DE2730376A1

DE2730376A1 - 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)- cephalosporine

Info

Publication number: DE2730376A1
Application number: DE19772730376
Authority: DE
Inventors: George Lawrence Dunn
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-07-05
Publication date: 1978-01-19
Also published as: IE45758B1; DK305277A; GB1586987A; FR2358409A1; NL7707696A; FR2358409B1; JPS6156238B2; CH630634A5; BE856637A; LU77701A1; IE45758L; JPS539791A; US4278670A

Description

In den DT-OSen 2 223 375 und 2 2O¹I 060 sind zahlreiche Cephalos porine beschrieben, darunter Verbindungen mit einer tf-°xy^imino acylgruppe in der 7-Stellung und einer Tetrazolylthiomethylgruppe in der 3-Steilung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 7-ß-(2-axyiiidno-2-arylacetamido) - cephalosporine zu schaffen. Somit betrifft die Erfindung die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Frage. 25

In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R eine Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbeson-

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dere eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, X eine Carboxyl- oder Carbamylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, und η hat den Wert 0 oder ist eine ganze Zahl von 1 bis ¹I. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, X eine Carboxyl- oder Carbamylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet und η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat.
10

Der Heteroarylrest in der 7-Acylaminogruppe ist entweder in der iJi- oder ß-Stellung gebunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen auch die Hydrate, Alkoholate, Salze und leicht hydrolysieraren Ester an der Carboxylgruppe oder Hydroxylgruppe. Die Salze können sich von Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen, Erdalkalimetallsalzen, wie Calciumsalzen, Aminen, wie Procain oder Dibenzyläthylendiamin, ableiten. Als leicht hydrolysierbare Ester kommen beispielsweise der tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benzyloxyester in Frage. Andere Derivate sind in der DT-OS 2 204 060 beschrieben. Die Alkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze, und ihre Hydrate sind bevorzugt.
25

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als syn-Isomere (Z) oder anti-Isomere (E) an der Iminogruppe oder in Form der Gemische vorliegen. Die syn-Isomere sind bevorzugt. Die

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Konfiguration der Oxime bleibt während der Synthese aus den als Ausgangsverbindungen eingesetzten substituierten Glyoxylsäuren erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch N-Acylierung der entsprechenden 7-Amino-3-(carboxytetrazolylthiomethyl)-cephalosporine der allgemeinen Formel II

Jl I H il

(H)

in der Y, Rp₁ η und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R, ein Wasserstoffatom oder den Alkoholrest einer Carboxylschutzgruppe darstellt, mit dem entsprechenden Acylierungsmittel und anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt. Die Carboxylgruppe des Acylierungsmittels, d. h. der C*-Oxyimino arylessigsäure, wird nach üblichen Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, Säurechlorid oder einen aktivierten Ester. Ferner kann zur Acylierung ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, verwendet werden, sofern die Carboxylgruppen am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Benzhydryl-, tert,-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-

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Nitrobenzy!estergruppe, geschützt sind. Auch die Hydroxylgruppe der Oxyiminogruppe kann während der Umsetzung beispielsweise durch eine Dichloracetylgruppe geschützt werden; vgl, DT-OS 2 201 060.
5

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch eine Verdrängungsreaktion an der 3-Stellung einer bekannten 7-(tX-CKyiminoarylacetamldoJ-cephalosporansäure nach dem in der DT-OS 2 223 375 beschriebenen Verfahren mit dem entsprechenden Tetrazolthiol der allgemeinen Formel III

■-Ti

(III)

—II Il

BS

t CH-(CH₂)_n-X

und anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt werden. In den Verbindungen der allgemeinen Formel III haben Rp» η und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise wird eine tert.-Butylgruppe mit Trifluoresslgsäure abgespalten.
25

Die verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsmittel sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt.

