säure überführt, wobei im letzteren Fall basische Ionenaustauscherharze, wie Polystyrol-Amin—Ionenaustauscher (Amberlite IR-^5), verwendet werden oder eine wäßrige Lösung des Salzes mit einer Base behandelt wird.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acylierungsmittel sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der ¥ ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Umsetzen von 70-Aminocephalosporansäure mit dem entsprechenden

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substituierten Tetrazolthiol der allgemeinen Formel III und anschließendes Verestern hergestellt.

Venn in der allgemeinen Formel IV V eine Methoxygruppe bedeu-. 5 tet, werden die Verbindungen dieser Formel durch Umsetzen des entsprechenden 7ß—Amino-3-(tetrazolylthiomethyl)—cephalosporin-

Derivats, vobei V ein Wasserstoffatom und R eine als Schutzgruppe wirkende Estergruppe, wie die tert.-Butylgruppe, darstellen, mit 3»5-Di-tert.-butyl-^-hydroxybenzaldchyd und azeo- troper Abtrennung von Wasser erhalten· Das Behandeln der erhaltenen Verbindung mit Bleidioxid und Umsetzen des oxydierten Zwischenprodukts mit Methanol, nachfolgender Spaltung der Imin-Funktion mit beispielsweise Girard-Reagens T (Trimethylaminoacetohydrazidchlorid) und schließlich Abspalten der Schutzgruppen führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formol IV.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird 2,4-Dinitrofluorbenzol mit einem, entsprechenden 1-Acet— amidoalkyltetrazol-5-thiol umgesetzt und die Acetamidogruppe in der erhaltenen Verbindung in saurem Medium hydrolysiert. Das erhaltene 1—Aminoalkyl—5—(2,4-dinitrophenylthio)—tetrazol— Derivat wird mit einem Alkansulfonylhalogenid, wie Methansulf onylchlorid, behandelt, worauf die als Schutzgruppe die— nende 2,4—Dinitrophenylgruppe abgespalten wird. Die vorgenannten i-Acetamidoalkyltetrazol-5-thiol-Derivate werden durch Umsetzen eines entsprechenden Acetamidoalkyldithiocarb— aminsäureesters, wie Acetamidoäthyldithiocarbaminsäuremethyl-

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ester, mit einem Azid, wie Natriumazid, erhalten. Die Acetamidoalkyldithiocarbaminsäureester werden durch Behandeln von einem entsprechenden N-Aminoalkylacetamid, wie N-(2-Aminoäthyl)-acetamid, mit Kohlenstoffdisulfid und einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar·

Gewisse Verbindungen der Erfindung können Salze bilden, beispielsweise mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, oder entsprechende Ammoniumsalze. Wenn in den vorgenannten allgemeinen Formeln A die Aminogruppe darstellt, können die entsprechenden Verbindungen jeweils als Zwitterion, als Salz mit einer Säure oder Salz mit einer Base vorliegen. Diese Salze werden in üblicher Weise hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können auch als Hydrate oder Solvate vorliegen«.

Wenn in der allgemeinen Formel I der Rest R die Gruppe O
"

X-CH-C-

bedeutet, existieren wegen des asymmotrisehen (X-Kohlenstoffatoms in der Acetamidogruppe in der 7-Stellung der allgemeinen

L 709883/0921 _j

Formel I optische Isomere. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Racemate oder der entsprechende Antipode erhalten, was davon abhängt, ob die als Acylierungsmittel eingesetzte Säure bezüglich ihrer Seitenkette als Raceraat oder als isolierter Antipode eingesetzt wird» Die Herstellung des Acylierungsmittels als isolierter Antipode aus dem entsprechenden Racemat erfolgt nach üblichen Methoden beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base erhalten worden ist«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I woisen eine hervorragende antibakterielle Wirkung gegenüber gram-positiven und gram-negativen Organismen auf. Die minimale Hemmkonzentration (MÜH) beträgt in vitro 0,2 bis >200 ug/ml. Entsprechende Werte für das Hydrat des Natriumsalzes der 7ß-D-Mandelamido-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung A) sind nachfolgend angegeben:

Bakterien Verbindung MHK,_^ug/ml Cefazolin

S. aureus HH 127 3,1; 1,6 0,4, 0,4

S. aureus SK 23390 0,8; 0,4 0,2; 0_;2 S. villaluz SK 70390 6,3; 25 25, 100

Strep, faecalis

HH 34358 25; 12,5 6,3; 6,3

E. coli SK 12140 0,8; 0,8 0_;8j 0,8 E. coli HH 33779 1,6; 0,8 1,6; 1,6 Kleb, pneumo.

SK 4200 0,4; 0,4 1,6; 16

Kleb. pneumo.

