CH648850A5 - Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von 6-ß-substi-tuierten Penicillansäuren und insbesondere deren in vivo hydrolysierbaren Estern, die starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind und die Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika verstärken. Die Erfindung bezieht sich ferner auf 6-ß-substituierte Penicillansäureester, deren Esterteil vorzugsweise eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist und die brauchbare chemische Zwischenstufen für die entsprechenden Säuren sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der 6-ß-substituierten Penicillansäuren, deren in vivo hydrolysierbaren Estern und deren Estern, wobei der Esterteil eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist.

Auch Arzneimittel mit den vorerwähnten 6-ß-substituier-ten Penicillansäuren und hydrolysierbaren Estern mit bestimmten ß-Lactamantibiotika sind Gegenstand der Erfindung.

6-substituierte Penicillansäuren und bestimmte Ester sind über 6-Diazopenicillansäure hergestellt worden (Helv. Chim. Acta, 50,1327 (1967), aber die Orientierung des Substituen-ten ist a-ständig. 6-a-Hydroxypenicillansäure wird auch aus 6-Diazopenicillansäure und deren Estern hergestellt (J. Org. Chem., 39,1444, (1974)).

6-a-Benzyloxypenicillansäuremethylester wird von Manilas et al., J.Heterocycl. Chem., 15,601,1978, berichtet.

Bestimmte 6,6-Dihalogen- oder 6-Halogenpenicillansäu-ren werden von Harrision et al., J. Chem. Soc., 1772 (1977) beschrieben. In jedem Fall einer monosubstituierten Penicillansäure wird das 6-a-Epimere beschrieben.

In jüngerer Zeit berichteten Loosemore et al., J. Org. Chem. 43,3611 (1978), dass die Behandlung einer 6-a-Brom-penicillansäure mit Base einen Teil der Verbindung zu einem Gemisch von 6-a- und 6-ß-Brompencillansäure epimerisierte, das etwa 12% des ß-Epimeren enthielt. Ein ähnliches Gemisch wurde durch Hydrieren von 6,6-Dibrompenicillansäu-re erzielt, wobei das ß-Epimere etwa 30% der Gesamtmenge ausmachte. Prattet al., Proc. Nati. Acad. Sei. 75,4145 (1978) zeigten auch, dass die ß-Lactamase-Hemmcharakteristik eines Gemischs von 6-a- und 6-ß-Brompenicillansäure mit der Menge an 6-ß-Brompenicillansäure in dem Gemisch in Zusammenhang stand. Die Feststellungen von Pratt et al. werden von Knott-Hunziker et al., Biochem. J. 177,365 (1979) durch die Feststellung bestätigt, dass ein Gemisch aus 5% 6-ß-Brompenicillansäure und 95% 6-a-Brompenicillansäure ß-Lactamase hemmt, während das a-Epimere alleine im wesentlichen unwirksam ist.

Die US-PS 4 093 625 beansprucht die Herstellung von 6-

ß-Mercaptopenicillansäure und deren Derivaten als antibakterielle Mittel.

Cartwright et al., Nature 278,360 (1979) berichten, dass, während 6a-Chlorpenicillansäure ein mässiger ß-Lactamase-5 Inhibitor ist, das entsprechende Sulfon ein mässig guter Inhibitor ist.

Roets et al., J. Chem. Soc. (Perkin I) 704 (1976) identifiziert Benzyl-6ß-chlorpenicillanat als ein Nebenprodukt bei der Reduktion von Benzyl-6-oxopenicillanat nach der Salz-io säurebehandlung des Produkts.

Jüngst berichteten John et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 345 (1979) die Herstellung von Benzyl-6ß-brompeni-cillanat aus Benzyl-6,6-dibrompenicillanat unter Anwendung einer Zinnhydrid-Reduktion.

15 Die erfindungsgemässen 6-ß-substituierten Penicillansäuren haben die Formel

H H CH-

• — * A \ \ »

- ~ ^ Tl

20 r s CH .

(i)

25

oder die Form eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes, wobei R Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, 30 Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R] Wasserstoff oder Carboxy-Schutzgruppen sind, mit der Massgabe, dass, wenn R Alkylthio, Chlor oder Jod ist, neine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.

35 Eine bevorzugte Gruppe von ß-Lactamase-Inhibitoren sind solche, bei denen n 0 und R! Wasserstoff ist. Innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R Chlor oder Jod ist, insbesondere bevorzugt.

Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, bei 40 denen n 1 und R] Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, für die R Chlor oder Jod ist.

Eine dritte Gruppe von Verbindungen, die bevorzugt sind, sind solche, bei denen n 0 und Rt eine Penicillancarb-45 oxy-Schutzgruppe ist wobei diese Gruppe a) -PR2R3, worin R2 und R3 jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,

b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

50 c) -CH2-Y, wobei Y -C(0)R4 ist, wobei R4 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalk-oxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

d) -N=CHR5, wobei R5 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

55 e) -CH(COCH3)COOR6, wobei R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

f) -CR7R8R9, wobei R7 und R8 jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl und R9 Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Methyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn R7 und R8 jeweils Methyl

60 sind, R9 Methyl ist, und wenn R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R9 Phenyl ist, R Fluor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

g) -Si(CH3)3 und -Si(CH3)2t-C4H9,

h) -SnR16R17R]8, wobei R16 und R17 und R18 jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind, ist.

Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, in denen Rj Tri-n-butylzinn und R Chlor ist,

65

7

648 850

wobei R] Trimethylsilyl und R Chlor ist, und wobei R, 4-Methoxybenzyl und R Jod ist.

Eine vierte Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, für die R, ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist und Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- (alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alk-oxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- (alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolac-ton-4-yl darstellt. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R Chlor, R, Pivaloyloxymethyl und n 0 ist, und für die Rj Pivaloyloxymethyl, R Jod undnj) ist.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Arzneimittel, das zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugetieren brauchbar ist als Wirkstoffkomponente ein ß-Lactamantibio-tikum und mindestens eine Verbindung der Formel

Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest, wie zuvor definiert, sind und die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, für die R]3 Wasser-5 stoff und R Chlor oder Jod und R,3 Pivaloyloxymethyl und R Jod oder Chlor sind.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel

10

R

0^

H H (OL CH. ~ - n v> j r

.N

(IA)

''/ rn b

2 13

oder deren phamazeutisch annehmbares Basensalz enthält, wobei R Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R13 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, mit der Massgabe, dass, wenn R Alkylthio ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.

Bevorzugt innerhalb dieser Cn uPt.. n Verbindungen sind solche, bei denen Rn Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyl-oxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1 -Methyl- l-(alka-noyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbo-nyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycar-bonyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl, und n 0 ist, und wobei die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen bei denen R Chlor oder Jod und RI3 Wasserstoff ist und R Jod oder Chlor und R13 Pivaloyloxymethyl ist.

Die neuen Verbindungen können zur Steigerung der Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums in einem Säugetier verwendet werden, wozu dem Objekt eine die Wirksamkeit des ß-Lactamantibiotikums steigernde Menge einer Verbindung der Formel

R

(IA)

(II)

die praktisch frei sind von dem 6-a-Brom-Epimeren, oder de-re pharmazeutisch annehmbares Basensalz, wobei R14 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist. Besonders bevorzugt sind die kristalline freie Säure, worin R]4 Wasserstoff 20 ist, und deren kristallines Natriumsalz.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, bei denen R14 eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe aus der Reihe a) -PR2R3, worin R2 und R3 jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Koh-25 lenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder

Phenyl sind,

b)3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

c) -CH2-Y, worin Y -C(0)R4 ist, wobei R4 Phenyl oder Alkyl mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalk-

30 oxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

d) -N=CHR5, worin R5 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

e) -CH(COCH3)COOR6, worin R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

35 f) -CR7R8R9, wobei R7 und R8 jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl sind und R9 Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Methyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn R7 und R8 jeweils Methyl sind, R9 Methyl ist,

g) -Si(CH3)3 und -Si(CH3)2t-C4H9, 40 h) -SnR16R17R18, worin R16, R]7 und RI8 jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist, ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R)4 Tri-n-butylzinn ist, und bei denen R14 Trimethylsilyl ist.

Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, bei denen R14 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, und zwar aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l- (alkanoyloxy)-äthyl mit 5 50 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l- (alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl. Besonders bevorzugt in-55 nerhalb dieser Gruppe ist die Verbindung, bei der R14 Pivaloyloxymethyl ist.

Zur Erfindung gehört auch ein Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren, das als Wirkstoffkomponente ein ß-Lactamantibiotikum und mindestens 60 eine Verbindung der Formel H H

45

C02R13

oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Basensalze mit verabreicht wird, wobei R, n und Ri3 wie zuvor definiert sind. Bevorzugt innerhalb sind Verbindungen, für die n 0 und RI3

65 Br

IIA

"C02S13

648 850

8

praktisch frei vom 6-a-Brom-Epimeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz der Verbindung enthält, wobei R13 aus der Gruppe Wasserstoff und esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Reste ausgewählt ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.

Innerhalb der Verbindungsgruppe bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R13 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkano-yloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l- (alk-anoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarb-onyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycar-bonyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl und n 0 ist, wobei die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, bei der RI3 Wasserstoff und n 0 ist, sowie deren Natriumsalz.

Die neuen Verbindungen können zur Verstärkung der Leistungsfähigkeit eines ß-Lactamantibiotikums in einem Säugetiere eingesetzt werden, wozu dem Patienten ein ß-Lac-tamantiobiotikum der Formel

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die als freie Säure der Formel

H „ (OJ

R

15 *

H H (0) CH, Ii ^ i

Br 0

y J "T""*

j" n

CH.

002*13

15 *

(Iii)

c02r19

worin

R15 Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n 0 bis 2 und

R19 eine Carboxyschutzgruppe ist, bei dem eine Verbindung der Formel

R

15

h (o)

n / CH.

x

0

V S\ii

CS.

■N-

"co2r19

worin Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Organozinnmonohydrid bei 0 bis 110 °C unter Abspaltung von X umgesetzt wird.

(HI A)

vorliegen, worin R15 weiter oben definiert ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel III herstellt und dann in dieser 15 die Carboxyschutzgruppe abspaltet.

Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Verwendung eines Organozinnmonohydrids der Formel

20

HSnR16R17R]8,

(HA)

praktisch frei von dem 6-a-Brom-Epimeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz der Verbindung, wobei n und R13 wie zuvor definiert sind, mit verabreicht wird. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen n 0 und R]3 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, wie zuvor definiert, und die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R13 Wasserstoff ist, und bei denen R]3 Pivaloyloxymethyl ist.

Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

H „ (0)

worin R16, R|7 und Rl8 jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind.

Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist 25 die Verwendung von Verbindungen, bei denen R19 eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt ist, ausgewählt unter a) -PR2R3, worin R2 und R3 jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder so Phenyl sind,

b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

c) -CH2-Y, worin Y -C(0)R4 ist, wobei R4 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalk-oxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

35 d) -N=CHR5, wobei R5 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

e) -CH(COCH3)COOR6, wobei R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

f) -CR7R8R9, wobei R7 und R8 jeweils Wasserstoff, Phen-40 yl oder Methyl sind und R9 Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder

Methyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn R7 und R8 jeweils Methyl sind, R9 Methyl ist,

g) -Si(CH3)3 und -Si(CH3)2t-C4H9,

h) -SnR16R17R18, wobei R16, Rn und R!8 jeweils Alkyl mit 45 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind.

Besonders bevorzugt wird das Verfahren, für das R19 eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe-SnRi6R17RI8 ist, worin R|6, R17 und R18 jeweils n-Butyl sind R15 und X sind jeweils Brom, n ist 0 und das Organozinnmonohydrid ist Tri-n-butylzinn-50 hydrid, und wobei die Schutzgruppe bevorzugt durch wässri-ge Hydrolyse abgespalten wird. Auch besonders bevorzugt ist das Verfahren, für das R19 eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe -SnR]6Ri7Ri8 ist, wobei R16, R17 und RI8 jeweils n-Butyl sind, Rj5 Chlor, X Jod, n 0 und das Organozinnmonohydrid 55 Tri-n-butylzinnhydrid ist, und wobei die Schutzgruppe vorzugsweise durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird. Besonders bevorzugt ist das Verfahren, bei dem R19 eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe -Si(CH3)3 ist, R15 und X jeweils Brom sind oder bei dem R15 Chlor und X Jod ist, n 0 und das 60 Organozinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist, und bei dem die Schutzgruppe gewöhnlich durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird. Besonders bevorzugt wird auch das Verfahren, für das R19 eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe -CR7R8R9 ist, worin R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind und 65 R9 4-Methoxyphenyl ist, R15 und X jeweils Jod sind, n 0 und das Organozinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist, und bei dem die Schutzgruppe insbesondere durch Hydrolyse abgespalten wird.

Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung von Verbindungen, bei denen R19 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkano-yloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1 -Methyl-1 - (alk- 5 anoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbo-nyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycar-bonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl ist. i0 Besonders bevorzugt ist das Verfahren, bei dem R19 Pivaloyloxymethyl ist, R15 und X jeweils Brom sind, n 0 und das Organozinnmonohydrid Triphenylzinnhydrid ist, das Verfahren, für das R19 Pivaloyloxymethyl, RI5 Chlor und X Jod, n 0 und das Organozinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist, 15 und das Verfahren, für das R19 Pivaloyloxymethyl ist, R15 und X jeweils Jod sind, n 0 und das Organozinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist insofern einzigartig, als es die Synthese einer grossen Vielzahl von 6-ß-Penicillan- 20 säuren und deren Derivaten praktisch frei von dem entsprechenden 6-a-Epimeren zulässt und 6-substituierte Penicillansäuren liefert, die zu mindestens 75% aus dem ß-Epimeren bestehen. In vielen Fällen beträgt der Gehalt an dem gewünschten ß-Epimeren sogar bis zu 99,5%. Da das a-Epimere als ß- 25 Lactamase-Inhibitor praktisch inaktiv ist, ist es für diese Verwendung wesentlich, dass die Produkte einen ß-Epimeren-Ge-halt haben, der so hoch wie möglich ist. Produkte, die grosse Mengen an a-Epimeren enthalten, müssen in grösseren Dosen verwendet werden, um die Hemmung der ß-Lactamase-Enzy- 30 me und die Potenzierung der ß-Lactamantibiotika zu erzielen. Die höheren Dosen dieser Materialien können zu Toxizitäts-problemen für das Säugetier führen.

Die meisten der biologisch aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung werden nach den weiter oben angegebenen 35 Verfahren hergestellt.

Im allgemeinen kann die Reduktion direkt ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, oder sie kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass das Lösungsmittel ein gegenüber der Reaktion in- 40 ertes Lösungsmittel ist, das die Reaktionskomponente in erheblichem Masse löst, ohne in wesentlichem Umfang mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den Reaktionsbedingungen zu reagieren. Wenn z.B. ein Lösungsmittel verwendet wird, dann ist dieses vorzugsweise ein aprotisches « Lösungsmittel, mit Wasser nicht mischbar und mit einem Siede- und Gefrierpunkt, die mit den Reaktionstemperaturen in Einklang stehen. Zu solchen Lösungsmitteln oder Gemischen gehören vor allem aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oderToluol. 50

Wenn die vorerwähnte Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, werden die Reaktionskomponenten bevorzugt gründlich miteinander gemischt und auf die vorgeschriebene Reaktionstemperatur erwärmt.

Das Molverhältnis des Ausgangs-Penicillansäure-Deri- 55

648 850

vats und des Organozinnmonohydrids ist für das beanspruchte Verfahren unkritisch. Die Verwendung eines geringen Überschusses des Zinnhydrids, bis zu 10% über der äquimo-laren Menge, fördert vor allem die Beendigung der Reaktion und bietet kein ernstes Problem der Isolierung des gewünschten Produkts in gereinigter Form.

Die Reaktionszeit hängt naturgemäss von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Aus-gangsreagentien ab. Wenn z.B. das erfindungsgemässe Verfahren ohne ein Lösungsmittel durchgeführt wird, wird bevorzugt eine Reaktionstemperatur von 60 bis 100 °C angewandt. Unter diesen Temperaturbedingungen ist die Reaktion gewöhnlich in 5 bis 8 h beendet. Wird ein Lösungsmittel verwendet, kann eine Reaktionstemperatur von 80 bis 100 °C angewandt werden, die Reaktion braucht dann in der Regel 4 bis 6 h zur Beendigung.

Die Reaktionszeit und -temperato können dadurch erheblich herabgesetzt werden, dass das Verfahren unter UV-Bestrahlung durchgeführt wird. Unter diesen Bedingungen wird die Reaktion vorzugsweise durch freie Radikale als Starter, wie Azobisisobutyronitril, gestartet und unter Kühlung durchgeführt, so dass die Temperatur bei etwa 15 bis 25 °C gehalten wird. Die Reaktionszeit kann unter diesen Bedingungen etwa 15 min bis mehrere Stunden betragen.

Die bevorzugten Reaktionstemperaturen sind die, die die Reaktion in praktischer Geschwindigkeit ablaufen lassen, ohne zu thermischer Zersetzung der Ausgangsreagentien oder der Verfahrensprodukte zu führen. Daher sind Temperaturen von 0 bis 100 °C insbesondere brauchbar.

Wenn auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionskomponenten unkritisch ist, wird doch bevorzugt das Organozinnmonohydrid zum 6,6-disubstituierten Penicillansäure-derivat gegeben. Bei dieser bevorzugten Weise wird die Bis-Dehalogenierung bei Verwendung eines 6,6-Dihalogenpeni-cillansäurederivats auf ein Minimum reduziert.

Bei den Verbindungen der vorgenannten Formeln gibt die gestrichelte Linie zu einem Substituenten am bicyclischen Pe-nicillansäurekern an, dass der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt, und diese Stellung wird als a-Konfiguration bezeichnet. Eine ausgezogene Bindung eines Substituenten an den Kern gibt an, dass der Substituent über der Ebene liegt, und diese Stellung wird als ß-Konfiguration bezeichnet. Die Wellenlinie soll die beiden Epimeren oder deren Gemische bedeuten.

Die als Reaktionskomponenten beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Organozinnmonohydride können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die nicht im Handel erhältlichen können nach Verfahren hergestellt werden, wie von Hayashi et al., J. Organometal. Chem., 10,81 (1967) beschrieben.

Die biologisch aktiven erfindungsgemässen Verbindungen, die nicht nach dem vorgenannten erfindungsgemässen Verfahren synthetisiert werden, können nach folgendem Schema hergestellt werden:

H H

(0)

CH.

H H

hoch2*^

n

(0)

CH.

.N

R 5^

n .

(V)

co2R;3

.N.

(VI)

''C02^12

65

worin R13 eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe, n wie zuvor Nach der obigen Reaktion kann die Carboxyschutzgrup-

definiert und R Fluormethyl, Chlormethyl oder Brommethyl pe abgespalten werden, um so zu Verbindungen zu führen, bei ist. denen R13' Wasserstoff ist.

648 850 10

Der 6ß-Hydroxymethyl-Substituent kann durch die Flu- lansäure mit einem 6-ß-Halogen- oder -Halogenmethyl-Sub-ormethylgruppe mit Hilfe einer Reaktion mit dem Fluorie- stituenten durch Hydrogenolyse eine geringere als optimale rungsmittel Diäthylaminoschwefeltrifluorid ersetzt werden. Ausbeute am gewünschten Produkt liefern, und zwar auf-Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem gegenüber der grand der Neigung von Halogenen zur Halogenabspaltung Reaktion inerten Lösungsmittel, das nicht wesentlich mit den 5 unter solchen Reaktionsbedingungen. Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter Reaktions- Die erste dieser herkömmlichen bevorzugten Penicillinbedingungen reagiert. Solche Lösungsmittel sind bevorzugt carboxy-Schutzgruppen ist der Phosphinester. Nach der Ar-aprotische Lösungsmittel, die die Ausgangsreagentien in Lö- beitsweise der DE-PS 22 18 209 wird z.B. die geeignete 6ß-sung zu bringen vermögen, mit Wasser nicht mischbar sind Hydroxymethyl- oder 6,6-disubstituierte Penicillansäure als und Siede- und Gefrierpunkte haben, die mit den Reaktions- loTriäthylaminsalz mit einem Dialkyl- oder Dialkoxychlor-bedingungen im Einklang stehen. Solche Lösungsmittel sind phosphin zu dem gewünschten Ausgangsreagens für das er-z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. findungsgemässe Verfahren umgesetzt. Nach dem Ende der

Gewöhnlich werden äquimolare Mengen des Fluorie- Reaktion dieses Reagens mit einem Halogenierungsmittel rungsmittels und des Penicillanats zusammen mit zwei Mol oder einem Organozinnmonohydrid kann die Schutzgruppe eines tert.-Amins, wie Pyridin, eingesetzt. is vom 6-ß-substituierten Penicillin durch Zugabe von Wasser

Die bevorzugten Reaktionstemperaturen sind solche, die abgespalten werden, um so die Produkte zu liefern, bei denen die Reaktion in praktischer Geschwindigkeit ablaufen lassen. R13 Wasserstoff ist.

Daher sind Temperaturen von —50 bis —78 °C brauchbar. Die zweite bevorzugte Schutzgruppe ist der 3,5-Di-t-bu-

Die Reaktionszeit hängt naturgemäss von der Konzentra- tyl-4-hydroxy-benzylester. Er wird leicht aus der erforder-

tion, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Aus- 20liehen 6ß-Hydroxymethyl- oder 6,6-disubstituierten Penicil-

gangsreagentien ab. Erfolgt die Reaktion bei z.B. — 78 °C, ist lansäure nach der Arbeitsweise der DE-OS 20 33 493 herge-

sie gewöhnlich nach 45 bis 60 min praktisch beendet. stellt, wonach die genannte Penicillansäure als Triäthylamin-

Nach dem Ende der Reaktion wird gewöhnlich Wasser salz mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und dann zugesetzt, um abzuschrecken, und das Produkt kann dann das erhaltene gemischte Anhydrid mit 3,5-Di-t-butyl-4-hydr-

aus der organischen Phase isoliert und, wenn nötig, chroma- 25 oxybenzylalkohol umgesetzt wird. Nach der Umsetzung des tographisch an Kieselgel gereinigt werden. Ausgangsreagens mit einem Halogenierungsmittel oder ei-

Die Herstellung von Verbindungen der Formel VI, worin nem Organozinnmonohydrid kann die Schutzgruppe durch

R Chlormethyl oder Brommethyl ist, kann durch Behandeln wässrige Hydrolyse bei pH 8,0 abgespalten werden,

des erforderlichen 6ß-Hydroxymethylpenicillanats mit Tri- Die dritte Art der beim erfindungsgemässen Verfahren be-

phenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff bzw. Tetrabrom- 30 vorzugt geeigneten Schutzgruppe ist die, bei der R]9 -CH2Y

kohlenstoff erfolgen. ist, wobei Y wie zuvor definiert ist. Diese 6ß-Hydroxymethyl-

Im Versuch wird z.B. 1 Mol des Penicillanats mit 2 Mol und 6,6-disubstituierten Penicillansäureester können durch

Triphenylphosphin in einem Überschuss des geeigneten Te- Alkylieren des entsprechenden Penicillansäuretriäthylamin-

trahalogenkohlenstoffs umgesetzt. In Fällen, in denen es salzes mit dem geeigneten Halogenid nach der Arbeitsweise nicht erwünscht ist, den Tetrahalogenkohlenstoff als Lö- 35 gemäss Acta. Chem. Scand. 21,2210 (1967) hergestellt wer-

sungsmittel und Reaktionskomponente einzusetzen, kann ein den. Nach der Umsetzung des vorgenannten Reagens mit ei-

Cosolvens verwendet werden. Vorzugsweise ist das Cosolvens nem Halogenierungsmittel oder einem Organozinnmonohy-

mit dem Tetrahalogenkohlenstoff mischbar und gegenüber drid kann die Schutzgruppe vorzugsweise mit Kaliumthio-

den Reaktionen entweder mit dem Ausgangsreagens oder penoxid abgespalten werden.

dem Reaktionsprodukt inert. Ein bevorzugtes Cosolvens ist 40 Die vierte Art einer bevorzugten Schutzgruppe in dieser

Methylenchlorid. Reihe, worin R19 -N = CHR5 und R5 wie zuvor definiert ist,

Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis wird in die 6ß-Hydroxymethyl- oder 6,6-disubstituierte Peni-

5 °C, dem entspricht eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 3 cillansäure nach der Arbeitsweise gemäss J. Chem. Soc. 1917

Stunden. (1971c) eingeführt, wozu das gemischte Anhydrid, gebildet

Nach dem Ende der Reaktion kann das Produkt, das 45 aus der erforderlichen 6ß-Hydroxymethyl- oder 6,6-disubsti-

durch Entfernen des Lösungsmittels oder Fällen des Produkts tuierten Penicillansäure und Chlorameisensäureäthylester,

durch Zusatz eines Lösungsmittels, in dem das Produkt gerin- mit dem geeigneten Aldehydoxim umgesetzt wird. Nach der ge oder keine Löslichkeit hat, isoliert werden und wird, wenn Reaktion der 6ß-HydroxymethyI-Verbindungen mit einem nötig, gegebenenfalls chromatographisch an Kieselgel ge- Halogenierungsmittel oder der 6,6-disubstituierten Verbin-

reinigt. so düngen mit Zinnhydrid beim erfindungsgemässen Verfahren

Die Synthese der Verbindungen der Formel VI erfolgt in wird die Schutzgruppe aus der 6ß-substituierten Penicillan-

der Regel nicht mit den freien Säuren, sondern an Verbindun- säure bevorzugt durch Behandeln mit Kaliumthiophenoxid gen, deren Carboxygruppe mit einer Penicillincarboxy- abgespalten.