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Die Verfahrens gemäß eingesetzten T-Amino^-tetrazolylthiomethylcephalosporine der allgemeinen Formel II werden durch eine Verdrängungsreaktion einer 7-Aminocephalosporansäure mit dem Tetrazolthiol der allgemeinen Formel III hergestellt. 5

Die Tetrazolthiole der allgemeinen Formel III, in der X eine Carboxylgruppe darstellt, werden durch Umsetzung eines Isothiocyanate, beispielsweise Isothiocyanessigsäureäthylester, oder eines N-Alkyldithiocarbamats, wie 2-Carboxyäthyldithiocarbaminsäuremethylester, mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt. Wenn der Rest X eine Carbamyl-* oder N-Alkylcarbamylgruppe darstellt, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Tetrazolthiolen der allgemeinen Formel III, in der X eine Carboxylgruppe darstellt, hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung eines Tetrazolthiols , in der X eine Carboxylgruppe bedeutet, mit 1,1-Carbonyldiimidazol und einem Amin oder durch Umwandlung des Tetrazolthiols der allgemeinen Formel III, in der X eine Carboxylgruppe darstellt, in das entsprechende Säurechlorid und anschließende Umsetzung des Säurechlorids mit dem entsprechenden Amin. Die Tetrazolthiole der allgemeinen Formel III werden auch durch Umwandlung der entsprechend substituierten Hydroxytetrazole in die entsprechenden Thiole nach dem von Hoover und Day, J. Am. Chem. Soc, Bd. 78 (1956), S. 5832, beschriebenen

25 Verfahren hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die in vitro eine Mindesthemmkonzentration (MHK) von

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0,2 bis >200 ug/ml gegenüber den verschiedensten pathogenen Keimen aufweisen. In Tabelle I sind die Werte für die Mindesthemmkonzentration (KHK, Mikrogranun/ml) der Verbindung von Bei spiel 1 sowie einiger bekannter Cephalosporin-Antlbiotika zusam

5 mengefaßt.

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Tabelle I G+ G+ G+ Gf C- G- G^ "g^ t>"~ "G^ <£ <£ <£ G^ (£"

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oo Ski^iel 1 3,1 1,6 200 50 1,6 3,1 0,8 0,8 0,8 200 3,1 1,6 3,1 1,6 0,2

O *

Ccfazolln

0,4

0,2

200

6,3

0,8

0

,8

0

,8

0,8

>
200

100

1,6

0,8

3

,1

Cephalothin

0,2

50

12,5

3,1

6

,3

3

,1

1,6

0,8

>
200

12,5

6,3

3

,1

Cefuroxlrae

0,8

1,6

>
200

2,5

6,3

6

,3

3

,1

3,1

>
200

12,5

50

6,3

3,1

1

,6

Beim Versuch an mit E. Coil 121*10 Infizierten Mäusen beträgt die ED₁₅₀ bei subkutaner Verabfolgung der Verbindung von Beispiel 1 l»,4 mg/kg, bei Cefuroxime 6,25 mg/kg und bei Cefazolin 6,25 mg/ kg Körpergewicht.

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindung von Beispiel 1 besonders aktiv gegen Keime der Species Serratia, Proteus und einer Anzahl gram-negativer Keime ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen oral, vorzugsweise parenteral, gegeben werden. Zu diesem Zwecke werden sie in üblicher V/eise zu Arzneipräparaten konfektioniert.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Versuchen A bis D wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen erläutert.

(A) Eine Lösung von 22,^l g (4 Mol) Kaliumhydroxid in 500 ml Wasser wird bei 25⁰C mit 17,8 g (0,2 Mol) ß-Alanin versetzt, Nach Zugabe von 12,2 ml (0,2 Mol) Schwefelkohlenstoff wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 28,1 g (0,2 Mol) Methyljodid und 500 ml Äthanol versetzt und 30 Minuten gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der wäßrige Rückstand wird mit dem Feststoff vereinigt und mit lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird zur wäßrigen Phase gegeben, die so-

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dann mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert wird. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt der 2-Carboxyäthyldithiocarbaminsäuremethylester.

Ein Gemisch von 25,37 g (0,1*13 Mol) 2-Carboxyäthyldithiocarbaminsäuremethylester und 5,6 g (0,1¹O Mol) Natriumhydroxid in 210 ml V/asser wird mit 9,25 g (0,1*13 Mol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und auf einen pH-Wert von 1,7 angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Chloroform umkristallisiert. Es wird das l-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol vom F. 158 bis l60°C erhalten .