SK 1200 0,4; 0,4 0.8; 0,8

L- 709883/0921

'Jk

Verbindung MHK, /

Bakterien

Cefazolin

Salmonella ATCC 12176
Shigella HH 117
Pseudo, aerug. HH 63

Serratia marc. ATCC
13880

Proteus morgani 179

Entero aerog. ATCC
13048

Entero. cloacae
HH 31254

Proteus mirabilis 444

0,4; 0,4 0,8; 0,8

0,2

0,4

>200; >200 >200; >200

6,3; 3,1 1,6; 0,8

1,6; 0,8

0,8; 0,8 0,8

; >200 200] 200

1,6/ 1,6

0,8/ 0,8 3,1

In vivo weist die Verbindung A einen ED__-Vert von 0,39 mg/kg gegenüber E. coil 121*tO und 2_tkk mg/kg gegenüber Kleb, pneumo. 15 k 200 bei subkutaner Injektion auf« Die entsprechenden Werte für Cefazolin betragen k und 11,3 mg/kg·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Arzneimitteln oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, 20 intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden, wobei Injektionen bevorzugt sind·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in üblicher Veise wie andere Cephalosporin-Derivate in Arzneimittel Uber-25 führt und verabreicht«

Die Beispiele erläutern die Erfindung·

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fr

Beispiel 1

7ß-D-Mandelamido-3-/i-(2-inethansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 20,4 g (0,20 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-acetamid din 200 nl 95prozentigem Äthanol wird mit 27,9 ml (0,20 Mol) Triäthylamin und 12,0 ml (0,20 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt« Die exotherme Reaktion führt zum Rückfluß des Reaktionsgemisches und wird dann innerhalb 1 1/2 Stunden auf Umgebungs- temperatur abgekühlt. Die Zugabe von 28,4 g (0,20 Mol) Methyl-Jodid führt erneut zu einer exothermen Reaktion· Nach weiteren 1 j/k Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand in 200 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 250 ml Äthylacetat ex trahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit festem Natrium- thiosulfat geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und •ingedampft. Man erhält 2-Acetamidoäthyldithiocarbaminsäuremethylester.

Ein· Lösung von 38,4 g (0,198 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml 95prozentigem Äthanol wird mit einer Lösung von 13»5 K (0,2*08 Mol) Natriumazid in 100 ml Wasser versetzt. Nach 24stUndlgem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und dann unter vermindertem Druck auf das halbe Vo luaen eingeengt. Anschließend wird die Lösung auf «in· Tempe ratur von 15°C abgekühlt und mit 50 ml 6n Schwefelsäure angesäuert. Nach dem Filtrieren der sauren Lösung wird das FiI-trat auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und auf eine

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Temperatur von 5 C abgekühlt_y um die Kristallisation von 1-(2-Acetamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol (F, 139 bis 139,5°C) zu inducieren,. das dann abfiltriert wird. Weitere Mengen dieser Verbindung werden durch kontinuierliche Extraktion des Filtrate mit Äthylacetat erhalten·

Eine Lösung eines Gemisches aus 9,35 g (0_y050 Mol) der erhaltenen Verbindung und 6,85 ml (0,050 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 9,3 S (0₍050 Mol) 2,4-Dinitrofluorbenzol in 50 ml Aceton versetzt« Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt· Der gebildete Feststoff wird cbfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert· Man erhält 1-(2-Acetamidoäthyl)-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol vom F. 197 bis 198°C.

Ein Gemisch von 6,5 g (°»°2 Mol) der erhaltenen Verbindung, 100 ml 12n Salzsäure und 100 ml 95prozentigem Äthanol wird 4 i/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft,wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wird, der durch Zusatz jron Äthanol kristalli- siert. Man erhält 1-(2-Aminoäthyl)-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazolhydrochlorid vom F, 217. bis 219°C (Zers·)·

Eine Suspension von 4,9 β 0^,1 mMol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Pyrldin wird mit 1,5 ml (2,2 g, 19,2 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt· Nach 1 i/2stUndigem Rühren des Gemisches werden weitere 0,5 ml MethansulfonylChlorid zugegeben, und das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt. Anschließend wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand

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in einer kleinen Menge Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser versetzt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wird der Niederschlag in einer kleinen Menge Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit Äthylacetat verdünnt sowie mit Darco G-60 behandelt· Schließlich wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft« Es hinterbleibt ein sirupartiger Rückstand, aus dem unter Verwendung von Äthylacetat kristallisiertes 5-(2,4-Dinitrophenylthio)-1-(2-methan-8ulfonamidoäthyl)-tetrazol erhalten wird«

CHN

C₁₀H₁₁N₇O₆S₂I ber.: 30,85 * 2,85 Ji 25,18 Ji

gef.j 31,08 $ 3,09 Ji 25,17 Ji

60 ml einer 5prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol wird mit 4,46 g (11,5 mMol) der erhaltenen Verbindung versetzt· Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Wasser versetzt und der gebildete Feststoff abfiltriert· Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,4 eingestellt. Die saure Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert durch Zugabe von Äthylacetat· Man erhält 1-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol vom F.

131 bie 132°C.

Ein Gemisch von 1,70 g (7,5 mMol) der erhaltenen Verbindung, 4,52 g (10,0 mMol) des 1,3-Hydrats des Natriumsalzes der 7ß-

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D-Mandelamidocephalosporansäure und einer solchen Menge Natriumbicarbonat, um den pH-Wert des Gemisches auf 6,8 einzustellen, wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 68 C erhitzt« Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 3n Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Das erhaltene gummiartige Produkt wird abgetrennt und in Aceton gelöst. Nach Zugabe von Äthylacetat wird die gebildete Fällung abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit Diäthyläther versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Sie wird abgetrennt und in Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird mit Natriuminethoxid auf einen pH-Wert von ?,0 eingestellt und dann mit Isopropanol versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form ihres Natriumsalzes.

CHN

C_2022773 . . ,75 ₂;

gef.: Ί0.11 # 3,91 # 15,11

₂₀H₂₂N₇O₇S₃ . Na . 0,75 H₂O; ber.: 39,69 Ί» 3,91 $> 16,20

Eine wäßrige Lösung der erhaltenen Verbindung wird mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen zur Trockene die Titelverbindung,

Beispiel 2 7ß-(D-o-Aminophenylacetamido)-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure

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Eine Lösung von 7,58 g (0,015 Mol) 7ß-(D-C*-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamidoj-cephalosporansäure, 2,27 £· (°»01 Mol) 1-(2-Methansulfonaiuidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und 2,52 g (0,03 Mol) Natriumbicarbonat in 125 ml Wasser wird 5 Stunden

* bei einer Temperatur von 60°C gerührt, wobei durch Zugabe von Natriumbicarbonat der pH-Wert des Gemisches auf 7»0 bis 7»2 gehalten wird· Das Reaktionsgemische wird abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert« Die wäßrige Phase wird mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat ex· trahiert. Dieser Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält 7ß-(D-octerb»-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure.

" Etwa 1 g der erhaltenen Verbindung wird mit 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol 2 1/4 Stunden bei einer Temperatur von 25 C gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther zum Rückstand wird die gebildete Fällung abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden in Acetonitril gerührt, dann abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält die Titoiverbindung in Form ihres Salzes der Trifluoressigsäure. Das Salz wird in Wasser gelöst, und die Lösung

(Amberlite wird mit einem Ionenaus tausche rharz (Qlt-45) gerührt« Nach dessen Abtrennen wird die orhaltene Titelverbindung gefriergetrocknet.

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273^261

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 2 werden die N-tert.-Butoxycarbonyl-Derivate der Cephalosporansäure-Derivate

7ß-(^c-Amino-ij-hydroxyphenylace tainido )-cephalosporansäure, 70-(ft-Amino-4—fonnamidophenylacetamido)-cephalosporansäure, 7ß— (Or— Amino—3—fonnamidophenylace tamidoj-cephalosporansäure, 7ß-(^V-Amino-4-ureidophenylacetamido)-cephalosporansäure, 7ß-(cy-Amino-3-ureidophenylacetaraido)-cephalosporansäure_f 7ß- (ft-Amino—Ί—hydroxymethylphenylacotamidoj-cephalosporansäuro mit 1-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol umgesetzt» Anschließend wird die Schutzgruppe abgespalten und jeweils das erhaltene Salz der Trifluoressigsäurθ in die entsprechende freie Säure überführt« Es werden folgende Verbindungen erhalten:

7ß-(Cy-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-/^:i-(2-methansulfonamidoäthyl)-totrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-^-carbonsäure _t 7ß-(C^-Amino-4-formamidopheny lace tamido)-3-/1-(2-methansulf oiiamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3—cephem-4-carbonsäure _t 7ß-((y-Amino-3-formamidophenylacetamido"")-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyiy""3-cephem-4-carbonsäure_t 7ß- (ot -Amino-'j-ureidophenylaco tamido ) -3-/i - ( 2-me thansulf onamidoäthyl)—tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4—carbonsäure, 7ß- (»X -Amino-3-ureidophenylace tamido-3-ΖΪ - ( 2-me thansulf onamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(c<-Amino-4-hydroxyme thylphenylacetamido )-3-/l-( 2-methansulfonamidoäthyl)-totrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure. _v

¹ % , V

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Beispiel U Gemäß Beispiel 1 wird das Natriumsalz der 7ß-(^-Hydroxyraandelamido)-cephalosporansäure mit dem Natriumsalz des 1-(2-Methansulfonaraidoäthyl)-tetrazol-5-thiols umgesetzt. Das erhaltene Natriumsalz wird in die freie Säure überführt. Man erhält 70-(4-Hydroxymandelamido)-3-£\ -(2-methansulfonaroidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 5 Gemäß Beispiel 1 werden die Natriumsalze der Cephalosporansäure-Derivate

7ß-(3-Sydnonylacetamido)-cephalosporansäure, 7ß-(2-Thienylacetamido)—cephalosporansäure, 7ß-(1-Tetrazolylacetamido)-cephalosporansäure mit 1-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und Natriumbicarb onat umgesetzt. Die erhaltenen Verbindungen werden in die folgenden freien Säuren überführt:

70-(3-Sydnonylacetamido)-3-/Ϊ-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß.(2-Thienylacetamido)-3-/ϊ-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure 7ß- ( 1 -Te trazolylacetamido ) -3-<Ti -( 2-methansulf onamidoäthyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäurθ.

Beispiel6

7ß~Trifluormethylthioacetamido-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephom-U-carbonsäure

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Eine Lösung von 2,27 g (10,0 mMol) 1-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol, 0,8^0 g Natxiuntoicarbcnat und 5,45 g (12,5 mMol) des Natriumsalzes der 7ß-Trifluormethylthioacetamidocephalospοransäure in 60 ml Wasser wird 5 Stunden bei einer Temperatur von 70 bis 75°C gerührt, wobei der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 5prozontiger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 6,8 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt« Nach Zugabe von Xthylacetat wird das Gemisch mit 611 Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt· Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und anschließend mit Xthylacetat extrahiert· Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung·

Beispiel 7 Gemäß Beispiel 6 werden die Natriumsalze der Cephalosporan-

eäure-Derivate

7ß-(2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido)-cephalosporansäure, 7ß-Trifluormethylsulfinylacetamidocephalosporansäure mit 1-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und Natriumbicarbonat umgesetzt. Man erhält die folgenden Verbindungen: 7ß-(2,2,2-Tri fluoräthylthioacetamido)-3-/1-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Trifluormethylsulfinylacetamido-3-/i-(2-methansulfon amidoäthyl)-totrazol-5-ylthiomethyl7~3-cephera-4-carbonsäure.

Beispiel 8

7ß-Amino-3-/*1 - ( 2-methansul f onamidoäthyl) -t etrazol-5-yl thio-. methyl/-3-cephem-4-carbonsäure

709883/0921 ^J

Eine auf 45°C angewärmte Lösung von 10,9 g (0,0*1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in einem Gemisch von 220 ml Wasser, 50 ml Aceton und 8,4 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat wird mit einer Lösung von 13,62 g (0,06 Mol) 1-(2-Methansulfonauidoäthyl)-

^ tetrazol-5-thiol in 120 ml Aceton versetzt« Die Temperatur des Gemisches wird auf 65 C erhöht und der der pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf 7_tk bis 7» 6 eingestellt· Nach 3 Stunden wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Reaktionsgemisch wird auf eine Tempera-W tür von 10 C abgekühlt sowie durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3t5 eingestellt. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt und mit Wasser und anschließend Aceton gewaschen, wobei die Titelverbindung hinterbleibt.

Beispiel 9

7ß-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-3-/i-(2-methan sulfonamidoäth3'-l)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-^-carbon- säure

Eine Lösung von 5,7 g (0,03 Mol) 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure und 3,^5 g (0,03 Mol) N~I!ydroxysuccinimid in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0 C mit 6,2 g (0,031 Mol) Dicyclohexylearoodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird erst 1 Stunde bei 0 C, dann 12 Stunden bei 25°C gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriort und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft, wobei der aktivierte Ester der 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylossigsäure erhalten wird.