Schutzgruppe, wie zuvor erwähnt, modifiziert ist. Ausserdem Die fünfte Art einer bevorzugten Schutzgruppe ist ein wird die Umsetzung von 6,6-disubstituierten Penicillansäuren 55 Ester, der sich von Acetessigsäureestern ableitet. Verfahren zu den entsprechenden 6-ß-substituierten Verbindungen nicht zum Einführen dieser Art von Schutzgruppen an eine Penicil-

an den freien Säuren vorgenommen, sondern auch mit einem lincarboxygruppe sind von Ishimaru et al., Chemistry Letters,

Derivat der Säure, wie durch Rj9 definiert. Diese Arten von 1313 und 1317 (1977) beschrieben worden und umfassen die

Derivaten an der 3-Carboxygruppe der Penicillansäure sind Behandlung des Natriumsalzes einer 6ß-Hydroxymethyl-

dem Fachmann bekannt und verhältnismässig leicht herzu- 60 oder 6,6-disubstituierten Penicillansäure mit einem geeigne-

stellen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden be- ten Alkyl-a-halogenacetoacetat. Nach der Umsetzung dieses stimmte dieser Derivate, d.h. solche, die herkömmliche Peni- Produktes mit einem Halogenierungsmittel oder einem Orga-

cillancarboxy-Schutzgruppen darstellen, vom Carboxyrest nozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe aus dem 6-ß-Peni-

abgespalten und zur Bildung der freien Säure der Formel III cillansäure-Derivat gewöhnlich durch Behandeln mit einer

A führen. Wie der Fachmann leicht erkennen wird, muss die 65 wässrigen Natriumnitritlösung abgespalten.

Abspaltung einer speziellen Schutzgruppe mit der Reaktivität Die sechste Art einer bevorzugten Schutzgruppe, bei der des Substituenten in 6ß-Stellung kompatibel sein. Daher kann R19 -CR7R8R9 ist, kann nach einer Reihe von Wegen herge-

die Abspaltung einer Benzylschutzgruppe aus einer Penicil- stellt werden, deren Einzelheiten alle in der chemischen Lite-

11

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ratur vertreten sind. Bei der bevorzugten Synthese wird von bekannten 6-ß-Aminopenicillansäureestern ausgegangen, dann folgt der Ersatz des 6-Aminorestes durch die 6-Diazo-gruppe, wie beispielsweise von Cama et al., J. Am. Chem. Soc. 94,1408 (1972) und Harrison et al., J. Chem. Soc. (Per-kin I), 1772 (1976) angegeben. Nach der Reaktion der 6,6-disubstituierten Penicillansäure mit einer herkömmlichen Peni-cillincarboxy-Schutzgruppe an der 3-Carboxygruppe mit einem Organozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe abgespalten. Wenn zwei oder mehrere der Substituenten R7, R8 und R9 Phenyl sind oder wenn R9 4-Methoxyphenyl ist oder wenn R7, R8 und R9 jeweils Methyl sind, kann die Schutzgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Diese Methode der Abspaltung ist mit allen möglichen Substituenten in 6-ß-Stellung kompatibel. Wenn R7 oder Rs Methyl ist oder R7 und R8 Wasserstoff sind und R9 Phenyl ist, können die Schutzgruppen durch Behandeln mit Trimethylsilyljodid abgespalten werden, wie von Jung et al., J. Am. Chem. Soc., 99,968 (1977) beschrieben; andererseits können diese Gruppen durch Hydrogenolyse abgespalten werden, vorausgesetzt, dass der 6-ß-Substituent nicht Halogen oder ein Alkylthio-Rest ist.

Die Herstellung der erforderlichen 6ß-Hydroxymethylpe-nicillanate kann durch Umsetzen der entsprechenden 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure als aktiviertes Anhydrid mit dem geeigneten Alkohol HOR7R8R9 oder durch Alkylieren eines Salzes der Säure mit R7R8R9C-Halogenid erfolgen.

Nach dem Behandeln des 6ß-Hydroxymethylpenicillanats mit dem geeigneten Halogenierungsmittel wird die Schutzgruppe abgespalten, bevorzugt, wie oben angegeben.

Die siebente Art einer bevorzugten Schutzgruppe ist ein Trimethylsilyl- oder Dimethyl-t-butylsilylester, der durch Umsetzen eines Triäthylaminsalzes einer 6,6-disubstituierten Penicillansäure und eines geeigneten Silylchlorids nach der Arbeitsweise gemäss Ann. 673,166 (1964) in situ entsteht. Nach der Reaktion der geschützten 6,6-disubstituierten Penicillansäure mit dem Organozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe bevorzugt durch wässrige Hydrolyse abgespalten.

Die achte bevorzugt verwendbare und zuvor erörterte Schutzgruppe ist die, bei der R]9-SnRI6Ri7Ri8 ist und R16, Rp und R18 wie zuvor definiert sind. Die Zinnester-Schutz-gruppe kann sich durch Zugabe einer molaren Menge Bis-(zinn)oxid zu 2 Mol der freien 6,6-disubstituierten Penicillansäure gemäss Chem. Ind. 1025 (1976) bilden. Ist das Verfahren beendet, wird die Schutzgruppe gewöhnlich durch wässrige Hydrolyse abgespalten.

Eine Penicillancarboxy-Schutzgruppe, die "bei der Synthese von Verbindungen der Formel III A, worin R15 Alkylthio, n 0 oder 1 und Rî9 Wasserstoff ist, besonders brauchbar ist, ist Trichloräthyl. Diese Gruppe kann an der Carboxygruppe der geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäure unter Anwendung der Arbeitsweise gemäss der DE-OS 19 37 962 eingeführt werden. Die Umwandlung des disubstituierten Peni-cillansäuretrichloräthylesters in einen 6-Halogen-6-alkylthio-penicillansäuretrichloräthylester oder -sulfoxid nach der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Arbeitsweise und die anschliessende Behandlung mit einem Organozinnmonohydrid führt zur Herstellung eines 6-ß-Alkylthiopenicillan-säuretrichloräthylesters oder -sulfoxids. Das Abspalten der Trichloräthyl-Schutzgruppe zu einer Verbindung der Formel III A erfolgt bevorzugt durch Behandeln mit Zinkstaub in einer gepufferten Lösung.^

Wie der Fachmann erkennt, gibt es zahlreiche weitere unerwähnte Penicillincarboxy-Schutzgruppen, die bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der vorgenannten Formel, III A, die als freie Säuren vorliegen, verwendbar sind. Das Konzept der Verwendung solcher Schutzgruppen für das erfindungsgemässe Verfahren kommt, wenngleich nicht erschöpfend veranschaulicht, innerhalb eines breiten Rahmens der Erfindung in Betracht. Die 6-ß-substituierte Penicillansäure mit herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen stellt vor al-5 lem wertvolle Zwischenstufen dar, die zu den entsprechenden freien Säuren führen.

Wenn R!3 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest in einer neuen Verbindung ist, ist es vorzugsweise eine Gruppe, die sich gedanklich von einem Alkohol der Formel io R13-OH ableitet, so dass der Rest COORi3 in einer solchen Verbindung eine Estergruppierung darstellt. Ferner ist R13 insbesondere von solcher Art, dass die Gruppierung COOR]3 in vivo leicht gespalten werden kann und eine Carboxylgrup-pe (COOH) freisetzt. Das heisst, R13 ist eine Gruppe der Art, 15 dass, wenn eine Verbindung der Formel IA oder II A, worin RI3 ein ersterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder Gewebe ausgesetzt wird, diese Verbindung, worin R13 Wasserstoff ist, leicht entsteht. Die Gruppen R13 sind auf dem Penicillingebiet bekannt. In den meisten Fällen 20 verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Ausserdem sollte RI3 von solcher Art sein, dass eine entsprechende Verbindung pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften erhält und pharmazeutisch annehmbare Fragmente bei einer Spaltung in vivo freigesetzt werden. 25 Wie oben angegeben, sind die Gruppen R13 bekannt und werden vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht identifiziert, wie in der DE-OS 25 17 316 angegeben. Typische Gruppen für R13 sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonlactonyl, y-Buty-rolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalk-30 yl. Bevorzugte Gruppen für R13 sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l- (alkanoyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy-methyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyl-35 oxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-alkoxy-carbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthali-dyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl.

Verbindungen der Formel I und II, worin R13 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, können direkt aus 40 der Verbindung, die als freie Säure vorliegt, durch Verestern hergestellt werden. Die speziell gewählte Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, aber eine geeignete Methode ist vom Fachmann leicht auszuwählen. In dem Falle, wo R13 unter 3-Phthalidyl, 4-Cro-45 tonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl ausgewählt wird, können sie durch Alkylieren der entsprechenden Verbindung, die als freie Säure vorliegt, mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotono-lactonylhalogenid, einem y-Butyrolacton-4-ylhalogenid, eise nem Alkanoyloxyalkylhalogenid oder einem Alkoxycarbon-yloxyalkylhalogenid hergestellt werden. Der Begriff «Haloge-nid» soll Derivate des Chlors, Broms und Jods bedeuten. Die Umsetzung erfolgt bequemerweise durch Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel IA oder II A, worin R]3 Wasserst stoff ist, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, und anschliessende Zugabe von etwa 1 Moläquivalent des Halogenids. Wenn die Umsetzung praktisch abgelaufen ist, kann das Produkt nach Standardtechniken isoliert werden. Häufig genügt es, das Re-60 aktionsmedium einfach mit einem Überschuss an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und dann durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Gewöhnlich verwendete Salze des Ausgangsmaterials sind 65 Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz, und tert.-Aminsalze, wie das Triäthylamin-, N-Äthylpiperidin-, N,N-Dimethylanilin- und N-Methylmorpholin-Salz. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur im Be-

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«reich von etwa 0 bis 100 °C und gewöhnlich bei etwa 25 °C. überführt werden. Die Grignard-Zwischenstufe wird gewöhn-

Die zum Abschluss erforderliche Zeit variiert mit einer Reihe lieh anschliessend ohne Isolierung mit einem Methylalkyl-

von Faktoren, wie der Konzentration der Reaktionskompo- thiosulfonat umgesetzt, um nach Hydrolyse und Reinigung nenten und der Reaktivität der Reagentien. Betrachtet man den gewünschten 6-Halogen-6-alkylthiopenicillansäureester die Halogenverbindung, so reagiert das Jodid schneller als 5 der Formel IV zu ergeben, worin X und n wie definiert sind,

das Bromid, das wiederum schneller reagiert als das Chlorid. R]5 Alkylthio und RI9 ein esterbildender, in vivo hydrolysier-Tatsächlich ist es gelegentlich von Vorteil, bei Verwendung ei- barer Rest oder eine Schutzgruppe ist.

ner Chlorverbindung bis 1 Moläquivalent eines Alkalimetall- Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel III, worin jodids zuzusetzen. Dies hat einen die Reaktion beschleunigen- R15 wie definiert ist, ausgenommen Alkylthio, und R]9 wie de-den Einfluss. Unter voller Berücksichtigung der vorstehenden 10 finiert ist und n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, können

Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von 1 bis 24 h durch direkte Oxydation von Verbindungen der Formel III,

angewandt. worin RI5 wie definiert ist, ausgenommen Alkylthio, R19 wie

Andererseits können erfindungsgemässe Verbindungen definiert und n 0 ist, hergestellt werden.

der Formel IA und II A, worin RI3 ein esterbildender, in vivo Wenn z.B. eine Verbindung der Formel III, wie oben defi-hydrolysierbarer Rest ist, aus entsprechenden Verbindungen, 15 niert, worin n 0 ist, zur entsprechenden Verbindung der For-die eine ersterbildende GruDDe aufweisen, hergestellt werden, mei III oxydiert wird, worin n 2 ist, und zwar unter Verwen-Die Ausgangsreagentien der Formel IV, worin R19 bevor- dung eines Metallpermanganats, so erfolgt die Reaktion ge-zugt ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, aus- wohnlich unter Erwärmen der Verbindung der Formel III mit gewählt unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolac- 1,0 bis etwa 5 Moläquivalenten des Permanganats, vorzugs-ton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl, 2c weise etwa 2 Moläquivalenten des Permanganats, in einem können durch Alkylieren der Verbindung der Formel I, worin geeigneten Lösungsmittelsystem. Ein geeignetes Lösungsmit-R15, X und n wie definiert sind und R19 Wasserstoff ist, mit ei- telsystem ist ein solches, das mit den Ausgangsmaterialien nem Phthalidylhalogenid, einem Crotonolactonylhalogenid, oder dem Produkt nicht nachteilig in Wechselwirkung tritt, einem y-Butyrolacton-4-ylhalogenid, einem Alkanoyloxyalk- und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, ylhalogenid oder einem Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid 25 kann ein Cosolvens, das mit Wasser mischbar ist, aber mit hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetra-durch Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel IV, wor- hydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion erfolgt norma-in R,9 Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren, organi- lerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa — 20 bis sehen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, und an- etwa 50 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C. Bei etwa 0 °C ist die schliessendes Zusetzen von etwa 1 Moläquivalent des Haloge- 30 Reaktion normalerweise innerhalb kurzer Zeit praktisch be-nids. Wenn die Reaktion praktisch beendet ist, kann das Pro- endet, z.B. innerhalb einer Stunde. Wenngleich die Reaktion dukt nach Standardtechniken isoliert werden. Häufig reicht unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchge-es aus, einfach das Reaktionsmedium mit einem Überschuss führt werden kann, wird vorzugsweise unter praktisch neutra-an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit len Bedingungen gearbeitet, um eine Zersetzung des ß-Lac-Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extra- 35 tamringsystems der Verbindung der Formel III zu vermeiden, hieren und darauf durch Verdampfen des Lösungsmittels zu Tatsächlich ist es häufig von Vorteil, den pH des Reaktionsgewinnen. Salze des Ausgangsmaterials, die gewöhnlich ver- médiums um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Prowendet werden, sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und dukt kann nach herkömmlichen Techniken gewonnen wer-Kaliumsalz, tert.-Aminsalze, wie das Triäthylamin-, N-Äth- den. Jeder Permanganat-Überschuss wird gewöhnlich unter ylpiperidin-, N,N-Dimethylanilin- und N-Methylmorpholin- 40 Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt, und das Produkt salz. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur kann nach der üblichen Arbeitsweise der Solvensextraktion im Bereich von etwa 0 bis 100 °C, gewöhnlich bei etwa 25 °C. nach vorherigem Ansäuern der wässrigen Schicht isoliert Die zur vollständigen Umsetzung nötige Zeit variiert gemäss werden.

verschiedenen Faktoren, wie der Konzentration der Reak- Wenn eine Verbindung der Formel III, wie früher defi-tionskomponenten und der Reaktivität der Reagentien. So 45 niert, worin n 0 ist, zur entsprechenden Verbindung der For-reagiert bei Betrachtung des Halogenids z.B. das Jodid ra- mei III, worin n 2 ist, unter Verwendung einer organischen scher als das Bromid, das wiederum rascher reagiert als das Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, oxydiert werden Chlorid. Tatsächlich ist es zuweilen von Vorteil, bei Verwen- soll, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der dung einer Chlorverbindung bis zu einem Moläquivalent ei- Verbindung der Formel III mit etwa 2 bis etwa 4 Moläquiva-nes Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies hat einen die Reak- so lenten und vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalenten des Oxydation beschleunigenden Einfluss. Unter voller Berücksichti- tionsmittels in einem gegenüber der Reaktion inerten organi-gung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reak- sehen Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte tionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 h angewandt. Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Eine andere bevorzugte Methode zur Herstellung der 1,2-Dichloräthan; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran Ausgangsreagentien für das erfindungsgemässe Verfahren der 55 und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion erfolgt normalerwei-Formel IV, worin R19 vorzugsweise der esterbildende Rest ist, se bei einer Temperatur von — 20 bis etwa 50 °C und vorzugs-besteht im Diazotieren des geeigneten 6-ß-Aminopenicillan- weise bei etwa 0 °C. Bei etwa 25 °C werden gewöhnlich Reak-säureesters und im Umsetzen des erhaltenen Diazopenicillan- tionszeiten von etwa 2 bis etwa 16 h angewandt. Das Produkt säureesters zum gewünschten 6,6-disubstituierten Penicillan- kann normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im säureesters, wie zuvor beschrieben. 60 Vakuum isoliert werden. Es kann nach herkömmlichen, auf

Verbindungen der Formel IV, worin R]9, X und n wie de- dem Gebiet gut bekannten Methoden gereinigt werden.

finiert sind und R15 Alkylthio ist, werden am bequemsten aus Verbindungen der Formel III A, worin R15 wie definiert dem entsprechenden 6,6-Dihalogenpenicillansäureester, be- ist, ausgenommen Alkylthio, und n 1 ist, die als freie Säure vorzugt aus dem 6,6-Dibrompenicillansäureester hergestellt. vorliegen, werden durch Abspalten der Penicillincarboxy-Der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester kann durch Umsetzen 65 Schutzgruppe, wie durch RI9 in den Verbindungen der Forder 6,6-Dihalogenverbindung mit etwa einer äquimolaren mei III definiert, hergestellt. Erforderlich ist nur, dass die Menge an t-Butylmagnesiumchlorid in wasserfreiem Tetra- Schutzgruppe hydrofuran bei — 75 °C in ein 6-Brom-6-Grignard-Derivat i) während der Oxydation der Verbindungen der Formel

13

IV, worin R]9 die Schutzgruppe und R15 und X wie definiert sind, stabil ist,

ii) aus den Verbindungen der Formel III unter Anwendung von Bedingungen, unter denen das ß-Lactam praktisch intakt bleibt, abspaltbar ist, und 5

iii) aus Verbindungen der Formel III unter Anwendung von Bedingungen, unter denen eine Epimerisierung des ß-Substituenten praktisch vermieden wird, abspaltbar ist.

Verbindungen der Formel III A, worin R15 wie definiert ist, ausgenommen Alkylthio, und n 2 ist, können praktisch nicht durch Abspalten der Penicillancarboxy-Schutzgruppe, wie durch R19 definiert, hergestellt werden. Diese Verbindungen mit Ausnahme solcher, in denen RI5 Alkylthio ist, werden am besten durch direkte Oxydation solch verwandter Verbindungen hergestellt, die als freie Säure vorliegen. 15

Ebenso kann die Oxydation der oben diskutierten Verbindungen, worin n 0 ist, zu entsprechenden Verbindungen, worin n 1 ist, in genau der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, erfolgen, mit der Ausnahme, dass nur halb so viel Oxydationsmittel eingesetzt wird. Die hier beschriebenen Sulfoxide 20 sollen sowohl die a- als auch die ß-Epimeren und deren Gemische umfassen.

Die Verbindungen der Formel III und III A, in denen n eine ganze Zahl 1 oder 2 und R15 Alkylthio ist, können praktisch nicht durch direkte Oxydation von Verbindungen der 25 Formel IV, worin RI9 wie definiert, n 0 und Ri5 Alkylthio ist, hergestellt werden. Häufig führen solche Oxydationen zu Produktgemischen, die am Alkylthio-Rest oxydierte Verbindungen umfassen und sorgfältige Auftrennung und Reinigung des gewünschten Produkts erfordern. Vorzugsweise werden 30 sie durch anfängliche Oxydation der 6,6-Dihalogenpenicil-lansäure und ihrer Derivate unter den zuvor beschriebenen Bedingungen zu den entsprechenden 6,6-Dihalogenpenicil-lansäuresulfonen oder -sulfoxiden und Estern hergestellt. Die Umwandlung der erhaltenen Sulfone und Solfoxide in das 35 entsprechende 6-Halogen-6-Grignard-Reagens kann nach der zuvor beschriebenen Methode wie auch die Umwandlung des Grignard in das geeignete 6-Halogen-6-alkylthiopenicillan-säuresulfon oder -sulfoxid und deren Derivate erfolgen. Die sich anschliessende Umsetzung dieser Produkte mit einem Or- 40 ganozinnmonohydrid nach dem früher beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren liefert die erfindungsgemässen nützlichen Produkte.

Ebenso erfolgt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen der Formel

? ? (0)n

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IA

C02R13

? - (0)n v 3

T

.n,

\N

(IA)

45

50

C02R13

55

worin n wie zuvor definiert und R13 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest und R Fluormethyl, Chlormethyl oder Brommethyl ist, am bequemsten durch Behandeln des geeigneten 6ß-Hydroxymethyl-penicillanats mit dem erforderlichen Halogenierungsmittel, wie zuvor beschrieben. Das 6ß- 60 Hydroxymethylpenicillanat wiederum kann durch Alkylieren der entsprechenden 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure, des Sulfoxids oder Sulfons in einer ebenfalls zuvor beschriebenen Weise synthetisiert werden.

Wie zuvor angegeben, können Verbindungen der Formel 65 IA worin RI3 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, in vivo in Verbindungen, worin R13 Wasserstoff ist, wie folgt überführt werden:

R, n=wie zuvor definiert.

Die Verbindungen, welche als freie Säure vorliegen, sind sauer und können mit basischen Mitteln Salze bilden. Solche Salze gehören ebenfalls zur Erfindung. Sie können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in einem Molverhältnis 1:1 in einem wässrigen, nicht wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Dann werden sie durch Filtrieren, durch Fällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschüessendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels, oder im Falle wässri-ger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die in geeigneter Weise bei der Salzbildung eingesetzt werden, gehören sowohl zu den organischen als auch anorganischen Typen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Prop-ylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sec.-Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert.-Amine, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en, Hydroxide, wie Natr; omhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid 1* . Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kalium-carbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natrium-bicarbonat und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhexanoat.

Bevorzugte Salze der erfindungsgemässen Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, sind das Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalz.

Wie zuvor angegeben, sind die Verbindungen der Formeln IA und IIA, worin R13 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist, starke Inhibitoren für mikrobielle ß-Lactamasen, und sie verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, insbesondere solchen, die eine ß-Lactamase produzieren. Die Art und Weise, in der diese Verbindungen die Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums verstärken, kann unter Bezugnahme auf Versuche abgeschätzt werden, in denen die Mindest-hemmkonzentration eines gegebenen Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formeln IA oder II A alleine gemessen wird. Diese Mindesthemmkonzentrationen werden dann mit den entsprechenden Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formeln IA und II A V erhalten werden. Wenn das antibakterielle Leistungsvermögen der Kombination wesentlich grösser ist als aus den Leistungsstärken der einzelnen Verbindungen vorherzusagen gewesen wäre, wird dies als eine Steigerung der Aktivität angesehen. Die Mindesthemmkon-zentrationswerte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in «Manual of Clinical Mi-crobiology», Lenette, Spaulding and Truant, 2. Auflage,

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1974, American Society for Microbiology, beschriebenen Methode gemessen.

