CH638781A5

CH638781A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactamen.

Info

Publication number: CH638781A5
Application number: CH1388477A
Authority: CH
Inventors: Ralph Floyd Hall; William Francis Huffman
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1976-11-15
Filing date: 1977-11-14
Publication date: 1983-10-14
Also published as: IL53342A0; SE7712645L; LU78497A1; IE45982L; AU514506B2; JPS6324990B2; AU3058677A; JPS5363370A; US4144333A; PT67251A; FR2392006B1; GB1594003A; FR2392006A1; FI773383A; ZA776131B; IT1088885B; NO150040B; BE860773A; DE2751041A1; IE45982B1

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von ß-Lactamen der allgemeinen Formel I

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in der A einen Acylaminorest, X einen der Reste -CH2-Ha-logen,

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oder eine Hydroxylgruppe, E ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl- oder eine gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkoxy- oder niederen Alkylresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom, eine esterbildende Schutzgruppe oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

Die Bezeichnung niederer Alkyl-, niederer Alkylthio-und niederer Alkoxyrest bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung Halogenatom umfasst Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Chlormethyl-, Brommethyl- oder Jodmethylgruppe und E eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeuten.

Bevorzugt sind ausserdem die Verbindungen, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Zu dieser Gruppe gehören die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Acylaminorest, Y den Rest

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und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation darstellen. In der Bezeichnung «Acylaminorest» kann sich «Acyl» auf alle Acylreste beziehen, die im Zusammenhang mit den halbsynthetischen Cephalosporinen und Penicillinen bekannt sind. Beispiele für zahlreiche dieser bekannten Acylreste sind bei E. H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins», Academic Press 1972, sowie in den US-PS 3 953 424 und 3 953 436 angegeben.

Bevorzugt sind die Acylreste der allgemeinen Formeln:

X'-pHCO-, Y'-CH2-CO- oder Z-S(0)nCH2C0-A'

in denen X' eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexe-nyl-, Cyclohexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Hydroxyl* oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl- oder Mercaptogruppen, niedere Alkylthioreste, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido-oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, A' eine Amino-, Hydroxy-, Formyloxy-, Carboxy- oder Sulfogruppe, oder, falls kein a-Wasserstoff-atom vorhanden ist, eine Methoxyimino- oder Oxyimino-gruppe darstellt, Y' eine Cyan-, Azid-, Phenyl-, Phenoxy-oder 2-Aminomethylphenylgruppe bedeutet, oder einen 5-oder 6gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, Zeine Phenyl- oder Pyridylgruppe, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl -, Trifluoräthyl- oder Cyanmethylgruppe bedeutet und n den Wert 0,1 oder 2 hat.

Spezielle Beispiele für 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe Y' sind die Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Syd-non-, Pyridyl- und Pyrimidylgruppe. Die heterocyclischen Ringe können gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkylresten, Halogenatomen, Hydroxyl-, Nitro- oder Ami-nogruppen, niederen Alkoxy- oder Arylresten, wie Phenyl-gruppen, oder niederen Aralkylresten substituiert sein.

Besonders bevorzugt sind folgende Acylreste: Phenylacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Formyloxyphenylacetyl, a-Aminophenylacetyl, a-Amino-4-hydroxyphenylacetyl, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl, Trifluormethylmercaptoacetyl, Methylmercaptoacetyl, Methylsulfonylacetyl, 2,2,2-Trifluoräthylsulfmylacetyl, Cyanacetyl, Cyanmethylmercaptoacetyl, a-Carboxy-2-lhienylacetyl, a-Carb-oxy-3-thienylacetyl, a-Carboxyphenylacetyl, a-Sulpho-phenylacetyl, 3-Sydnonacetyl, 2-Thienylacetyl, 1-Tetrazolyl-acetyl, Phenoxyacetyl, 4-Pyridylmercaptoacetyl, (2-Amino-methylphenyl)-acetyl, syn-a-Methoxyimino-(2-furyl)-acetyl, a-Oximinophenylacetat, 2,6-Dimethoxybenzoyl.

Die Bezeichnung «esterbildende Schutzgruppe» bezieht sich auf solche Reste, die üblicherweise zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktion verwendet werden, wenn an anderen funktionellen Gruppen des Moleküls Umsetzungen durchgeführt werden. Die Bezeichnung hat innerhalb der ß-Lactam- und organischen Chemie eine bestimmte Bedeutung gewonnen. Es ist eine ganze Anzahl für diesen Zweck geeigneter Reste bekannt. Diese Schutzgruppen sind auch bekannt dafür, dass sie sich leicht unter Wiedergewinnung der Carbonsäuregruppe abspalten lassen. Die Abspaltung erfolgt durch hydrolytische Spaltung oder Hydrierung.

Spezielle Beispiele für bekannte und geeignete esterbildende Schutzgruppen sind niedere Alkylreste, wie die Methyl-, 2,2,2-TricMoräthyl- oder ß-Jodäthylgruppe, C4-C6-tert-Alkylreste, wie die tert.-Butylgruppe, C5-C7-tert.-Al-kenyl-, C5-C7-tert.-Alkinyl- und C1-Ce-Alkanoyl-methylreste, die N-Phthalimidomethyl- und die Benzoyl-methylgruppe, Halogenbenzoylmethylreste, sowie die Methylbenzoylmethyl-, Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxy-benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- oder Triäthyl-silylgruppe. Die Auswahl der geeigneten esterbildenden Schutzgruppe liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Bei der Auswahl zu beachtende Gesichtspunkte sind die nachfolgenden Reaktionsbedingungen, denen die Schutzgruppe standhalten muss, um die Bedingungen, die für die Abspaltung der Schutzgruppe erwünscht sind. Schutzgruppen, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, durch Hydrierung oder durch Umsetzung mit Zinkstaub und Essigsäure abgespalten werden, sind bevorzugt, wenn der ß-Lactamring mit einem ögliedrigen Ring kondensiert ist. Diese Schutzgruppen eignen sich auch besonders im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Auswahl der Schutzgruppe ist jedoch nicht kritisch.

Die vorstehende Beschreibung der esterbildenden Schutzgruppen ist nicht erschöpfend. Der Fachmann kennt den Zweck dieser Schutzgruppen und ist deshalb in der Lage aus den bekannten Esterschutzgruppen die geeignete auszuwählen. Zum Thema der Schutzgruppen ist eine umfangreiche Literatur bekannt, beispielsweise das Buch von J.F.W. McOmie, «Protective Croups in Organic Chemi-stry», Plenum Press, 1973.