Die Amid-Zwischenprodukte werden aus den Carbonsäuren nach üblichen Verfahren hergestellt, beispielsweise unter Verwendung von 1,1-Carbonyldiimidazol mit dem entsprechenden Amin in Tetrahydrofuran .

Andere ähnliche Tetrazolthiole sind in den BE-PSen 837 030 und 832 725 beschrieben, beispielsweise l-Carboxymethyltetrazol-5-thiol, F. 178 bis 179°C;

L J

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l-N-Methylcarbanioylmethyltetrazol-5-thiol, F. 137 bis ⁰ l-N.N-Dlinethylcarbainoylmethyltetrazol-S-thiol, P. 190 bis 200⁰C; l-Carbamoylmethyltetrazol-5-thiol, F. 20O⁰Cj l-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol, F. l8l bis l82°C; l-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-thiol, F. 99 bis 101°C; l-(3-Carbamylpropyl)-tetrazol-5-thiol, F. 133 bis 136°Cj l-(5-Carboxypentyl)-tetrazol-5-thiol; F. 100 bis 100,5°C; 5-(5-Carbamylpentyl)-tetrazol-5-thiol, F. 155 bis 157°C; l-dO-CarboxydecyU-tetrazol-S-thlol, F. 95 bis 98°C; i-(2-Carboxy-l-methyläthyl)-tetrazol-5-thiol, F. l69 bis 172°C.

(B) Eine 45°C warme LSsung von 10,9 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 8,4 g (0,01 KoI) Natriumblcarbonat in einem Gemisch von 220 ml Wasser und 50 ml Aceton wird mit einer Lösung von 10,¹J g (0,06 Mol) l-(2-Carbamyläthyl)-tetrazol-5-thiol in 120 ml Aceton versetzt. Die Temperatur wird auf 65⁰C erhöht und der pH-Wert durch Zusatz wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 7,Ί bis 7,6 eingestellt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt und durch Zusatz verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit V/asser und Aceton gewaschen und in 95 ml l,5n Salzsäure suspendiert. Die Suspension wird 5 Stunden bei 25°C gerührt, sodann filtriert und der pH-Wert des Flltrats durch Zusatz festen Natriumblcarbonats auf 3»5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Es wird die 7-Amino-3-Zi-(2-carbamyläthyl)-te trazol-5-thiomethyl7-"3-cephem-i|-carbonsäure erhalten.

^L -70 9.8 83/0810 ~"

Bei Verwendung äquimolarer Mengen funktionell substituierter Tetrazol-5-thiole in (A) werden die entsprechenden 7-Amino-3- £L-( carboxy- oder carbamylalkyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-Ί-carbonsäuren erhalten.
5

(C) Eine Suspension von 19,3 g (0,05 Mol) 7-Amino-3-£l-(2-carbamyläthyl)-tetrazol-5-ylthicmethyl7-3-cephem-4-carbonsäure in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 30,0 g (0,15 Mol) O-tert.-Butyldiisopropylpseudoharnstoff in 50 ml Methylenchlorid versetzt und sodann 2k Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen und erneut filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit Jeweils 100 ml kalter In Salzsäure extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden mit Xthylacctat überschichtet und der pH-Wert durch Zusatz festen Natriumbicarbonats auf 7,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Xthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird der 7-Amino-3-/fl-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl?-3-cephem-*!-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.

Eine Lösung von 1,76 g (4 mMol) des tert.-Butylesters und 0,9*» g (1 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 150 ml wasserfreiem Benzol wird etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig wird das entstandene Reaktionswasser abgetrennt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck

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eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und in einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlt. Innerhalb 30 Minuten werden sodann insgesamt 5 g frisch hergestelltes Bleidioxid in 1 g Portionen eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse eine vollständige Umsetzung der Ausgangsverbindung anzeigt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand zweimal mit jeweils 30 ml kaltem 1,2-Dichloräthan gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird mit 30 ml über Magnesium destilliertem wasserfreiem Methanol behandelt und bei Raumtemperatur gerührt, bis das Zwischenprodukt vollständig umgesetzt ist und sich im Dünnschichtchromatogramm ein neues Produkt zeigt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und mit 4,0 g Girard Reagens T behandelt. Diese Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 150 ml Äthylacetat und 100 ml 20prozentiger Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml lOprozentiger Kochsalzlösung, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser und schließlich mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird der 7ß-Amino-7(x-methoxy-3-Z"l-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-S-ylthiomethylJ^-cephem-il-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.