Die Verbindungen der Formeln I A, II A und III A, worin R13 Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist verstärken die antibakterielle Wirksamkeit der ß-Lactamantibiotika in vivo. Das heisst, sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die nötig ist, um Mäuse gegen ein sonst letales Inokulum bestimmter ß-Lactamase produzierender Bakterien zu schützen.

Die Fähigkeit dieser Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, oder einen esterbildenden, in vivo hydrolysierbaren Rest enthalten, zur Verstärkung der Leistungsfähigkeit eines ß-Lactamantibiotikums gegen ß-Lactamase produzierende Bakterien macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactamantibioticis bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die neue aktive Verbindung mit dem ß-Lactamantibiotikum vermischt werden, und die beiden Mittel werden gewöhnlich so gleichzeitig verabreicht. Andererseits können die beschriebenen Verbindungen getrennt im Verlauf der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen ist es von Vorteil, dem Patienten eine Vordosis der genannten aktiven Verbindung zu geben, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum begonnen wird.

Werden Verbindungen der Formeln I, I A, II A oder III A, worin R]3 bzw. R] Wasserstoff ist, oder deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester zur Verstärkung der Wirksamkeit von ß-Lactamantibioticis verwendet, wird vorzugsweise in Zusammenstellung mit pharmazeutischen Standardträgern oder -Verdünnungsmitteln verabreicht. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem ß-Lactamantibiotikum und einer beschriebenen Verbindung, worin R13 bzw. Ri Wasserstoff oder ein hydrolysierbarer Ester ist, enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.

Werden Verbindungen der Formeln I, I A, II A oder III A, worin R13 bzw. R] Wasserstoff oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester ist, in Kombination mit einem anderen ß-Lac-tamantibiotikum verwendet, können die Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verordnende Arzt letztlich die bei einem menschlichen Patienten anzuwendende Dosierung bestimmen wird, liegt das Verhältnis der Tagesdosis der Verbindungen der Formeln II, IV oder V und des ß-Lactamantibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Ausserdem ist bei Verwendung dieser Verbindungen in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum die orale Tagesdosis einer jeden Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht, und die tägliche parenterale Dosierung einer jeden Komponente beträgt normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch ledigüch der Veranschaulichimg, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen ausserhalb dieser Grenzwerte anzuwenden.

Typische ß-Lactamantibiotika, mit denen diese aktive Verbindungen und deren in vivo hydrolysierbare Ester gemeinsam verabreicht werden können, sind:

6-(2-Phenylacetamido) penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido) penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido) penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillansäure,

6-(D-2-Amino-2- [1,4-cyclohexadienyl] acetamido) penicillansäure,

14

6-(l-Aminocyclohexan-carboxamido) penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido) penicillansäure, 6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-1 -carboxamido]-2-phenyl-5 acetamido) penicillansäure, 6-(D-2-[4-Hydroxy-l,5-naphthyridin -3- carboxamido]- 2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Sulfamino-2-phenylacetamido) penicillansäure, 10 6-(D-2-[Imidazolidin-2- on-l-carboxamido]- 2-phenylacet-amido) penicillansäure,

6-(D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin -2- on-l-carboxamido]- 2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-([Hexahydro-lH-azepin-l-yl] methylenamino) penicil-

15 lansäure,

Acetoxymethyl-6- (2-phenylacetamido) penicillanat, Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat,

Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acet-20 amido) penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6- (2-phenylacetamido) penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6- (D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl] acet-25 amido) penicillanat,

l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6- (2-phenylacetamido) penicillanat,

l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacet-amido) penicillanat,

30 l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxy-phenyljacetamido) penicillanat,

3-Phthalidyl-6- (2-phenylacetamido) penicillanat, 3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat, 3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) 35 penicillanat,

6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillansäure 6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido) penicillansäure,

40 6-(2-Phenoxycarbonyl-2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure,

6-(2-Tolyloxycarbonyl-2- [3-thienyl] acetamido) penicillansäure,

6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl] -2- [3-thienyl]acetamido) penicil-45 lansäure,

6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl) penicillansäure,

7-(2-[2-Thienyl]acetamido) cephalosporansäure 7-(2-[l-Tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-l,3,4-thiadiazo-

50 lyl] thiomethyl) -3- desacetoxymethylcephalosporansäure, . 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido) -3- (5-[l-methyltetra-zolyl] thiomethyl) -3- desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalospo-ransäure,

55 7-alpha-Methoxy-7- (2-[2-thienyl] acetamido) -3- carbamo-yloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido) cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (5-[l-methyltetrazo-lyl] thiomethyl) -3- desacetoxymethylcephalosporansäure, so 7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido) desacetoxyce-phalosporansäure,

7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido) cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2- [1,4-cyclohexadienyl] acetamido) cephalosporansäure,

65 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) cephalosporansäure, 7-[D-(—)-alpha-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxami-do) -alpha-(4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- [(l-methyl-1,2-3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure,

15 648 850

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) -3- chlor-3-cephem-4-car- ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH wurde bonsäure, auf 6,8 eingestellt, und das Tetrahydrofuran wurde im Va-

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2- (methoximino) acetamido) ce- kuum abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde phalosporansäure, gefriergetrocknet und lieferte 850 mg Natrium-6-ß-chlorpeni-

[6R,7R-3-Carbamoyloxymethyl-7 (2Z) -2- methoxyimino- 5 cillansäure. Das NMR-Spektrum (D20) zeigte Absorption (fur-2-yl) acetamido-ceph- 3- em-4-carboxylat] bei 5,70 (d, 1 H, J=4 Hz), 5,50 (d, 1 H, J=4 Hz), 4,36 (s,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [([1-2-dimethyl- 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H) TpM.

aminoäthyl) -lH-tetrazol-5-yl]thio)methyl] ceph-3-em-4-car-

bonsäure, und deren pharmazeutisch annehmbares Salz. Beispiel 2

Der Fachmann wird sehen, dass einige der obigen ß-Lac- 10 6-ß-Jodpenicillansäure tam-Verbindungen wirksam sind, wenn sie oral oder parente- Die Titelverbindung wird durch Reduktion von 6,6-Di-ral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, jodpenicillansäure unter Verwendung von Tri-n-butylzinn-wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn aktive Verbin- hydrid nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt, düngen, worin R,3 bzw. R| Wasserstoff oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester ist, gleichzeitig (d.h. im Gemisch) mit ei- 15

nem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden sollen, das nur Beispiel 3

bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, ist vor allem eine 6-ß-Fluorpenicillansäure Kombinationszusammenstellung erforderlich, die sich für 6-Brom-6-fluorpenicillansäurebenzylester parenterale Verwendung eignet. Wenn diese Verbindungen, Zu einer Lösung von 7,7 ml Fluorwasserstoff-Pyridin und worin R13 bzw. R[ Wasserstoff oder ein Ester ist, gleichzeitig 20 1,11 g N-Bromsuccinimid in 10 ml Diäthyläther, auf —20 °C (im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet gekühlt, wurden 1,8 g 6-Diazopenicillansäurebenzylester in werden sollen, das oral oder parenteral wirksam ist, können 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Diäthyläther gegeben. Das Kombinationen hergestellt werden, die sich entweder für ora- Reaktionsgemisch wurde 15 min bei — 10 °C gerührt und le oder parenterale Verabreichung eignen. Ausserdem können dann in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde Präparate der aktiven Verbindungen der Formeln I, I A, II A 25 abgetrennt, unddie wässrige wurde weiter mit Diäthyläther und III, bzw. III A oral verabreicht werden, während gleich- (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die Waschzeitig ein weiteres ß-Lactamantibiotikum parenteral verab- flüssigkeiten wurden vereinigt, nacheinander mit einer Natri-reicht wird; und es können Präparate dieser Verbindungen umbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natri-parenteral verabreicht werden, während gleichzeitig das wei- umsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Va-tere ß-Lactamantibiotikum oral verabreicht wird. 30 kuum lieferte 1,6 g rohen 6-Brom-6-fluorpenicillansäurebenz-

Die folgenden Beispiele dienen ausschliesslich der weite- ylester.

ren Veranschaulichung. Kernmagnetische Resonanzspektren Das Zwischenprodukt wurde durch Chromatographieren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloro- an 100 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als form (CDC13), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d6) oder Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen von jeweils 10 ml wur-Deuteriumoxid (D20) gemessen oder sind anderweitig ange- 35 den aufgefangen, wobei das gewünschte Produkt in den Frak-geben, und Peaklagen sind in Teilen pro Million (TpM) nach tionen 30 bis 45 enthalten war. Entfernen des Chloroforms niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2- lieferte 0,51 g des reinen Zwischenprodukts. dimethyl-2-silapentan- 5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden

Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singu- 6-ß-Fluorpenicillansäurebenzylester lett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett, m für 40 Zu einer Lösung von 310 mg 6-Brom-6-fluorpenicillan-

Multiplett. säurebenzylester in 15 ml trockenem Benzol, unter einer

Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 5 mg Azobisisobuty-Beispiel 1 ronitril, dann 0,208 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben. Das

6-ß-Chlorpenicillansäure Gemisch wurde mit UV-Licht 40 min unter Aussenkühlung

Eine 2,95 g Probe Natrium-6-chlor-6-jodpenicillansäure 45 bestrahlt, um die Temperatur bei ca. 25 °C zu halten. Entfer-wurde in die freie Säure überführt und dann in 125 ml Benzol nen des Lösungsmittels lieferte 500 mg Rohprodukt, das in unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit 1,08 ml Triäth- 25 ml Äthylacetat gelöst wurde, wozu dann 25 ml Wasser ge-ylamin versetzt und das Gemisch auf 0 bis 5 °C gekühlt. Das geben wurden und der pH auf 1,8 eingestellt wurde. Die orga-gekühlte Gemisch wurde dann mit 0,977 ml Trimethylsilyl- nische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrock-chlorid versetzt und das Reaktionsgemisch 5 min bei 0 bis so net, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, 5 "C, 60 min bei 25 °C und 30 min bei 50 °C gerührt. Das Re- um die gewünschte Zwischenstufe nach Chromatographie an aktionsgemisch wurde auf 25 °C gekühlt, und das Triäthyl- Kieselgel zu liefern.

aminhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf

Rückfluss erwärmt, und 15 mg Azobisisobutyronitril und 6-ß-Fluorpenicillansäure

2,02 ml Tri-n-butylzinnhydrid wurden zugesetzt. Das unter 55 in einen trockenen Kolben, gegen Feuchtigkeit und Luft Rückfluss siedende Gemisch wurde mit UV-Licht 5 min be- geschützt, werden 3,1g 6-ß-Fluorpenicillansäurebenzylester strahlt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezo- in 40 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gegeben. 2,2 g Tri-gen, und der Rückstand wurde in einem 1:1-Gemisch aus Te- methylsilyljodid werden zugesetzt, und die Reaktion wird bei trahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wurde auf 7,0 ein- Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Eine gesättigte Lösung gestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die eo (ioo ml) Natriumbicarbonat wird dem Reaktionsgemisch zu-wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, und dann wurde gesetzt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die abge-ein gleiches Volumen Äthylacetat zugegeben. Der pH wurde trennte wässrige Phase wird mit Diäthyläther gewaschen, und auf 1,8 eingestellt, und die Äthylacetatschicht wurde entfernt, ein gleiches Volumen Äthylacetat wird zugesetzt. Der pH Die wässrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extra- wird auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, hiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden ge- « £)je wässrige Phase wird mit Äthylacetat (2 x 50 ml) weiter trocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 980 mg 6-ß- extrahiert, und die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und Chlorpenicillansäure. über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und im Vakuum liefert die gewünschte 6-ß-Fluorpenicillansäure.

648 850 16

Beispiel 4 methylthiosulfonat zugesetzt wurden. Für etwas mehr als 1 h

6-ß-Methoxypenicillansäure wurde weiter in der Kälte gerührt, worauf 1 ml Essigsäure zu-

6-ß-Methoxypenicillansäurebenzylester gesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich über

Unter wasserfreien Bedingungen wurde ein Gemisch aus 30 min auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsge-660 mg 6-Brom-6-methoxypenicillansäurebenzylester (J. Am. 5 misch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi-Chem. Soc. 94,1408 (1972) ), 0,468 ml Tri-n-butylzinnhydrid sehen Wasser/Äthylacetat _(50 ml/50 ml) verteilt? Die wässrige und 5 mg Azobisisobutyronitril in 25 ml Benzol unter einer Schicht wurde weiter mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert, und Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluss erwärmt. Weitere die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Was-0,05 ml Hydrid wurden zugesetzt, und es wurde eine weitere ser und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Stunde erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermin- 10 Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat ge-dertem Druck zur Trockne eingeengt, um 1,05 g des Rohpro- trocknet und zu einem gelben Öl eingeengt.

dukts zu ergeben. Das verbleibende Öl wurde an 500 g Kieselgel unter Ver-

Das Rohprodukt wurde über 75 g Kieselgel unter Ver- Wendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatogra-wendung von 21 Hexan chromatographiert. Das Eluat wurde phiert. Die Fraktionen 94 bis 130 zu jeweils 14 ml wurden ver-dann auf Chloroform gewechselt und die Chromatographie 15 einigt und eingeengt, um 3,0 g des gewünschten Produkts als fortgesetzt. Fraktionen 68 bis 102 (jeweils 10 ml) wurden ver- blassgelbes Öl zu liefern, das beim Stehen fest wurde, Schmp. einigt und im Vakuum zu 500 mg Produkt eingeengt. Das 103,5 bis 105 °C. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Ab-NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3 H), sorption bei 1,55 (s, 3 H), 1,7 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 4,6 (s, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 4,5 (s, 1 H), 4,82 (d, 1 H, J=4 Hz), 4,8 (s, 2 H) und 5,82 (s, 1 H) TpM.

5,2 (s, 2 H), 5,45 (d, 1 H, J=4 Hz) und 7,4 (s, 5 H) TpM. 20

6-ß-Methylthiopenicillansäuretrichloräthylester 6-ß-Methoxypenicillansäure Zu einer Lösung von 500 mg 6-Brom-6-methylthiopeni-

Eine Lösung von 235 mg 6-ß-Methoxypenicillansäure- cillansäuretrichloräthylester in 50 ml Benzol unter wasserfrei-benzylester in 15 ml Methanol wurde zu 235 mg vorhydrier- en Bedingungen und in einer Stickstoffatmosphäre wurden tem Palladium auf Calciumcarbonat in 15 ml Wasser gege- 25 0,29 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben. Das erhaltene Reak-ben, und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffat- tionsgemisch wurde unter Rückfluss 6 h erwärmt. Weitere mosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,79 bar (55 psi) ge- 0,1 ml das Zinnhydrids wurden zugesetzt und über Nacht schüttelt. Nach 4 h wurde der verbrauchte Katalysator abfil- weiter erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abge-triert und das Filtrat konzentriert. Der Kuchen wurde mit zogen, um das Rohprodukt zu hinterlassen.

Methanol und Wasser gewaschen. Das Methanol wurde im 30 Das Rückstandsmaterial wurde an 100 g Kieselgel chro-Vakuum abgezogen, und die vereinigten Wasserschichten matographiert und mit einem Gemisch aus Chloroform/Äth-wurden mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht ylacetat(95/5 Volumina) eluiert. Fraktionen mit jeweils 12 ml wurde gefriergetrocknet und lieferte 94 mg des gewünschten wurden alle 0,5 min aufgefangen. Die Fraktionen 33 bis 42 Produkts als Calciumsalz. Das NMR-Spektrum (D20) zeigte wurden vereinigt und zu 300 mg Produkt eingeengt. Dieses Absorption bei 1,5 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 4,18 (s, 35 wurde erneut an 60 g Kieselgel chromatographiert, wobei 1 H), 4,94 (d, 1 H, J=4 Hz) und 5,45 (d, 1 H, J=4 Hz) TpM. 7 ml-Fraktionen alle 0,5 ml genommen wurden. Die Fraktionen 25 bis 34 wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 190 mg des ge-Beispiel 5 wünschten Produkts als Öl zu ergeben. Das NMR-Spektrum

Unter Anwendung der Arbeitsweisen des Beispiels 4 und *0 zeigte Absorption (CDC13) bei 1,53 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,28 ausgehend von dem geeigneten 6-Brom-6-alkoxypenicillan- (s, 3 H), 4,33 und 4,42 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,73 (s, 2 H) und säureester werden die folgenden 6-ß-Alkoxypenicillansäure- 5,48 und 5,56 (d, 1 H) TpM.

ester hergestellt:

6-ß-Äthoxypenicillansäurebenzylester, 6-ß-Methoxypeni-cillansäure-4-nitrobenzylester, 6-ß-i-Propoxypenicillansäure- 45 6-ß-Methylthiopenicillansäure benzhydrylester, 6-ß-n-Propoxypenicillansäurebenzhydryl- In einem Rundkolben mit Rührer und Stopfen wurden ester, 6-ß-n-Butoxypenicillansäuretritylester, 6-ß-Methoxy- 1,38 g 6-ß-Methylthiopenicillansäuretrichloräthylester in penicillansäuretritylester, 6-ß-Äthoxypenicillansäuretrityl- 28 ml Tetrahydrofuran, 5,6 g Zinkstaub und 5,6 ml 1 m Kaliester und 6-ß-s-Butoxypenicillansäure-4-nitrobenzylester. umhydrogenphosphat zusammengebracht. Das Reaktionsge-

50 misch wurde 15 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Su-Ausgehend von dem vorerwähnten 6-ß-Alkoxypenicillan- per cel filtriert und der Filterkuchen mit (2 x 20 ml) Tetrahy-säureester und unter Anwendung der hydrierenden Arbeits- drofuran/Wasser (50/50 Volumina) gewaschen. Die Waschweise des Beispiels 4 werden die Calciumsalze der folgenden Flüssigkeiten wurden mit dem Filtrat vereinigt und das Tetra-6-ß-Alkoxypenicillansäuren hergestellt: hydrofuran im Vakuum abgezogen. Das Rückstandsöl und

6-ß-Methoxypenicillansäure, 6-ß-Äthoxypenicillansäure, 6-ß-55 Wasser wurden mit (2 x 30 ml) Äthylacetat extrahiert. Das Isopropoxypenicillansäure, 6-ß-n-Propoxypenicillansäure, 6- Äthylacetat wurde verworfen und der pH der wässrigen ß-n-Butoxypenicillansäure, 6-ß-n-Butoxypenicillansäure und Schicht wurde auf 2,5 eingestellt und frisches Äthylacetat zu-6-ß-s-Butoxypenicillansäure. gesetzt. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge-60 trocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 620 mg des Beispiel 6 Produkts als klares Öl. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthyl-

6-ß-Methylthiopenicillansäure acetat aufgenommen und mit 490 mg Natrium-2-äthylhexa-

6-Brom-6-methylthiopenicillansäuretrichloräthylester noat in 15 ml Äthylacetat behandelt. Der gebildete Nieder-

Zu 4,9 g 6,6-Dibrompenicillansäuretrichloräthylester in schlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, auf — 75 °C gekühlt, 65 um 628 mg des gewünschten Produkts als Natriumsalz zu lie-wurden 5,12 ml 1,95 m Lösung von t-Butylmagnesiumchlo- fern. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption(DMSO-D6) bei rid in Äther über 3 bis 4 min gegeben. Das Reaktionsgemisch 1,43 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 3,86 (s, 1 H), 4,48 wurde 20 min bei — 75 °C gerührt, worauf 1,26 g Methyl- und 4,55 (d, 1 H) und 5,37 und 5,44 (d, 1 H) TpM.

17

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Beispiel 7

Die Arbeitsweise des Beispiels 6 wird ausgehend von 6,6-Dibrompenicillansäuretrichloräthylester und dem geeigneten Alkylmethylthiosulfonat wiederholt, um die folgenden Penicillansäuren als deren Natriumsalze zu ergeben: 6-ß-Äthyl-thiopenicillansäure, 6-ß-n-Propylthiopenicillansäure, 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure, 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure und 6-ß-s-Butylthiopenicillansäure.

Beispiel 8

6-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylester 6-Brom-6-methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Unter wasserfreien Bedingungen und einer Stickstoffatmosphäre wurden 4,73 g 6,6-Dibrompenicillansäure-pivalo-yloxymethylester in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran auf - 75 °C gekühlt und mit 5,12 ml 1,95 m t-Butylmagnesi-umchlorid in Äther über 3 bis 4 min behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei — 75 °C weitere 20 min gerührt, dann folgte Zugabe von 1,26 g Methylmethylthiosulfonat. Nach dem Rühren in der Kälte für 15 min wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml Essigsäure behandelt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und das verbliebene Rohprodukt zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt, 4,6 g, wurde nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten.

Das Produkt wurde durch Chromatographieren an 500 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluat gereinigt. Fraktionen mit jeweils 14 ml wurden alle 0,6 min aufgefangen. Die Fraktionen 126 bis 242 wurden vereinigt und im Vakuum zu 2,2 g des reinen Produkts als leichtgelbes Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte, Schmp. 79-81 °C. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,24 (s, 9 H), 1,45 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 4,5 (s, 1 H), 5,8 (s, 1 H) und 5,88 (s, 2 H) TpM.

6-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloylmethylester

Ein Reaktionsgemisch aus 2,2 g 6-Brom-6-methylthiope-nicillansäure-pivaloyloxymethylester und 2,64 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 75 ml Benzol wurde unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre und unter wasserfreien Bedingungen über Nacht erwärmt.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde über 400 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat (95/5 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 14 ml-Fraktionen alle 0,6 min aufgefangen wurden. Die Fraktionen 18 bis 21 wurden vereinigt und zu 1,6 g Produkt eingeengt. Das Produkt wurde weiter durch erneutes Chromatographieren an 350 g Kieselgel gereinigt, um 1,2 g Reinprodukt als Öl zu ergeben. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,2 (s, 9 H), 1,5 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 4,3 und 4,4 (d, 1 H), 4,4 (s, 1 H), 5,42 und 5,5 (d, 1 H), und 5,61,5,71, 5,73 und 5,83 (q,2H)TpM.

Beispiel 9

Die Arbeitsweise des Beispiels 8 wird wiederholt, ausgehend von dem geeigneten 6,6-Dibrompenicillansäureester und Alkylmethylthiosulfat, um folgende verwandte Verbindungen zu ergeben:

6-ß-Methylthiopenicillansäure-3-phthalidylester, 6-ß-Methylthiopenicillansäure-1- (acetoxy)-äthylester, 6-ß-Äthyl-thiopenicillansäure-pivaloyloxymethylester, 6-ß-Äthylthiope-nicillansäure -4- crotonolactonylester, 6-ß-Methylthiopenicil-lansäure -y- butyrolacton-4-ylester, 6-ß-n-Propylthiopenicil-

lansäure-acetoxymethylester, 6-ß-n-Propylthiopenicillansäu-re-pivaloyloxymethylester, 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure-l-(isobutyryloxy)äthylester, 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure-l-5methyl-l- (acetoxy)äthylester, 6-ß-n-Butylthiopenicillansäu-re-l-methyl-1- (hexanoyloxy) äthylester, 6-ß-s-Butylthiopeni-cillansäuremethoxycarbonylmethylester, 6-ß-s-Butylpenicil-lansäure-propoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Metlrylthiope-nicillansäure-1- (äthoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Äthyl-lo thiopenicillansäure-1 -methyl-1 - (methoxycarbonyloxy) äthylester, und 6-ß-Methylthiopenicillansäure-l-methyl-l-(iso-propoxycarbonyl)äthylester.

Beispiel 10

is 6-ß-Jodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester 6,6-Dijodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Ein Gemisch von 5,94 g Natriumnitrit in 260 ml Wasser und 2,63 g 6-ß-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylester in 260 ml Methylenchlorid wurde unter Kühlen in einem Eis-20 bad gerührt. p-Toluolsulfonsäure (1,2 g) wurde in drei Portionen über 30 min zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. 1,3 g Jod wurde zur organischen Phase gegeben, und die erhaltene Lösung 25 wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, abgetrennt und im Vakuum zu einem geringen Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petrol-äther (Sdp. 60 bis 80°) mit zunehmendem Anteil Äthylacetat 3o als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt, um 1,43 g vom Schmp. 136-138 °C zu ergeben. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 5,79 (bs, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 35 4,52 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H) und 1,21 (s, 9 H)

TpM.