Die Bezeichnung «pharmakologisch verträgliches Kation» ist ebenfalls geläufig. Es sind viele Basen bekannt, die zur Herstellung der Salze von Carbonsäuren für Arzneimittel verwendet werden. Diese Salze weisen im Vergleich zu den freien Säuren verbesserte Eigenschaften, wie Löslichkeit, auf. Spezielle Beispiele für geeignete Kationen sind die Al-kalimetall-, wie Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetall- und Ammoniumionen von anorganischen oder organischen Aminen. Die Salze werden nach bekannten Verfahren aus der Carbonsäure und der entsprechenden Base hergestellt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch in die Salze anderer saurer oder basischer funktioneller vorhandener Gruppen, beispielsweise innerhalb der Acylreste, überführt werden. Zur Herstellung der Salze von basischen Gruppen eignen sich die auf diesem Gebiet bekannten und verwendeten anorganischen und organischen Säuren, wie die Malein-, Fumar-, Essig-, Propion-, Wein-,

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Citronen-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexyl-sulfamin- und Phosphorsäure. Die Salze mit den vorstehenden Säuren werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Hydrate oder Addukte eines entsprechenden Lösungsmittels vorliegen. Die Menge des Wassers oder Lösungsmittels kann verschieden sein. Die verschiedenen Formen der erfindungsgemässen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeuten, besitzen antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-positive und gram-negative Keime. Die Mindesthemmkonzentrationen (MHK) ausgewählter erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen gegen eine Anzahl von Keimen sind in Tabelle I zusammengefasst. In der Tabelle sind auch die Werte für eine bekannte, antibakteriell wirksame Verbindung, das Ce-phalothin, aufgeführt. Antibakterielle Wirksamkeit wird auch bei der Untersuchung der erfindungsgemässen Verbindungen in einem üblichen in vivo Reihentest beobachtet.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe und/oder M eine Esterschutzgruppe bedeuten, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibakteriell wirksamen Verbindungen. Wenn A eine mit einer 6o Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeutet, wird durch Abspaltung der Schutzgruppe die freie Aminogruppe erhalten, die aeyliert werden kann, wobei nach Abspaltung aller Schutzgruppen die antibakteriell wirksamen Verbindungen erhalten werden.

65 Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe darstellt, sind ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibakteriell wirksamen Verbindungen.

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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden auf vollständig synthetischem Weg hergestellt. Als Ausgangsverbindung kann das Methyl-cis-l-(2,4-dimethoxyben-zyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carboxylat der Formel III verwendet werden.

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Diese Verbindung wird in guter Ausbeute über eine Ke-ton-Imin-Cyclisierung hergestellt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III müssen die Substituenten in den Stellungen 1,2 und 3 modifiziert werden. Nachstehend werden drei verschiedene Wege zur Durchführung dieser Modifizierungen angegeben. Der Fachmann erkennt jedoch, dass diese Modifizierungen über eine Anzahl von Verfahren und in verschiedener Folge durchgeführt werden können.

Die Umsetzungsfolge gemäss nachstehendem Schema I zeigt zunächst die Reduktion der Azidogruppe der Verbindung der Formel III zu einer Aminogruppe. Diese Reduktion kann katalytisch oder chemisch, beispielsweise mit Zink und Essigsäure, durchgeführt werden. Sodann wird die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert. Bevorzugte Schutzgruppen sind bei dieser Reaktionsfolge solche, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten werden können. Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Iso-bornyloxycarbonyl- und die tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die Verwendung der Isobornyloxycarbonylgruppe als Ami-no-Schutzgruppe ist in Chem. Pharm. Bull., 20 (1972), S. 1017, beschrieben. Das Derivat mit geschützter Aminogruppe der allgemeinen Formel IV wird mit einem Hy-droxylradikale erzeugenden Mittel, wie Kaliumpersulfat, umgesetzt. Dabei wird die Dimethoxybenzylgruppe abgespalten und die Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. Hierauf wird die Estergruppe mit Natriumborhydrid zum Alkohol reduziert, der mit einem substituierten Benzol-sulfonylchlorid, beispielsweise Tosylchlorid, oder mit einem Alkansulfonylchlorid, beispielsweise Mesylchlorid, zum Sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VI wird mit einem Halogenidsalz, wie LiBr, Nal oder LiCl, zum Halogenderivat umgesetzt. Durch Anlagerung eines Esters der Gly-oxylsäure wird die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel VII erhalten. Für diese Umsetzung eignen sich besonders die Benzyl-, Methyl- oder Äthylester, die durch schwache Basen hydrolysiert werden, oder der Benzhydryl-(di-phenylmethyl)-ester, der mit Trifluoressigsäure gespalten werden kann. Die Additionsreaktion kann unter saurer Katalyse mit Bortrifluorid oder als anionische Addition durchgeführt werden, wobei durch Behandlung mit einer starken Base, wie Butyllithium, zunächst das ß-Lactam-Stickstoff-anion erzeugt wird. Hierauf wird durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Thionylchlorid und danach mit dem Salz einer Thiolcarbonsäure, beispielsweise Kaliumthiolacetat, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure ergibt schliesslich die Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R eine Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, falls die Schutzgruppe eine mit Trifluoressigsäure abspaltbare, wie die Benzhydrylgruppe, ist. Durch Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX nach bekannten Verfahren und anschliessende Abspaltung aller Schutzgruppen werden die antibakteriell wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

Die antibakteriell wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X einen Methylenalkyl- oder Aryl-sulfonatrest bedeutet, können gemäss Schema I mit der Änderung hergestellt werden, dass die Halogenid-Austauschre-aktion entfällt. Dies bedeutet, dass das Sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel VI mit dem Ester der Glyoxylsäure umgesetzt und das dabei erhaltene Produkt wie vorstehend beschrieben weiterbehandelt wird.