_L 709883/0921 _,

£ine Suspension von k,35 g (Ο,ΟΙ Mol) 7ß-Amino-3-^~(2-Methansulf onamidoä thyl)-te trazol-5-ylthiome thy l7-3-cephein-U-carbonsäure in $0 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 2 ml Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wird 15 Minuten bei einer Temperatur von 25°C gerührt» Nach Zugabe von etwas mehr als 0,01 Mol des vorstehend genannten aktivierten Esters wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt» Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat zum Rückstand werden die gebildeten Schichten getrennt, wobei die Äthylacetat-Schicht verworfen wird. Die wäßrige Schicht wird mit frischem Äthylacetat versetzt und durch Zugabe von 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt· Nach dem Filtrieren des Gemisches werden die Schichten getrennt, wonach die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel _1 0 7ß-Methylthioacetamido-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyiy-3-cephem-'l-carbonsäure

Eine auf eine Temperatur von -20 C abgekühlte Lösung von 11,32 g (0,026 Mol) 7-Amino-3-/l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephera-4-carbonsäure in einem Gemisch von 220 ml 3prozentiger Natriurabicarbonatlösung und 220 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,66 g (0,029 Mol) Methylthioacotylchlorid in 52 ml Aceton

, 709883/0921

versetzt, wobei durch Zugabe von lOprozentiger Natriumhydroxid— lösung der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8,0 gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe des Reaktionspartners wird das Gemisch weitere 20 Minuten bei einer Temperatur von -15°C gerührt. Dann wird das Gemisch auf eine Temperatur von 25 C erwärmt und mit Diäthyläther extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige Phase wird abgekühlt, mit 250 ml Äthylacetat versetzt sowie mit 3n Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt, wonach die wäßrige Schicht zweimal mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 11 7ß-(D-ß-Formyloxyphenylacetamido)-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/^r-3-cephem-4-carbonsäure

Ein Gemisch von 4,35 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-/l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3r^cePl^le|B~4-carbonsäure, 3#97 S (°t°2 Mol) des Ameisensäureesters des D-Mandeloylchlorids und 5 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 1OO ml Wasser und lUO.ml Aceton wird 1 Stunde in der Kälte und dann 2 Stunden bei einer Temperatur von 25 C gerührt. Das Aceton wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und das hinter bleibende wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird unter Rühren in ein kaltes Gemisch von 100 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat eingebracht, wonach das erhaltene Gemisch durch Zugabe von 6n Salzsäure auf einen pH—

L 709883/0921 _i

\ Vert von 2,0 eingestellt wird. Das Gemisch wird nitriert, und die gebildeten Schichten werden getrennt. Die Äthylacetat-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung er- halten wird·

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 9 wird 7ß-Amino-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-'l-carbonsäure mit einem ak- tivicrten Derivat der Säuren Cyanessigsäure, Cyanine thy It hi oessigsäure, ^-Pyridylthioessigsäure, 2-Pyridon-N-essigsäure und 4-Pyridon-N-essigsäure .acyliert, wobei folgende Verbindungen erhalten werden: 7ß~Cyanacetamido-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5- ylthiomethyl7-3~cephem-4-carbonsäure_f

7ß-Cyanmethylthioacetamido-3-Zi'*(2-niethansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß_(4-Pyridylthioacetamido)-3-/l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Pyridonacetamido)-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetra-Bol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß.(U-Pyridonacetamido)-3-/l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 13 7ß-Cyanacetamido-70r-methoxy-3-/i - (2-methansulf onamidoäthyl )-tetrazol-5-ylthlomethyl7-3-cephem-^-carbonsäure

709883/0921

Eine Lösung von 1,18 g (2,4 tnMol) 7ß-Amino-3-/i-(2-methaneulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephera-ⁱ»-carbonsäure-tert.-butylester und 0,56 g (2,k mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders h Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck wird der hinterbleibende Rückstand in 100 ml 1,2-Dichiοräthan gelöst, und die Lösung wird unter Eiskühlung auf eine Temperatur von 5 C abgekühlt» Innerhalb 20 Minuten wird das Gemisch portionsweise mit 3 g frisch hergestelltem Bleidioxid versetzt und dann unter Verwendung von Kieselgur als Filterhilfsmittel (Celite) filtriert. Der Filterkuchen wird mit zweimal 20 ml kaltem 1,2-Dichloräthan gewaschen. Das Filtrat wird mit 25 ml über Magnesium destilliertem Methanol behan delt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis das oxidierte Zwischenprodukt vollständig verbraucht und ein neues, im Dünnschichtchromatogramm langsamer laufendes Produkt gebildet worden ist. Nach dem Eindampfen des Gemisches wird der Rückstand in 30 ml ,Methanol gelöst und mit 2,5 g Girard-Reagens T (Trimethylaminoacetohydrazidchlorid) behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Äthylacetat und 20prozontiger Natriumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wird mit lOprozentiger wäßri ger Natriumchloridlösung und anschließend einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 70" Aaino-7tX-methoxy-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-