6-ß-Jodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Zu einer Lösung von 1,29 g 6,6-Dijodpenicillansäure-pi-40 valoyloxymethylester in 8 ml Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 500 mg Triphenylzinnhydrid und einige wenige Kristalle (~ 10 mg) Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 50 °C erwärmt. Weitere 500 mg Hydrid und 10 mg Nitrii wurden zu-45 gesetzt, und es wurde weitere 3 h unter Rühren erwärmt. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Pe-troläther (sdp. 60-80 °C) mit zunehmendem Anteil Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 140 mg des gewünschten Produkts, Schmp. 73 bis 77 °C. Das NMR-Spektrum 50 (CDC13) zeigte Absorption bei 5,9 (d, AB, J=5,8 H), 5,82 (d, AB, J=5,8 Hz), 5,66 (d, 1 H, AB, J=4,l Hz), 5,42 (d, 1 H, AB, J=4,l Hz), 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,24 (s, 9 H) TpM.

55

Beispiel 11

6-ß-Jodpenicillansäure-benzylester

Ähnlich wie in Beispiel 10 wurde 6-ß-Aminopenicillan-säurebenzylester in 6,6-Dijodpenicillansäurebenzylester über-60 führt. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 7,40 (m, 5 H), 5,77 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H) und 1,37 (s,3H)TpM.

Der isolierte 6,6-Dijodpenicillansäure-benzylester wurde in 6-ß-Jodpenicillansäure-benzylester unter Anwendung des 65 passenden Teils der Arbeitsweise des Beispiels 10 überführt. Das NMR-Spektrum (CDC1) zeigte Absorption bei 7,42 (m, 5 H), 5,64 (d, 1 H, AB, J = 4,0 Hz), 5,42 (d, 1 H, AB, J=4,0 Hz), 4,59 (s, 1 H), 1,69 (s, 3 H) und 1,40 (s, 3 H) TpM.

648 850

Beispiel 12

Ausgehend von dem geeigneten 6-ß-Aminopenicillansäu-reester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 10 werden die folgenden 6-ß-Jodpenicillansäureester hergestellt:

6-ß-Jodpenicillansäure-3-phthalidylester, 6-ß-Jodpenicil-lansäure-1- (acetoxy)äthylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-4-crotonolactonylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-y- butyrolacton-4-ylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-acetoxymethylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-Jodpenicil-lansäure-1- (isobutyryloxy)äthylester, 6-ß-Jodpenicillansäu-re-methoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-propoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-l-(äthoxycarbonyl)äthylester, 6-ß-Jodpenicillinsäure-l-(but-oxycarbonyl)äthylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-l- methyl-1-(methoxycarbonyloxy) äthylester und 6-ß-Jodpenicillansäu-re-1- methyl-1- (isopropoxycarbonyl) äthylester.

Beispiel 13

6-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylester 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-acetoxymethylester

Zu einer Lösung von 5,03 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure in 50 ml Aceton und 50 ml Acetonitril werden 900 mg Diiso-propyläthylamin, dann 0,7 ml Acetoxymethylbromid gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Weitere 0,7 mlBromid und 900 mg Amin werden zugesetzt und es wird weitere 48 h gerührt. Die Lösung wird, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat suspendiert. Die unlöslichen Anteile werden filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, 1 n Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Produkt wird an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.

6-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylester

Eine Lösung von 833 mg 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-acetoxymethylester und 700 mg Diphenylmethylzinnhydrid in 20 ml Toluol wird auf 80 °C unter einer Stickstoffatmo-sphäre 4,5 h erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 6-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxy-methylester zu liefern.

Beispiel 14

Unter Anwendung der Arbeitsweisen des Beispiels 13 und ausgehend von dem erforderlichen Halogenid werden die folgenden 6-ß-Chlorpenicillansäureester hergestellt:

6-ß-Chlorpenicillansäure-3- phthalidylester, 6-ß-Chlorpe-nicillansäure -1- methyl-1- (isopropoxy)äthylester, 6-ß-Chlor-penicillansäure- pivaloyloxymethylester, 6-ß-Chlorpenicillan-säure -4- crotonolactonylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure -1-methyl-1- (methoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Chlorpenicil-lansäure -y-butyrolacton-4-ylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-l-(but-oxycarbonyloxy) äthylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-l-(iso-butyryloxy) äthylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-methoxy-carbonyloxymethylester und 6-ß-Chlorpenicillansäure-propoxycarbonyloxymethylester.

Beispiel 15 ■

6-ß-Fluorpenicillansäure-l- (äthoxycarbonyloxy) äthylester

18

6-Brom-6-fluorpenicillansäure-l- (äthoxycarbonyloxy) äthylester

3,7 g 6-Diazopenicillansäure-l- (äthoxycarbonyloxy) äthylester in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Diäthyläther wer-5 den zu einer Lösung von 15,4 ml Fluorwasserstoff-Pyridin und 2,22 g N-Bromsuccinimid in 20 ml Diäthyläther, auf - 20 °C gekühlt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei —10 °C 20 min gerührt und dann mit Eiswasser abgeschreckt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäss-io rige Schicht weiter mit (3 x 40 ml) Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase und die Extrakte werden vereinigt, nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lie-15 ferte den rohen 6-Brom-6-fluorpenicillansäure-l- (äthoxycarbonyloxy) äthylester.

Das Zwischenprodukt wird chromatographisch an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Die die gewünschten Verbindungen enthal-20 tenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.

6-ß-Fluorpenicillansäure-l-(äthoxycarbonyloxy)äthylester Zu einer Lösung von 614 mg 6-Brom-6-fluorpenicillan-25 säure-l-(ÄthoxycarbonyIoxy) äthylester in 15 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre werden 7 mg Azobisisobutyronitril, dann 0,500 ml Di-n-butylphenylzinnhy-drid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit UV-Licht 70 min unter Aussenkühlung bestrahlt, um die Temperatur 30 bei etwa 25 °C zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt. Der pH des Gemischs wird auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu lie-35 fern, das dann weiter chromatographisch gereinigt werden kann.

Beispiel 16

Ausgehend von dem erforderlichen 6-Diazopenicillansäu-40 reester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 15 werden die folgenden Ester hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure-methoxycarbonyloxymethyl-ester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-pivaloyloxymethylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-3- phthalidylester, 6-ß-Fluorpenicillan-45 säure -lmethyl-1- (isopropoxy)äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure -4- crotonolactonylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-l-methyl-l(methoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure -y- butyrolactonyl-4-ylester, 6-ß-Fluorpenicillan-säure- hexanoyloxymethylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-l-50 butoxycarbonyloxy) äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-l-(isobutyryloxy) äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-prop-oxycarbonyloxymethylester und 6-ß-Flüorpenicillansäure-acetoxymethylester.

55 Beispiel 17

6-ß-Methoxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester 6-Brom-6-methoxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Ein Gemisch aus 11,88 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser und 5,26 g 6-ß-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylester «o in 500 ml Methylenchlorid wird unter Kühlen in einem Eisbad gerührt. p-Toluolsulfonsäure (2,4 g) wird in drei gleichen Anteilen über einen Zeitraum von 30 min zugesetzt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. 65 Eine Lösung von 2,21 g N-Bromacetamid in 100 ml absolutem Methanol wird über einen Zeitraum von 10 min der organischen Phase bei —10 °C zugesetzt, und die erhaltene Reaktionslösung kann 2 h bei 0 °C rühren. Die Lösung wird mit ei

19

ner gesättigten Salzlösung gewaschen und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit zunehmenden Mengen Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die die gewünschte Zwischenstufe enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

6-ß-Methoxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Zu einer Lösung von 1,93 g 6-Brom-6-methoxypenicillan-säure-pivaloyloxymethylester in 200 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre wird 1 g Dibenzyläthylzinn-hydrid und einige wenige Kristalle Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhalteneReaktionsgemisch wird 1 h auf 50 °C erwärmt. Weitere 750 mg Hydrid und 10 mg Nitrii werden zugesetzt und es wird weitere 3 h bei 50 °C gerührt. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Cyclo-hexan mit steigenden Anteilen Äthylacetat als Elutionsmittel wird zur Reinigung des gewünschten Produkts angewandt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Beispiel 18

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 17 und ausgehend von dem geeigneten 6-ß-AminopenicilIansäure-ester und dem erforderlichen Alkohol werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-ß-Methoxypenicillansäure-3- phthalidylester, 6-ß-Äth-oxypenicillansäure-1- (acetoxy)äthylester, 6-ß-Methoxypeni-cillansäure- acetoxymethylester, 6-ß-Isopropoxypenicillan-säure -4- crotonolactonylester, 6-ß-n-butoxypenicillansäure -y- butyrolacton -4- ylester, 6-ß-n-Propoxypenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-Methoxypenicillansäure- hexa-noyloxymethylester, 6-ß-s-Butoxypenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Äthoxypenicillansäure-äthoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-n-Butoxypenicillansäu-re-1-(äthoxycarbonyloxy) äthylester, 6-ß-n-Propoxypenicil-lansäure-1- (butoxycarbonyl) äthylester, 6-ß-Methoxypenicil-lansäure -1- methyl-l-(methoxycarbonyloxy) äthylester und 6-ß-n-Butoxypenicillansäure -1- methyl-1-(isopropoxycar-bonyloxy) äthylester.

Beispiel 19

6-ß-Chlorpenicillansäure-sulfoxid, Natriumsalz

Eine Lösung mit 100 mg des Natriumsalzes des 6-ß-Chlorpenicillansäure und 83 mg Natriummetaperjodat in 5 ml Wasser wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt, und der pH der wässrigen Lösung wurde mit 6 n Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und die zurückbleibende freie Säure wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt, und der pH der erhaltenen Lösung wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen und die verbleibende wässrige Lösung zu 45 mg des Natriumsalzes des gewünschten Produkts gefriergetrocknet. Das NMR-Spektrum (Aceton-D6) der freien Säure zeigte Absorption bei 5,6 und 5,7 (2 Du-pletts, 1 H (3:1), J=4 Hz), 4,92 und 5,3 (2 Dupletts, 1 H (3:1), J=4 Hz), 4,56 (s, 3 H), 1,7 (s, 3 H) und 1,3 und 1,36 (2 Singu-letts, (3:1) 3 H)TpM.

Beispiel 20

6-ß-Chlorpenicillansäuresulfon, Natriumsalz

10

25

648 850

Zu einer Lösung von 150 mg des Natriumsalzes der 6-ß-Chlorpenicillansäure in 5 ml Wasser bei 0 bis 5 °C wurde eine Lösung von 185 mg Kaliumpermanganat und 0,063 ml 85%ige Phosphorsäure in 5 ml Wasser getropft. Der pH wurde zwischen 6,0 und 6,5 durch sorgfältige Zugabe von verdünnter Natronlauge gehalten. Als die Permanganatfarbe bestehen blieb, wurde das Zutropfen beendet. Eine kleine Menge Natriumbisulfit wurde zugesetzt, um die Permanganatfarbe zu beseitigen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Super cel geführt, und das Filtrat wurde mit 25 ml Äthylacetat versetzt. Der pH wurde mit 6 n Salzsäure auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat (3x10 ml) extrahiert. Die organische Phase und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 118 mg der gewünschten Säure.

Die Säure wurde in Tetrahydrofuran gelöst, wozu ein gleiches Volumen Wasser gegeben wurde. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zu 90 mg des Natriumsalzes des gewünschten Produkts gefriergetrocknet. Das NMR-Spektrum (Aceton-D6) der freien Säure zeigte Absorption bei 5,82 (d, 1 H, J=4 Hz), 5,25 (d, 1 H, J=4 Hz), 4,54 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,5 (s, 3 H)

TpM.

Beispiel 21 6-ß-Chlorpenicillansäüresulfon 3o6-Chlor-6-jodpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 3,0 g 6-Chlor-6-jodpenicillan-säure in einem Gemisch aus 25 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser wurde genügend 3 n Natriumhydroxidlösung gegeben, um einen pH von 7,0 zu ergeben. Die wässrige Phase 35 wurde abgetrennt und die organische Schicht mehrmals mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase und die Waschflüssig-keiten wurden vereinigt, auf 5 °C gekühlt und über 20 min tropfenweise mit einer Lösung aus 1,64 g Kaliumpermanganat und 0,8 ml Phosphorsäure in 25 ml Wasser behandelt. 40 Die Temperatur wurde bei 5 bis 8 °C und der pH durch Zugabe von 3 n Natriumhydroxidlösung bei 5,5 bis 6,0 gehalten.

30 ml Äthylacetat wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der pH mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Eine 10%ige Natriumbisulfitlösung (20 ml) wurde zugetropft, wo-45 bei der pH mit 6 n Salzsäure unter 1,6 gehalten wurde. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 2,4 g der ge-50 wünschten Zwischenstufe, Schmp. 137-139 °C, eingeengt.

6-ß-Chlorpenicillansäuresulfon

Zu einer Lösung von 3,02 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-sulfon in 125 ml Toluol bei 0 bis 5 °C werden unter einer 55 Stickstoffatmosphäre 1,08 ml Triäthylamin, dann 0,977 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Nach 5 min Rühren bei 0 bis 5 °C, 60 min bei 25 °C und 30 min bei 50 °C wird das Reaktionsgemisch auf 25 °C gekühlt und das Triäthylaminhy-drochlorid abfiltriert. Zu dem erhaltenen Filtrat werden 6015 mg Azobisisobutyronitril, dann 2,02 ml Tribenzylzinn-hydrid gegeben. Das Gemisch wird mit UV-Licht 15 min unter Aussenkühlung bestrahlt, um die Temperatur bei etwa 20 bis 25 °C zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem 1:1 -Gemisch aus Tetrahy-65 drofuran und Wasser gelöst. Der pH wird auf 7,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, dann wird ein gleiches Volumen Äthyl-

648 850

acetat zugesetzt. Der pH wird mit 6 n Salzsäure auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird weiter mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht und die Waschflüssigkeiten werden nach ihrer Vereinigung unter Vakuum zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben, das mit dem des Beispiels 20 identisch ist.

Beispiel 22

Ausgehend von einer geeigneten Penicillansäure und unter Anwendung der Arbeitsweise des angegebenen Beispiels werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

H 5 CO) c-

i - _.c a

R

N Arbeitsweise gemäss Beispiel i

1

19

i

2

21

F

1

19

F

2

20

F

2

21

ch3o

1

19

ch3o

2

21

c2h5o

1

19

c2h5o

2

20

n-C3H70

1

19

i-C3H70

2

20

i-C3H70

2

21

n—c4h9o

1

19

n_c4h9o

2

21

s—c4h9o

1

19

Beispiel 23 Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat

Zu einer Lösung von 280 mg 6-ß-Brompenicillansäure in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 260 mg Diisopropyl-äthylamin, dann 155 mg Chlormethylpivalat und 15 mg Na-triumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt und dann mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH wird auf 7,5 eingestellt, und dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

Beispiel 24

Umsetzen der geeigneten 6-Halogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid, 4-Crotonolactonylachlorid, y-Butyrolac-ton -4- ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoyloxymeth-ylchlorid, l-(Alkanoyloxy) äthylchlorid, 1-Methyl-l - (alk-anoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Alkoxycarbonyloxy) äthylchlorid oder 1-Methyl-l - (alkoxy-carbonyloxy) äthylchlorid nach der Arbeitsweise des Beispiels 23 liefert die folgenden Verbindungen:

3-PhthalidyI-6-ß-chlorpenicillanat; 3-Phthalidyl-6-ß-flu-orpenicillanat; 3-Phthalidyl-6-ß-methoxypenicillanat; 4-Cro-tonolactonyl-6-ß-brompenicillanat; 4-Crotonolactonyl-6-ß-jodpenicillanat;4-Crotonolactonyl-6-ß-äthylthiopenicillanat; y-Butyrolacton-4-yl-6- ß-brompenicillanat; y-Butyrolacton-4-yl-6- ß-fluorpenicillanat; y-Butyrolacton-4-yl-6- ß-äthoxype-

20

nicillanat; Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat; Pivaloyl-oxymethyl-6- ß-methylthiopenicillanat; Hexanoyloxymeth-yl-6-ß-methylthiopenicillanat; l-(Acetoxy)äthyl-6- ß-n-prop-oxypenicillanat; l-(Isobutyryloxy) äthyl-6-ß-chlorpenicilla-5 nat; 1-Methyl-l- (hexanoyloxy)äthyl- 6-ß-methylthiopenicil-lanat; Methoxycarbonyloxymethyl-6- ß-brompenicillanat; n-Propoxycarbonyloxymethyl-6- ß-methoxypenicillanat; 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6- ß-jodpenicillanat; l-(Butoxy-carbonyloxy)äthyl-6- ß-i-propoxypenicillanat; 1-Methyl-1-lo (äthoxycarbonyloxy) äthyl-6-ß-brompenicillanat und 1-Methyl-1- (methoxycarbonyloxy) äthyl-6-ß-fluorpenicillanat.

\

Beispiel 25

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon 15 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon Zu einer Lösung von 1,8 g 6,6-Dibrompenicillansäure- pi-valoyloxymethylester in 50 ml Chloroform wurden 1,63 g 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur 20 gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser und genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um einen negativen Jodstärkepapiertest zu ergeben. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 7,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Chloroform 25 extrahiert und die organische Phase und die Wasch-Flüssig-keiten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden 30 vereinigt und zu 1,2 g der gewünschten Verbindung eingeengt.

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon Zu einer Lösung von 1,15 g 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon in 10 ml Toluol unter einer 35 Stickstoffatmosphäre werden 500 mg Triphenylzinnhydrid und einige wenige Kristalle Azobisisobutyronitril gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 30 min auf 40 °C erwärmt. Weitere 250 mg Hydrid und kleine Mengen Nitrii werden zugesetzt, und es wird weitere 30 min erwärmt. Das 40 Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 150 ml Chloroform behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen 45 werden vereinigt und im Vakuum zur gewünschten Verbindung eingeengt.

Beispiel 26

6-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylestersulfoxid 506-Chlor-6-jodpenicillansäure-acetoxymethylestersulfoxid Zu einer Lösung von 2,1 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-acetoxymethylester in 55 ml Chloroform werden 1,06 g 80% m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 35 ml 55 Wasser werden zugesetzt, und überschüssige Persäure wird durch sorgfaltige Zugabe von Natriumbisulfitlösung unter Verwendung von Jodstärkepapier als Indikator zerstört. Der pH der wässrigen Phase wird auf 7,5 eingestellt und letztere abgetrennt. Sie werden mit (2x10 ml) Chloroform extrahiert 60 und dann verworfen. Die ursprüngliche Chloroformschicht und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum in 60 ml Chloroform gelöst und an 250 g Kiesel-65 gel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

21

6-ß-Chlorpenicillansäure- acetoxymethylestersulfoxid

Unter wasserfreien Bedingungen und unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2,63 ml Tri-n-butylzinnhydrid zu einer Lösung von 4,35 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-acetoxy-methylestersulfoxid in 150 ml trockenem Toluol gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 20 min bei 80 °C gerührt. 50 ml Wasser werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die organische Phase wird abgetrennt. Diese wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 75 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Beispiel 27

Ausgehend von einem geeigneten 6,6-disubstituierten Pe-nicillansäureester und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgendenVerbindungen synthetisiert:

? S-(°'n c*

S « L-SvSf 3

1 26

2 25 2 25

648 850

-CH(CH3)02CCH3

-C(CH3)20,CCH3

-CH(CH3)Ö2CCH(CH3)2

- <3 VjT

n '

0

*4

" c02R1

_R

n

Arbeitsweise

R,

gemäss Beispiel cl-

2

25

-ch202cch3

Br-

1

26

-ch202cc(ch3)3

cl-

1

26

-ch(ch3)0,cch3

cl-

2

25

-ch202cc(ch3)3

Cl-

1

26

-ch202cch(ch3)2

cl-

2

25

-ch202c(ch2)4ch3

F-

1

26

-ch2o2cch3

F-

1

26

-ch202cc(ch3)3

F-

2

25

-ch(ch3)02cch3

F-

1

26

-c(ch3)202cch3

F-

2

25

ch(ch3)0,c(ch2)4ch3

F-

2

25

-ch2o2cch3

Br-

1

26

-ch2o2cch3

Br-

1

26

-ch(ch3)02cch3

Br-

2

25

-c(ch,)202cch3

Br-

2

25

-CH2ö2c(ch2)4ch3

Br-

2

25

-ch(ch3)02c(ch2)4ch3

ch3o-

1

26

-ch2o,cch3

ch30-

1

26

ch2oOcc(CH3)3

ch,0-

2

25

-ch(ch3)0,cch(ch3)2

c,hso-

1

26

-ch2o2cch3

gh5o-

1

26

ch(ch3)0,cch3

C,H,0

2

25

-ch20,cch(ch3)2

n-C,H70-

2

25

-ctl02c(ch2)4ch3

n-C3H70-

1

26

-ch202cc(ch3)3

n C3h70-

1

26

- c(ch3)202cch3

i-C,H,0-

1

26

-c(ch3),0,cch3

i-C3H70-

2

25

-c(ch3)oo,CCH3

i-C,h70-

1

26

-ch,0,cch(ch3)2

n-C4h90-

1

26

-ch,o2cch3

n-C4h90-

1

26

-ch,0,cc(ch3)3

s C4HgO -

1

26

-ch2o2cch3

s—C4H9O—

2

25

-ch2o2cch3

s-C4H90 -

1

26

-ch,o,cch,ch3

s-C4H9ö-

1

26

-ch(chj)o.CCH3

i

1

26

-ch,o2cch3

I

2

25

-ch,oocc(CH3)3

Beispiel 28

6-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon 6-Brom-6-methylthiopenicillansäure- pivaloyloxymethyl-estersulfon io Zu 12,37 g 6,6-Dibrompenicillansäure- pivaloyloxymeth-ylestersulfon in 175 ml Tetrahydrofuran in einem Kolben mit einem Rührer, Kalttemperaturthermometer und Stickstoff-einlass, auf - 75 °C gekühlt, werden 9,4 ml einer 2,6 m Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran über 15 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei

- 75 °C gerührt und dann mit 3,09 g Methylmethylthiosulfo-nat behandelt. Es wird weitere 3 h bei - 75 °C gerührt, 1 h bei

- 50 °C und 2 h bei 0 °C. 3,5 ml Essigsäure werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird

20 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand zwischen Wasser/Äthyl-acetat (50 ml/50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wird weiter mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit Wasser und dann mit einer 25 gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt.

Das verbleibende Öl wird an 500 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluat chromatographiert. Die 3o produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zum gewünschten Material eingeengt.

6-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon Unter einer Stickstoffatmosphäre und wasserfreien Bedin-35 gungen wird eine Lösung von 1,45 g 6-Brom-6-methylthiope-nicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon und 0,81 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 50 ml Toluol auf 50 °C 3 h erwärmt. Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 25 ml Äthylacetat behandelt. Das gewünschte Produkt io kristallisierte beim Stehen über Nacht in der Kälte aus.

Beispiel 29

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 28 und ausgehend von dem geeigneten Penicillansäureester, -sulfon 45 oder -sulfoxid und dem erforderlichen Alkylmethylthiosulfo-nat werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-ß-Methylthiopenicillansäure-3-phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Methylthiopenicillansäure-1 - (acetoxy)äthylestersulfon; 6-ß-Äthylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon; so 6-ß-Äthylthiopenicillansäure -4- crotonolactonylestersulf-oxid; 6-ß-Methylthiopenicillansäure -y- butyrolacton-4-yl-estersulfon; 6-ß-n-Propylthiopenicillansäure- acetoxymethyl-estersulfon; 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure- hexanoyloxy-methylestersulfon; 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure-l-(isobu-55 tyryloxy)äthylestersulfoxid; 6-ß-n-Butylthiopenicillansäur-l-methyl-l-(acetoxy)äthylestersulfoxid; 6-ß-n-Butylthiopenicil-lansäure-1- methyl-1- (hexanoyloxymethyl)äthylestersulfon; 6- ß-s-Butylthiopenicillansäure- methoxycarbonyloxymethyl-estersulfon; 6-ß-s-Butylthiopenicillansäure- propoxycarbon-6o yloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Methylthiopenicillansäure-1-(äthoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Äthylthiopenicillansäure -1-methyl-1- (methoxycarbonyloxy)äthyl-estersulfon und 6-ß-Methylthiopencillansäure-l- methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid.