Schema II zeigt eine weitere Ausführungsform des Herstellungsverfahrens, die sich von der in dem Schema I gezeigten dadurch unterscheidet, dass die Azidogruppe erst zur Aminogruppe reduziert wird, wenn die gewünschten Modifizierungen in den Stellungen 1 und 2 vorgenommen wurden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X wird also bei dieser Reaktionsfolge durch Umsetzungen, die bereits in dem Schema I erläutert sind, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV umgewandelt. Hierauf wird die Azidogruppe zum Amino-Derivat reduziert, welches anschliessend in gewünschter Weise acyliert wird. Nach der Abspaltung sämtlicher Schutzgruppen nach bekannten Verfahren wird eine antibakteriell wirksame Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Die Acylierung der 3-Amino-2-azetidinon-Verbindungen erfolgt nach bekannten Verfahren. Die Carbonsäurefunktion, die zur Carbonylgruppe des Acylrestes werden soll, wird nach bekannten Verfahren, wie Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, einen aktivierten Ester oder ein Säureha-logenid, aktiviert. Zusätzlich kann zur Acylierung ein Kopplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldi-imidazol, verwendet werden. Während der Acylierung können alle empfindlichen Gruppen im Acylrest, beispielsweise Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen, mit üblichen, vorstehend beschriebenen Schutzgruppen versehen werden. Zum geeigneten Zeitpunkt, beispielsweise wie in der vorstehenden Erläuterung der Herstellungsverfahren angegeben, oder zu einem anderen, dem Fachmann geläufigen Zeitpunkt, können die Schutzgruppen wieder abgespalten werden.

Die an das Stickstoffatom des ß-Lactamrings gebundene Seitenkette enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Verbindungen können deshalb als optische Isomere vorliegen. Ausserdem entsteht das ß-Lactam-Ringsystem als Gemisch der d- und 1-Isomeren. Die Trennung der Isomeren kann nach den bekannten fraktionierten Kristallisationsverfahren vorgenommen werden. Die Erfindung betrifft sowohl die getrennten Diastereomeren als auch ihre Gemische.

Verschiedene, besonders wertvolle Acyl-Seitenketten enthalten ebenfalls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfasst auch diesbezüglich die Herstellung sowohl der getrennten optischen Isomeren als auch ihre Gemische. Es wurde festgestellt, dass das D-Isomere besonders wertvoll und deshalb bevorzugt ist, beispielsweise bei den eine Phenylglycyl- oder Mandelylaminogruppe enthaltenden Verbindungen.

Die benötigten Ausgangssubstanzen sind im Handel erhältlich oder werden nach bekannten oder den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.

ß-Lactam-Antibiotika bilden eine wichtige Gruppe von Verbindungen bei der Behandlung von Infektionskrank-

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heiten. Die wichtigsten ß-Lactam-Verbindungen sind die Penicilline und Cephalosporine, die noch ein weiteres Ringsystem, entweder eine Thiazen- oder eine Thiazolgruppe, als wesentlichen Bestandteil des Moleküls enthalten. Im allge-5 meinen weisen nur bicyclische ß-Lactam-Verbindungen ausreichende antibakterielle Wirksamkeit für eine praktische Verwertung auf. In der Literatur wird auch über viele mono-cyclische ß-Lactame berichtet, in erster Linie als Abbauprodukte von Penicillinen oder Cephalosporinen oder als io synthetische Vorstufen für Penicilline und Cephalosporine. Es wird jedoch bisher keine nennenswerte biologische Aktivität für diese monocyclischen ß-Lactame angegeben; vgl. US-PS 3 943 123, 3 840 556 und 3 920 696, sowie den Artikel in J. Med. Chem. 18 (1975), S. 625 und die DE-PS 2 437 385. 15 Die einzige Ausnahme von dieser allgemeinen Regel ist ein monocyclisches ß-Lactam, das durch Fermentation hergestellt wurde; vgl. J. Amer. Chem. Soc., 98 (1976) S. 3023.

Die antibakteriell wirksamen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oder ihre Salze können zu Arzneistof-2o fen konfektioniert werden. Beispielsweise können die Salze in keimfreiem Wasser oder keimfreier Kochsalzlösung zu Injektionspräparaten gelöst werden. Die Verbindungen können auch zur oralen Verabreichung in gleicherweise wie oral applizierbare Penicilline und Cephalosporine formuliert 25 werden. Die Tagesdosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Grad der Infektion sowie vom Alter und Gewicht des Patienten. Im allgemeinen reicht die Tagesdosis von etwa 1 bis 5 g. Sie kann gewünschtenfalls in kleinere Dosen geteilt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Herstellung von Ausgangsverbindungen A. N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester Ein Gemisch aus 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxyben-35 zylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei einer Temperatur von 25 °C mit einer Lösung von 10,5 g (0,114 Mol) Glyoxylsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 40 filtriert. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung als dunkeloranger, gummiartiger Feststoff erhalten.

B. Chlorameisensäureisobornylester 45 In einen mit Argon gespülten Kolben werden 82 ml (100 mMol) einer 12,5prozentigen Lösimg von Phosgen in Benzol und 100 ml Diäthyläther eingespeist. Die erhaltene Lösung wird unter Argon als Schutzgas auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 11,7 g (76 so mMol) dl-Isoborneol und 6,7 ml (83,7 mMol) Pyridin in 50 ml Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 2,5 Stunden gerührt und danach filtriert. Der erhaltene Filterrückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Anschliessend wird das 55 Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 15,25 g der Titelverbindung.

C. cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-car-bonsäuremethylester

60 Verfahren A:

Eine Lösung von 15,1 g (0,149 Mol) Azidoessigsäure in 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,0 ml (0,15 Mol) Tri-fluoressigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch 65 wird 15 Minuten bei 0 °C gerührt und dann tropfenweise mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten gerührt und anschliessend unter Argon als Schutzgas in einen von aussen

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mit Trockeneis gekühlten Tropftrichter gebracht. Der Tropfrichter wird auf einem Kolben angebracht, der den vorstehend hergestellten N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-imino-essigsäuremethylester, 200 ml wasserfreies Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Sodann wird die Lösung des gemischten Anhydrids aus dem Tropftrichter zu der auf 0 °C gekühlten Lösung des Imins getropft. Das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0 °C gerührt. Anschliessend wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter gebracht, mit Wasser, wässriger Na-triumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird an 300 g Kieselgel (0,06 bis 0,2 mm) chromatographiert. Es wird ein weisslicher Feststoff erhalten, der durch Digerieren mit Diäthyläther weiter gereinigt wird. Ausbeute: 14,45 g (45%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff. Dünn-schichtchromatogramm: Benzol :Äthylacetat (1:1), Kieselgel GF, Rf = 0,64. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird eine analysenreine Probe vom F. 82 bis 84 °C erhalten.