(D) Eine Suspension von 19,3 g (0,05 Mol) 7-Amino-3-ZTl-(2-

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carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-1-carbonsäure in 500 ml ilethylenchlorid wird innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 60,0 g (0,3 Mol) 0-tert.-Butyldiisopropylpseudoharnstoff in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit Jeweils 100 ml kalter In Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden mit Äthyl acetat überschichtet, und der pH-Wert wird durch Zusatz festen Natriumbicarbonats auf 7,5 eingestellt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es werden 6,1 g 7-Amino-3-Z~l-(2-tert. -butoxycarbonyläthyl) -tetrazol-S-ylthiomethyl?^- cephem-JJ-carbonsäure-tert.-buty!ester erhalten.

Eine Lösung von 1,19 g (2,¹I mMol) des erhaltenen tert.-Butylesters und 0,56 g (2,1 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-^-hydroxybenzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Benzol wird ²J Stunden unter Rückfluß erhitzt« Gleichzeitig wird das entstandene Reaktionswasser abgetrennt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, wird in 100 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und in einem Eisbad auf etwa 5°C abgekühlt. Sodann werden innerhalb 20 Minuten 3 g frisch hergestelltes Bleidioxid anteilsweise eingetragen, bis die Ausgangsverbindung vollständig verbraucht ist. Hierauf wird das Reaktionsge-

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misch durch Kieselgur filtriert und der Filterrückständ zweimal mit Jeweils 20 ml kaltem 1,2-Dichloräthan gewaschen. Das FiI-trat wird mit 25 ml über Magnesium destilliertem wasserfreiem Methanol behandelt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das oxidierte Zwischenprodukt vollständig verbraucht 1st und sich im Dünnschlchtchromatogramm ein langsamer wanderndes Produkt gebildet hat. Dies erfordert etwa 3 Stunden. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es wird ein halbfester brauner Rückstand erhalten, der in 30 ml Methanol gelöst und mit 2,5 g Girard Reagens T (Trimethylaminoaeetohydrazid-Chlorid) behandelt wird. Das Reäktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird zwischen 100 ml Äthyl· acetat und 100 ml 20prozentiger Kochsalzlösung ausgeschüttelt, Die organische Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml lOprozeirtiger XochsalzltJsung, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser und hierauf mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird der 7ß-Amino-7<X-methoxy-3-Z3.-(2-tert. -butoxycarbonyläthyl) -te trazol-5-ylthiomethyi7-3-cephem-¹l-carbonsäure-tert.-buty'lester erhalten.

' Beispiell

7-(syn-2-Methoxyimlno-2-Oi-furylacetamido) -3-A-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-i»-carbonsäure Dinatriumsalz

Eine auf -10°C abgekühlte Lösung von 2,3 g (6,0 mMol) 7-Amino-L· j

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3-/l-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-i»- carbonsäure in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton, die 1,63 g (19,4 mKol) Natrlumblcarbonat enthält, wird unter Rühren allmählich mit einer LSsung von 1,4 g (7,'j mMol) syn-2-Methoxy-

\in 100 ml Aceton

imino~2-furylacetylchloria\ versetzt. Nach beendeter Zugabe wird der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,6 bis 7,3 eingestellt und das Gemisch weitere 30 Minuten bei -10° C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird aus dem Reaktionsgemisch das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Dieses Extrakt wird verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird auf 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,3 g eines Rohprodukts erhalten, das an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Ameisensäure (90 : 10 : 1) als Laufmittel chromatographlsch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft, in verdünnter Natriumdicarbonatlösung gelöst und bei verschiedenen pH-Werten mit Äthylacetat extrahiert. Die beim pH-Wert 4,5 und 2,5 erhaltenen organischen Extrakte wc-rden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit einer Lösung von Natriummethylat in Methanol behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden 0,43 g der Titelver-

25 bindung erhalten.