65

Beispiel 30

6-ß-Brompenicillansäure-1 - (äthoxycarbonyloxy)äthylester-sulfon

648 850

6,6-Dibrompenicillansäure-l- (äthoxycarbonyloxy) äthyl-estersulfon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 240 mg Lithiumhydroxid zu 3,91 g 6,6-Dibrompenicillansäuresulfon in 30 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurden 810 mg Tetrabutylammoniumbromid, 0,56 ml N-Methyl-morpholin und 3,64 g a-Chlordiäthylcarbonat dem Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml 0,1 n Salzsäure gegossen und mit Diäthyläther gewaschen. Entfernen des Äthers lieferte 2,98 g Rohprodukt als braunes Öl. Eine 500 mg-Probe wurde an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat/Hexan (1:2 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert, um eine Probe von 210 mg des Reinprodukts zu liefern.

6-ß-Brompenicillansäure-l- (äthoxycarbonyloxy) äthylester-sulfon

Zu einer Lösung von 2,53 g 6,6-Dibrompenicillansäure-l-(äthoxycarbonyloxy) äthylestersulfon in 125 ml trockenem Toluol, auf — 5 °C gekühlt, werden 1,82 g Diphenylbenzyl-zinnhydrid, dann 10 mg Azobisisobutyronitril gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit UV-Licht 20 min unter Aussen-kühlung bestrahlt, um die Temperatur bei 25 °C zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem 1:1 -Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst und der pH auf 6,8 eingestellt. Das Äthylacetat wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und die Wasch-Flüssigkeiten werden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 31

Ausgehend von einem geeigneten 6,6-disubstituierten Pe-nicillansäureestersulfon oder -sulfoxid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 30 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure -3- phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Fluorpenicillansäure -4- crotonolactonylestersulfoxid; 6-ß-Fluorpenicülansäure -1- methyl-1- (methoxycarbonyloxy) äthylestersulfon; 6-ß-Fluorpenicillansäure-1- (butoxycarbon-yloxy) äthylsulfon; 6-ß-Fluorpenicillansäure -y-butyrolacton-4-ylestersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure -3-phthalidyl-estersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure- methoxycarbonyl-oxymethylestersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure- crotono-lactonylestersulfon; 6-ß-Chlorpenicillansäure-l-(propoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure -1- methyl-1- (isopropoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure- äthoxycarbonyloxymeth-ylestersulfon; 6-ß-Brompenicillansäure-l- methyl-1-(prop-oxycarbonyloxy)- äthylestersulfon; 6-ß-Brompenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Brompenicil-lansäure-1- (butoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäure -3- phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäure -y- butyrolacton -4-ylestersulfon; 6-ß-Jodpe-nicillansäure -3- phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Jodpenicillan-säure -4- crotonolactonylestersulfon; 6-ß-Jodpenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Jodpenicillan-säure- propoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Jodpeni-cillansäure-1- (butoxycarbonyloxy).äthylestersulfon; 6-ß-Jod-penicillansäure- 1-methyl-l- (isopropoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Methoxypenicillansäure- methoxycarbon-

22

yloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Methoxypenicillansäure-l-(äthoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Methoxypenicil-lansäure-1-methyl-l - (isopropoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Äthoxypenicillansäure -y-butyrolacton-4-yl-5 estersulfon; 6-ß-Äthoxypenicillansäure -3- phthalidylestersulfoxid; 6-ß-n-Propoxypenicillansäure-l- (propoxycarb-onyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-i-Propoxypenicillansäure-l-methyl-l-(methoxycarbonyl) äthylestersulfon; 6-ß-n-Butoxy-penicillansäure -3- phthalidylestersulfon; 6-ß-s-Butoxy-lopenicillansäure-äthoxycarbonyloxymethylestersulfon; 6-ß-n-Butoxypenicillansäure-y-crotonolactonylestersulfon; 6-ß-n-Butoxypenicillansäure-l- methyl-1- (butoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid und 6-ß-n-Butoxypenicillan-säure-l-methyl-1- (i-propoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid.

15

Beispiel 32

6-ß-Brompenicillansäure

Ein Gemisch von 5,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure, 1,54 ml Triäthylamin und 100 ml Benzol wurde unter Stick-20 stoff gerührt, bis Lösung erzielt war. Die Lösung wurde 2 bis 3 min auf 0 bis 5 °C gekühlt, und 1,78 ml Trimethylsilylchlo-rid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 3 min bei 0 bis 5 °C gerührt, dann 35 min bei 50 °C. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat auf 0 25 bis 5 °C gekühlt. Eine kleine Menge an Azobisisobutyronitril wurde zugesetzt, dann 3,68 ml Tri-n-butylzinnhydrid. Der Reaktionskolben wurde mit UV-Licht 15 min bestrahlt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei ca. 25 °C 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder 15 min bestrahlt, 30 und dann wurde weitere 2,5 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine weitere kleine Menge Azobisisobutyronitril zugesetzt, dann 0,6 ml Tri-n-butylzinnhydrid (0,6 ml), und das Gemisch wurde wieder 30 min bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 35 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Diäthyläther versetzt. Das Zweiphasensystem wurde 10 min kräftig geschüttelt und dann der pH auf 2,0 eingestellt. Die Ätherschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum zu 2,33 g Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Natriumbicarbonat in ein Natriumsalz 40 überführt, worauf die so erhaltene Lösung gefriergetrocknet wurde. Dies lieferte das Natriumsalz der 6-ß-Brompenicillan-säure, verunreinigt mit einer kleinen Menge des a-Isomeren.

Das Natriumsalz wurde chromatographisch an einem dreidimensionalvernetzten Polysaccharid, das durch Querver-« netzung der linearen Makromoleküle von Dextran erhalten wird (Sephadex LH-20) gereinigt. Das NMR-Spektrum (D20) des so erhaltenen Produkts zeigte Absorptionen bei 5,56 (s, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H)

TpM.

50

Beispiel 33

6-ß-Brompenicillansäure

Zu 4000 ml trockenem Toluol wurden 1000 g 6,6-Di-brompenicillansäure und 390 ml Triäthylamin gegeben, und 55 der erhaltene Brei wurde langsam auf 20 bis 25 °C gekühlt. 355 ml Trimethylchlorisilan wurden über 10 min zugetropft, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 °C erwärmen. Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und die Feststoffe wurden mit 1,751 Toluol gewaschen. Zu dem ur-60 sprünglichen Filtrat und den Waschflüssigkeiten wurden nach deren Vereinigung in einem Kolben unter einer Stick-stoffatmosphäre 733 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 1000 ml Toluol mit einer Geschwindigkeit von 18 bis 20 ml/min gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 651 h gerührt und dann in 71 einer gesättigten Natriumcarbo-natlösung abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 31 der gesättigten Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht und

23 648 850

die Extrakte wurden vereinigt, mit 51 Äthylacetat und mit ge- Zu einer Lösung von 255 mg des Natrium-6-ß-brompeni-nügend 12 n Salzsäure behandelt, um den pH auf 1,55 zu cillanats in 5 ml Wasser wurden 140 mg Kaliumpermanganat bringen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die und 0,11 ml Phosphorsäure in 3 ml Wasser gegeben, wobei wässrige Schicht wurde weiter mit 2,51 Äthylacetat extra- der pH bei 6,0 bis 6,4 durch sorgfältige Zugabe von wässriger hiert. Die ursprüngliche Schicht und die Extrakte wurden ver- 5 Natronlauge gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einigt, über Natriumsulfat getrocknet und mit 2,261 einer bei 0 bis 5 °C 15 bis 20 min gerührt und dann mit 50 ml Äthyl-Äthylacetatlösung mit einer äquivalenten Menge Natrium-2- acetat behandelt. Der pH wurde mit 6 n Salzsäure auf 1,5 ein-äthylhexanoat behandelt. Das ausgefallene Natriumsalz wur- gestellt, und 330 mg Natriumbisulfit wurden in einer Menge de bei 8 bis 10 °C über Nacht gehalten und dann filtriert und zugesetzt. Der pH wurde auf 1,7 eingestellt, und die Äthylgetrocknet, um 391,5 g kristallines Material zu liefern. 10 acetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten

Das vorstehende Natriumsalz (380 g) wurde in 1,91 ent- Salzlösung rückgewaschen. Entfernen des Lösungsmittels im ionisiertem Wasser bei 8 °C gelöst und dann mit genügend 6 n Vakuum ergab ein Öl als Produkt, 216 mg.

Salzsäure behandelt, um einen pH von 1,5 zu ergeben. Nach Die in 10 ml Äthylacetat suspendierte freie Säure wurde 1-stündigem Rühren in der Kälte (3 bis 5 °C) wurde die ausge- zu 10 ml Wasser mit 57 mg Natriumbicarbonat gegeben. Die fallene freie Säure filtriert und mit 500 ml kaltem Wasser ge- 15 wässrige Schicht wurde abgetrennt und zu 140 mg der gewaschen. Zu der wasserfeuchten freien Säure in 21 Äthylace- wünschten Verbindung als Natriumsalz gefriergetrocknet, tat bei 8 °C wurden 100 ml Wasser gegeben, und der pH wurde mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Beispiel 36 Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde 6-ß-Brompenicillansäuresulfon, Natriumsalz weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht und 20 6-Brom-6-jodpenicillansäure die Extrakte wurden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt und Zu 10 ml 2,5 n Schwefelsäure, 6,21 g Jodbromid und

über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dem gerührten Äthyl- 2,76 g Natriumnitrit in 75 ml Methylenchlorid, auf 0 bis acetat wird etwa 1 Äquivalent Natrium-2-äthylhexanoat in — 5 °C gekühlt, wurden 4,32 g 6-ß-Aminopenicillansäure

811 ml Äthylacetat gegeben. Nach 1,25 h Rühren wurden die über 15 min gegeben. Nach 20 min Rühren bei — 5 °C wurden ausgefallenen Feststoffe filtriert und zu 262 g Natrium-6-ß- 25 100 ml 10%iges Natriumbisulfit zugesetzt, wobei darauf ge-

brompenicillanat getrocknet. achtet wurde, die Temperatur des Reaktionsgemischs unter

Zur weiteren Reinigung der Verbindung wurde das vor- 10 °C zu halten. Die Schichten wurden getrennt und die wäss-stehende Natriumsalz in 1300 ml entionisiertem Wasser ge- rige Schicht mit (3 x 50 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die löst und der pH bei 6 bis 8 °C auf 1,3 eingestellt. Die ausgefal- organische Schicht und die Extrakte wurden nach ihrer Verei-lenen Feststoffe wurden 1,5 h bei 6 bis 8 °C gerührt und fil- 30 nigung mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Mattiert und mit 300 ml Wasser gewaschen. Die freie Säure wur- gnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 5,78 g der ge-de mit 21 Äthylacetat und 200 ml Wasser behandelt, und der wünschten Zwischenstufe, Schmp. 145-147 °C, getrocknet. pH wurde mit 6 n Salzsäure auf 1,35 bis 1,40 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesium- 6-Brom-6-jodpenicillansäuresulfon sulfat getrocknet. Das Filtrat wurde mit 802 ml Äthylacetat, 35 Zu 4,05 g 6-Brom-6-jodpenicillansäure in 30 ml Methy-

das etwa 1 Äquivalent Natrium-2-äthylhexanoat enthielt, lenchlorid, überschichtet mit 60 ml Wasser, wurde genügend versetzt. Das ausgefallene Natriumsalz wurde 1 h bei Raum- 3 n Natriumhydroxid gegeben, um einen pH von 7,0 zu erge-temperatur gerührt und filtriert und zu 227 g des gewünschten ben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, auf 5 °C gekühlt kristallinen Natriumsalzes getrocknet. und über 15 min mit 1,93 g Kaliumpermanganat und 1 ml

Eine 40,0 g-Probe des obigen Natriumsalzes wurde zu 40 85%iger Phosphorsäure in 30 ml Wasser tropfenweise behan-

200 ml Wasser gegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei delt. Der pH wurde durch Zugabe von 3 n Natriumhydroxid

Eisbadtemperatur mit 6 n Salzsäure auf pH 1,6 behandelt. bei 5,8 bis 6,2 und die Temperatur bei etwa 5 °C gehalten. Die ausgefallene freie Säure wurde filtriert, zweimal in Wasser Nach beendeter Zugabe wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt wieder aufgeschlämmt. Trocknen im Vakuum bei Raumtem- und der pH mit 6 n Salzsäure auf 1,5 gesenkt. 30 ml einer peratur über Nacht lieferte 34,05 g der gewünschten kristalli- 45 10%igen Natriumbisulfitlösung wurden zugesetzt, bis das nen Verbindung, Schmp. 190-195 °C (Zers.) Reaktionsgemisch blassgelb wurde. Die organische Schicht

Analyse, %, wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat ber. für C8Hi0NO3SBr: C 34,3, H 3,6, N 5,0 (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die Extrak-

gef.: C 34,4, H 3,7, N 5,0 te wurden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewa-

[<x]D = + 292°. so sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 3,6 g, Schmp. 151-153 °C, eingeengt.

Beispiel 34

6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid, Natriumsalz 6-ß-Brompenicillansäuresulfon, Natriumsalz

Zu 255 mg Natrium-6-ß-brompenicillanat in 5 ml Wasser Zu einer Lösung von 3,36 g 6-Brom-6-jodpenicillansäure-

wurden 182 mg Natriumperjodat gegeben, und die erhaltene 55 sulfon in 130 ml Toluol bei 5 °C wird unter Stickstoffatmos-

Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. 30 ml Äthyl- phäre 1,09 ml Triäthylamin, dann 1,3 g Dimethyl-t-butylsil-

acetat wurden der Reaktionslösung zugesetzt, ferner genü- ylchlorid gegeben. Es wird weiter 5 min bei 5 °C, 60 min bei gend 6 n Salzsäure, um den pH auf 1,3 einzustellen. Die Äth- 25 °C und 30 min bei 45 °C gerührt, und dann wird das Reak-

ylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Salz- tionsgemisch auf 25 °C gekühlt. Das Triäthylamin-Hydro-

lösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrock- 60 chlorid wird abfiltriert, und 15 mg Azobisisobutyronitril und net. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und 2,04 ml Dibenzylphenylzinnhydrid werden dem Filtrat zuge-

das verbleibende Produkt anschliessend in Wasser, das 1 setzt. Das Gemisch wird mit UV-Licht 15 min unter Aussen-

Äquivalent Natriumbicarbonat enthielt, gelöst. Gefriertrock- kühlung bestrahlt, um die Temperatur bei etwa 20 bis 25 °C

nen der wässrigen Lösung lieferte 235 mg des gewünschten zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen,

Produkts als Natriumsalz. 65 und zurückbleibendes Material wird in einem 1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wird auf 7,0

Beispiel 35 eingestellt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem

6-ß-Brompenicillansäuresulfon, Natriumsalz Druck entfernt. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Äthyl-

10

15

20

25

30

648 850 24

acetat behandelt und der pH mit 6 n Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird dann mit 2,2 g Natri-um-2-äthylhexanoat in Äthylacetat behandelt und 1 h gerührt. Das erhaltene ausgefallene Salz wird filtriert und getrocknet.

Beispiel 37

6-ß-Brompenicillansäure- acetoxymethylester 6,6-Dibrompenicillansäure-acetoxymethylester

Zu einer Lösung von 5 g 6,6-Dibrompenicillansäure und 900 mgDiisopropyläthylamin in 50 ml Aceton und 50 ml Acetonitril wurden 0,7 ml Acetoxymethylbromid gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,7 ml des Bromids und 900 mg des Amins wurden dann zugesetzt, und es wurde weitere 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, 1 n Salzsäure und gesättigter wässri-ger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand, der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum zurückblieb, wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem farblosen Öl eingeengt, das beim Stehen fest wurde. Umkristallisieren eines Teils lieferte eine Analysenprobe, Schmp. 79 bis 82 °C. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 5,78 (s, 3 H), 4,51 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H) und 1,48 (s, 3 H) TpM.

6-ß-Brompenicillansäure-acetoxymethylester

Ein Gemisch von 430 mg 6,6-Dibrompenicillansäureacet-oxymethylester und 350 mg Triphenylzinnhydrid wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 90 °C 5 h erwärmt. Der Rückstand wurde an 120 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Produkt-haltige Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu dem gewünschten Produkt eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 5,81 (s, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,48 (s, 3 H) TpM.

Beispiel 38

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylester 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Zu einer Lösung von 1,8 ml Pivaloyloxymethylchlorid und 5 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 15 ml Dimethylform-amid bei 0 °C wurden 1,9 ml Triäthylamin gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegossen, und der pH wurde mit 6 n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 4,7 g eines roten Feststoffs, der säulenchromatographisch gereinigt wurde, Schmp. 98-99 °C. Das NMR-Spektrum (cdci3) zeigte Absorption bei 5,80 (s, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 4,5 (s, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H) und 1,21 (s, 9 H) TpM.

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Die in Beispiel 37 angewandte Reduktionsarbeitsweise wurde auf 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethyl-ester angewandt, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorption bei 5,85

(d, 1 H, J=5 Hz), 5,76 (d, 1 H, J=5 Hz), 5,56 (d, 1 H, J=4 Hz), 5,31 (d, 1 H, J=4 Hz), 4,53 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H) und 1,22 (s, 9 H) TpM.

5 Beispiel 39

Ausgehend von 6,6-Dibrompenicillansäure und dem geeigneten Halogenid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 37 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Br

N I,

„ca.

0

Rj4

CH.

C02-p-14

-ch(ch3)02cch3

-ch202cch(ch3)2

-ch,0,c(ch2)4ch3

-ch(ch3)02cch3

-ch(ch3)02c(ch,)4ch3

-c(ch3)202cch3

-c(ch3)202cc(ch3)3

-c4h3o2*

-C4H502+

-qh502#

-ch2o,coch3

-ch,ö2c0ch(ch3)2 -ch(ch3)02c0(ch,)3ch3 -ch(ch3)0,c0c,h5 -c(ch3)202c0(ch,),ch3

35

* 4-Crotonolactonyl

+ y-Butyrolacton-4-yl

# Phthalidyl

40 Beispiel 40

6-ß-Brompenicillansäure

A. 6,6-Dibrompenicillansäure- dimethoxyphosphinester

Zu einer Lösung von 3,58 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 40 ml Methylenchlorid werden 1,08 g Triäthylamin gegeben, 45 und die Lösung wird mit 1,28 g Dimethoxychlorphosphin behandelt und 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 125 ml trockenem Diäthyläther behandelt. Das umlösliche Triäthylamin-Hy-drochlorid wird filtriert und der Äther unter vermindertem 50 Druck entfernt, um die gewünschte Zwischenstufe zu liefern.

B. 6-ß-Brompenicillansäure

Zu 4,5 g 6,6-Dibrompenicillansäure-dimethoxyphosphin-ester in 150 ml trockenem Toluol werden 3,4 g Di-n-butyl-55 phenylzinnhydrid gegeben, und das erhalteene Reaktionsge-misch wird bei Raumtemperatur 20 min gerührt. 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird weiter mit Äthylace-60 tat (2 x 25 ml) extrahiert und der pH mit 6 n Salzsäure sorgfältig auf 1,5 eingestellt. Die angesäuerte wässrige Schicht wird mit (3 x 50 ml) Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum gewünschten Produkt eingeengt.

65

Beispiel 41

A. Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 40 A und ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Peni-

cillansäure und dem erforderlichen Phosphinchlorid werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Chlor-6-jodpenicillansäure-diphenylphosphinester; 6,6-Dibrompenicillansäure-di-n- propoxyphosphinester; 6,6-Dibrompenicillansäure- diäthylphosphinester; Dijodpenicil-lansäure-dimethoxyphosphinester; 6-Brom-6-jodpenicillan-säure-diphenylphosphinester; 6-Brom-6-jodpenicillansäure-di- n-propylphosphinester; 6-Brom-6-methoxypenicillansäu-re-dimethylphosphinester; 6-Brom-6-n-butoxypenicillansäu-re-dimethoxyphosphinester; 6-Brom-6-äthoxypenicillansäu-re- phenyläthylphosphinester; 6-Brom-6-methylthiopenicil-lansäure- diphenylphosphinester; 6-Brom-6-i-propylthiopeni-cillansäure- methylmethoxyphosphinester; 6-Chlor-6-jodpe-nicillansäure- diäthoxyphosphinestersulfoxid; 6-Brom-6-jod-penicillansäure- di-i-propoxyphosphinestersulfoxid; 6-Brom-6-methoxypenicillansäure-äthoxyphenylphosphinestersulf-oxid und 6-Brom-6-methylthiopenicillansäure- dimethoxy-phosphinestersulfoxid.

B. Ausgehend von den obigen Verbindungen und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 40B erhält man die folgenden Analoga:

6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Methoxypenicillansäure; 6-ß-n-But-oxypenicillansäure; 6-ß-Äthoxypenicillansäure; 6-ß-Methyl-thiopenicillansäure; 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäuresulf-oxid; 6-ß-6-Methoxypenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Methyl-thiopenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 42

6-ß-Chlorpenicillansäure

A. 6-Chlor-6-jodpenicillansäure- 3,5-di-t-butyl -4- hydroxy-benzylester

Zu einer Lösung von 3,62 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure in 200 ml trockenem Methylenchlorid wird 1,0 g Triäthylamin gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf 0 bis 5 °C gekühlt. 1,1 g Chlorameisensäure-äthylester werden portionsweise dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 °C gehalten und dann mit 2,36 g 3,5-Di-t-butylbenzylalkohol behandelt. Nach 2-stündigem Rühren in der Kälte kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (75 ml) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu der gewünschten Verbindung eingeengt.

B. 6-ß-Chlorpenicillansäure

Zu einer Lösung von 2,9 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-3,5-di-t-butyl -4- hydroxybenzylester in 125 ml trockenem Toluol unter Stickstoff werden 10 mg Azobisisobutyronitril und 1,5 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben. Das Gemisch wird 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem l:l-Te-trahydrofuran/Wasser-Gemisch gelöst, dem dann 1,08 g Na-trium-2-äthylhexanoat in 20 ml Methanol zugesetzt werden. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Äthylacetat zugegeben und der pH auf 7,0 eingestellt. Die Äthyl-acetatschicht wird abgetrennt, frisches Äthylacetat der wässrigen Phase zugesetzt und der pH mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 43

A. Ausgehend von der erforderlichen 6,6-disubstituierten Penicillansäure und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 42A und B werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

25 648850

6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäuresulf-oxid und 6-ß-Methylthiopenicillansäuresulfoxid.

5

Beispiel 44

6-ß-Fluorpenicillansäure

A. 6-Brom-6-fluorpenicillansäure-phenacylester

Zu einer Lösung von 2,98 g 6-Brom-6-fluorpenicillansäu-io re und 1,99 g Phenacylbromid in 40 ml eines l:l-Gemischs trockenen Dimethylformamid und Tetrahydrofurans, auf 0 °C gekühlt, werden über 15 min 1,4 ml Triäthylamin zugetropft. Das kalte Reaktionsgemisch wird 3 h gerührt und dann mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml einer gesättigten 15 wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen, und frisches Wasser wird der organischen Phase zugesetzt. Der pH wird mit 6 n Salzsäure auf 5,0 eingestellt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Sazlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge-20 trocknet und im Vakuum zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

B. 6-ß-Fluorpenicillansäure

Eine Lösung von 2,08 g 6-Brom-6-fluorpenicillansäure-25 phenacylester in 60 ml trockenem Toluol unter Stickstoffatmosphäre und auf 0 °C gekühlt wird mit 1,59 g Dibenzyl-methylzinnhydrid und 10 mg Azobisisobutyronitril behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 h auf 50 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen 30 und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt.

Das verbleibende Produkt wird in 25 ml trockenem Di-35 methylformamid gelöst und mit 375 mg Kaliumthiophenoxid in 4 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. 60 ml Äthylacetat werden zugesetzt und die organi-40 sehe Phase wird abgetrennt und frisches Äthylacetat zugegeben. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das ge-45 wünschte Produkt.