Verfahren B:

Eine Lösung von 1,6 g (10 mMol) frisch destilliertem Glyoxylsäuremethylester in 15 ml Methylenchlorid wird auf 0 °C abgekühlt und rasch mit einer Lösung von 1,6 g (9,55 mMol) Dimethoxybenzylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion, bei der Wassertröpfchen entstehen. Danach wird das Gemisch mit 5 g Magnesiumsulfat versetzt und 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Hierauf wird 1 g frisches Magnesiumsulfat zugegeben, danach das Magnesiumsulfat unter Argon als Schutzgas abfiltriert und mit möglichst wenig Methylenchlorid gewaschen.

Eine Lösung von 3,8 g (36 mMol) Azidoessigsäure (3 Stunden auf Hochvakuum gepumpt) in 125 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung mit 10,6 ml (76 mMol) Triäthylamin versetzt. Danach wird das Gemisch mit 3 g Magnesiumsulfat versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur, unter Argon als Schutzgas filtriert und der Rückstand mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen.

Die Lösung der Azidoessigsäure wird bei 0 °C zu dem vorstehend hergestellten Iminoester gegeben und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 200 ml aufgefüllt. Sodann wird die Lösung unter Argon als Schutzgas auf 0 °C abgekühlt und in 30 Minuten unter starkem Rühren und Kühlen langsam mit 5,3 ml (38 mMol) Tri-fluoressigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 0 °C gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmt, in einen Scheidetrichter gebracht, mit Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 2prozentiger Phosphorsäure und 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zweimal mit Holzkohle behandelt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in der Mindestmenge Diäthyläther gelöst und bei — 20 °C zur Kristallisation aufbewahrt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 1,9 g (64%) der Titelverbindung vom F. 79 bis 80,5 °C.

Verfahren C:

Eine Lösung von 1,6 g 2,4-Dimethoxybenzylamin in 15 ml Methylenchlorid wird mit überschüssigem Magnesiumsulfat geschüttelt und danach mit 1,05 g Glyoxylsäuremethylester in 2 ml Methylenchlorid 15 Stunden bei

Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft und mit Argon entgast.

Eine Lösung von 1,5 g Azidoessigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird auf 0 °C abgekühlt und danach bei 0 °C mit 1,3 ml Oxalylchlorid und 1,2 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid umgesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde'unter Argon als Schutzgas gerührt.

Eine Lösung des vorstehend hergestellten N-(2,4-Di-methoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylesters in 20 ml Methylenchlorid und 4,15 ml Triäthylamin wird tropfenweise bei 0 °C mit der Lösung des vorstehend hergestellten Azido-acetylchlorids versetzt. Nach 1 Stunde bei 0 °C wird das Gemisch mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösunggewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,31 g der Titelverbindung.

D. cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat Der vorstehend hergestellte cis-3-Azido-l-(2,4-dimeth-oxybenzyl)-4-oxoacetidin-2-carbonsäuremethylester wird mit Kaliumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat nach dem in nachstehendem Teil H beschriebenen Verfahren zu cis-3-Azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester umgesetzt. Die Esterfunktion dieser Verbindung wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid gemäss dem nachstehend in Teil I beschriebenen Verfahren zum entsprechenden Methylalkohol-Derivat reduziert. Aus dem Alkohol-Derivat wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid entsprechend dem nachstehend in Teil J beschriebenen Verfahren die Titelverbindung vom F. 77 bis 78 °C erhalten.

E. eis-1 -(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-amino-4-oxoazetidin-

2-carbonsäuremethylester Ein Gemisch aus 10,0 g (0,312 Mol) cis-l-(2,4-Dimeth-oxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethyl-ester, 1,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff und 200 ml Äthanol wird 2 Stunden bei 40 bis 45 °C und einem Druck von 4,2 kg/cm2 Wasserstoff hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25 °C abgekühlt und durch eine Filterhilfe filtriert. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung in Form eines klaren gelben gummiartigen Feststoffes erhalten.

F. cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester Eine Lösung von 5,5 g (18,8 mMol) cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester in 100 ml wasserfreiem Toluol wird auf —78 °C abgekühlt, mit 2,5 ml (18,8 mMol) Triäthylamin und danach rasch mit 35 ml (42 mMol) einer 12prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Hierauf wird das Gemisch 15 Minuten bei —78 °C und danach 3 Stunden bei —45 °C (Acetonitril/ Trockeneis) gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 50 ml tert.-Butanol versetzt und bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Hierauf werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht, mit 5prozentiger Natriumcarbonat-lösung, 5prozentiger Salzsäure und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des rohen kristallinen Produkts werden 3,8 g (52%) der Titelverbindung erhalten. Durch Umkristallisieren aus Diäthyläther wird eine analysenreine Probe erhalten.

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G. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-1 -(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethyIester Eine Lösung von 11,5 g (53,7 mMol) Chlorameisen-säureisobornylester in 75 ml Methylenchlorid wird in einem mit Argon gespülten Kolben auf — 78 °C abgekühlt und danach tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden unter Kühlen auf —78 °C mit einem Gemisch von 7,75 g (26,3 mMol) der in Teil E hergestellten Verbindimg und 3,4 g (26,3 mMol) Diisopropyläthylamin in 150 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 bis 3 Stunden bei —78 °C gerührt und danach etwa 15 Stunden bei —25 °C stehengelassen. Sodann wird das Gemisch mit 10 ml kalter In Schwefelsäure versetzt, und die organischen Lösungsmittel werden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und hierauf zweimal mit kalter In Schwefelsäure, zweimal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Lösung getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 15% Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 9,7 g der Titelverbindung.

H. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin-

2-carbonsäuremethylester Eine entgaste Lösung von 4,75 g (10 mMol) des in Teil G erhaltenen Produkts in 128 ml Acetonitril wird unter Rück-fluss gekocht und innerhalb 1 Stunde in 6 Portionen mit einer entgasten Lösung von 10,81 g (40 mMol) Kaliumpersulfat und 5,36 g (20 mMol) Natriummonohydrogenphosphat in 200 ml Wasser versetzt. Wenn das Dünnschichtchromato-gramm vollständige Umsetzung anzeigt, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 50% Äthylacetat in Benzol als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 2,57 g (79%) der Titelverbindung.

I. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethylalkohol Eine Lösung von 2,5 g (7,7 mMol) der in Teil H hergestellten Verbindung in 154 ml Tetrahydrofuran und 17 ml Wasser wird unter Argon als Schutzgas auf 0 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 582 mg (15,4 mMol) NaBH4 in 40 ml kaltem Wasser behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stunden bei 0 °C und dann etwa 15 Stunden bei — 25 °C gerührt. Sodann wird das überschüssige NaBH4 durch Zugabe von 2 ml Eisessig zerstört. Die organischen Lösungsmittel werden abdestilliert, weiteres Wasser wird zugegeben, und die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Danach werden die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat, Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1,42 g (63%) der Titelverbindung vom F. 152,5 bis 154°C.

J. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat Eine Lösung von 1,185 g (4 mMol) der in Teil I hergestellten Verbindung in 7,5 ml Pyridin wird unter Argon als Schutzgas auf 0 °C abgekühlt und mit 1,525 g (8 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 2,4 ml Pyridin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 0 °C gerührt, bis das Dünn-schichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt.

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Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 0,38 ml 85prozentiger Milchsäure versetzt und hierauf 1 Stunde bei 0 °C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen, zweimal mit Wasser und danach mit 5 In Schwefelsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,0 g (100%) der Titelver-bindung.

io K. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-

2-azetidinylmethylbromid Ein Gemisch von 326 mg (3,75 mMol) LiBr in 4,5 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 338 mg (0,75 mMol) der in Teil J hergestellten Verbindung versetzt, mit Argon i5 entgast und anschliessend 4 Stunden auf 60 °C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen, gründlich mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung in 75prozentiger Ausbeute erhalten.

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L. a-(cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl)-a-hydroxyessigsäurebenzhydrylester 800 mg (2,23 mMol) der in Teil K hergestellten Verbin-25 dung werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Argon als Schutzgas auf —78 °C abgekühlt und danach mit 1,22 ml (2,4 mMol) einer l,97m-Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei —78 °C gerührt und sodann mit einer Lösung von 577 mg 30 (2,4 mMol) Glyoxylsäurebenzhydrylester in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei —78 °C gerührt, anschliessend mit einer kalten Natriumdihydrogenphosphatlösung versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Hierauf werden die Extrakte 35 mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

M. (cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester 40 Eine mit CC14 und Trockeneis auf —10 °C gekühlte Lösung von 943 mg (1,57 mMol) der in Teil L hergestellten Verbindung in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas mit 161 |xl (2,0 mMol) Pyridin und danach mit 144 |il (2,0 mMol) Thionylchlorid versetzt. Danach wird die Lösung 15 Minuten bei —10 °C gerührt und hierauf mit einer Lösung von 228 mg (2,0 mMol) Kalium-thiolacetat in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei —10 °C gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 25 g Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 25% Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung in 44prozentiger Ausbeute erhalten.

N. (cis-3-Amino-2-brommethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure 60 1 95 mg (0,3 mMol) der in Teil M hergestellten Verbindung und 160 |il (1,48 mMol) Anisol werden zusammen auf 0 °C abgekühlt und danach mit 6 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Kühlen gerührt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem 65 Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Das ausgefallene Trifluoracetatsalz der Titelverbindung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.

0. Bei der Verwendung des tert.-Butoxycarbonylamino-De-rivates von Teil F anstelle der Isobornyloxycarbonylamino-Derivate in den Teilen H bis M werden die entsprechenden tert.-Butoxycarbonylamino-Derivate erhalten. Durch Umsetzung von (cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-bromme-thyl-4-oxo-1 -azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydryl-ester mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäss Teil N wird ebenfalls das Trifluoracetatsalz der (cis-3-Amino-2-brom-methyI-4-oxo-1 -azetidinyl)-thioacetoxyessi gsäure erhalten.

Beispiel 1

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-I-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure 63 mg (0,154 mMol) des Salzes der in Teil N hergestellten 3-Aminoverbindung werden mit 5 ml Methylenchlorid versetzt, und die erhaltene Lösung wird unter Argon als Schutzgas auf 0 °C abgekühlt. Sodann wird die Lösung mit 71 jj.1 (0,51 mMol) Triäthylamin und danach mit 23 jj.1 (0,18 mMol) 2-Thienyl-acetylchiorid versetzt und hierauf 3 Stunden bei 0 °C gerührt. Sodann wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Phase wird abgetrennt, gut mit Äthylacetat gewaschen und mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Danach wird die saure Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 2

[cis-3-(2,6-Dimethoxybenzamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure Bei Verwendung von 2,6-DimethoxybenzoyIchlorid anstelle von 2-Thienyl-acetylchlorid wird gemäss Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 62% nach präparativer Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten.

Beispiel 3

Durch Acylierung der in Teil N erhaltenen Aminoverbindung nach bekannten Verfahren mit der entsprechenden Carbonsäure oder ihrem aktivierten Derivat (die alle auf dem Gebiet der Cephalosporine oder Penicilline bekannt sind), wobei sämtliche reaktionsfähigen Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind, werden nach der Abspaltung der Schutzgruppen nach bekannten Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten:

[cis-3-Phenylacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-

thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Hydroxyphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -

azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Aminophenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-l-

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-2-brommethyl-

4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetamido)-2-

brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Trifluormethylmercaptoacetamido-2-brommethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure, F. 65-95 °C (Zers.)

[cis-3-Methylmercaptoacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1 -

azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Methylsulfonylacetamido-2-brommethyl-4-oxo-l-

azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(2',2',2'-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-2-brom-

methyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Cyanacetamido-2-brommethyI-4-oxo-1 -azetidinyl]-

thioacetoxyessigsäure [cis-3-Cyanmethylmercaptoacetamido-2-brommethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

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[cis-3-(a-Carboxy-3'-thienylacetamido)-2-brommethyl-4-

oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Carboxyphenylacetamido)-2-brommethyI-4-oxo-1 -

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(3'-Sydnonacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidi-

nyI]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-( 1 '-T etrazolylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azeti-

dinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(4'-Pyridylmercaptoacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-

l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(syn-a-Methoxyimino-2'-furylacetamido)-2-bromme-thyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure, F. 71-95 °C (Zers.) [cis-3-(2'-Aminomethylphenylacetamido)-2-brommethyl-4-

oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Oximinophenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

Beispiel 4

Durch Acylierung von (cis-3-Amino-2-chlormethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure mit der entsprechenden Carbonsäure oder ihrem aktivierten Derivat in bekannter Weise, wobei sämtliche reaktionsfähigen Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind, werden nach Abspaltung der Schutzgruppen nach bekannten Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten:

[cis-3-Phenylacetamido-2-chIormethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-

thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Hydroxyphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1 -

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Aminophenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-l-

azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-2-chlormethyl-

chlormethyl-4-oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Trifluormethylmercaptoacetamido-2-chlormethyl-4-

oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-MethyImercaptoacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1 -

azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Methylsulfonylacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1 -

azetidinyll-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(2',2',2/-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-2-chlor-

methyl-4-oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Cyanacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-

thioacetoxyessigsäure [cis-3-Cyanmethylmercaptoacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-

l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Carboxy-3'-thienylacetamido)-2-chlormethyl-4-

oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Carboxyphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1 -

azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(3'-Sydnonacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-l-azetidi-

nyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(r-Tetrazolylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-l-azeti-

dinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(4'-Pyridylmercaptoacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-

l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(syn-a-Methoxyimino-2'-furylacetamido)-2-chlorme-

thyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(2'-Aminomethylphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-

oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Oximinophenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

Beispiel 5

Durch Acylierung von (cis-3-Amino-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure nach bekannten Verfah-

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ren mit der entsprechenden Carbonsäure oder ihrem aktivierten Derivat, wobei die reaktionsfähigen Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind, werden nach der Abspaltung der Schutzgruppen nach bekannten Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten:

[cis-3-Phenylacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-

thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Hydroxyphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-l-

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Aminophenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-l-

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-

oxo-l-azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetamido)-2-jod-

methyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Trifluormethylmercaptoacetamido-2-jodmethyl-4-

oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Methylmercaptoacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Methylsulfonylacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azeti-

dinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(2',2',2'-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-2-jodmethyl-

4-oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-Cyanacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thio-

acetoxyessigsäure [cis-3-Cyanmethylmercaptoacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Carboxy-3'-thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-

l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Carboxyphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-l-

azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(3'-Sydnonacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidi-

nyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(r-Tetrazolylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidi-

nyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(4'-Pyridylmercaptoacetamido)-2-jodmethyl-4-oxö-

azetidinylj-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(syn-a-Methoxyimino-2'-furylacetamido)-2-jodme-

thyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(2'-AminomethyIphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-

oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure [cis-3-(a-Oximinophenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

Herstellung einer weiteren Ausgangsverbindung

AA. cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid Ein Gemisch von 0,413 g (1,40 mMol) cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat, 0,434 g (5,0 mMol) wasserfreies Lithiumbromid und 5 ml wasserfreies Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas 1 Stunde auf 100 °C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25 °C abgekühlt, in Äthylacetat gegossen und gründlich mit Wasser extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,270 g (94%) der Titelverbindung.

BB. (cis-3-Azido-4-oxo-2-brommethyl-1 -azetidinyl)-

hydroxyessigsäurebenzhydrylester Eine Lösung von 4,17 g (174 mMol) Glyoxylsäurebenz-hydrylester in 80 ml Toluol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluss erhitzt, und 12 ml eines Gemisches von Toluol und Wasser werden abdestilliert. Danach wird die verbliebene Lösung auf etwa 50 °C abgekühlt und mit 2,02 g (9,85 mMol) cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinmethylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden auf 90 °C erhitzt und danach auf 25 °C abgekühlt. Sodann wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 6,05 g eines orangen, gummiartigen Feststoffes erhalten, der an 182 g Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Cyclohexan als Laufmittel chromatographiert wird. Ausbeute: 3,22 g (73%) der Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren. Dünn-schichtchromatogramm: 20% Äthylacetat in Cyclohexan; Kieselgel GF; Rf = 0,37 und 0,29. Das Diastereomere mit dem niedrigeren Rf-Wert wird als kristalliner Feststoff vom F. 114 bis 116 °C nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther erhalten.

CC. (cis-3-Azido-4-oxo-2-brommethyl-l-azetidinyl)-

thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester Eine Lösung von 0,840 g (1,89 mMol) der in Teil BB hergestellten Verbindung in 22 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf — 20 °C abgekühlt und mit 193 jil (2,39 mMol) wasserfreiem Pyridin und anschliessend mit 172 jj.1 (2,39 mMol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei —20 °C gerührt und danach mit einer Lösung von 0,315 g (2,76 mMol) Kaliumthiolace-tat in 22 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei — 20 °C gerührt und danach etwa 15 Stunden bei — 23 °C stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen, sorgfaltig mit Wasser und dann einmal mit 0,ln Borsäure, Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und eingedampft. Es wird 1,0 g eines klaren, hellgelben, gummiartigen Feststoffes erhalten, der aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan zunächst bei 25 °C und dann etwa 15 Stunden bei —23 °C kristallisiert wird, Ausbeute: 0,807 g (85%) der Titelverbindung vom F. 114 bis 115,5 °C. Das NMR-Spektrum zeigt, dass das Produkt als 2,6:1-Gemisch der Diastereomeren vorliegt.

Beispiel 6

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester Eine Lösung von 0,044 g (0,088 mMol) des in Teil CC hergestellten Benzhydrylesters, 0,084 g Platinoxid, 0,018 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 3,5 ml Äthylacetat und 3,5 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 6 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Argon als Schutzgas auf 0 °C abgekühlt Sodann wird diese Lösung mit 24,5 jil Triäthylamin und danach mit 11 jj.1 Thienylacetyl-chlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird l Stunde bei 0 °C gerührt und danach etwa 15 Stunden bei — 23 °C stehengelassen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Ausbeute: 0,058 g der Titelverbindung. Durch Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindimg mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 24 wird das Produkt von Beispiel 12 erhalten.

Beispiel 7

[cis-3-(a-Carboxyphenylacetamido)-2-brommethyl-

4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure Eine Lösung von 0,89 g (2,1 mMol) des in Teil N hergestellten Trifluoracetatsalzes in 80 ml Methylenchlorid wird mit Argon gespült, auf 0 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,82 g (6,35 mMol) Diisopropyläthylamin in Methylenchlorid behandelt. Danach wird das Gemisch mit einer Lösung von 1,616 g (6,35 mMol) Phenylmalonsäurechlorid-mono-tert-butylester (hergestellt durch 90minütiges Umsetzen der Säure mit einem Äquivalent Oxalylchlorid und Pyridin bei 45 °C in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt und danach 30 Minuten gerührt). Anschliessend wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden bei —25 °C stehengelassen. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat und gesättigter Na-

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triumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Es wird der tert.-Butylester erhalten, der bei 0 °C 30 Minuten mit 12 ml Trifluoressigsäure in 12 ml Methylenchlorid und 2,3 ml Anisol umgesetzt wird. Sodann werden die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel mit Chloroform, Äthylacetat und Ameisensäure im Verhältnis 50:50:4 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 174 mg der Titelverbindung.

Beispiel 8

(cis-3-Phenylacetamido-2-brommethyl-4-oxo-l-azetidinyI)-thioacetoxyessigsäure Gemäss Beispiel 7 werden 288 mg (0,677 mMol) des in Teil N hergestellten Trifluoressigsäuresalzes, 122 jxl (0,925 mMol) Phenylessigsäurechlorid und 314 |aI (2,24 mMol) Triäthylamin in 32 ml Methylenchlorid umgesetzt. Nach der chromatographischen Reinigung an 10 g Kieselgel mit Chloroform, Äthylacetat und Ameisensäure im Volumenverhältnis 50:50:3 als Laufmittel werden 146 mg der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

[cis-3-(a-Aminophenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure Eine Lösung von 575 mg (2,29 mMol) N-tert.-Butoxy-carbonylphenylglycin in 9,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf—20 °C abgekühlt und danach mit 321 jxl Triäthylamin und 297 mg (2,29 mMol) Chlorameisensäureiso-butylester 1 Stunde bei — 20 °C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 974 mg (2,29 mMol) des in Teil N hergestellten Trifluoressigsäuresalzes und 739 nl Triäthylamin in 50prozentigem wässrigen Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei —10 bis —20 °C und 2,5 Stunden bei 25 °C gerührt. Anschliessend werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird mit einem Puffergemisch vom pH-Wert 7 behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird auf den pH-Wert 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Beide Extrakte enthalten das tert.-Butoxycarbonyl-Derivat der Titelverbindung, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform, Äthylacetat und Ameisensäure im Volumenverhältnis 50:50:3 als Laufmittel gereinigt wird. Ausbeute 410 mg.

80 mg des vorstehend hergestellten tert.-ButoxycarbonyI-Derivates in 2,9 ml Methylenchlorid und 0,29 ml Anisol wer638 781

den unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und 30 Minuten mit 2,6 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute: 62,5 mg der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz; [a]D25 = -19,26° (1% in Methanol).

Beispiel 10

[cis-3-(2'-Aminomethyiphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-l-acetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Eine Lösung von 1,32 g (5 mMol) 2-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,7 ml Triäthylamin und 3 Tropfen N-Methylmorpholin wird auf —10 °C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 0,68 g (5 mMol) Chlor-ameisensäureisobutylester in 7 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 1,73 g (5 mMol) des Hydrochloridsal-zes der in Teil N hergestellten Verbindung in 0,7 ml Triäthylamin und 30 ml 50prozentigem wässrigen Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Es werden 2,3 g Öl erhalten, die an 80 g Kieselgel mit Äthylacetat und Diäthyläther im Volumenverhältnis 9:1 als Laufmittel chromatographiert werden. Es wird das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehene Derivat der Titelverbindung erhalten.

Eine Suspension von 1,0 g des vorstehend erhaltenen Produktes in 25 ml Benzol und 5 ml m-Dimethoxybenzol wird mit 5 ml Trifluoressigsäure und 5 ml m-Dimethoxybenzol versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Aceton und Wasser im Verhältnis 85:15 als Laufmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Die Alkalimetallsalze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden durch Umsetzung der Verbindungen mit einem Äquivalent wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessende Gefriertrocknung erhalten. Gemäss einer anderen Ausführungsform wird eine Lösung der freien Säure in Methanol mit einem Äquivalent einer Lösung von Na-trium-2-äthylhexanoat in Isopropanol umgesetzt. Durch Zusatz von Diäthyläther fällt das gewünschte Salz aus.

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5

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40

45

Claims

638781

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der ß-Lactame der allgemeinen Formel I

H' H

X

r ,

COOK

in der A einen Acylaminorest, X einen der Reste -CH2-Ha-logen, ^

-ch2oso oder -ch20s02r,

R einen niederen Alkylrest, Q ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y den Rest

?

-SC-E

oder eine Hydroxylgruppe, E ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl- oder eine gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkoxy- oder niederen Alkylresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom, eine esterbildende Schutzgruppe oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminogruppe darstellt, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder eine esterbildende Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel AcB' umsetzt, in der Ac einen Acylrest bedeutet und B' eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, einen aktivierten Ester- oder gemischten Anhydridrest darstellt, wobei alle reaktionsfähigen Substituenten im Acylrest mit Schutzgruppen versehen sind,

b) falls Schutzgruppen im Acylrest vorhanden sind, diese abspaltet und c) gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der M ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet, die vorstehend nach a) und b) erhaltene Verbindung, worin M ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein Salz überführt.
2. Verfahren zur Herstellung der ß-Lactame der allgemeinen Formel I in der A einen Acylaminorest, M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminogruppe darstellt, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M eine esterbildende Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel AcB' umsetzt, in der Ac einen Acylrest bedeutet und B' eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, einen aktivierten Ester- oder gemischten Anhydridrest darstellt, wobei alle reaktionsfähigen Substituenten im Acylrest mit Schutzgruppen versehen sind,

b) die esterbildende Schutzgruppe M durch Hydrolyse abspaltet und falls Schutzgruppen im Acylrest vorhanden sind, diese abspaltet und c) gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der M ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet, die vorstehend nach a) und b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
3. Verfahren zur Herstellung der ß-Lactame der allgemeinen Formel I, in der A einen Acylaminorest, M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Be-

5 deutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminogruppe darstellt, X und Y die vorstehend angege-(I) bene Bedeutung haben und M eine esterbildende Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen io Formel AcB' umsetzt, in der Ac einen Acylrest bedeutet und B' eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, einen aktivierten Ester- oder gemischten Anhydridrest darstellt, wobei alle reaktionsfähigen Substituenten im Acylrest mit Schutzgruppen versehen sind,