Bei Verwendung von Xaliummethylat wird das entsprechende Dikaliumsalz erhalten»

^L 709883/0810 ^J

1 C₁₉H₁₇Na₂N₇O₈S₂.1,5 H₂O.0,3 CH₃OH.0,12 (C₂H₅)₂O;

CHN ber.: 37,88 3,6θ 15,63

gef.: 37,66 3,81 15,31

Beispiel 2

7-(syn-2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-¹l-carbonsäure Dinatriumsalz

Eine Lösung von 5,25 g (0,013 KoI) 7-(syn-2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure (DT-OS 2 204 060) und 0,015 Mol l-Carboxyinethyltetrazol-5-thiol Dinatriumsalz in 100 ml Wasser, das 0,015 Mol Natriumbicarbonat enthält, wird 5 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach 90 Minuten wird ein v/eiteres Gramm der Cephalosporansäure eingetragen. Der pH-Wert wird durch Zusatz verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemische ;nit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die saure wäßrige L'3-sung wird mit Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und sodann an einem Aclsorptionsndttel aus Polystyrol ' (XAD-U) und mit wäßrigem Methanol als

Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es

25 hinterbleibt die Titelverbindung,

Beispiel 3 7-^syn-2-Äthoxyimino-2o-furylacetamido7-7-cy-methoxy-3-A-(2-carbamoyläthylJ-tetrazol-S-ylthiomethy :i7-3-cephem-4-carbonsäure

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Eine Lösung von 6,0 mMol 7ß-Amino-7cy-methoxy-3-^l-(2-carbaraoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester und 6,5 mKol Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0 bis 20°C mit einer Lösung von syn-

* 2-Äthoxyimino-2-furylessigsäure in wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 2n Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrock-

" net und eingedampft. Es hinterbleibt der Ester.

Der Ester wird in Trifluoressigsäure gelöst, die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und ^ mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 1»

Beispiel 1 wird mit äquimolaren Mengen der nachstehend angegebenen 7-Amino-3-(l-substituierten-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-Ί-carbonsäure (A) und dem nachstehend angegebenen 2-Oxyimino-2-arylacetylchlorid (B) oder einem Äquivalent des gemischten Anhydrids wiederholt. Es werden folgende Endprodukte erhalten.

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Δ £

1. Y=H; XKiOOH; anti R= Phenyl j n=l; R₂-Methyl R^Methyl

2. Y=Hj syn R=£-Thienylj X=- CON(CH₃) ₂; R₁=Methy1

n=O; R₂=H

3. Y=H; X-COOH; syn R=ß-Furyl; n=2; R₂=H Rj

H. Y=H; X=-CONHCH₃; syn R=9UFuryl;

n=0; R₂=H R^Benzyl

5. Y=H; X=-CONH₂; syn R=Phenyl;

n=lj R₂=H R₁

Produkt

7-Zänti-2-Methoxyimlno-2-phenylacetamido^-3-^l-( 2-carboxy-1-methyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl_7-3-cephem-4-carbonsäure
Dlnatrlumsalz

7-^syn-2-Methoxyimino-2-OfthienylacetamldQ7-3-^l-

Ν,Ν-dimethylcarbamylmethyl· tetrazol-5-ylthiomethyl7-3■

cephera-1-carbonsäure Natriumsalz

7-£syn-2-Butoxyimino-2-ßfurylacetamido7-3-n.-( 3-carboxypropyltetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-i|- carbonsäure Dikaliumsalz

7-ZSyn-2-Benzyloxyimino-2-{X-furylacetamida7-3-£l- methyl-carbamylmethyl-

tetrazol-5-ylthiomethyl_7-3-CePhCm-^-carbonsäure

Natriumsalz

7-rsyn-2-Xthoxyimino-2-phenylacetamido_7-3-A-( 2-carbamylathy1)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-H-carbonsäure Natriumsalz.