Beispiel 45

A. Ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäure und dem erforderlichen a-Halogenmethylcarb-50 onyl-Reagens und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 44A ergeben sich die folgenden Verbindungen:

6-Brom-6-fluorpenicillansäure-acetonylester;6-Brom-6-fluorpenicillansäure- propionylmethylester; 6,6-Dibrompeni-cillansäure- eyanomethylester; 6,6-Dibrompenicillansäure-55 methoxyearbomethylester; 6,6-Dibrompenicillansäure- phenacylester; 6-Chlor-6-jodpenicillansäure- phenacylester; 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-acetonylester; 6-Chlor-6-jodpeni-cillansäure- propionylmethylester; 6-Chlor-6-jodpenicillan-säure- propoxyearbomethylester; 6,6-Dijodpenicillansäure-60 eyanomethylester; 6,6-Dijodpenicillansäure-i- butyrylmeth-ylester; 6,6-Dijodpenicillansäure- phenacylester; 6-Brom-6-jodpenicillansäure-acetonylester; 6-Brom-6-jodpenicillansäu-re- eyanomethylester; 6-Brom-6-methoxypenicillansäure-phenacylester; 6-Brom-6-methoxypenicillansäure- propionyl-55 methylester; 6-Brom-6-methoxypenicillansäure- äthoxy-carbomethylester; 6-Brom-6-methylthiopenicillansäure-cyanomethylester; 6-Brom-6-methylthiopenicillansäure-phenacylester; 6-Chlor-6-jodpenicillansäuren-butyrylmethyl-

648850 26

estersulfoxid; 6,6-Dibrompenicillansäure- phenacylestersulf-oxid; 6,6-Dijodpenicillansäure- acetonylestersulfoxid; 6-Brom-6-jodpenicillansäure- cyanomethylestersulfoxid und 6-Brom-6-methoxypenicillansäure-methoxycarbomethyl-estersulfoxid.

B. Ausgehend von den Estern des Beispiels 45A und unter Anwendimg der Arbeitsweise des Beispiels 44B werden die folgenden verwandten Verbindungen hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Methoxypenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-Brompe-nicillansäuresulfoxid und 6-ß-Methoxypenicillansäure-sulfoxid.

Beispiel 46 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid

A. 0-(6-Chlor-6-jodpenicillanoyl) benzaldehydoximsulfoxid

Zu einer Lösung von 3,9 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-

sulfoxid in 200 ml Methylenchlorid wird 1,0 g Triäthylamin gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf 0 °C gekühlt. 1,1 g Chlorameisensäureäthylester wird über 15 min zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 °C gehalten. 1,2 g Benzaldehydoxim werden in 10 ml trockenem Aceton zugesetzt, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt. _

B. 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid

Zu 2,48 g 0-(6-Chlor-6-jodpenicillanoyl) benzaldehydoximsulfoxid in 75 ml trockenem Toluol unter Stickstoffatmosphäre werden 1,62 g Dibenzyl-n-butylzinnhydrid und 15 mg Azobisisobutyronitril gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gerührt, auf 50 °C erwärmt und 5 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äthylacetat und 75 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. 1,8 g Rückstand werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, dem dann 660 mg Kaliumthiophenoxid in 10 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt werden. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die wässrige Phase wird mit 75 ml Äthylacetat extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 47

A. Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 46A und ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäure und deren Oxim werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

X

R,5_

ü

Rs

Br-

F-

0

-C6H5

Br-

F-

o

-ch3

5 Br-

F-

0

-i-C3H7

I-

Cl-

0

-C,HS

I-

Cl-

o

-n-C3H7

Br-

Br-

o

-C6H5

Br-

Br-

0

-c,h5

10 I-

I-

0

-ch3

I-

I-

0

-c2h5

I-

Br-

o

-ch3

I-

Br-

0

-c6h5

Br-

ch3o-

0

-C6hs

15 Br-

ch3s-

0

-c6h5

Br-

ch3s-

0

-c2h5

Br-

Br-

1

-c6h5

Br-

ch3o-

1

-QH5

Br-

F-

1

-ch3

20 Br-

Cl-

1

-ch3

Br-

Cl-

1

-c6h5

Br-

Cl-

1

-c6h5

Br-

Cl-

1

-n-C3H7

C02-N=CERS

25 B. Ausgehend von den Estern in Beispiel 47A und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 46B werden die folgenden Analoga hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Methoxy-30 penicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-Brompe-nicillansäuresulfoxid; 6-ß-Methoxypenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Fluorpenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Chlorpenicillansäu-resulfoxid.

35 Beispiel 48

6-ß-Jodpenicillansäure

A. 6,6-Dijodpeniciliansäure-benzhydrylester

Zu einer Lösung von 5,94 g Natriumnitrit in 250 ml Wasser bei 5 °C werden unter Rühren 2,9 g 6-ß-Aminopenicillan-40 säure-benzhydrylestertosylat in 250 ml Methylenchlorid gegeben. p-Toluolsulfonsäure (1,2 g) wurde in 3 Anteilen über 30 min zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt,

über Natriumsulfat getrocknet und mit 1,3 g Jod behandelt. 45 Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt und dann mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther mit steigenden Anteilen Äthylacetat als Elutionsmittel chro-50 matographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zum gewünschten Produkt eingeengt.

B. 6-ß-Jodpenicillansäure-benzhydroylester

Zu einer Lösung von 1,92 g 6,6-Dijodpenicillansäure-55 benzhydrylester in 8 ml Benzol wurden 500 mg Triphenyl-zinnhydrid und 10 mg Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 h bei 50 °C gerührt. Eine weitere Menge Hydrid (500 mg) und Nitrii (10 mg) wurde zugesetzt und es wurde «o weitere 3 h auf 50 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther mit zunehmenden Anteilen Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trock-65 ne eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 7,50 (bs, 10 H), 6,97 (s, 1 H), 5,66 (d, 1 H, AB, J=4,0 Hz), 5,44 (d, 1 H, AB, J=4,0 Hz), 4,67 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,40 (s, 3 H) TpM.

27

648 850

C. 6-ß-Jodpenicillansäure

0,5 ml Trifluoressigsäure wurden zu 80 mg 6-ß-Jodpeni-cillansäure-benzhydrylester in 1 ml Methylenchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingeengt, um 76 mg Rohprodukt zu liefern. Reinigung erfolgt chromatographisch an Kieselgel.

Beispiel 49

A. Ausgehend von dem geeigneten Penicillansäureester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 48A ■werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

H s e

<0)n ch3

>

x

Jj

s v n,

1

%

ch3

m

c02cr

7rsr x

ris

n r7

r8

r9

Br-

f-

0

h-

cfihs-

c6h s-

Br-

f-

0

ch3-

cehs-

côhs-

Br-

f-

0

C6Hj-

cfihj-

C6Hs-

i-

cl-

0

h-

c6hs-

cfihj-

i-

cl-

0

ch3-

c6h5-

cfihs-

Br-

Br-

0

c6h5-

C6hs-

c6h^

Br-

Br-

0

ch3-

c6h5-

i-

Br-

0

ch3-

C6hj-

c6h5-

Br-

ch3o-

0

h-

c6h^

cfihs-

Br-

c,h5o-

0

h-

c6h5-

CJir-

Br-

ch3s-

0

h-

cfihs-

Br-

Br-

1

h-

c6h5-

c6hÎ~

Br-

f-

1

ch3-

cfihj-

cßhj-

i-

cl-

1

ch3-

c6iv cghj-

i-

cl-

1

h-

qh^

cghs-

Br-

cl-

1

h-

c6h5-

c6h5-

Br-

cl-

1

h-

QHs-

qh^

Br-

cl-

0

c6h^

c6h^

c6h5-

Br-

cl-

0

h-

qhj-

CßHj-

1 H, AB, J = 4,2 Hz), 4,58 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,39 (s, 3 H) TpM.

C. 6-ß-Jodpenicillansäure s 6-ß-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzylester (90 mg) wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst, wozu dann 1 ml Trifluoressigsäure und drei Tropfen Anisol gegeben wurden. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel io unter Verwendung von Petroläther und dann von Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 40 mg des gewünschten Produkts eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 9 (bs, 1 H), 5,65 (d, 1 H, AB, J=4,0 Hz), 5,39 (d, i5 1 H, AB, J=4,0 Hz), 4,57 (s, 2 H), 1,74 (s, 3 H)und 1,57 (s, 3 H).

Beispiel 51

A. Ausgehend von dem erforderlichen Penicillansäure-20 ester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 49A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

. Co)

15

25

30

X

.ZT

0

i

•n

CH'

C?2CS7R8R9

B. Nach den Arbeitsweisen des Beispiels 48B und C und ausgehend von den Estern des Beispiels 49A erhält man die folgenden Penicillansäuren:

6-ß-Fluorpenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Methoxypenicillansäure; 6-ß-Äthoxypenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Fluorpenicillansäuresulf-oxid und 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 50

6-ß-J odpenicillansäure

A. 6,6-Dijodpenicillansäure-4-methoxybenzylester

Die Titelverbindung wurde aus 6-ß-Aminopenicillansäu-re-4- methoxybenzylester nach der Arbeitsweise des Beispiels 48 A hergestellt.

B. 6-ß-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzylester

Die Titelverbindung wurde aus 6,6-Dijodpenicillansäure-4-methoxybenzylester unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 48B hergestellt. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigt Absorption bei 7,36 (d, 2 H, AA', XX', J=9 Hz), 6,95 (d, 2 H, AA', XX', J=9,0 Hz), 5,65 (d, 1 H, AB, J=4,2 Hz), 5,42 (d,

x.

r.5_

n r7_

r9_

Br-

f-

0

h-

h-

4-ch3oc6h4-

35 Br-

f-

0

h-

c6h5-

4-ch3oc6h4-

Br-

f-

0

ch3-

ch3-

4-ch3oc6h4-

Br-

f-

0

ch3-

ch3-

ch3-

i-

cl-

0

h-

ch3-

4-ch3oc6h4-

i-

cl-

0

ch3-

ch3-

4-ch3oc6h4-

40 Br-

Br-

0

ch3-

ch3-

ch3-

i-

Br-

0

h-

h-

4-ch3oc6h4-

i-

Br-

0

h-

ch3-

4-ch3oc6h4-

Br-

ch3s-

0

h-

h-

4-ch3oc6h4-

Br-

ch3s-

0

ch3-

ch3-

ch3-

45 Br-

c2h5s-

0

h-

cfihs-

4-ch3oc6h4-

Br-

Br-

1

h-

h-

4-ch3oc6h4-

Br-

f-

1

ch3-

ch3-

ch3-

Br-

f-

1

ch3-

ch3-

4-ch3oc6h4-

i-

cl-

1

h-

h-

4-ch3oc6h4-

50 i-

cl-

1

h-

ch3-

4-ch3oc6h4-

Br-

ch3s-

1

h-

h-

4-ch3oc6h4-

Br-

cl-

1

h-

h-

4-ch3oc6h4-

Br-

cl-

1

ch3-

ch3-

ch3-

Br-

cl-

0

h-

qh5-

4-ch3oc6h4-

55

B. Ausgehend von Verbindungen in Beispiel 51 und nach den Arbeitsweisen des Beispiels 48B und C erhält man die folgenden Analoga:

65

«is"1

S—

648 850

Rl5_

n

F-

0

cl~

0

Br-

0

ch3s-

0

c2h5s-

0

Br-

1

F-

1

cl-

1

ch3s-

1

Beispiel 52 6-ß-Brompenicillansäure, Natriumsalz

A. 6,6-Dibrompenicillansäure-tri- n-butylzinnester

Zu einer Aufschlämmung von 35,9 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 700 ml Toluol wurden 29,5 g Bis-(tri-n-butyl-zinn)oxid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf Rückfluss erwärmt. Über etwa 45 min konnte das Toluol aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren, wobei Wasser in dieser Zeit azeotrop entfernt wurde. Der Rest des Lösungsmittels wurde bei Raumtemp. im Vakuum abgezogen, um 78,7 g der gewünschten Zwischenstufe zu ergeben.

B. 6-ß-Brompenicillansäure, Natriumsalz

Zu 1,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-tri-n- butylzinnester in 5 ml Toluol bei 55 °C wurden 0,4 ml Tri-n-butylzinnhydrid getropft. Es wurde weitere 3,5 h erwärmt, worauf das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 25 ml Chloroform gelöst wurde. Das Chloroform wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 x 50 ml) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, der pH mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und 1,24 ml (1,24 mMol/cm3) Äthylacetat mit Natrium-2-äthylhexanoat wurden zugesetzt. Nach Rühren in der Kälte für 1 h wurde das Produkt filtriert und getrocknet, Ausbeute 114 mg.

Beispiel 53

A. Ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäure und Zinnoxid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 52A werden die folgenden Zinnester hergestllt:

6,6-Dibrompenicillansäure-triäthylzinnester. 6,6-Di-brompenicillansäure- triphenylzinnester; 6,6-Dibrompenicil-lansäure-diphenylbenzylzinnester; 6-Brom-6-chlorpenicillan-säure- triphenylzinnester; 6-Brom-6-chlorpenicillansäure- tri-i-propylzinnester; 6-Jod-6-chlorpenicillansäure- tri-n-butyl-zinnester; 6-Jod-6-chlorpenicillansäure- dibenzylphenylzinn-ester; 6,6-Dijodpenicillansäure- triphenylzinnester; 6-Jod-6-brompenicillansäure- triäthylzinnester; 6-Brom-6-methyl-thiopenicillansäure- tri-n-butylzinnester; 6-Brom-6-chlorpe-nicillansäure- tribenzylzinnestersulfoxid; 6,6-Dibrompenicil-lansäure- tri-n-butylzinnestersulfoxid; 6,6-Dijodpenicillansäure- tri-n-propylzinnestersulfoxid und 6-Brom-6-chlorpeni-cillansäure-triphenylzinnestersulfoxid.

B. Unter Verwendung der Reagentien des Beispiels 53A und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 52B werden die folgenden 6-ß-substituierten Penicillansäuren hergestellt:

6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Jodpenicillansäure-sulfoxid.

28

Beispiel 54

6-ß-Brompenicillansäure

A. 6,6-Dibrompenicillansäure-methylacetoacetat

Zu 5,0 g des Natriumsalzes der 6,6-Dibrompenicillansäu-5 re in 100 ml Dimethylformamid wurden 1,6 ml Methyl-2-chloracetoacetat gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 400 ml Eis und Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abge-10 trennt und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl (5,0 g) eingeengt, das an 300 g Kieselgel chromatographiert wurde. Die Eluatfrak-i5 tionen, die aus Toluol/Äthylacetat (2:1, volumenmässig) bestanden und das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum zu 4,0 g des gewünschten Produkts eingeengt.

B. 6-ß-Brompenicillansäure

20 Unter wasserfreien Bedingungen und einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-methyl-acetoacetat in 140 ml trockenem Benzol mit 1,1 ml Tri-n-but-ylzinnhydrid behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö-25 sungsmittel Benzol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Hexan aufgeschlämmt. Das ungelöste Material wurde an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (5:1, volumenmässig) als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktio-30 nen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.

Zu 3,9 g 6-ß-Brompenicillansäure-methylacetoacetat, hergestellt nach der obigen Arbeitsweise, in 50 ml Aceton werden 2,1 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Rühren gegeben. 35 Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die zurückbleibende wässrige Phase einmal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 6 n Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über 40 Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 55

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 54A und 45 ausgehend von den erforderlichen Natriumsalzen der 6,6-di-substituierten Penicillansäure werden die folgenden Ester hergestellt:

- 50

55

. JlS H (O) „ , CH. x ^v4 r - ch3

s s „

60

x_

ll5_

n

Rfi_

I-

Cl-

0

ch3-

I-

I-

0

QH5-

I-

Br-

0

n-C,H

Br-

CH3S-

0

ch3-

Br-

c2h5s-

0

c2h5-

I-

Cl-

1

CHr-

I-

I-

1

ch3-

Br-

Br-

1

ch3-

Br-

CH3S-

1

n-C,H

'COjCH-cch, «2*6

29 648 850

B. Ausgehend von den Estern in Beispiel 55A und unter Zu 3,5 g Benzyl-6-fluormethyl-6- brompenicillanat in

Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 54B werden die 80 ml trockenem Benzol, unter Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 2,28 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluss erwärmt, s Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zu 2,1 g eines Öls eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in Toluol/Äthylacetat (4:1) gelöst und an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 33-46 io wurden vereinigt und zu 1,8 g des Produkts in Form eines Öls eingeengt.

D. Benzyl-6ß-fluormethylpenicillanatsulfon

Zu 20 ml Methylenchlorid wurden 485 mg Benzyl-6ß-flu-15 ormethylpenicillanat gegeben, und die erhaltene Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (85%) (853 mg) wurde in Portionen zugesetzt, und es wurde 2 h in der Kälte gerührt, dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand 2o zwischen Äthylacetat und Wasser (1:1) verteilt. Der pH des Gemischs wurde mit Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, und es wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, bis ein negativer Jodstärketest erzielt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit einer gesättigten 25 Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 400 mg Produkt.

Eine Lösung von 44,9 g Benzyl-6,6-dibrompenicillianat in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf — 78 °C ge- 30 E. 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon kühlt, und 56,4 ml t-Butylmagnesiumchlorid wurde unter Zu einer Suspension von 365 mg 5% Palladium/Calcium-

kräftigem Rühren unter einer inerten Atmosphäre und Beibe- carbonat, mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorre-haltung einer Temperatur von - 60 °C zugetropft. Nach 30 duziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 356 mg min Rühren bei - 78 °C wurde die Lösung mit gasförmigem Benzyl-6ß-fhiormethylpenicillanatsulfon gegeben, und das Formaldehyd in einem Stickstoffstrom behandelt, bis 5 Mol- 35 Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem äquivalente zugesetzt waren. Die Reaktion wurde bei — 78 °C Anfangsdruck von 3,31 bar (48 psi) 1 h geschüttelt. Der Ka-durch Zugabe von 5,7 ml Essigsäure, über 25 min zugetropft, talysator wurde filtriert und das Filtrat zu 220 mg des Endabgeschreckt. Die Reaktionslösung konnte sich auf Raum- produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

temperatur erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt. Dem Das NMR-Spektrum (D20) zeigte Absorption bei 1,45 (s, Rückstand wurden 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat 40 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,2 (s, 1 H), 4,4 und 4,9 (d, m, 1 H), 5,1 (d, zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die 1 H, J=4 Hz), 4,6 und 5,4 (d, m, 2 H) TpM.

wässrige Schicht wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser Beispiel 5 7 (200 ml), 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen und über Ma- 45 A. Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat gnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels un- Eine Lösung mit 10 g Benzyl-6-brom-6- hydroxymethyl-ter vermindertem Druck lieferte 38,2 g des gewünschten Pro- penicillanat (Beispiel 56A), 6,9 ml Tri-n-butylzinnhydrid und dukts, am C-6 epimer. einer Spur Azobisisobutyronitril in 200 ml Benzol wurde 5 h unter Stickstoff auf Rückfluss erwärmt.Das Reaktionsge-

B. Benzyl-6-fluormethyl -6- brompenicillanat so misch wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rück-

Zu einer (auf — 78 °C) gekühlten Lösung von 3,2 g Diäth- stand wurde mit Hexan verrieben und an Kiesegel chroma-

ylaminoschwefeltrifluorid in 80 ml trockenem Methylen- tographiert, wobei Toluol/Äthylacetat (2:1) als Elutionsmit-

chlorid, in Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 8,05 g tel verwendet wurde, und es wurden 7,5 g Produkt erhalten.

Benzyl-6-brom- 6-hydroxymethylpenicillanat in 20 ml

Methylenchlorid und 3,2 ml Pyridin gegeben. Das erhaltene ss B. Benzyl-6ß-chlormethylpenicillanat Reaktionsgemisch wurde in der Kälte 45 min gerührt und Eine Lösung von 1,28 g Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicil-

konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reak- lanat und 1,88 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrachlorkoh-tionslösung wurde mit Wasser (2 x 100 ml) und einer Salzlö- lenstoff wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak-sung (2 x 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat ge- tionsgemisch wurde mit Diäthyläther behandelt, und die trocknet. Die organische Schicht wurde dann im Vakuum zur 6" Feststoffe aus dem erhaltenen Brei wurden filtriert und an Trockne eingeengt. Das verbleibende Material, 6,4 g, wurde 75 g Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat als in 20 ml Toluol/Äthylacetat (4:1) gelöst und auf einer Kiesel- Elutionsmittel filtriert. Die Fraktionen 20-24 wurden verei-gelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (4:1) als nigt und zu 358 mg Produkt eingeengt.

Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 12-38 Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,42

wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 3,54 g Pro- 65 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 3,83 (m, 3 H), 4,4 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), dukt zu ergeben. 5,4 (d, 1 H, J=4 Hz) und 7,37 (s, 5 H) TpM.

C. Benzyl-6-ß-fluormethylpenicillanat C. Benzyl-6ß-chlormethylpenicillanatsulfon folgenden Verbindungen synthetisiert: h e

J> ' - N ■ '1,

Rl5_ IL

Cl- 0

I- 0

Br- 0

ch3s- 0

c2h5s- 0

Cl- 1

I- 1

Br- 1

ch3s- 1

Beispiel 56 6-ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon A. Benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicillanat

648 850

Zu einer (0-5 °C) kalten Lösung von 2Û0 mg Benzyl-6ß-chlormethylpenicillanat in 30 ml Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre wurden 300 mg 85%ige m-Chlorper-benzoesäure in Portionen gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat (1:1) verteilt und der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,2 eingestellt. Es wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um die überschüssige Persäure zu zerstören, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 189 mg des Produkts als Öl.

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,3 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 3,6 (m, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 4,5 (s, 1 H), 4,59 (cl, 1 H), J=4 Hz), 5,22 (ABq, 2 H, JAB = 12 Hz) und 7,35 (s, 5 H) TpM.

D. 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 200 mg 5% Palladium/Calcium-carbonat, mit Wasserstoff 20 min bei 3,45 bar (50 psi) vorreduziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 189 mg Benzyl-6ß-chlormethylpenicillanatsulfon gegeben, und die erhaltene Suspension wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 40 min geschüttelt. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um 125 mg des Endprodukts als Calciumsalz zu liefern.

Das NMR-Spektrum (D20) zeigte Absorption bei 1,41 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,0 (m, 3 H), 4,22 (s, 1 H) und 5,05 (d, 1 H, J=4Hz)TpM.

Beispiel 58

6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-brommethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 830 mg Benzyl-6ß-hydroxymethyl-penicillanat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff in 5 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 °C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurden 1,47 g Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1-stündigem Rühren in der Kälte wurde das Reaktionsgemisch an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 4 bis 11 Wiarden vereinigt und zu 580 mg des Produkts in Form eines Öls eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 3,6 (m, 2 H), 3,9 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 5,4 (d, 1 H, J=4 Hz) und 7,37 (s, 5 H) TpM.

B. Benzyl-6ß-brommethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 250 mg Benzyl-6ß-brommethylpeni-cillanat in 30 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 °C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 330 mg 85%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat (1:1) verteilt. Der pH wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, und es wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um verbliebene Persäure zu zerstören. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 220 mg Produkt als Öl.

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,29 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 3,5 (m, 2 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (s, 1 H), 4,59 (a,lH,J=4 Hz), 5,22 (ABq, 2 H, JAB = 12 Hz) und 7,35 (s, 5 H) TpM.

30

C. 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon

Eine Suspension von 290 mg Benzyl-6ß-brommethylpeni-cillanatsulfon und 300 mg 5% Palladium/Calciumcarbonat, mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, in s 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar 35 min geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol aus dem Filtrat im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und io zu 200 mg des Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet. Das NMR-Spektrum (D2Ö) zeigte Absorption bei 1,4 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 3,8 (m, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 4,2 (s, 1 H) und 5,0 (d, 1 H, J=4 Hz) TpM.

15

Beispiel 59 6ß-Chlormethylpenicillansäure

Zu einer Suspension von 300 mg 5% Palladium/Calciumcarbonat, mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorre-2oduziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 300 mg Benzyl-6ß-chlormethylpenicillanat (Beispiel 57B) gegeben und die erhaltene Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 (50 psi) 45 min geschüttelt. Weitere 300 mg Katalysator wurden zugegeben und die Hy-25 drierung 35 min weitergeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol im Vakuum vom Filtrat abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und zu 220 mg des Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

30 Das NMR-Spektrum (D2ö) zeigte Absorption bei 1,52 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 3,95 (m, 3 H), 4,2 (s, 1 H) und 5,4 (d, 1 H, J=4Hz)TpM.