15 b) die esterbildende Schutzgruppe M durch Hydrierung abspaltet und falls Schutzgruppen im Acylrest vorhanden sind, diese abspaltet und c) gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der M ein pharmakologisch ver-20 trägliches Kation bedeutet, die vorstehend nach a) und b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl- oder Athylgruppe, Q ein Wasserstoffoder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y den Rest

25

9

-SC-E

30 E eine Methyl- oder Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest Ac einen der Reste

35 X'-CHCO-, Y'-CH2CO- oder Z-S(0)nCH2C0-,

a'

darstellt, wobei X' eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-hexenyl-, Cyclohexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch 40 einen oder zwei niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl- oder Mercaptogruppen, niedere Alkylthioreste, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido-oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenyl-45 grappe bedeutet, A' eine Amino-, Hydroxy-, Formyloxy-, Carboxy- oder Sulfogruppe, oder, falls kein a-Wasserstoff-atom vorhanden ist, eine Methoxyimino- oder Oxy-iminogruppe darstellt, Y' eine Cyan-, Azid-, Phenyl-, Phen-oxy- oder 2-AminomethylphenyIgruppe bedeutet, oder einen so 5- oder ógliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, Z eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Cyanmethylgruppe bedeutet und n 55 den Wert 0,1 oder 2 hat.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest Ac einen Mandeloyl-, a-Formyloxyphenyl-acetyl-, a-Aminophenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxy-phenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl-,

60 Trifluormethylmercaptoacetyl-, Methylmercaptoacetyl-, Methylsulfonylacetyl-, 2,2,2-TrifluoräthylsuIfinylacetyl-, Cyanacetyl-, Cyanmethylmercaptoacetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl-, a-Carboxy-3-thienyIacetyl-, a-Carboxy-phenylacetyl-, a-Sulfophenylacetyl-, 3-Sydnonacetyl-, 2-65 Thienylacetyl-, 1-Tetrazolylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenyl-acetyl-, 4-Pyridylmercaptoacetyl-, a-syn-Methoxyimino-(2-furyl)-acetyl-, 2-Aminomethylphenylacetyl- oder einen a-Oximinophenylacetylrest bedeutet.

638 781
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man [cis-3-(2'-ThienyIacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinylj-thioacetoxyessigsäure herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man [cis-3-(a-Carboxyphenylacetamido)-2-brom-methyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl- oder Äthylgruppe, Q ein Wasserstoffoder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y den Rest

9

-SC-E

E eine Methyl- oder Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest Ac einen der Reste

X'-ÇHCO-, Y'-CH2CO- oder Z-S(0)nCH2C0-,

A'

darstellt, wobei X' eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-hexenyl-, Cyclohexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl- oder Mercaptogruppen, niedere Alkylthioreste, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido-oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, A' eine Amino-, Hydroxy-, Formyloxy-, Carboxy- oder Sulfogruppe, oder, falls kein a-Wasserstoff-atom vorhanden ist, eine Methoxyimino- oder Oxyimino-gruppe darstellt, Y' eine Cyan-, Azid-, Phenyl-, Phenoxy-oder 2-Aminomethylphenylgruppe bedeutet, oder einen 5-oder 6gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, Z eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Cyanmethylgruppe bedeutet und n den Wert 0,1 oder 2 hat.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest Ac einen Mandeloyl-, a-Formyloxy-phenylacetyl-, a-Aminophenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxy-phenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl-, Trifluormethylmercaptoacetyl-, Methylmercaptoacetyl-, Methylsulfonylacetyl-, 2,2,2-T rifluoräthylsulfmylacetyl-, Cyanacetyl-, Cyanmethylmercaptoacetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl-, a-Carboxy-3-thienylacetyl-, a-Carboxy-phenylacetyl-, a-Sulfophenylacetyl-, 3-Sydnonacetyl-, 2-Thienylacetyl-, l-Tetrazolylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenyl-acetyl-, 4-Pyridylmercaptoacetyl-, a-syn-Methoxyimino-(2-furyl)-acetyl-, 2-Aminomethylphenylacetyl- oder einen a-Oximinophenylacetylrest bedeutet.
12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man [cis-3-(a-Carboxyphenylacetamido)-2-brom-methyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl- oder Äthylgruppe, Q ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y den Rest

9

-SC-E

E eine Methyl- oder Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest Ac einen der Reste

5

X'-CHCO-, Y'-CH2CO- oder Z-S(0)nCH2C0-,

A'

darstellt, wobei X' eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-lo hexenyl-, Cyclohexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl- oder Mercaptogruppen, niedere Alkylthioreste, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido-i5 oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, A' eine Amino-, Hydroxy-, Formyloxy-, Carboxy- oder Sulfogruppe, oder, falls kein a-Wasserstoff-atom vorhanden ist, eine Methoxyimino- oder Oxyimino-gruppe darstellt, Y' eine Cyan-, Azid-, Phenyl-, Phenoxy-20 oder 2-Aminomethylphenylgruppe bedeutet, oder einen 5-oder ógliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, Z eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, einen niederen Alkylrest, eine Trifluor-25 methyl-, Trifluoräthyl- oder Cyanmethylgruppe bedeutet und n den Wert 0,1 oder 2 hat.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest Ac einen Mandeloyl-, a-Formyloxy-phenylacetyl-, a-Aminophenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxy-

30 phenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl-, Trifluormethylmercaptoacetyl-, Methylmercaptoacetyl-, Methylsulfonylacetyl-, 2,2,2-T rifluoräthylsulfmylacetyl-, Cyanacetyl-, Cyanmethylmercaptoacetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl-, a-Carboxy-3-thienylacetyl-, a-Carboxy-35 phenylacetyl-, a-Sulfophenylacetyl-, 3-Sydnonacetyl-, 2-Thienylacetyl-, l-Tetrazolylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenylacetyl-, 4-Pyridylmercaptoacetyl-, a-syn-Methoxyimino-(2-furyl)-acetyl-, 2-Aminomethylphenylacetyl- oder einen a-Oximinophenylacetylrest bedeutet.

40 17. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man [cis-3-(2'-ThienyIacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure herstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man [cis-3-(a-Carboxyphenylacetamido)-2-brom-45 methyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure herstellt.

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