L 709883/0921 ,

ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure-tert,-butylester erhalten wird.

Eine Lösung von 2,09 g (U mMol) der erhaltenen Verbindung und 0,60 g (U mMol) Ν,Ν-Diäthylanilin in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gerührt, wobei 0,41 g (U mMol) einer Lösung von CyanacetylChlorid in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zugegeben wird. Das Gemisch wird 30 Minuten in der Kälte und dann weitere 30 Minu ten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird der Reihe nach mit 100 ml verdünnter Salzsäure, 100 ml 5prοζentiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen· Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure und m-Di methoxybenzol (2 : i) gelöst, und die Lösung wird dann 3 Stun den gerührt· Nach dem Abdestillieren von überschüssiger Trifluoressigsäure wird der Rückstand unter schnellem Rühren in 200 ml Diäthylather eingetragen· Die gebildete Fällung wird abgetrennt, gut mit Diäthylather gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 1 k

7ß-( D-(y-Aminophenylacetamido )-7D(-me thoxy-3-/.1 - ( 2-me thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure .

Eine Lösung von 2,09 g (k mMol) 7ß-Amino-7CX'-methoxy-3-/l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-

, 709883/0921

carbonsäure-tert.-butylester und 1,00 g (k mMol) D-(X-(N-1ert,-Butoxycarbonyl)-phenylglycin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,82 g (k mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt« Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· Der ausgefällte Harnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert· Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und mit Portionen von je 100 ml verdünnter Salzsäure, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen· Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft«

Der Rückstand wird in 20 ml eines Gemisches von Trifluoressig-

(2:1) säure und m-DimethoxybenzoJ/gelöst. Nach 3stündigem Rühren der Lösung wird überschüssige Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert· Der Rückstand wird unter schnellem Rühren tropfenweise in 300 ml Diäthylather eingetragen· Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form ihres Salzes der Trifluoressigsäure erhalten wird·

Eine wäßrige Lösung des erhaltenen Salzes wird mit einem schwach basischen Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-O) behandelt und dann gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 15 7ß-D-Mandelamido-7(X-methoxy-3-/i-(2-me thansul f onamidoä thyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,0*» g (2 mMol) 7ß-Amino-70f-methoxy-3-/i-(2-

L 709883/0921 J

methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure-tort.-butylester und 0,30 g (2 mMol) Ν,Ν-Diäthylanilin in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei einer Temperatur von 0 bis 5 C innerhalb 10 Minuten tropfenweise und unter Rühren mit 0,56 g (2 mMol) einer Lösung von D-0-Dichloracetylmandeloylchlorid in 10 ml Methylonchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten in der Kälte und nach Anwärmen bis zur Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit 50 ml kalter verdünnter Salzsäure und 50 ml kalter 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, angetrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml ra-Dimethoxybenzol gelöst. Nach 2stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wird die überschüssige Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck ab destilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser versetzt sowie mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonat lösung auf einen pH-Wert von 9_f3 bis 9_t5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wird 30 Minuten beim genannten pH-Wert gerührt, dann mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, das verworfen wird und mit frischem Xthylacetat versetzt. Nach dem Einstellen des pH-Werts auf 1,5 mit verdünnter Salzsäure wird die wäßrige Phase mit 3 Portionen von je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und auf ein kleines Volumen ein geengt. Durch tropfenweises Zusetzen von Petroläther wird die Titelverbindung ausgefällt. Sie wird abfiltriert und getrocknet,

709883/0921 _i

Beispiel 16 7#^>-Methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-/i-(2-iiiethansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cepheni-4-carbonsäuro

^ Eine Lösung von 1,28 g (3 mMol) des Natriumsalzes der 7O-Methoxy-7ß-(2-thienylacetaraido)-cephalosporansäure in 50 ml Wasser wird mit 1,02 g (4,5 mMol) 1-(2-Methansulfonaraidouthyl)-tetrazol-5-thiol und einer für die Einstellung eines pH-Werts von 6,8 ausreichenden Menge Natriumbicarbonat versetzt« Das

Ό Gemisch wird so lange auf eine Temperatur von 70 C erhitzt, bis im Dünnschichtehromatogramm der Verbrauch der Ausgangsverbindung festgestellt wird, was etwa 5 Stunden benötigt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgeniisch mit Äthylacetat versetzt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-

" Wert von 1,8 eingestellt· Die Schichten worden getrennt, wonach die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die

Titelverbindung erhalten wird.
20

Beispiel 17

70(-Me thoxy-7ß-tri fluorine thyl thioacetamido-3-/i-( 2-inethansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
25

Eine kalte Lösung von 5,25 g (0,012 Mol) 7ß-Amino-7Df-methoxycephalosporansäurebenzhydrylestor in 200 ml Mothylonchlorid, das 1,79 g (0,012 Mol) N,N-Diäthylanilin enthält, wird in-

L 709883/0921 _,

nerhalb 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,82 g (0,012 Mol) einer Lösung von Trifluormethylthioacetylchlorid in 50 ml Methylcnchlorid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Gemisch der Reihe nach mit 5prozentiger wäßriger Natriumbi carbonatlösung, 5prozentiger wäßriger Salzsäure und einer Na triumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 70r-Methoxy-7ß-trifluoniiethylthioacetamidocephalosporansäurebenzhydrylester. 10

Die erhaltene Verbindung wird in einem kalten Gemisch von Trifluoressigsäure und Anisol (2 : 1) gelöst· Die Lösung wird ohne

äußere Kühlung 1 1/2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren in Petroläther eingetragen, wobei 7C¥-Methoxy-7ß-trifluormethylthioacetamidocephalosporansäure erhalten wird.

Eine Suspension von 2,2 g (5 mMol) der erhaltenen Verbindung in 75 ml Wasser wird mit 0_tk g festem Katriumbicarbonat versetzt, wobei sich eine Lösung bildet. Diese wird mit 1,7 g (7,5 mMol) 1-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und einer für die Einstellung eines pH-Werts von 7»5 ausreichenden Menge Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden auf eine Temperatur von 70 C erhitzt, wobei der genannte pH-Wert gehalten wird. Der Verlauf der Reaktion wird durch

_L 709883/0921 _j

Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei das Verschwinden der Ausgangsverbindung das.Ende der Reaktion bedeutet.

. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Äthylacetat versetzt sowie mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, wonach die wäßrige Schicht mit Xthylacetat getrennt wird· Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird· 10

Beispiel 18

Ein Injektionspräparat wird durch Zugabe von 2 ml sterilen Wassers oder einer sterilen Natriumchloridlösung zu 500 mg des Natriumsalzes der 7ß-D-Mandelamido-3-/l-(2-methansulfonamido äthyl)-totrazol-5-ylthioraethyl7-3-cephem-4-carbonsäure herge stellt· Einem Patienten, der mit einem gegenüber der genannten Verbindung empfindlichen Organismus infiziert ist, werden alle k bis 6 Stunden intramuskulär eine Dosis dos Präparats verabreicht* In ähnlicher Weise kann auch intravenös oder mit

Hilfe einer Tropfinfusion verabreicht werden·

709883/0921

Claims

VOSSIUS VOSSIUS · HILTL

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE 4 ■ 8OOO MÜNCHEN 8Θ . PHONE: (Οβθ) 47 4O 76 *■ ■'} *% * «-\ Γ« 4

CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX S-9S4S3 VOPAT D £ / O | £ O 1

11. Julii »77 u.Z.: M 254 (Hi/ko)
Case: Berges 26

SMITIDCLINE CORPORATION

Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

" 3-(Alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-Derivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel ^M

Priorität: 12. Juli 1976, V.St.A., Nr. JOk 1^1

Patentansprüche

V\1 3-(Alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-Derivatc der allgemeinen Formel I

(CH₂)_n-NHS0₂?v²

in der W ein Hasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R eine der Gruppen

70 9.8 83/0 921

ORIGINAL INSPECTED

ο ο

ο H ■ η

X-CH-C- , Y-CH₂-C- oder Z-S(O)_m-CH₂-C-

A
bedeuten, in denen X eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido- oder Ureidogruppe substituierte Phenylgruppe, A eine Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, SuIfο- oder Formyloxygruppe, Y eine Cyan-, Sydnonyl-, Thienyl-, Oxypyridinyl- oder Tetrazolylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluonnethyl-, Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanmethylgruppe bedeuten und m einen Wert von 0 bis 2 hat, sowie R einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet und η einen Wert von 2 bis 5 hat, und ihre Salze mit Säuren oder Basen·

2, Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

2
R eine Methylgruppe bedeutet und η den Wert 2 hat.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ den Rest

Y-CH₂-C-

bedeutet, wobei Y eine Thienyl- oder Tetrazolylgruppe darstellt,

4. 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthioaiethyl7-3-cephem-ⁱ»-carbonsäure.

5. 7ß-(1-Tetrazolylacetamido)-3-^i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephein-'l-carbonsäure β

L 709883/0921 _ι

"³" 2731281

6. 7(y-Methoxy-70-(2-thienylacetamido)-3-/i-(²-^methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cepheni-^-carbonsäure,

7· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

R¹ den Rest O

Z-S(0)_m-CH₂-C-

bedeutet, wobei Z eine Trifluormethyl- oder Cyanmethylgruppe darstellt.

8. 7ß-Trifluormethylthioacetamido-3-/l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.

9· 7ß—Cyanine thyl thioace tamido—3-/l — (2-nie thansulfonamido— äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-ⁱ»-carbonsäure. 15

10. 7(X-Methoxy-7ß-trifluormethylthioacetamido-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephenik—carbonsäure.

11. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ den Rest 0

Il

X-CH-C-

bedeutet, wobei X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und A eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen.

12. 7ß-({X-Aminophenylacetamido)-3-/i""(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.

, 709883/0921

13· 7ß- ((X-Amino-^i-hydroxyphenylac et amido) -3-/1 -(2-me thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-U-carbon-

saure,

14. 7ß-(0i^/-Aminophenylacetaniido)-7(Ly-methoxy-3-/l-(2-methansulf*onamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyiy—3-cephem-4-carbonsäure·

15· 7ß-Mandelamido-3-/7-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol· 5-ylthiomethyl7-3-cephem-^-carbonsäure.

16. 7ß-Mandelamido-3—/j — (2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol· 5-ylthiomethyl7-3-cephem-^-carbonsäure oder deren Natriumsalz oder dessen Hydrat·

17. 7ß-D-Mandelaniido-3-/i-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetra-

zol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-^-carbonsäure.

18. 7ß-Mandelamido-70t-«nethoxy-3-/i - ( 2-methansulf onamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.

19· Verbindungen der allgemeinen Formel IV

ο' ^T . » 2

(CH₂)_n-NHSO₂

in der R ein Wasserstoffatom oder eine als Schutzgruppe die-

2
nende Estergruppe darstellt und W, R und η die in Anspruch 1

709883/0921

γ "ι

- ⁵ ' 27312Β1 angegebene Bedeutung haben.

20. Verbindungen nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet,

daß R ein Wasserstoffatom oder eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe bedeutet·

21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe bedeutet und η den Wert 2 hat.

22. 7ß-Amino-3-/l-(2-methansulfonaraidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephein-4-carbonsäure.

23. 7ß-Amino-70f-me thoxy-3-/^-( 2-me thansulf onamidoäthyl)-tetrazol—5-ylthiomethyl^-3-cephem-i»-carbonsäure,

2k. 7ß-Amino-7flr-me thoxy-3-/l-(2-me thansulfonamidoäthyl)-tetrazol—5-ylthiomethyl7-3-cephem-^-carbonsäure-tert.-butylester.

25. Verbindungen der allgemeinen Formel III

HS

N N

(III)

(CH₂)_n-NHSO₂R²

in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

709883/0921

26.

Verbindungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,

daß R eine Methylgruppe bedeutet und η den Wert 2 hat.

27· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehene Verbindung der allgemeinen Formel II

H W

-S

(H)

Il CH₂OCCH₃

COOH

in der V und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein entsprechendes Salz, das gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H N

HS-/ I

1* N

I ()

(III)

umsetzt, in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

NH₀ W

(IV)

3 2

in der R die in Anspruch 19 sowie W, R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer gegebenenfalls

L 709883/0921 _,

Γ "I

mit entsprechenden Schutzgruppen versehenen Verbindung der allgemeinen Formel R -OH, in der R die in Anspruch 1 eingegebene Bedeutung hat, oder mit einem entsprechenden aktivierten und gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehenen Derivat acyliert, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen von den Schutzgruppen befreit, gegebenenfalls mit Säure behandelt und gegebenenfalls mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.

28, Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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