Ähnlich werden ausgehend von Benzyl-6ß-fluormethylpe-nicillanatund Benzyl-6ß-brommethylpenicilianat, 6ß-Fluor-35 methylpenicillansäure und 6ß-Brommethylpenicillansäure hergestellt.

Beispiel 60 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid ■»o A. Benzyl-6ß-fluormethylpenicillansäuresulfoxid

Zu einer Lösung von 323 mg Benzyl-6ß-fluormethylpeni-cillanat in 25 ml trockenem Methylenchlorid bei 0 °C werden 240 mg 85%ige m-Chlorperbenzoesäure in Portionen gegeben. Nach 2 h wird das Kühlbad entfernt und das Reaktions-45 gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser (1:1) bei pH 7,5 verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen und über so Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels liefert das gewünschte Produkt.

B. 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid

Eine Suspension von 400 mg 5% Pd/Calciumcarbonat, ss mit Wasserstoff bei 3,45 bar 20 min vorreduziert, und von 400 mg Benzyl-6ß-fluormethylpenicillanat in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) I h geschüttelt. Der Katalysator wird filtriert und das Methanol aus dem Filtrat m entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und dann mit verdünnter 6 n Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Frisches Äthylacetat wird zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des 65 Lösungsmittels im Vakuum liefert die gewünschte Verbindung als freie Säure.

Ausgehend von Benzyl-6-chlormethylpenicillanat oder Benzyl-6- brommethylpenicillanat und unter Anwendung der

obigen Arbeitsweisen erhält man 6-Chlormethylpenicillan-säuresulfoxid bzw. 6-Brommethylpenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 61 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon m-Chlorperbenzoesäure (11,8g) wurden zu einer Lösung von 7,5 g BenzyI-6ß-hydroxymethylpenicillanat (Beispiel 57A) in 600 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 °C gekühlt, gegeben. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt. Der pH des Ge-mischs wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt, und genügend Natriumbisulfit wurde zugesetzt, um einen negativen Peroxidtest (Jodstärke) zu ergeben. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte einen Schaum, der beim Chromatographieren an Kieselgel (Chloroform/Äthylacetat 20:3) 3,5 g des gewünschten Zwischenprodukts lieferte.

B. Calcium-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu 30 ml einer Lösung aus Wasser und Methanol (1:1) wurden 3,5 g 5% Pd/Calciumcarbonat gegeben und der Katalysator bei 3,24 bar (47 psi) in einer Hydriervorrichtung vorhydriert. Zu dem anfallenden Katalysator wurden 3,5 g Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfonin 10 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,31 bar (48 psi) 30 min geschüttelt. Der Katalysator wurde durch ein Filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat (2 x 100 ml) extrahiert und zu 3,0 g des gewünschten Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (CDC13 - freie Säure) zeigte Absorption bei 1,49 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 4,1 (m, 3 H), 4,32 (s, 1 H) und 4,9 (d, 1 H, J=4 Hz) TpM.

Beispiel 62

6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfoxid

A. Zu einer Lösung von 7,5 g Benzyl-6ß-hydroxymethyl-penicillanat (Beispiel 57A) in 500 ml trockenem Methylenchlorid, auf 0 bis 5 °C gekühlt, werden 5,9 g m-Chlorper-benzoesäure in Portionen gegeben. Die Lösung kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser/Äthylacetat (1:1) behandelt. Der pH des Gemischs wird auf 7,2 eingestellt, und genügend Natriumbisulfit wird zugesetzt, um übriggebliebene Persäure zu zerstören. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 63

Pivaloyloxymethyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 1,0 g des Natriumsalzes des 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfons in 10 ml Dimethylformamid, auf 0 bis 5 °C gekühlt, wurden 0,52 ml Chlormeth-ylpivalat gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht

31 648 850

wurde abgetrennt, mit (3 x 100 ml) Wasser und (3 x 50 ml) Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um 1,1g des Produkts als Öl zu hinterlassen.

s Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorption bei 1,27 (s, 9 H), 1,42 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,9 (bs, 1 H), 4,2 (m, 3 H), 4,58 (s, 1 H), 4,75 (m, 1 H) und 5,82 (ABq, 2 H, 8A-8B = 16Hz)TpM.

io Beispiel 64

Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpenicil-lansäure, dem Sulfoxid oder dem Sulfon und dem erforderlichen Halogenid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 63 werden die folgenden Zwischenstufen hergestellt:

15

20

HCCH^

c°2r13

n

R,3_

25

0

-ch2o2cch3

0

-ch2Ö2cch(ch3)2

0

-ch(ch3)02cch3

0

-ch202c(ch2)4ch3

30 0

-c4h3o2*

0

-c(chJ)202c0(CH2)2ch3

1

-ch202cc(ch3)3

1

-ch(ch3)02c0c2h5

1

-c(ch3)202c0(ch2)2ch3

35 1

-c4h5o2+

1

-ch202cch(ch3)2

1

-ch(ch3)02cch3

2

-ch2o2cch3

2

-ch(ch3)02c0c2h5

40 2

-c(ch3)202cch3

2

-ch202c0ch(ch3)2

2

-c4h3o2*

2

-ch202c(ch2)4ch3

2

-c4h5o2+

45 2

-c8h5o2 #

* 4-Crotonolactonyl

+ y-Butyrolacton-4-yl

# 3-Phthalidyl

50

Beispiel 65

Pivaloyloxymethyl-6ß-fluormethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 3,2 g Diäthylaminoschwefeltrifluo-rid in 80 ml trockenem Methylenchlorid, auf — 78 °C gekühlt 55 und unter Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 7,5 g Piva-loyloxymethyl-6ß- hydroxymethyl-penicillanatsulfon (Beispiel 63) in 20 ml Methylenchlorid mit 3,2 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min in der Kälte gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reso aktionslösung wird mit (2 x 100 ml) Wasser und (2 x 100 ml) gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Das verbliebene Material wird an Kieselgel chromatographiert, und produkthaltige Fraktionen wer-65 den vereinigt und zum gewünschten Material eingeengt.

Beispiel 66

Pivaloyloxymethyl-6ß-chlormethylpenicillanatsulfoxid

648 850

Eine Lösung von 1,88 g Triphenylphosphin und 1,44 gPi-valoyloxymethyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfoxid (Beispiel 64) in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther behandelt, und die erhaltenen Feststoffe werden filtriert und an Kieselgel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereimgt und im Vakuum zu dem Produkt eingeengt.

Beispiel 67

Acetoxymethyl-6ß- brommethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 788 mg Acetoxymethyl-6ß-hydroxy-methylpenicillanat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff in 6 ml Methylenchlorid, auf 0 °C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 1,47 g Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid getropft. Nach 2,5 h Rühren in der Kälte wird das Reaktionsgemisch mit Diisopropyläther behandelt, und die Feststoffe werden filtriert und an Kieselgel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu dem Produkt eingeengt.

Beispiel 68

Ausgehend von dem geeigneten 6ß-Hydroxymethylpeni-cillanatester und unter Anwendung der Arbeitsweise des angegebenen Beispiels werden die folgenden Verbindungen hergestellt: —

1"'1(0)_ ,<ch3 rb.

C°2R13

R

Arbeits- R]3 weise gemäss Beispiel fch2-

0

65

-ch2o2cch3

fch2-

0

65

-ch(ch3)02cch3

fch2-

0

65

-(ch3)202c0(ch2)2ch3

cich2-

0

66

-c4h3o2*

cich2

0

66

-ch2o2cch3

cich2-

0

66

-c(ch3)202c0(ch2)2ch3

BrCH2-

0

67

-ch202cch(ch3)2

BrCH2-

0

67

-ch202c(ch2)4ch3

fch2-

1

65

-c4h5o2-i-

fch2-

1

65

-ch(ch3)02c0c2h5

fch2-

1

65

-ch2o2cch3

cich2-

1

66

-c(ch3)202c0(ch2)2ch3

cich2-

1

66

-ch(ch3)02cch3

cich2-

1

66

-ch(ch3)02c0c2h5

BrCH2-

1

67

-ch202cc(ch3)3

fch2-

2

65

-ch2o2cch3

fch2-

2

65

-ch(ch302c0c2h5

cich2-

2

66

-c8h5o2*

BrCH2-

2

67

-ch202c0ch(ch3)2

BrCH2-

2

67

-c8h502*

* 4-Crotonolactonyl

+ y-Butyrolacton-4-yl

# 3-Phthalidyl

32

A. 6ß-Hydroxymethylpenicillansäurephenacylester

Zu einer Lösung von 2,31 g 6ß-Hydroxymethylpenicillan-säure und 1,98 g Phenacylbromid in 40 ml eines l:l-Gemischs aus trockenem Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, auf 5 0 °C gekühlt, werden über 15 min 1,4 ml Diäthylamin zugetropft. Die kalte Lösung wird 3,5 h gerührt und dann mit 125 ml Äthylacetat und 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen, und frisches Wasser wird der io organischen Phase zugesetzt. Der pH wird mit 6 n Salzsäure auf 5,0 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

15 B. 6ß-Fluormethylpenicillansäure

In einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 56B werden zu einer Lösung von 3,2 g Diäthylaminoschwefeltrifluorid in 80 ml Methylenchlorid, auf — 78 °C gekühlt und unter Stick-stoffatmosphäre gehalten, 6,98 g eines 6ß-Hydroxymethylpe-20 nicillansäurephenacylesters in 25 ml Methylenchlorid mit 3,2 ml Pyridin gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 45 min in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit (2 x 100 ml) Wasser und (2 x 100 ml) einer gesättigten Salzlösung gewa-25 sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu dem Zwischenprodukt eingeengt.

30

C. 6ß-Fluormethylpenicillansäure

Das obige Rückstandsprodukt wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 375 mg Kaliumthiophen-35 oxid in 4 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 2-stündi-gem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. 60 ml Äthylacetat werden zugesetzt und die organische Phase abgetrennt und frisches Äthylacetat zu-40 gegeben. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

45

Beispiel 70

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpe-nicillansäure, dem Sulfoxid oder Sulfon und dem erforderlichen a-Halogenmethylcarbonylreagens und unter Anwen-50 dung der Arbeitsweise des Beispiels 69A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

h h

Beispiel 69 6ß-Fluormethylpenicillansäure

55

hcch2*

r

s

1

n

0

60

n ri_

1

-ch,coc6h5

2

-ch,coc6h5

65 0

-ch2coch3

2

-ch,coch3

0

-ch,COCHoch3

1

-ch2coch,ch3

(0)

ch.

c02r1

33

648 850

Ü!_

0 -ch2cn

0 -ch2co2ch3

1 -ch2co2ch3

o -ch2co2ch2ch2ch3

0 -ch2coch(ch3)2

2 -ch2coch(ch3)2

1 -ch2co2c2h5

0 -ch2co(ch2)2ch3

1 -ch2co(ch2)2ch3

2 -ch2co(ch2)2ch3

B. Ausgehend von den Estern des Beispiels 69A und 70A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

iL

n_

R.

Arbeits

weise

gemäss

Beispiel c1ch2-

0

-ch2coc6h5

66

clch-r-

2

-ch2co6h5

66

fctl-

1

-ch2coc6h5

69B

c1ch2

0

-ch2coch3

66

c1ch,-

2

-ch2coch3

66

fch,-

0

-ch2coch2ch3

69B

BrCHj-

0

-ch2co6h5

67

BrCTL-

1

-ch2coch2ch3

67

fch->-

0

-ch2cn

69B

c1ch2-

0

-ch2cn

66

BrCH2-

0

-ch2co2ch3

67

BrCHi-

1

-ch2co2ch3

67

fch2-

0

-ch2c02(ch2)2ch3

69B

fch2-

0

-ch2coch(ch3)2

69B

c1ch,-

0

-ch2coch(ch3)2

66

c1ch,-

2

-ch2c)ch(ch3)2

66

BrCH,-

2

-ch2c)ch(ch3)2

67

cich,-

1

-ch2co2c2h5

66

clchi-

0

-ch2co(ch2)2ch3

66

BrCH2-

1

-ch2co(ch2)2ch3

67

fch2-

1

-ch2co(ch2)2ch3

69B

fchr-

2

-ch2co(ch2)2ch3

69B

clch-i-

2

-ch2co(ch2)2ch3

66

C. Ausgehend von den Estern des Beispiels 70B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 69C werden die folgenden Penicillansäuren hergestellt:

6ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicil-lansäuresulfon; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Fluormethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Brommethylpeni-cillansäuresulfon; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid und 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 71 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid

A. 0-(6ß-Hydroxymethylpenicillanoyl) benzaldehydoxim-sulfoxid

Zu einer Lösung von 2,47 g 6ß-Hydroxymethylpenicillan-säuresulfoxid in 200 ml Methylenchlorid wird 1,0 g Triäth-5 ylamin gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt. 1,1 g Chlorameisensäureäthylester werden über 15 min zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0 °C gehalten. 1,2 g Benzaldehydoxim werden in 10 ml trockenem Aceton zugesetzt, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reak-io tionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die or-i5 ganische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

20 B. 0-(6ß-Chlormethylpenicillanoyl) benzaldehydoximsulfoxid

Eine Lösung von 2,8 g 0-(6ß-Hydroxymethylpenicillano-yl) benzaldehydoximsulfoxid und 4,19 g Triphenylphosphin in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2,5 h bei Raumtempera-25 tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther behandelt, die Feststoffe filtriert und an 150 g Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

30 C. 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid

1,8 g des obigen Rückstands werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, dem dann 660 mg Kaliumthiophenoxid in 10 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt werden. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu 35 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die wässrige Phase wird mit 75 ml Äthylacetat extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natri-40 umsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu liefern.

Beispiel 72

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpe-45 nicillansäure, dem Sulfoxid oder Sulfon und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 71A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

0-(6ß-Hydroxymethylpenicillanoyl) benzaldehydoxim und 0-(6ß-Hydroxymethylpenicillanoyl) benzaldehydoxim-50 sulfon.

B. Ausgehend von den Estern des Beispiels 71A und 72A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen hergestellt:

55 0-(6ß-Fluormethylpenicillanoyl) benzaldehydoxim - Arbeitsweise des Beispiels 65; 0-(6ß-Fluormethylpenicillanoyl)-benzaldehydoximsulfoxid-Arbeitsweise des Beispiels 65; O-(6ß-Fluormethylpenicillanoyl) benzaldehydoximsulfon - Arbeitsweise des Beispiels 65; 0-(6ß-Chlormethylpenicillanoyl)-6o benzaldehydoxim-Arbeitsweise des Beispiels 66; 0-(6ß-Chlormethylpenicillanoyl) benzaldehydoximsulfoxid - Arbeitsweise des Beispiels 66; 0-(6ß-BrompenicilIanoyl) benzaldehydoximsulfoxid - Arbeitsweise des Beispiels 67; und O-(6ß-Brommethylpenicillanoyl) benzaldehydoximsulfon - Ar-65 beitsweise des Beispiels 67.

C. Ausgehend von den Estern des Beispiels 72B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 71C werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

648 850 34

6ß-Fhiormethylpenicillansäure;6ß-Fluormethylpenicil-lansäuresulfoxid; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicillansäure-sulfon; 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid und 6ß-Brom-methylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 73 6ß-Brommethylpenicillansäure

A. Benzhydryl-6ß-hydroxymethylpenicillanat

19,4 g Diphenyldiazomethan in 100 ml Äther werden zu einer Lösung von 23,1 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2 h werden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther (Sdp. 40-60 °C) verrieben und filtriert, um das gewünschte Zwischenprodukt zu liefern.

B. Benzhydryl-6ß-brommethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 1,03 g Benzhydryl-6ß-hydroxy-methylpenicillanat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff in 5 ml Methylenchlorid, auf 0 °C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 1,47 g Triphenylphosphin in 6 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1,5 h Rühren bei 0 °C wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt.

C. 6ß-Brommethylpenicillansäure

0,5 ml Trifluoressigsäure werden zu 80 mg Benzhydryl-

6ß-brommethylpenicillanat in 1 ml Methylenchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingeengt, um das Rohprodukt zu liefern, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird.

Beispiel 74

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpe-nicillansäure, dem Sulfoxid oder Sulfon und Diphenyldiazomethan und nach der Arbeitsweise des Beispiels 73 A werden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:

Benzhydryl-6ß-hydroxymethylpenicillansulfoxidund Benzhydryl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon.

B. Unter Verwendung des geeigneten Benzhydryl-6ß-hydroxymethylpenicillanats und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

C. Unter Verwendung des geeigneten Esters aus Beispiel 74B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 73C werden die folgenden Produkte synthetisiert:

6ß-Fluormethylpenicillansäure; 6ß-FluormethylpeniciI-5 lansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Brommethylpenicil-lansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

10 Beispiel 75

6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon

A. 4-MethoxybenzyI-6ß- hydroxymethylpenicillanatsulfon Zu einer Lösung von 2,6 g 6ß-Hydroxymethylpenicillan-

säuresulfon und 2,01 g 4-Methoxybenzylbromid in 50 ml ei-i5 nes l:l-Gemischs aus trockenem Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, auf 0 °C gekühlt, werden über 20 min 1,4 ml Triäthylamin getropft. Die Lösung wird 4 h in der Kälte gerührt und dann mit 150 ml Äthylacetat und 125 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behan-20 delt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen, und frisches Wasser wird zur organischen Phase gegeben. Der pH wird mit 6 n Salzsäure auf 5,0 eingestellt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum gewünsch-25 ten Produkt eingeengt.

B. 4-Methoxybenzyl-6ß-fluormethylpenicillanatsulfon

Zu einer (—78 °C) kalten Lösung von 3,2 g Diäthylami-noschwefeltrifhiorid in 85 ml trockenem Methylenchlorid un-30 ter Stickstoffatmosphäre werden 7,0 g 4-Methoxybenzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat in 25 ml Methylenchlorid mit 3,2 ml Pyridin gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei - 78 °C 1 h gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 35 (2 x 100 ml) warmem Wasser und (2 x 100 ml) einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird zur Trockne eingeengt und liefert das Zwischenprodukt.

40 C. 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon

4-Methoxybenzyl-6ß-fluormethylpenicillanatsulfon (90 mg) wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst, dem dann 1 ml Trifluoressigsäure und drei Tropfen Anisol zugesetzt werden. Das Gemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt und 45 dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 76

so A. Unter Verwendung der geeigneten 6ß-Hydroxymethyl-penicillansäure, des Sulfoxids oder Sulfons und des erforderlichen Halogenids und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 75A werden die folgenden Zwischenstufen hergestellt:

h h - ch„

c02ch(c6h5)2

R

fch2

fch2-

cich2-

cich2-

BrCH2-BrCH2-BrCH2-

Arbeitsweise gemäss Beispiel

65

55

60

r £ (0)

C02CR7R8Rg

1

65

n r7

rL

1

66

2

66

65 0

ch3-

cfih,-

QHJ-

0

67

0

cshs-

qhr c6tv

1

67

0

h-

ch3-

4-ch3oc6h4-

2

67

0

ch3-

ch3-

4-ch3oc6h4-

35

648 850

n r-

jk

0

h-

qh5-

1

h-

h-

1

h-

ch3-

1

qh5-

cfihj-

1

ch3-

ch3-

1

CHj-

c6h5

jk

4-ch3oqh4-4-ch3oc6h4-4-ch3oqh4 cfihj-

4-ch3oqh4-

c6h5

h

2 2

ch3-c6h5-

ch3-

qh5-

4-ch3oc6h4-c6H5-

B. Ausgehend von den Estern in Beispiel 76A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

w

= (0)

t r

.n l ch. ch.

c02CR7R8R9

R

n r7

r8

r9

Arbeitsweise fch2-

0

ch3-

c6h5-

c6tv gemäss Beispiel 65

fch2-

0

QH5-

c6h5-

c6h5

65

CICHI

0

h-

ch3-

4-ch3oc6h4-

66

c1ch2-

0

ch3-

ch3-

4-ch3oc6h4-

66

BrCHr-

0

H-

QH5-

4-ch3oc6h4-

67

BrCH2-

0

cshs-

c6h5-

c6h^

67

fch-r-

1

H-

H-

4-ch3oc6h4-

65

fch,~

1

ch3-

c6h5-

c6h5-

65

c1ch,-

1

h-

ch3-

4-ch3oc6h4-

66

ClCHr-

1

CfiHs-

C6H5-

CfiHs-

66

c1ch2-

1

ch3-

ch3-

4-ch3oc6h4-

66

BrCH,-

1

C5H5-

C6H5-

C6H5-

67

fch,-

2

QHs-

CShJ-

C6H5-

65

fcho-

2

ch3-

ch3-

4-ch3oc6h4-

65

c1ch2-

2

ch3-

ch3-

4-CH3OC6H4-

66

BrCH2-

2

ch3-

ch3-

4-CH3OQH4-

67

BrCH2-

2

C6H5-

C6H5-

67

C. Unter Verwendung der Ester des Beispiels 76B und un- 4o in 5 ml Methylenchlorid, auf 0 °C gekühlt und unter ter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 75C werden die Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 1,47 g Triphenyl-

folgenden Verbindungen synthetisiert: phosphin in 7 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1,5 h Rüh-

6ß-Fluormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicil- ren bei 0 °C kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtem-

lansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Fluormethylpe- peratur erwärmen und wird zur Trockne eingeengt. Das ver-

nicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulf- « bliebene Material wird an Kieselgel chromatographiert, und oxid; 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Fluormeth- die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zum ge-

ylpenicillansäuresulfon; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresul- wünschten Zwischenprodukt eingeengt.

fon und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 77 50

6ß-Brommethylpenicillansäure C. 6ß-Brompenicillansäure

A. 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure-methylacetoacetatester Zu 4,1 g6ß-Brommethylpenicillansäure-methylacetoace-Zu 3,22 g des Natriumsalzes der 6ß-Hydroxymethylpeni- tat, hergestellt nach der obigen Arbeitsweise, in 50 ml Aceton cillansäure in 100 ml Dimethylformamid werden 1,6 ml werden 2,1g Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Rühren ge-Methyl-2-chloracetoacetat gegeben und das erhaltene Reak- 55 geben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lö-tionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das sungsmittel im Vakuum abgezogen und der wässrige RückGemisch wird in 400 ml Eis und Wasser gegossen und mit stand einmal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt dann mit 6 n Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und mit Äth-und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen ylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natrium-Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. 60 sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu dem ge-Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat ge- wünschten Produkt eingeengt.

trocknet und eingeengt und an Kieselgel chromatographiert.

Die Eluatfraktionen, die das Produkt enthalten, werden verei- Beispiel 78

nigt und im Vakuum zu dem gewünschten Produkt eingeengt. A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpe-

65 nicillansäure, dem Sulfoxid oder Sulfon und dem erforder-

B. 6ß-Brommethylpenicillansäure-methylacetoacetatester liehen 2-Chloracetoacetat und unter Anwendung der Arbeits-Zu einer Lösung von 897 mg 6ß-Hydroxymethylpenicil- weise des Beispiels 77A werden die folgenden Verbindungen lansäure-methylacetoacetat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff hergestellt:

648 850

36

hoch

0

il c02ch-cch3

C02Rg n

R«_

0

c2H5

0

n-C3H7

0

n-C3Hr

1

ch3-

1

c2h5

1

n-C3H7

2

ch3

2

n-C3H7

2

i-C3H7

B. Unter Verwendung der Ester des Beispiels 77A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

..CH,

A. 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure- dimethoxyphos-phinester

Zu einer Lösung von 2,31 g 6ß-Hydroxymethylpenicillan-säure in 40 ml Methylenchlorid werden 1,08 g Triäthylamin 5 gegeben, und die Lösung wird mit 1,28 g Dimethoxychlor-phosphin behandelt und 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 1251 trockenem Diäthyläther behandelt. Das unlösliche Triäthyl-amin-Hydrochlorid wird filtriert und der Äther unter vermin-lo dertem Druck entfernt, um die gewünschte Zwischenstufe zu ergeben.