Beispiels

Beispiel 2 wird mit äquimolaren Mengen der nachstehend angegebenen 7-(2-Oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporansäure (A) und dem nachstehend angegebenen substituierten Tetrazol-5-thiol (B) wiederholt. Es werden folgende Endprodukte erhalten:

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Δ Β

1. syn R=(X-Thienyl; X=-COOH; n = 4; R^Cf-Thienylmethyl; R₂=H

Y=H

2. syn R=(X-Furyl; X=-COOH; n=2;

R₁=OC-Purylmethylj R₂=H Y=H

3. syn R= Ot-ThIenyIj X=CONH₂; R₁=tert.-Butyl; n=l; R₂=H

Y=H

Produkt

7-£syn-2-oe-Thienylmethoxyimino-2-Ctf-thlenylacetamido7-3-A-(5-carboxypentyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-ij-carbonsäure Dinatriumsalz

7-/syn-2-C*-Furylmethoxyiraino-2-<y-furylacetainidQ7· 3-/I-C 3-carboxypropyl)-tetrazol-i-ylthiomethyl?- 3-CePhCm-^-carbonsäure Dinatriumsalz

7-/syn-2-tert.-Butoxyimlno-2-Of-thienylacetamido7-3-Z"l-( 2-carbamyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethy L?-3-cephem-^-carbonsäure

Beispiel

15 7Ä-Zsyn-2-Methoxyimino-2-p-hydroxy pheny lace tamido7-7cy-ine tho xy-3-/l-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-ⁱlcarbonsäure

Ein Gemisch von 7 mMol der gemäß DT-OS 2 223 375 hergestellten 20 2-Methoxyimino-2-p-hydroxyphenylessigsäure_^ 7 mMol 7ß-Amino-7cy-methoxy-3-^l-^-tert .-butoxycarbonyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethy]_v7-3-cephem-¹J-carbonsäure-tert.-butyiester und 7 mMol Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 6 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abfil-25 triert. Die überstehende Flüssigkeit wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde stehengelassen und sodann

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eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Bei Verwendung anderer substituierter 2-Phenyl-2-oxyiminoessigsäuren oder 2-Puryl- oder Thienyl-2-axyimino-esslgsäuren werden die entsprechenden Endprodukte erhalten, beispielsweise die p-Chlor-, p-Nitro-, p-Hydroxy-m-chlor-, o-Methoxy-, m,p-Dihydroxy und p-üreidoverbindungen in der Phenylreihe und die Of-Methyl- und ß-Methylverbindungen in der Furyl- und Thienylreihe. 10

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Claims

u.Z.: M .241 (Vo/ko) Case: DUNN CASE

SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St.A. 10

" 7-ß-(2-Oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporine Priorität: 12. 7. 1976, V.St.A., Nr. 701

Patentansorüche

7-ß-(2-Oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporine der allgemeinen Formel ι

(D

CH-(CH₂)_nX

in der R eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Thienyl- oder Furylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatorc oder eine Hydroxy-, Meth- oxy-, Nitro-, Ureido-, Methylthio- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom, einen

^U 7 0 9 H 8 3 / 0 8 1

ORIGINAL INSPECTED

C₁ ^-Alkylrest, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Thienylmethyl- oder Furylmethylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrup pe, X eine Carboxyl-, Carbamyl-, N-Methylcarbamyl- oder N,N-Dimethylcarbamylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet und η den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist_f ihre Hydrate, Alkoholate, Salze und leicht hydrolysierbaren Ester,
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxyiminogruppe die syn -Konfiguration aufweist,
3, Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R eine (X-Purylgruppe ist.
i|. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X eine Carboxylgruppe ist,
5, Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R eine y-Furylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom und X eine Carboxylgruppe ist.
6, Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R eine (V-Purylgruppe, R₁ ein Wasserstcffatom und Rp ein Wasserstoffatom ist.
7, Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R eine fr-Furylgruppe, R^ einen Cp^-Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt

und η den Wert 0, 1 oder 2 hat.
8, 7-(syn-2-Methoxyimino-20f-furylacetamido)-3-A-(2-carboxy- ^L~ 709883/0810 -

äthyD-tetrazol-S-ylthiomethyl/O-cephem-i-carbonsäure und ihre pharmakologisch verträglichen Alkali metallsalze.
9· Verbindungen nach Anspruch 7 in der Dicarbonsäureform.
10. Verbindungen nach Anspruch 7 in Form des Dinatriumsalzes.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

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