B. 6ß-Chlormethylpenicillansäure- dimethoxyphosphinester

Zu 5 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 1,29 g 6ß-Hydroxy-ls methylpenicillansäure- dimethoxyphosphinester werden 1,88 g Triphenylphosphin gegeben, und die erhaltene Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit (75 ml) Diäthyläther behandelt und die erhaltene Aufschlämmung filtriert und an Kieselgel chromatogra-20 phiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu der Zwischenstufe eingeengt.

h h

(0)

n ^

n

C. 6ß-Chlorpenicillansäure 25 Das vorstehend verbliebene Material wird in 10 ml Äthylacetat/Wasser gelöst und der pH auf 5 eingestellt. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

r fch2-

fch2-

c1ch2

cich2

BrCH2-FCH2-

fch2-

C1CH2-BrCH2-BrCHj-FCH2-

fch2-

C1CH2-C1CH2-BrCH2-

0 0 0 0 0

2 2 2 2 2

r6_

ch3-

n—C3H7— QH5-i-cjhy-C2H5-

ch3-

Ì-C3Ht-

ch3-

n-C3H7-CH3-

ch3-

n-CjHr-n-C3H7 i-QH-/-CH3-

0

II

c02ch-cch3

co2r6

Arbeitsweise gemäss Beispiel

' ■

65

65

66

66

67 65

65

66

67 67 65

65

66

66

67

30

Beispiel 80

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxypenicillan-säure, dem Sulfoxid oder Sulfon und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 79A werden die folgenden Verbin-35 düngen hergestellt:

i 1. ( 0 ) ^ch3

hoch2te> ch.

45

50

n

C. Ausgehend von den Estern in Beispiel 78B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 77C werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6ß-Fluormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicil-lansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäure; öß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Brommethylpenicil-lansäuresulfoxid; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon und 6ß-Brommethylpeni-cillansäuresulfon.

Beispiel 79 6ß-Chlormethylpenicillansäure

0 0 0

55 0

0

1 1

1

6C 1

2 2 2

Ri_

P(C6H5)2

P(0-n-C3H7)2

P(C2H5)2

P(n-C3H7)2

P(CH3)C6H5

P(OCHj),

P(OC2H5)C5H5

P(0C2H5)2

P(QH5)2

P(OCH3),

P(C2H5)C6H5

P(OC2H5)CH3

65

B. Unter Verwendung der Ester aus den Beispielen 80A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweisen werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

37

648850

R

R..

Arbeitsweise gemäss Beispiel

C1CH2-

0

P(OCH3)2

66

cich2-

0

P(C6H5)2

66

cich2-

0

P(C2H5)2

66

BrCH2-

0

P(0-n-C3H7)2

67

BrCH2-

0

P(n-C3H7)2

67

BrCH2-

0

P(CH3)C6H5

67

C1CH2-

1

P(OCH3)2

66

cich2-

1

P(C6H5)2

66

BrCH2-

1

P(OC2H5)C6H5

67

BrCH2-

1

P(OC2H5)2

67

C1CH2-

2

P(OCH3)2

66

cich2-

2

P(OC2H5)CH3

66

BrCH2-

2

P(C2H5)C6H5

67

Beispiel 82 6ß-Chlormethylpenicillansäure

A. 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl-6ß- hydroxymethylpeni-cillanat s Zu einer Lösung von 2,3 g 6ß-Hydroxymethylpenicillan-säure in 200 ml trockenem Methylenchlorid wird 1,0 g Triäthylamin gegeben und die erhaltene Lösung auf 0 bis 5 °C gekühlt. 1,1 g Chlorameisensäureäthylester werden portionsweise dem Reaktionsgemisch über 15 min zugesetzt. Das Re-loaktionsgemisch wird 30 min bei 0 °C gehalten und dann mit 2,36 g 3,5-Di-t-butylbenzylalkohol behandelt. Nach 2 h Rühren in der Kälte kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. 75 ml Wasser werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die organische Phase wird abgetrennt, 15 über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur gewünschten Verbindung eingeengt.

B. 3,5-t-Butyl-4-hydroxybenzyl -6ß- chlormethylpenicillanat 20 Eine Lösung von 1,7 g 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat und 1,88 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther behandelt und die erhaltene Aufschlämmung filtriert.

25

C. Unter Verwendung der obigen Ester aus Beispiel 80B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 79C werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

6ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicil-lansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäure-sulfoxid und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 81 6ß-Fluormethylpenicillansäure

Zu einer Lösung von 40 ml trockenem Methylenchlorid mit 1,6 g Diäthylaminoschwefeltrifluorid bei —78 °C und unter Stickstoffatmosphäre werden 3,23 g 6ß-Hydroxymethyl-penicillansäure- dimethoxyphosphinester (Beispiel 79A) und 1,6 ml Pyridin in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei — 78 °C gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml Wasser behandelt und der pH mit 6 n Salzsäure auf 5,0 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Endprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

C. 6ß-Chlormethylpenicillansäure

Die zurückgebliebenen Feststoffe werden in Tetrahydro-furan/Wasser (1:1) gelöst, und der pH wird sorgfältig auf 8,0 eingestellt. Nach 20 min Rühren werden 100 ml Äthylacetat

30 zugesetzt und der pH auf 7,0 eingestellt. Das Äthylacetat wird abgetrennt und frisches Äthylacetat der wässrigen Phase zugesetzt und der pH mit 6 n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

35

Beispiel 83

A. Ausgehend von dem erforderlichen 6ß-Hydroxymeth-ylpenicillansäuresulfoxid und -sulfon und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 82A werden 3,5-Di-t-butyl-4-

40 hydroxybenzyl -6ß- hydroxymethylpenicillanatsulfoxid und 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl -6ß- hydroxymethylpenicilla-natsulfon hergestellt.

B. Unter Verwendung der geeigneten Ester aus den Beispielen 82A und 83 A und unter Anwendung der angegebenen

« Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

648850

38

H S (0)

s. — x ' n y\ RW* |. —• \irl1

,>-n v.,

ch. ch-

co2ch2

c(ch3)3

R

fch2-

BrCH2-

fch2-

C1CH2-

BrCH2

fch2-

C1CH2-

BrCH2-

0

0

1 1

1

2 2 2

Arbeitsweise gemäss Beispiel

65 67

65

66

67

65

66

67

C. Ausgehend von den Estern des Beispiels 83B und unter i5 Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 82C werden die folgenden Endprodukte hergestellt:

6ß-Fluormethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicil-lansäure; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlor-methylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Brommethylpenicillansäu-20 resulfoxid; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Chlor-. methylpenicillansäuresulfon; und 6ß-Brommethylpenicillan-säuresulfon.

c

Claims (54)

1. 648850

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen ¥ otmel

   H

   H

   (O).

   n r>s

   CH-CH.

   (I)
2. 16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R Chlor und R[ Pivaloyloxymethyl ist.
3. 17. Verbindung nach Anspruch 15, worin R Jod und R) Pivaloyloxymethyl ist.

   5 18. Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen in Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente ein ß-Lactamantibiotikum und mindestens eine Verbindung der Formel

   C02R1

   oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz, worin R Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und Ri Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist, mit der Massgabe, dass, wenn R Alkylthio, Chlor oder Jod ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.
4. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 0 und Rj Wasserstoffist.
5. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Chlor ist.
6. 4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Jod ist.
7. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 1 und R] Wasserstoffist.
8. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R Chlor ist.
9. 7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R Jod ist.
10. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 0 und R! eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist.
11. 9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Ri unter a) -PR2R3, worin R2 und R3 jeweils aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Phenyl ausgewählt sind,

    b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

    c) -CHj-Y, worin Y unter -C(0)R4, worin R4 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carb-alkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    d) -N=CH-R5, worin R5 unter Phenyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    e) -CH(COCH3)COOR6, worin R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

    f) -CR7R8R9, worin R7 und R8 jeweils unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl und R9 unter Phenyl, 4-Methoxyphenyl und Methyl ausgewählt sind, mit der Massgabe, dass, wenn R7 und R8 jeweils Methyl sind, R9 Methyl ist,

    g) -Si(CH)3 und -Si(CH3)2t-C4H9 und h) -SnR16R]7Ri8, worin Ri6, R17 und R18 jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, ausgewhältist.
12. 10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Chlor und Ri -SnRi6Ri7R]8 ist, worin R16, R17 und R18 jeweils n-Butyl sind.
13. 11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Chlor und R] -Si(CH3)3 ist. _
14. 12. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Jod und Ri -CR7R8R9, worin R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R9 4-Methoxyphenyl ist, ist.
15. 13. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rj ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist.
16. 14. Verbindung nach Anspruch 13, worin Rj unter Alk-anoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyl-oxy)äthylmit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(alka-noyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbo-nyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycar-bonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthaiidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl ausgewählt ist.
17. 15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R] Alkanoyl-oxymethyl und n 0 ist.

    10

    H

    R

    H

    (OL v CH, n 3

    CH-

    15

    î-C

    (IA)

    COOR

    13

    oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz hiervor ent-20 hält, worin Runter Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R]3 unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo hydrolysierbaren Resten ausgewählt 25 ist, mit der Massgabe, dass, wenn R Alkylthio ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.
18. 19. Arzneimittel nach Anspruch 18, bei deren Verbindung der angegebenen Formel RI3 unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo hydrolysierbaren Resten aus der Gruppe Alk-

    30 anoyloxymethylmit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkano-yloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l- (alk-anoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbo-nyloxymethylmit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycar-bonyIoxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-35 (alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl ausgewählt und n 0 ist.
19. 20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dessen ß-Lactamanti-biotikum unter

    40 6-(2-Phenylacetamido) penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido) penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido) penicillansäure,

    6-(D-2-Amino -2- phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Amino -2- [4-hydroxyphenyl]acetamido) penicil-45 lansäure,

    6-(D-2-Amino -2- [l,4-cyclohexadienyl]acetamido) penicillansäure,

    6-(l-Aminocyclohexan-carboxamido) penicillansäure, 6-(2-Carboxy -2- phenylacetamido) penicillansäure, 50 6-(2-Carboxy -2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure, 6-(D-2- [4-Äthylpiperazin-2,3-dion-l-carboxamido]- 2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2- [4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido] -2-phenylacetamido) penicillansäure, 55 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2- [Imidazolidin-2-on-l-carboxamido] -2-phenylacet-amido)penicillansäure,

    6-(D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin -2- on-l-carboxami-60 do]2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-([Hexahydro-lH-azepin-l-yl] methylen-amino) penicillansäure,

    Acetoxymethyl-6- (2-phenylacetamido) penicillanat, Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) peni-65 cillanat,

    Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetami-do)penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl -6- (2-phenylacetamido)penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl -6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) peni-cillanat,

    Pivaloyloxymethyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acet-ami_do)penicillanat,

    1 -(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6- (2-phenylacetamido)peni-cillanat,

    l-(Äthoxycarbonyl) äthyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetami-do)penicillanat,

    l-(Athoxycarbonyloxy)äthyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxy-

    phenyl]acetamido)penicillanat,

    3-Phthalidyl-6- (2-phenylacetamido)penicillanat,

    3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

    3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl]acetamido]-

    penicillanat,

    6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(2-T olyloxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillansäure,

    6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2- phenylacetamido) penicillansäure,

    6-(2-Phenoxycarbonyl-2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure,

    6-(2-Tolyloxycarbonyl-2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure,

    6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl] -2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure,

    6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1 -imidazolidinyl) penicillansäure,

    7-(2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure, 7-(2-[l-Tetrazolyl]acetamido-3- (2-[5-methyl-l ,3,4-thiadiazolyl] thiomethyl)-3- desacetoxymethylcephalo-sporansäure,

    7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido) -3- (5-[l-methyltetra-zolyl] thiomethyl) -3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalospo-ransäure,

    7-a-Methoxy-7- (2-[2-thienyl]acetamido) -3-carbamoyloxy-methyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3-(5-[l-methyltetrazolyl] thiomethyl) -3-desacetoxymethylce-phalosporansäure,

    7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxyce-phalosporansäure,

    7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-[l ,4-cyclohexaldienyl]acetamido) cephalo-sporansäure,

    7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure, 7-[D-(-)-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) a-(4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- [(l-methyl-l,2-3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3- cephem-4-carbonsäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) -3-chlor-3-cephem-4-car-bonsäure,

    7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2- (methoximino) acetamidojce-phalosporansäure,

    [6R,7R-3-Carbamoyloxymethyl-7(2Z) -2- methoxyimino (fur-2-yl)acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat] 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [([1-2-dimethyl-aminoäthyl-lH-tetrazol-5-yl] thio)methyl]ceph -3- em-4-car-bonsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgewählt ist.
20. 21. Arzneimittel nach Anspruch 18, worin R13 Wasserstoff und R Chlor ist.
21. 22. Arzneimittel nach Anspruch 18, worin RI3 Pivaloyloxymethyl und R Chlor ist.
22. 23. Arzneimittel nach Ansprach 18, worin R Jod und R13 Wasserstoff ist.
23. 24. Arzneimittel nach Anspruch 18, worin R Jod und R13 Pivaloyloxymethyl ist.
24. 25. Verbindung der Formel

    H

    H

    Br

    J Ys

    648 850

    (II)

    "2*14

    praktisch frei vom 6-a-Brom-Epimeren oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz, worin R]4 unter Wasserstoff io oder einer Carboxy-Schutzgruppe ausgewählt ist.
25. 26. Verbindung nach Anspruch 25 in kristalliner Form, deren R)4 Wasserstoff ist.
26. 27. Verbindung nach Anspruch 25 in Form des kristallinen Natriumsalzes, worin R]4 Wasserstoff ist.

    15 28. Verbindung nach Anspruch 25, worin R14 eine Penicil-lincarboxy-Schutzgruppe ist.
27. 29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R14 eine Penicil-lincarboxy-Schutzgruppe ist, ausgewählt unter a) -PR2R3, worin R2 und R3 jeweils aus der Gruppe Alkyl 20 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Phenyl ausgewählt sind,

    b)3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

    c) -CH2-Y, worin Y unter -C(0)R4, worin R4 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carb-

    25 alkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    d) -N=CH-R5, worin R5 unter Phenyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    e) -CH(COCH3)COOR6, worin R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

    30 f) -CR7R8R9, worin R7 und R8 jeweils unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl und R9 unter Phenyl, 4-Methoxyphenyl und Methyl ausgewählt sind, mit der Massgabe, dass, wenn R7 und R8 jeweils Methyl sind, R9 Methyl ist,

    g) -Si(CH)3 und -Si(CH3)2t-C4H9 und 35 h) -SnRi6Ri7R]8, worin R16, R17 und R18 jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind.
28. 30. Verbindung nach Anspruch 29, worin Ri4 -SnR16R17R18 ist, worin RI6, R]7 und R18 jeweils n-Butyl sind.

    40 31. Verbindung nach Anspruch 29, worin R14 -Si(CH3)3 ist.
29. 32. Verbindung nach Anspruch 25, worin R]4 ein esterbildender, in vivo hydrolysierbarer Rest ist.
30. 33. Verbindung nach Anspruch 32, worin Rt4 unter Alk-45 anoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkano-

    yloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- (alk-anoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbo-nyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycar-bonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-50 (alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl ausgewählt ist.
31. 34. Verbindung nach Anspruch 33, worin R14 Alkanoyl-oxymethyl ist.

    55 35. Verbindung nach Anspruch 34, worin R14 Pivaloyloxymethyl ist.
32. 36. Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen in Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente ein ß-Lactamantibiotikum und mindestens eine Verbin-60 dung der Formel

    H H r : (O)
33. CH.

    n

    Br ch.

    c02rl3

    IIA

    648 850

    praktisch frei vom 6-a-Brom-Epimeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz enthält, worin

    Ri3 unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo hydrolysierbaren Resten ausgewählt und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
34. 37. Arzneimittel nach Anspruch 36, worin R13 unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo hydrolysierbaren Resten, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- (alkanoyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- (alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl, ausgewählt ist.
35. 38. Arzneimittel nach Anspruch 37, dessen ß-Lactamanti-biotikum unter

    6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure,

    6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure,

    6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido)penicil-

    lansäure,

    6-(D-2-Amino-2- [1,4-cyclohexadienyl] acetamido)penicil-lansäure,

    6-(l-Aminocyclohexan-carboxamido) penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-1 -carboxamido] -2-phen-ylacetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-[4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3- carboxamido]-2-phenylacetamido)- pencillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-l-carboxamido] -2- phenylacet-amido)penicillansäure,

    6-(D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on -1- carboxamido] -2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-([Hexahydro-lH-azepin-l-yl] methylen-amino) penicillansäure,

    Acetoxymethyl-6- (2-phenylacetamido) penicillanat, Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat,

    Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl-6- (2-phenylacetamido) penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acet-amido)penicillanat,

    l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl -6- (2-phenylacetamido)peni-cillanat,

    l-(Äthoxycarbonyl) äthyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetami-do)penicillanat,

    l-(Athoxycarbonyloxy)äthyl -6- (D-2-amino-2- [4-hydroxy-phenyl] acetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido) penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat, 3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat,

    6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl] -2- phenylacetamido)penicil-lansäure,

    6-(2-Phenoxycarbonyl-2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure,

    6-(2-Tolyloxycarbonyl-2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure,

    6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl] -2- [3-thienyl]acetamido) penicillansäure,

    6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l- imidazolidinyl) penicillansäure,

    5 7-(2-[2-Thienyl]acetamido) cephalosporansäure,

    7-(2-[l-TetrazoIyl]acetamido-3- (2-[5-methyl-l,3,4-thia-diazolyl]thiomethyl) -3- desacetoxymethylcephalospo-ransäure,

    7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido) -3- (5-[l-methyltetra-10 zolyljthiomethyl) -3- desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) desacetoxycephalospo-ransäure,

    7-a-Methoxy-7- (2-[2-thienyl]acetanaido) -3-carbamoyloxy-methyl -3- desacetoxymethylcephalosporansäure, i5 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (5-[l-methyltetra-zolyl]thiomethyl) -3- desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxyce-phalosporansäure,

    20 7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido) cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-[l,4-cyclohexadienyl] acetamido) cephalosporansäure,

    7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) cephalosporansäure, 7-[D-(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido) a-25 (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- [(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) -3- chlor-3-cephem-4-car-bonsäure,

    7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido] 30 cephalosporansäure,

    [6R,7R-3-Carbamoyloxymethyl-7(2Z) -2- methoxyimino (fur-2-yl) acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat] 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido] -3- [([1-2-dimethylami-noäthyl-lH-tetrazol-5yl] thio)methyl]ceph- 3-em-4-carbon-35 säure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgewählt ist.
36. 39. Arzneimittel nach Anspruch 38, worin R13 Wasserstoff und n 0 ist.
37. 40. Arzneimittel nach Anspruch 38, das das Natriumsalz 40 der Verbindung, worin R13 Wasserstoff und n 0 ist, enthält.
38. 41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel h

    h

    (O)

    n ch.

    45

    50

    15

    r

    -n

    (III)

    '"'c02r13

    worin RI5 unter Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R]9 ei-55 ne Carboxy-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

    15 h (0)

    60

    x v/vvf

    Y'f n »...

    n / CH.
39. CH.

    (IV)

    *c°2r o-i9

    65

    worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Organo-zinnmonohydrid bei 0 bis 110 °C unter Abspaltung von X umsetzt.
40. 42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass als Organozinnmonohydrid ein solches der Formel

    HSnRjgRivRis,

    worin R16, Rn und R18 jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, verwendet wird.
41. 43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass es für R19 in der Bedeutung einer Penicillincarboxy-Schutzgruppe durchgeführt wird, ausgewählt unter a) -PR2R3, worin R2 und R3 jeweils aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Phenyl ausgewählt sind,

    b)3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

    c) -CH2-Y, worin Y unter -C(0)R4, worin R4 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carb-alkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    d) -N = CH-R5, worin R5 unter Phenyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    e) -CH(COCH3)COOR6, worin R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

    f) -CR7R8R9, worin R7 und Rg jeweils unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl und R9 unter Phenyl, 4-Methoxyphenyl und Methyl ausgewählt sind, mit der Massgabe, dass, wenn R7 und R8 jeweils Methyl sind, R9 Methyl ist,

    g) -Si(CH3)3 und -Si(CH3)2t-C4H9 und h) -SnR16R17R18, worin R16, RI7 und R18 jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind.
42. 44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es für R)9 in der Bedeutung einer Penicillincarboxy-Schutzgruppe -SnR]6RI7RI8, worin R16, Rn und R]8 jeweils n-Butyl sind, R15 und X jeweils Brom sind, n 0 ist, und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
43. 45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es für RI9 in der Bedeutung einer Penicillincarboxy-Schutzgruppe -SnR16Ri7Ri8, worin R16, R17 und R18 jeweils n-Butyl, R15 Chlor, X Jod, n 0 sind, und mit Tri-n-butylzinm-hydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
44. 46. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es für R19 in der Bedeutung einer Penicillincarboxy-Schutzgruppe -Si(CH3)3, R15 und X jeweils Brom, n 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
45. 47. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es für R]9 in der Bedeutung einerPenicillincarboxy-Schutzgruppe -CR7R8R9, worin R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R9 4-Methoxyphenyl ist, R15 und X jeweils Jod und n 0, und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
46. 48. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es für RI9 in der Bedeutung einer Penicillincarboxy-Schutzgruppe -Si(CH3)3, R15 Chlor, X Jod und n 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
47. 49. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass es für RI9 in der Bedeutung eines esterbildenden, in vivo hydrolysierbaren Restes aus der Gruppe Alkanoyloxy-methyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- (alkanoyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy-methyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyl-oxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- (alk-oxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder y-Butyrolacton-4-yl durchgeführt wird.

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48. 50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass es für Ri9 in der Bedeutung Pivaloyloxymethyl, R15 und Y jeweils Brom, n 0 und mit Triphenylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.

    5 51. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass es für R19 in der Bedeutung Pivaloyloxymethyl, R15 Chlor, X Brom, n 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
49. 52. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeich-10 net, dass es für R19 in der Bedeutung Pivaloyloxymethyl, RI5

    und X jeweils Jod, n 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
50. 53. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    15

    20

    ! h t0) a . ch3

    15

    r f n l ch.

    (III A)

    c02h worin

    25 R15 unter Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 41

    30 eine Verbindung der Formel III herstellt und anschliessend in dieser Verbindung die Carboxy-Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in pharmakologisch annehmbare Salze überführt.
51. 54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeich-

    35 net, dass die Penicillincarboxy-Schutzgruppe entsprechend der Bedeutung von R]9 gemäss Anspruch 43 durch Hydrolyse abgespalten wird.
52. 55. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass die Penicillincarboxy-Schutzgruppe entsprechend

    40 dei Bedeutung von R19 gemäss Anspruch 44 durch Hydrolyse abgespalten wird.
53. 56. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass die Penicillincarboxy-Schutzgruppe entsprechend der Bedeutung von R19 gemäss Anspruch 46 durch Hydrolyse

    45 abgespalten wird.
54. 57. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass die Penicillincarboxy-Schutzgruppe entsprechend der Bedeutung von R19 gemäss Anspruch 47 durch Hydrolyse abgespalten wird.

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    Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die der sogenannten ß-Lactam-55 antibiotika. Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen Kern aus, der aus einem 2-Azetidinon-(ß-Lactam-)Ring entweder an einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-l,3-thiazin-Ring besteht. Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich artmässig als Penicilline 60 bezeichnet, während in dem Falle, wenn der Kern einen Di-hydrothiazin-Ring enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich in der klinischen Praxis eingesetzt werden,

    sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin 65 (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalotin, Cephale-xin und Cefazolin.

    Doch trotz der weiten Verwendung und der breiten An-

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    nähme der ß-Lactamantibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie doch den grossen Nachteil, dass bestimmte Vertreter gegen gewisse Mikroorganismen nicht wirksam sind. Man nimmt an, dass in vielen Fällen diese Resistenz eines besonderen Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen ß-Lactamantibiotikum darauf zurückzuführen ist, dass der Mikroorganismus eine ß-Lactamase produziert. Letztere sind Enzyme, die den ß-Lactam-Ring von Penicillinen und Cephalosporinen zu Produkten spalten, denen antibakterielle Wirksamkeit fehlt. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen steigern oder verstärken. Vermutlich tritt eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit ein, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamase-hemmenden Substanz und eines ß-Lactam-Antibiotikums wesentlich grösser ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten.