NO800617L - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-beta-substituerte penicillansyrer. - Google Patents

Description

En av de mest velkjente, og en meget anvendt gruppe, av antibakterielle midler er de såkalte Æ-laktam-antibiotika.

Disse forbindelser erkarakterisert vedat de har en kjerne som består av en 2-azetidinpn- (/3-laktam) ring smeltet til enten en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidin-ring, blir forbindelsene vanligvis generisk referert til som penicilliner, mens, når kjernen inneholder en dihydrotiazin-ring, blir forbindelsene referert til som cefalo— sporiner. Typiske eksempler på penicilliner som er vanlig an-vent ved klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicillin G), fenoksymetylpenicillin (penicillinV), ampicillin og carbeni-cillin, og typiske eksempler på vanlige cefalosporiner er cefalotin, cefaleksin og cefazolin.

På tross av den omfattende anvendelse og omfattende aksep-tering av /3-laktam-antibiotika som verdifulle kj emoterapeutiske midler, så lider de likevel av den hovedmangel at visse medlem-mer ikke: er aktive mot visse mikroorganismer. Det er antatt at i mange tilfeller oppstår denne bestandighet til en spesiell mikroorganisme mot et gitt j3-laktam-antibiotikum i at mikro-organismen produserer en Ø-laktamase. De sistnevnte substanser er enzymer som spalter jS-laktam-ringen i penicilliner og . cefalosporiner for å danne produkter som er fri for antibakteriell aktivitet. Visse substanser har imidlertid evnen til å inhibere 0-1 akt arnas er, og når en £-lakt arnas é^-inhibi tor anvendes i kombinasjon med et penicillin eller cefalosporin, kan den øke eller forhøye den antibakterielle effektivitet til .penicillin eller cefalosporin mot visse mikroorganismer. Det ansees for å være en forøkning av antibakteriell aktivitet når den antibakterielle aktivitet til en kombinasjon av en 0-laktamase-inhiberende substans og et Ø-laktara-antibiotikum er betydelig større enn summen av de antibakterielle aktiviteter

til de enkeltvise komponenter.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en serie av 6-Æ-substituerte penicillansyrer og in vivo lett hydrolyserbaré estere derav som er kraftige inhibitorer for mikrobielle /3-laktamaser og øker effektiviteten til /3-laktam-antibiotika. Oppfinnelsen ved-rører videre 6-/3-substituerte penicillansyreestere hvori nevnte ester-del er en penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, hvor esterne er nyttige kjemiske mellomprodukter for de tilsvarende syrer.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av de 6-0-substituerte penicillansyrer, deres lett in vivo hydrolyserbare estere og estere derav hvori nevnte ester-del er en penicillin-karboksy^-bebkyttende gruppe.

Farmasøytiske preparater omfattende de ovennevnte 6-/3-substituerte penicillansyrer og hydrolyserbare estere sammen med visse Æ-laktam-antibiotika, og også en fremgangsmåte for å øke effektiviteten til visse /3-laktam-antibiotika i kombinasjon med de ovennevnte 6-/3-substituerte penicillansyrer og hydrolyserbare estere, er også deler av foreliggende oppfinnelse.

6-substituerte penicillansyrer og visse estere er blitt fremstilt over 6-diazopenicillansyre (Heiv. Chim. Acta, 50, 1327

(1967), men orienteringen av substituenten er i a-sti11ingen. 6-a-hydroksypenicillansyre er også fremstilt fra 6-diazopenicillansyre og estere derav (J. Org. Chem., 3J9, 1444 (1974) . 6-a-benzyloksypen.±cillansyre-metylester er omtalt av Manhas et al., J. Heterpcycl. Chem., 15., 601 (1978).

Visse 6,6-dihalogen- og 6-halogenpenicillansyrer er omtalt av" Harris ion et al., J. Chem. Soc, 1772 (1977). I hvert til-felle er 6-a-epimeren til en mono-substituert penicillansyre beskrevet.

Senere har Loosemore et al., J. Org. Chem., 43, 3611 (1978), angitt at behjandling av en 6-a-brompenicillansyre med base epimeriserte en del av forbindelsen for å gi en blanding av 6-a- og 6-/?-brompenicillansyre hvilken omfatter ca. 12% av /3-epimeren. En lignende blanding ble oppnådd ved en hydrogenering av 6,6-dibrompenicillansyre, hvori Ø-epimeren omfattet ca. 30% av den totale mengde. Det ble også vist av'Pratt et al.,

Proe. Nati. Acad. Sei., 75, 4145 (1978) at de j3-laktamase-inhiberende egenskaper til en blanding av 6-a- og 6-/3-brompenicillansyre sto i forhold til mengden av 6-/3-brompenicillansyre i nevnte blanding. Oppdagelsene til Pratt et al. er stadfestet av Knott-Hunzikér et al., Bibchem. J., 177 i 365

(1979) ved å vise at en blanding av 5% 6-j3-brompenicillansyre og 95% 6-a-brompenicillansyre inhiberer /3-laktamase, mens a-epimeren alene i det vesentlige er inaktiv.

U.S.-patentskrift 4.093.625 har krav på fremstilling av 6-/3-merkapto-penicillansyre og derivater derav som antibakterielle midler.

Cartwright et al., Nature 278, 360 (1979) angir at selv om 6a-klorpenicillansyre er en dårlig inhibitor for /3-laktamase, så er det tilsvarende sulfon en moderat god inhibitor.

Roets et al., J. Chem. Soc., (Perkin I) 704 (1976) identifi-serer benzyl-60-klorpenicillanat som et biprodukt ved reduksjonen av benzyl-6-oksopenicillanat etter saltsyrebehandling av produktet.

Senere har John et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 345

(1979) omtalt fremstilling av benzyl-6/3-brompenicillanat fra benzyl-6,6-dibrompenicillanat ved anvendelse av en tinnhydrid-reduksjon.

De 6-0-substituerte penicillansyrer i henhold til denne oppfinnelse har formelen

éller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav, hvor R er fluor, klor, jod, fluormetyl, klormetyl, brommetyl, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, n er et helt tall på 0 til 2 og R^er hydrogen, esterdannende rester som er lett hydrolyserbare in vivo, eller penicillin-karboksy-beskyttende grupper, med den betingelse at når R er alkyltio, klor eller jod, er n et helt tall fra 0 til 1.

En foretrukket gruppe Ø-laktamase-inhibitorer er slike hvor n er 0 og R^er hydrogen. Innen denne gruppe er de forbindelser hvor R er klor eller jod spesielt foretrukket.

En annen gruppe foretrukne forbindelser er slike hvor n er 1 og R^er hydrogen. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er forbindelser hvor R er klor eller jod.

En tredje gruppe av forbindelser som er foretrukket er slike hvor n er 0 og R^er en penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, hvor nevnte gruppe består av a) -PR2R3hvor R2og R3hver er alkyl med 1 til 3 karbonatomer , alkoksy med 1 til 3 karbonatomer eller fenyl,

b) 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl,

c)~CH2-Y hvor Y er -C(0)R4hvor R4er fenyl eller alkyl

med 1 til 3 karbonatomer, cyano eller karboålkoksy med 2 til 4

karbonatomer,

d) -N=CHR5hvor R5er fenyl eller alkyl med 1 til 3 karbonatomer , e) -CH(COCH3)C02R6hvor R&er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, f) -CR^RgRg hvor R? og Rg hver er hydrogen, fenyl eller metyl, og Rg er fenyl, 4-metoksyfenyl eller metyl med den betingelse at når R? og Rg hver er metyl, er Rg metyl, og når Ry og Rq hver er hydrogen og Rg er fenyl, er R fluor, jod, fluormetyl, klormetyl, brommetyl, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer. g) -Si(CH3)3og -Si(CH3)2t-C4Hg, eller h) -SnR16R17R1Q hvor R16og R17og R^8hver er alkyl med

1 til 5 karbonatomer, fenyl eller benzyl.

Spesielt foretrukne innen denne gruppe er slike forbindelser hvor R^er tri-n-butyltinn og R er klor, hvor R^er trimetylsilyl og R er klor og hvor R^ er 4-metoksybenzyl og R er jod.

En fjerde gruppe av foretrukne forbindelser er slike hvorR^er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, og nevnte gruppe består av alkanoyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, l-(alkanoyloksy)etyl med 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med 5 til 8 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etyl med 5

til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og T-butyro-lakton-4-yl. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er slike

forbindelser hvor R er klor, R^er pivaloyloksymetyl og n er 0, og hvor R^er pivaloyloksymetyl, R er jod og n er 0.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat som er nyttig ved behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, og som omfatter en farmasøytisk godtagbar bærer, et /3-laktam-antibiotikum og en forbindelse, med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav, hvor R er fluor, klor, jod, fluormetyl, klormetyl, brommetyl, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, n er et helt tall på 0 til 2, og R^ er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, med den betingelse at når R er alkyltio, er n et helt tall på 0 til 1. Foretrukket innen denne gruppe av forbindelser er slike hvor R^2er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo og valgt fra alkanoyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, l-(alkanoyloksy)etyl med 4 til 7 karbonatomer, 1-raetyl-l-(alkanoyloksy)etyl med 5 til 8 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyl-oksy) etyl med 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksykarbonyl-oksy) etyl med 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og T-butyrolakton-4-yl, og n er 0, og nevnte Ø-laktam-antibiotikum er valgt fra penicilliner og cefalosporiner. Spesielt foretrukket er forbindelser hvor R er klor eller jod og R^2Q£hydrogen og hvor R er jod eller klor og R^ er pivaloyloksymetyl . Denne oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å øke effektiviteten av et /3-laktam-antibiotikum, i. et pattedyr, hvilken omfatter å ko-administrere til nevnte pattedyr en mengde som effektivt øker den /3-laktam-antibiotiske virkning, av en forbindelse med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav hvor R, n og R^2 er som. tidligere angitt. Foretrukket ved denne oppfinnelse

er forbindelser hvor n er 0 og R13er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, som tidligere angitt, og nevnte /3-laktam-antibiotikura er valgt fra penicilliner og cefalosporiner. Spesielt foretrukket ved denne fremgangsmåte er forbindelser hvor R^3er hydrogen og R er klor eller jod og R13er Piva3-°yloJcsymety1 og R er jod eller klor.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelser med formelen

Is om i 1 alt vesentlig er fri for 6-ot-brora-epimeren, eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav, hvor R^4er hydrogen, ester-dannende rester som er lett hydrolyserbare in vivo, eller penicillin-karboksy-beskyttende grupper. Spesielt foretrukket er den krystallinske fri syre hvor R^4er hydrogen, og det krystallinske natriurasalt derav.

En foretrukket gruppe av forbindelser er slike hvor R^4er en penieillin-karboksy-beskyttende gruppe bestående av a) -PRgllj hvor R2og R3hver er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer eller fenyl,

b) 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenayl,

c) -CELj-Y hvor Y er -C(0)R4hvor R4er fenyl eller alkyl

med 1 til 3 karbonatomer, eyano eller karboalkoksy med 2 til 4

karbonatomer,

d) -EP^HRjhvor R5er fenyl eller alkyl med 1 til 3 karbonatomer, e) -CH-(GOCH3)C02Kg hvor Rg er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, f) -CRyRgR^hvor Ry og Rg hver er hydrogen, fenyl ellar metyl, og Rg er fenyl, 4-iaetoksyfenyl eller metyl med den betingelse at når R- og Rg hver er metyl, er Rg metyl,

g) -Si(GH3)3og -Si(CH3)2t-C4H9,

h)""SnRi6RX7R18llvor Ri6°<9><R>17°S R18hver er a^^Y1 med 1 til 5 karbonatomer, fenyl eller benzyl. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er slike forbindelser hvor R^4er tri-n-butyltinn og hvor R14 er trimetylsilyl. En annen gruppe av foretrukne forbindelser er slike hvor R14er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, og nevnte gruppe består av alkanoyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, l-(alkanoyloksy)etyl med 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med 5 til 8 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etyl med 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og 'V-butyrolakton-4-yl. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er den forbindelse hvor R14er pivaloyloksymetyl. Inklusiv innen foreliggende oppfinnelse er også ét farma-søytisk preparat for behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, som omfatter en farmasøytisk godtagbar bærer, et /3-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formelen

i alt vesentlig fri for 6-a-brom-epimeren, eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav, hvor R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og ester-dannende rester som er lett. hydrO-lyser-bare in vivo, og n er et helt tall på 0 til 2.Foretrukket innen denne gruppe av forbindelser er slike hvor R^2 er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo valgt fra alkanoyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med 5 til 8 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyl-oksy) etyl med 4 til 7^karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksykarbonyl-oksy) etyl med 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotono-la jktbnyjTl og T-butyrolakton-4-yl og n er 0, og nevnte/3-laktam-antibiotikum er valgt fra penicilliner og cefalosporiner. Spesielt foretrukket er de forbindelser hvor R^ er hydrogen og n er 0, og natriumsaltet derav. Denne oppfinnelse innbefatter også fremgangsmåte for å øke effektiviteten til et j8-laktam-antibiotikum i et pattedyr,, hvilken omfatter å ko-administrere til nevnte pattedyr en $-laktam-antibiotisk forbindelse med formelen

i alt vesentlig fri for 6-a-brom-epimeren, eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav, hvor n og R^ er som tidligere angitt. Foretrukket innen denne.oppfinnelse er forbindelser hvor n er 0 og R^2®r hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, som tidligere definert, og hvor nevnte Æ-laktam-antibiotikum er valgt fra penicilliner og cefalosporiner.. Spesielt foretrukket ved denne fremgangsmåte er forbindelser hvor R^2 er hydrogen og hvor R^3er pivaloyloksymetyl. Foreliggende oppfinnelse inkluderer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R,cer fluor, klor, brom, jod, alkoksy med 1 til 4 karbon-. atomer eller alkyltio méd 1 til 4 karbonatomer, n er 0 til 2 og R^3 er hydrogen eller ester-dannende rester som er lett hydrolyserbare in vivo, hvilken omfatter å omsette en forbindelse med formelen

hvor X er klor, brom eller jod, og Rig er ester-dannende rester

som er lett hydrolyserbare in vivo eller konvensjonelle penicillin-karboksy-beskyttende grupper, med et organotinn-monohydrid ved ca. 0-UO°C, fulgt av fjerning av Rlg når den er

en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, med den betingelse at når R^g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, er n 6 til 1.

Et foretrukket trekk ved nærværende fremgangsmåte er anvendelse av ét organotinn-monohydrid méd formelen

<HSnR>16<R>17<R>18

hvor R16#R17 og R^ Q hver er alkyl med 1 til 5 karbonatomer,

fenyl eller benzyl.

Et ytterligere foretrukket trekk ved denne frémgangsmåte er anvendelse av forbindelser hvor Rig er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe valgt fra a) -PR2R3hvor R2 og R3hvér er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer eller fenyl,

b) 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl,

c) -CH2~Y hvor Y er -C(0)R4hvor R4er fenyl eller alkyl

med 1 til 3 karbonatomer, cyano eller karboalkoksy med 2 til 4

karbonatomer,

d) -N=CHR5 hvor R5er fenyl eller alkyl med 1 til 3 karbonatomer, e) -CH(COCH3)C02R6hvor R&er alkyl med 1 til 4 karbonatomer , f) -CR?RgRg hvor R7og Rg hver er hydrogen, fenyl eller metyl og Rg er fenyl, 4-metoksyfenyl eller metyl, med den betingelse at når R^og Rg hver er metyl, er Rg metyl,

g) -Si(C<H>3)3og -Si(CH3)2t-C4Hg,

h)~SnRi6Ri7Ri8hvor R16'<R>i7 °9Ri8hver er alkYl me<3

1 til 5 karbonatomer, fenyl eller benzyl.

Spesielt foretrukkét er den fremgangsmåte hvor R^g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe

-SnR^6R17Rlg hvor R^g, R^7- og R^g hver er n-butyl, R^5og X er hver brom, n er 0, og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid, og nevnte beskyttende gruppe blir fjernet ved vandig hydrolyse. Spesielt foretrukket er også den fremgangsmåte hvor<R>19er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe

~S<n>R16R17<R>18 hvor R16' R17 °g R18 hver er n-butyl, R15er klor, X er jod, n er 0 og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid, hvor den beskyttende gruppe blir fjernet ved vandig hydrolyse. Spesielt foretrukket er den fremgangsmåte hvor R,_ er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe -Si(CH3>3, R15 og X er hver brom eller hvor R15 er klor og X er jod, n er 0 og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid, hvor.nevnte beskyttende gruppe blir fjernet ved vandig hydrolyse. Spesielt foretrukket er også den fremgangsmåte hvor Rlg er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe -CR7R8Rg hvor R? og RQ hver er hydrogen og Rg er 4-metoksyfenyl, R15°9x er hver jod, n er 0 og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid, hvor nevnte beskyttende gruppe blir fjernet ved hydrolyse.

Et ytterligere foretrukket trekk ved denne fremgangsmåte er anvendelse av forbindelser hvor R^g er en ester-dannende rest som er lett. hydrolyserbar in vivo, valgt fra alkanoyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, l-(alkanoyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 5 til 8

karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og Y-butyrolakton-4-yl. Spesielt foretrukket er den fremgangsmåte hvor R^g er pivaloyloksymetyl, og X er hver brom, n er 0 og organotinn-monohydridet er trifenyltinnhydrid, den fremgangsmåte hvor R^g er pivaloksymetyl, R^^ er klor og X er jod, n er 0, og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid, og den fremgangsmåte hvor R^g er pivaloyloksymetyl, R^g og X er hver jod, n er 0,<p>g organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er enestående ved at den tillater syntese av en stor rekke 6-/3-penicillansyrer og derivater derav som er i alt vesentlig fri for den tilsvarende 6-a-epimer, og gir -6-substituerte penicillansyrer som er sammensatt av minst 75% av Ø-épimeren. I mange tilfeller er innholdet av den ønskede Ø-epimer så høyt som 99,5%. Siden a-epimeren i. alt vesentlig er inaktiv som /3-laktamase-inhibitor, er det vesentlig for denne anvendelse at produktene har så høyt Ø-epimer-innhold som mulig. Produkter som inneholder store mengder av a-epimeren må anvendes i større doser for å tilveiebringe inhibering av Ø-laktarnase-enzymene og styrkelse av /3-laktam-antibiotika. De større doser av disse materialer kan føre til toksisitetsproblemer for pattedyr-verteh.

De fleste av de biologisk aktive forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved den fremgangsmåte i henhold til nærværende oppfinnelse som ér fremstilt i det følgende skjema:

hvor X, R 15/ n» R19' R16' R17' R18°g R13er som tidligere angitt.

Vanligvis blir reduksjonen utført enkelt, uten anvendelse av løsningsmiddel, eller den kan utføres i et løsningsmiddel forutsatt at dette løsningsmiddel er et reaksjohs-inert løsnings-middel som merkbart oppløser reaktantene uten å omsettes i noen stor utstrekning med reaktantene eller produktet under reaksjonsforholdene. Når det anvendes et løsningsmiddel, er det foretrukket at dette løsningsmiddel er et aprotisk løsningsmiddel,

ublandbart med vann og med koke- og frysepunkt som er forlikelig med reaksjonstemperaturene. Slike løsningsmidler eller blandinger derav innbefatter aromatiske løsningsmidler så som benzen eller toluen.

Når den forannevnte omsetning blir utført uten løsnings-middel, blir reaktantene blandet omhyggelig og oppvarmet til den foreskrevne reaksjonstemperatur.

Mol-forholdet mellom utgangs-penicillansyre-derivatet pg organotinn-monohydridet er ikke kritisk ved nærværende prosess. Anvendelse av et svakt overskudd av tinn-hydridet, opp til så meget som 10% over en ekvimolar mengde, er til hjelp for full-føring av omsetningen, og medfører ikke noe alvorlig problem ved isolering av det ønskede produkt i renset form.

Reaksjonstiden er naturlig avhengig av konsentrasjon, reaksjonstemperatur og reaktivitet for utgangs-reagensene. Når nærværende fremgangsmåte blir utført uten løsningsmiddel, blir det anvendt en reaksjonstemperatur på 60-lOO°C. Under disse temperaturforhold er omsetningen vanligvis fullført på 5-8 timer. Når det anvendes et løsningsmiddel, brukes det en reaksjonstemperatur på 80-l00°C, og det er nødvendig med 4-6 timer for å; fullføre omsetningen.

Reaksjonstiden og temperaturen kan reduseres klart ved å utføre omsetningen under ultrafiolett stråling. Under disse forhold blir omsetningen initiert med en friradikal-initiator,

så som azobisisobutyronitril, og den blir utført under avkjøling slik at det opprettholdes en temperatur på ca. 15-25°C. Reak-.sjons-tiden under disse forhold er fra ca. 15 minutter til flere timer.

De foretrukne reaksjonstemperaturer er slike som tillater

at omsetningen foregår med en praktisk hastighet uten å resul-tere i termisk avbygning av utgangs-reagensene eller produktene ved denne prosess. Følgelig er temperaturer på 0-lOO°C anvendbare.

Selv om tilsetningsrekkefølgen for reaktantene ikke er kritisk, så foretrekkes det at organotinn-monohydridet settes til det 6,6-disubstituerte penicillansyre-derivat. Ved denne foretrukne måte blir bis-dehalogeneringen, når det anvendes et 6,6-dihalogenpenicillansyre-derivat, redusert til et minimum..

For forbindelsene med de ovennevnte formler angir en brutt linje at en substituent som ér festet til den bicykliske penicillansyrekjerne, ligger under planet for denne kjerne, og sies å være i «-konfigurasjonen. Tilknytning med heltrukken linje for en substituent til denne kjerne viser at substituenten er festet over planet, og refereres til som P-konfigurasjonen. Den bølgete linje er ment å betegne to epimerer eller blandinger derav.

Organotinnrmonohydridene anvendt som reaktanter ved foreliggende fremgangsmåte, blir fremstilt ved fremgangsmåte» som er kjent for fagfolk i industrien. Slike som ikke er kommersielt tilgjengelige, kan fremstilles ved metodene angitt av Hayashi et al., J. Organometal. Chem., 10,81 (1967).

De biologisk aktive forbindelser i henhold tilxforeliggende

De biologisk aktive forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse som ikke syntetiseres ved den forannevnte fremgangsmåte ved nærværende oppfinnelse, blir fremstilt i henhold til følgende skjema:

hvor R,, eren penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, n er som tidligere angitt, og R er fluormetyl, klormetyl eller brommetyl.

Etter ovennevnte omsetning kan den karboksy-beskyttende gruppe fjernes for å tilveiebringe de forbindelser hvor R^er hydrogen

6/3-hydroksymetyl-substituenten blir erstattet med f luor-metyl ved en omsetning med fluoreringsmidlet dietylaminosvoveltrifluorid. Omsetningen utføres i et reaksjons-inert løsnings-middel som ikke reagerer merkbart med reaktantene eller produktet under reaksjonsforholdene. Det er foretrukket at slike løsningsmidler er aprotiske løsningsmidler som kan oppløse utgangs-reagensene, er ublandbare med vann og har koke- og frysepunkter som er forlikelige med reaksjonsforholdene. Slike løsningsmidler innbefatter klorerte hydrokarboner så som metylenklorid.

Ekvimolare mengder av fluoreringsmidlet og penicillanatet anvendes vanligvis sammen med to mol av et tertiært amin, så som pyridin.

De foretrukne reaksjonsteraperaturer er slike som tillater at omsetningen foregår med en praktisk hastighet. Følgelig er temperaturer på -50 til -78°C anvendbare.

Reaksjonstiden er naturlig avhengig av konsentrasjon, reaksjons -temper at ur og reaktivitet til utgangs-reagensene. Når omsetningen blir utført ved -78°C, er den vanligvis i alt vesentlig fullført etter 45-60 minutter.

Etter fullføringen tilsettes vann for å bråkjøle reaksjonsblandingen, og produktet isoleres deretter fra den organiske fase og renses, om nødvendig ved kromatografi på si-likagel.

Fremstilling av forbindelser med formel III hvor R er klormetyl eller brommetyl blir utført ved å behandle det nød-vendige 6/3-hydroksymetylpenicillanat med trifenylfosfin og henholdsvis karbontetraklorid eller karbontetrabromid.

Eksperimentelt omsettes ett mol av penicillanatet med to mol trifenylfosfin i et overskudd av det passende karbontetra-halogenid. I tilfeller hvor det ikke er ønsket å anvende karbontetrahalogenidet som løsningsmiddel og reaktant, kan det anvendes et ko-løsningsmiddel. Det foretrekkes at ko-løsnings-midlet er blandbart med karbontetrahalogenidet og er inert mot omsetning med enten utgangs-reagensen eller produktet ved omsetningen. Et foretrukket ko-løsningsmiddel er metylenklorid.

Den foretrukne reaksjonstemperatur er ca. 0-5°C, med en

tilsvarende reaksjonstid på ca. 1-3 timer.

Etter fullføring av omsetningen blir produktet, som kan isoleres- ved fjerning av løsningsmidlet eller utfelling av produktet ved tilsetning av et løsningsmiddel hvori produktet har liten eller ingen oppløselighet, renset, om nødvendig wed kromatografering på silikagel.

Syntesen av forbindelser med formel III blir ikke utført med de frie syrer, men med forbindelser hvor karboksygruppen er modifisert med en penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, som tidligere omtalt.

Dessuten blir omsetningen av 6,6-disubstituerte penicillansyrer til de tilsvarende 6-0-substituerte forbindelser ikke ut-ført med de frie syrer, men blir også utført med et derivat av nevnte syre som definert med R^g- Disse typer av derivater ved 3-karboksy-gruppen i penicillansyren er kjent for fagfolk i industrien og er relativt lette å fremstille. Etter fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan visse av disse derivater, dvs. de som er konvensjonelle penicillin-karboksy-beskyttende grupper, fjernes fra karboksy-andelen og tilveiebringe frembringelse av den frie syre med formel II (hvor R^ er hydrogen). Som en fagmann i industrien lett vil forstå, må fjerningen av en spesifikk beskyttende gruppe være forlikelig med reaktiviteten til substituenten i 6-0-stillingen. Følgelig kan fjerning av en benzyl-beskyttende gruppe fra en penicillansyre inneholdende en 6-/3-halogen- eller halogenmetyl-substituent ved hydrogenolyse, tilveiebringe et lavere enn optimalt utbytte av det ønskede produkt på grunn av tilbøyeligheten hos halogener til å dehalogenere under slike reaksjonsforhold;

Den første av disse konvensjonelle peniciilin-karboksy-beskyttende grupper er fosfinesteren. Ifølge fremgangsmåten i BRD off.skrift 2.218.209 blir den passende 6/3-hydroksymetyl-eller 6,6-disubstituerte penicillansyre, så som et trietylaminsalt, omsatt med et dialkyl- eller dialkoksy-klorfosfin for å

gi en ønsket utgangs-reagens for nærværende fremgangsmåte. Ved avslutningen av omsetningen mellom nevnte reagens og et halogenerings-middel eller et organotinn-monohydrid, blir den beskyttende gruppe fjernet fra det 6-/3-substituerte penicillin ved tilsetning av vann for å tilveiebringe de produkter hvor R^ er hydrogen.

Den andre beskyttende gruppe er 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl-esteren. Denne blir konvensjonelt fremstilt fra den nødve...: vendige 6/3-hydroksymetyl- eller 6,6-disubstituerte penicillansyre ved å følge fremgangsmåten i BRD off.skrift 2.033.493, hvilken omfatter å omsette den forannevnte penicillansyre, så

som et trietylaminsalt, med etylklorformiat, og en etterfølgende omsetning av det resulterende blandete anhydrid med 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl-alkohol. Etter omsetningen av utgangs-reagensen med et hakogeneringsmiddel eller et organotinn-monohydrid ved foreliggende fremgangsmåte, fjernes den beskyttende gruppe ved vandig hydrolyse ved pH 8,0. •

Den tredje type beskyttende gruppe som er egnet ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, er slike forbindelser hvor R^g er -CH2Y hvor Y er som tidligere angitt. Disse 6j8-hydroksymetyl og 6,6-disubstituerte penicillansyreestere fremstilles ved alkylering av det tilsvarende penicillansyre-trietylaminsalt med et passende halogenid, ved å følge fremgangsmåten i Acta. Chem. Scand.., 2_1, 2210 (1967). Etter omsetningen av forannevnte reagens med et halogeneringsmiddel eller et organotinn-monohydrid, blir den beskyttende gruppe fjernet, fortrinnsvis med kaliumtiofenoksyd.

Den fjerde type beskyttende gruppe i denne serie, hvor R-^g er -N=CHR5. og hvor R5 er som tidligere angitt, inkorporeres i 6/3-hydroksymetyl eller 6,6-disubstituert penicillansyre ved å følge fremgangsmåten' i J. Chem. Soc, 1917 (1971c), hvilken omfatter å omsette det blandete anhydrid, dannet fra den nød- vendige 6j8-hydroksymetyl eller 6,6-disubstituerte penicillansyre og etylklorformiat, med et passende aldehyd-oksim. Etter omsetningen av 6/3-hydroksymetyl-forbindelser med et halogeneringsmiddel eller de 6,6-disubstituerte forbindelser med tinnhydrid ved nærværende fremgangsmåte, fjernes den beskyttende gruppe fra den 6-0-substituerte penicillansyre ved behandling med kaliumtiofenoksyd.

Den femte type beskyttende gruppe er en ester avledet fra acetoeddiksyréestere. Fremgangsmåter for å innføre denne type

beskyttende gruppe på en penicillin-karboksy-beskyttende gruppe er beskrevet av Ishimaru et ai., Chemistry Letters, 1313 og 1317

(1977) , og omfatter behandling av et natriumsalt av en 6/3-hydroksymetyl eller 6,6-disubstituert penicillansyre med et passende alkyl-a-halogenacetoacetat. Etter omsetningen av dette produkt med en halogenerings-reagens eller et organotinn-monohydrid, fjernes den beskyttende gruppe fra 6-/3-penicillan-derivatet ved behandling med en vandig løsning av natriumnitritt.

Dert sjette type beskyttende gruppe hvor R^g er -CRyRgRg

kan fremstilles på en rekke måter, og alle detaljer er angitt i den kjemiske litteratur. Den foretrukne syntese omfatter å be-gynne med kjente 6-Æ-aminopenicillansyre-estere fulgt av å erstatte 6-amino-andelen med en 6-diazo-gruppe, som omtalt f.eks. av Cama et al., J. Am. Chem. Soc, 94, 1408 (1972) og Harrison et al., J. Chem. Soc. (Perkiri I), 1772 (1976). Etter omsetningen av den 6,6-disubstituerte penicillansyre som ved 3-karboksy-gruppen har en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, med et organotinn-monohydrid, fjernes den beskyttende gruppe. Når to eller flere av substituentehe R^, Rg og Rg er fenyl eller dersom Rg er 4-metoksyfenyl eller dersom R^, Rg og Rnhver er metyl, kan den beskyttende gruppe fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre. Denne fjerne-metode er forlikelig med alie mulige substituenter i 6-/3-stillingen. Når R? eller RQ er metyl eller R? og RQer hydrogen og Rg er fenyl, kan nevnte beskyttende grupper fjernes ved behandling med trimetyl—• ~ silyljodid, så som angitt av Jung et al., J. Am. Chem. Soc, 99, 968 (1977). Alternativt kan disse grupper fjernes ved hydrogenolyse, forutsatt at 6-/3-substituenten ikke er et halogen eller en alkyltio-andel.

Fremstillingen av de nødvendige 60-hydroksymetyl-penicil-lanater kan utføres ved omsetning, av den tilsvarende 60-hydroksymetylpenicillansyre som et aktivert anhydrid med en passende alkohol HOR^RgRg eller ved alkylering av et salt av nevnte syre med R-jRgRgC-halogenid. Etter behandlingen av 6j3-hydroksymetyl-penicillanatet med den passende halogenerings-reagens, fjernes ' den beskyttende gruppe som angitt ovenfor.

Den syvende type beskyttende gruppe er én trimetylsilyl-eller dimetyl-t-butylsilyl-ester som utvikles in situ ved omsetning av et trietylaminsalt av en 6,6-disubstituert penicillansyre og et passende silylklorid, i henhold til fremgangsmåten angitt i Ann., 673, 166 (1964). Etter omsetningen av den be-skyttede 6,6-disubstituerte penicillansyre med organotinn-monohydridet, fjernes den beskyttende gruppe ved vandig hydrolyse.

Den åttende beskyttende gruppe foreslått ved foreliggende oppfinnelse og omtalt tidligere, er den hvor .R^g er -SnR^R^R^g, og hvor R^g#R-^y °9" R^g er som tidligere angitt. Den tinnester-beskyttende gruppe blir dannet ved tilsetning av en molar mengde med bis(tinn)oksyd til to mol av den frie 6,6-disubstituerte penicillansyre i henhold til Chem. Ind. 1025 (1976). Etter full-føring av denne fremgangsmåte, fjernes den beskyttende gruppe ved vandig hydrolyse.

En penicillin-karboksy-beskyttende gruppe som er spesielt nyttig ved syntesen av forbindelser med formel II, hvor R^,. er nevnte alkyltio, n er 0 eller 1 og R^ er hydrogen, er trikloretyl. Denne gruppe innføres på karboksy-gruppen i den passende 6,6-disubstituerte penicillansyre ved anvendelse av fremgangsmåten angitt i BRD-patentskrift 1.937.962. Omdannelse av nevnte disubstituerte penicillansyre-trikloretyl-ester til en 6-halogen-6-alkyltiopenicillansyre-trikloretyl-éster eller et -sulfoksyd, etter den senere beskrevne fremgangsmåte, fulgt av. behandling med et organotinn-monohydrid, resulterer i fremstilling av en 6-/3-alkyltiopenicillansyre-trikloretyl-ester eller et -sulfoksyd. Fjerning av den beskyttende trikloretyl-andel for å tilveiebringe en forbindelse med formel II hvor R^ er hydrogen, oppnås ved behandling med sinkstøv i en pufret løsning..

Som en fagmann i industrien vil bemerke, er det tallrike andre ikke-nevnte penicillin-karboksy-beskyttende grupper som er anvendbare ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte for frem stilling av forbindelser med den forannevnte formel hvor R^3er hydrogen. Anvendelsen av slike beskyttende grupper ved nærværende fremgangsmåte, selv om dette ikke er uttømmende illustrert, betraktes for å ligge innen det brede omfang av foreliggende oppfinnelse. De 6-/3-substituerte penicillansyrer inneholdende konvensjonelle penicillin-karboksy-beskyttende grupper er verdifulle mellomprodukter som fører til de tilsvarende frie syrer.

Når R, 3 er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo i en forbindelse med formel II, er det en gruppe som

begrepsmessig er avledet fra en alkohol med formelen R13~OH, slik at andelen COOR^3i en slik forbindelse med formel II re-presenterer en ester-gruppe. Dessuten er R^3av en slik natur at gruppen COOR13lett spaltes in vivo for å frigi en fri karboksygruppe (COOH). Det vil si at R^3er en gruppe av den type at når en forbindelse med formel II, hvor R^3er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, utsettes for pattedyrs blod eller vev, dannes lett- en forbindelse med formel II hvor R^3ér hydrogen.. Gruppene R^3er kjent i penicillin-industrien. I de fleste tilfeller forbedrer de absorpsjons-egenskapene til penicillinforbindelsen. Dessuten bør R^3 være av en slik natur at den gir farmasøytisk godtagbare egenskaper til en forbindelse med formel II, og frigir farmasøytisk godtagbare fragmenter når denne spaltes in vivo.

Som angitt ovenfor er gruppen R^3 kjent og identifiseres lett av fagfolk i penicillin-industrien, som omtalt i BRD off. skrift 2.517.316; Typiske.grupper for R^3er 3-ftalidyl,

4-krotonolaktonyl, T-butyrolakton-4-yl, alkanoyloksyalkyl og alkoksykarbonyloksyalkyl. Foretrukne grupper for R^3er imidlertid alkanoyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, l-(alkanoyl-dksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksymetyl med fra 5 til 8 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 4 til 7. karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og V-butyro-lakton-4-yl.

Forbindelser med formel II hvor R^3er en ester-dannende rest som er.lett hydrolyserbar in vivo, kan fremstilles direkte fra en forbindelse med formel II hvor R^3er hydrogen, ved forestring. Den spesifikke metode som velges vil naturlig* ; avhenge a<y>den nøyaktige struktur til den ester-dannende rest, men en passende metode kan lett velges av en fagmann i industrien. I de tilfeller hvor R13er valgt fra gruppen bestående av 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, T-butyrolakton-4-yl, alkanoyloksyalkyl og alkoksykarbonyloksyalkyl, kan den fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel II hvor R^3er hydrogen, med et 3-ftalidyl-halogenid, et 4-krotonolaktonyl-halogenid,

et y<->butyrolakton-4-yl-halogenid, et alkanoyloksyalkyl-halogenid eller et alkoksykarbonyloksyalkyl-halogenid. Uttrykket "halogenid" er ment.å omfatte derivater av klor, brom og jod. Omsetningen utføres bekvemt ved å oppløse et salt av forbindelsen med formel II hvor R^3er hydrogen, i. et egnet, polart, organisk løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, og så tilsette ca. en mol-ekvivalent av halogenidet. Når omsetningen er fremskredet til i altr vesentlig fullendelse, isoleres produktet ved standard-teknikker.. Det er ofte tilstrekkelig å ganske enkelt fortynne reaksjonsmediet med overskudd av vann, og så: ekstrahere produktet inn i et vann-ublandbart organisk løsnings-middel og så utvinne produktet ved løsningsmiddel-fordampning. Salter av utgangsmaterialet som vanligvis anvendes, er alkalimetallsalter, så som natrium- og kalium-salter, og tertiære amin-salter, så som trietylarain-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetyl-anilin- og N-metylmorfolin-salter. Omsetningen utføres ved en temperatur i området fra ca. 0 til 100°C, og vanligvis ved ca. 25°C. Den nødvendige varighet for å nå fullført omsetning varierer i samsvar med en rekke faktorer, så som konsentrasjonen av reaktantene og reaktiviteten til reaktantene. Således, ved betraktning av halogen-forbindelsen, så omsettes jodidet hurtigere enn bromidet, som på sin side omsettes hurtigere enn kloridet.

I virkeligheten er det noen ganger fordelaktig, når en klor-forbindelse anvendes, å tilsette opp til en mol-ekvivalent av et alkalimetalljodid. Dette har den virkning at omsetningen går raskere. Med fullt henblikk på de foregående faktorer, så er det vanlig å anvende omsetnirigstider på fra 1 til 24 timer.

Alternativt kan forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse med formel II hvor R^3er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, fremstilles.fra forbindelser med formel I hvor R^g er omfattet av nevnte ester-dannende grupper, ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfirtnelse.

Utgangs-reagensene med formel I hvor R^g er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo valgt fra

gruppen bestående av 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, T-butyro-lakton-4-yl, alkanoyloksyalkyl og alkoksykarbonyloksyalkyl, kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel I hvor R15'X °9* n er som angitt og hvor Rig er hydrogen, med et ftalidyl-halogenid, et krotonolaktonyl-halogenid, et T-butyro-lakton-4-yl-halogenid, et alkanoyloksyalkyl-halogenid eller et alkoksykarbonyloksyalkyl-halogenid. Omsetningen utføres ved å oppløse efc salt av forbindelsen med formel I, hvor R-^g er hydrogen, i et egnet, polart, organisk løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, og så tilsette ca. en mol-ekvivalent av halogenidet. Når omsetningen er fremskredet' til i alt vesentlig fullendelse, isoleres produktet ved standard-teknikker. Det er ofte tilstrekkelig ganske enkelt å fortynne reaksjonsmediet med et overskudd av vannog så ekstrahere produktet inn i et

vann-ublandbart organisk løsningsmiddel, og så utvinne produktet ved fordamping av løsningsmidlet. Salter av utgangsmaterialet som er vanlig anvendt, er alkalimetallsalter, så som natrium- og kalium-salter, og tertiære aminsalter, så som trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- og N-metylmorfolin-salter. Omsetningen foregår ved en temperatur i området fra ca. 0 til 100°C, og vanligvis ved ca. 25°C. Den nødvendige tid for å nå fullført omsetning varierer i samsvar med en rekke faktorer, så som konsentrasjonen av reaktantene og reaktiviteten til reaktantene. Således, ved betraktning av halpgenid-forbindelsen,' så omsettes jodidet hurtigere enn bromidet, som på sin side omsettes hurtigere enn kloridet. I virkeligheten er det noen ganger fordelaktig, når det benyttes en klor-forbindelse, å tilsette opp til en mol-ekvivalent av et alkalimetalljodid. Dette har den virkning at omsetningen går raskere. Med fullstendig henblikk på de foregående faktorer, så anvendes det vanligvis reaksjonstider på fra ca. 1 til ca. 24 timer.

En alternativ metode for fremstilling av utgangs-reagensene for nærværende fremgangsmåte, med formel I hvor R^g er nevnte ester-dannende rest, er ved diazotering av en passende 6-/3-aminopenicillansyre-ester, og omsetning av den resulterende diazopenicillansyre-ester for å oppnå den ønskede 6,6-disubstituerte penicillansyre-ester som senere beskrevet. *

Forbindelser med formel I hvor Rly/X og n er som angitt

og R^g er nevnte alkyltio, fremstilles mest bekvemt fra den tilsvarende 6,6-dihalogenpenicillansyre-ester, fortrinnsvis 6,6-dibrompenicillansyre-esteren. Nevnte 6,6-dihalogenpenicillansyre-ester omdannes til et 6-brom-6-Grignard-derivat ved omsetning av 6,6-dihalogen-forbindelsen med ca. en ekvimolar mengde av t-butyl-magnesiumklorid i vannfritt tetrahydrofuran ved -75°C. Grignard-mellomproduktet omsettes deretter, uten å isoleres, med et metylalkyltiosulfonat for å gi, ved hydrolyse<.>'i og rensing, den ønskede 6-halogen-6-alkyltiopenicillansyre-ester med formel I hvor X og n er som angitt, R-j.5er alkyltio og

R^g er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo eller en beskyttende gruppe.

Forbindelser i henhold til nærværende oppfinnelse med formel II hvor R^ er som angitt, med unntak av alkyltio, og R^2er som angitt og n er et helt tall på 1 eller 2, kan fremstilles ved direkte oksydasjon av forbindelser med formel II hvor R^j. er som angitt, med unntak av alkyltio, R^ er som angitt og n er 0.

Når en forbindelse med formel II som angitt ovenfor, hvor

n er 0, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med formel II hvor n er 2 ved anvendelse av et metallpermanganat, blir omsetningen vanligvis utført ved å behandle forbindelsen med formel II med fra 1,0 til ca. 5 mol-ekvivalenter av permanganatet, og fortrinnsvis ca. 2 mol-ekvivalenter av permanganatet, i et passende løsningsmiddel-system. Et passende løsningsmiddel-system er et som ikke innvirker skadelig hverken på utgangs-materialene eller på produktet, og vann anvendes vanligvis.

Om ønskes kan det tilsettes et ko-løsningsmiddel som er blandbart med vann men som ikke vil reagere med permanganatet, så som tetrahydrofuran. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 50°C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C. Ved ca. 0°C blir omsetningen vanligvis i alt vesentlig fullført i løpet av en kort periode, f.eks. i løpet av én time. Selv om omsetningen kan utføres under nøytrale, basiske eller sure forhold, så foretrekkes det å operere under i alt vesentlig nøytrale forhold for å unngå spaltning av /3-laktam-ring-systernet for forbindelsen med formel II. Det er i virkeligheten ofte fordelaktig å pufre pH i reaksjonsmediet,til i nær- heten av nøytral tilstand. Produktet utvinnes ved konvensjonelle teknikker. Ethvert overskudd av permanganat blir vanligvis spaltet ved anvendelse av natriumbisulfitt, og produktet isoleres ved vanlig løsningsmiddel-ekstraksjon, etter foregående surgjøring av vann-sjiktet.

Når en forbindelse med formel II, som tidligere angitt, hvor n er 0, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med formel II hvor n er 2, ved anvendelse av en organisk peroksy-syre, f.eks. en peroksykarboksylsyre, utføres omsetningen vanligvis ved å behandle forbindelsen med formel II med fra ca. 2 til ca. 4 mol-ekvivalenter, og fortrinnsvis ca. 2,2 ekvivalenter,

av oksyderingsmidlet i et reaksjons-inert organisk løsnings-middel. Typiske løsningsmidler er klorerte hydrokarboner, så som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan, og etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur på fra -20 til ca. 50°C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C. Ved ca. 25°C anvendes det vanligvis omsetningstider på ca. 2 til ca. 16 timer. Produktet blir vanligvis isolert ved å fjernes fra løsningsmidlet ved inndamping i vakuum. Produktet kan renses ved konvensjonelle metoder, som er velkjente i industrien.

Forbindelser med formel II hvor R^5 er som angitt é med unntak av nevnte alkyltio, R13 er hydrogen og n er 1, kan også fremstilles ved fjerning av den penicillin-karboksy-beskyttende gruppe som angitt ved Rig i forbindelsene med formel I. Det kreves bare at nevnte beskyttende gruppe er: i) . stabil under oksydasjon av forbindelsene med formel I hvor R^g er nevnte beskyttende gruppe, og R^,. og X er som angitt,

ii) fjernbar fra forbindelsene med formel II, ved anvendelse av forhold hvorunder /3-laktamet blir værende i alt vesentlig intakt, og

iii) fjernbar fra forbindelser med formel II, under forhold hvorunder epimerisering av /3-substituenten i alt vesentlig unngås.

Forbindelser med formel II hvor R15er som angitt, med unntak av alkyltio, R^3er hydrogen og n er 2, kan ikke fremstilles praktisk ved fjerning av den penicillaniske beskyttende gruppe som angitt med Rig. Nevnte forbindelser, med unntak av slike hvor.R,_ er alkyltio, fremstilles best ved direkte oksyda-

sjon av slike congenere hvor er hydrogen.

På lignende måte kan oksydasjon av forbindelsene omtalt ovenfor hvor h er 0, til tilsvarende forbindelser hvor n er 1, utføres på nøyaktig samme måte som beskrevet foran, bortsett fra at det anvendes halvparten så meget av oksydasjonsmiddel. Sulfoksydene, så som beskrevet.ved foreliggende oppfinnelse, er ment å omfatte både ot- og /3-epimerene og blandinger derav.

Slike forbindelser med formel II hvor R^ er som angitt,

n er et helt tall på 1 eller 2 og R^j. er alkyltio, kan ikke dannes på noen praktisk måte ved direkte oksydasjon av forbindelser med formel II hvor R^ er som angitt, n er 0 og R^,. er alkyltio. Slike oksydasjoner fører ofte til blandinger av produkter hvilke inkluderer, slike som er oksydert på alkyltio-andelen, og det kreves omhyggelig separering og rensing av det ønskede produkt. Ved fremstillingen av nevnte produkter foretrekkes det at de fremstilles ved en innledende oksydasjon, under de tidligere beskrevne forhold, av 6,6-dihalogenpenicillan-syren og derivater derav for å tilveiebringe de tilsvarende 6,6-dihalogenpenicillansyre-sulfoner eller -sulfoksyder og ester-derivater derav. Omdannelsen av de resulterende sulfoner og sulfoksyder til de tilsvarende 6-halogen-6-Grignard-reagenser utføres ved den tidligere beskrevne metode, og likeledes omdannelsen av nevnte Grignard-reagenser til passende 6-halogen-6-alkyltiopenicillansyre-sulfon eller -sulfoksyd og derivater derav. Den etterfølgende omsetning av disse produkter med et organotinn-monohydrid ved den tidligere beskrevne nærværende fremgangsmåte tilveiebringer de nyttige produkter i henhold til foreliggende oppfinnelse^

På en lignende måte blir fremstilling av forbindelser med. formelen

hvor n er som tidligere angitt og R^ er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, og R er fluormetyl, klormetyl eller brommetyl, mest bekvemt fremstilt ved behandling ay den passende 60-hydroksymetylpenicillanat-ester med den nødvendige .

halogeneringsreagens, som tidligere beskrevet. Nevnte 6/3-hydroksymetylpenicillanat-ester blir på sin side syntetisert ved alkylering av det tilsvarende 6^-hydroksymetylpenicillansyre-sulfoksyd eller -sulfon på en måte som også er beskrevet tidligere.

Som tidligere angitt blir.forbindelser med formel IV hvor R,- er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, omdannet in vivo til forbindelser hvor R,_ er hydrogen, på

•» j. j

følgende måte:

R og n er som tidligere angitt

Forbindelsene med formlene II og V hvor R^ er hydrogen, er sure og vil danne salter med basiske reagenser. Slike salter betraktes som å ligge innen omfanget av denne oppfinnelse.

Disse salter kan fremstilles ved stahdard-teknikker, så som ved å blande sammen de sure og basiske komponenter, vanligvis i et 1:1 mol-forhold, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium etter som det passer. De blir så utvunnet ved filtrering, ved utfeining med et ikke-løsningsmiddel fulgt av filtrering,

ved inndamping av løsningsmidlet eller, når det dreier sej g" omjj vandige løsninger, ved lydfilisering, etter som det passer. Basiske midler som det er vanlig å anvende ved salt-dannelse, tilhører både organiske, og uorganiske typer, og de innbefatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetallhydroksyder, -karbonater,

-bikarbonater, -hydrider og -alkoksyder, og også jordalkali-metallhydroksyder, -karbonater, -hydrider og -alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så

som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzyl-amin og oktylamin, sekundære aminer, så som dietylamin, morfolin, pyrrolidin og piperidin, tertiære aminer>så som trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diazobicykloI4.3.0]non- / 5-en, hydroksyder, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd, alkoksyder, så som

natriumetoksyd og kaliumetoksyd, hydrider, så som kalsiumhydrid og natriumhydrid, karbonater, så som kaliumkarbonat og natrium-karbonat, bikarbonater, så som natriumbikarbonat og kalium-bikarbonat, og alkalimetallsalter av lang-kjedete fettsyrer,

så som natrium-2-etylheksanoat.

Foretrukne salter av forbindelsene med formlene II og V

hvor R, 3 er hydrogen, er natrium-, kalium- og trietylaminsaltene.

Som tidligere angitt er forbindelsene med formlene II og V hvor R^^ er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, kraftige inhibitorer for mikrobielle /3-laktamaser, og de øker den antibakterielle effektivitet til /3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mange mikroorganismer, spesielt slike som danner en /3-laktamase. Den måte hvorpå nevnte forbindelser med formlene II og V øker effektiviteten til et /J-laktara-antibiotikum kan vurderes ved å

vise til forsøk hvor det foretas måling av MIC for. et gitt antibiotikum alene, og for en forbindelse med formel II eller V

alene. Disse MIC-verdier blir så sammenlignet med de MIC-verdier som oppnås med en kombinasjon av et gitt antibiotikum og forbindelsen med formel II eller V. Når den antibakterielle kraft til kombinasjonen er tydelig større enn det som kunne forventes fra kreftene til de enkelte forbindelser, betraktes dette for å utgjøre en forøkning av aktivitet. MIC-verdiene til kombinasjoner blir målt ved metoden beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", utgitt av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utgave, 1974, American Society for Microbiology.

Forbindelsene med. formlene II, IV og V hvor R13er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, forøker den antibakterielle effekt til /3-laktam-antibiotika in vivo. Det vil si at de reduserer den mengde med antibiotika som er nødvendig for å beskytte mus mot en ellers dødelig inn-podning av visse /3-lakt arnas e-dannende bakterier.

Evnen for forbindelser med formel II, IV eller V hvor R^3er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, til å forøke effekten av et /3-laktam-antibiotikum mot /3-laktamas e-dannende bakterier gjør dem verdifulle for ko-administrering sammen med /3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner hos pattedyr, spesielt mennesker. Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan nevnte forbindelse med formel II, IV eller V kombineres med /3-laktam-antibiotikumet, og de to midler kan dermed administreres samtidig. Alternativt kan nevnte forbindelse med formel II, IV eller V administreres som et separat middel under forløpet av en behandling med et /3-laktam-antibiotikum. I noen tilfeller vil det være fordelaktig å administrere forbindelsen med formel II, IV eller V på forhånd, før behandlingen med /3-laktam-antibiotikumet begynner.

Når det anvendes forbindelser med formel II, IV eller V hvor R13er hydrogen eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, for å øke effektiviteten til et /3-laktam-antibiotikum, administreres de fortrinnsvis i formuleringer med vanlige farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Et farma-søytisk preparat som omfatter en farmasøytisk godtagbar bærer, et Æ-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formel II, IV eller V hvor R^3er hydrogen eller en lett hydrolyserbar ester derav, vil vanligvis inneholde fra ca. 5 til ca. 80 vekt% av den farmasøytisk godtagbare bærer.

Når forbindelsene med formel II, IV eller V hvor R^3er hydrogen eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, anvendes i kombinasjon med et annet /3-laktam-antibiotikum, kan nevnte forbindelser administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Selv om den behandlende lege vil avgjøre hvilken dose som skal anvendes for et menneske, så vil forholdet mellom de daglige doser av forbindelsene med formel II, IV eller V og /3-laktam-antibiotikaene vanligvis ligge i området fra ca. 1:3 til 3:1. Dessuten vil, ved anvendelse av forbindelsene med formel II, IV eller V i kombinasjon med et annet /3-laktam-antibiotikum, den daglige orale dose for hver komponent vanligvis være innen området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvekt, og den daglige parenterale dose for hver komponent vil vanligvis være ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg legemsvekt. Disse tall er imidlertid bare illustrerende, og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser uten-for disse grenser.

Typiske j8-laktam-antibiotika hvormed forbindelsene med formel II, IV eller V og deres estere som er lett hydrolyserbare in vivo, kan ko-administreres, er: 6-(2-fenylacetamido)penicillansyre,

6-(2-fenoksyacetamido)penicillansyre,

6-(2-fenylpropionamido)penicillansyre

6-(D-2-amino-2-£enylacetamido)penicillansyre,

6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfeiryl]acetamido)penicillansyre, 6- (D-2-amiho-2-I1,4-cykloheksadienyl] acetamidoi-penicillansyre, 6-(1-aminocykloheksankarboksamido)penicillansyre, 6-(2-karboksy-2-fenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-karboksy-2-[3-tienyl]acetamido)penicillansyre, 6-(D-2-[4-etylpiperazin-2,3-dion-l-karboksamido]-2-fenylacetamido)penicillansyre

6-(D-2-I4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido]-2-fenylacetamido)penicillansyre,

6-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)penicillansyre,

6-(D-2-sulfoamino-2-fenylacetamido)penicillansyre, 6-(D-2-[imidazolidin-2-on-l-karboksamido]-2-fenylacetamido)-penicillansyre, 6-(D-2-[3-metylsulfonylimidazolidin-2-on-l-karboksamido]-2-fenylacetamido)penicillansyre,

6-([heksahydro-lH-azepin-l-yl]metyleriamino)penicillansyre, acetoksymetyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat, acetoksymetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat, acetoksymetyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)-penicillanat,

pivaloyloksymetyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat, pivaloyloksymetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat, pivaloyloksymetyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)-penicillanat,

1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)-penicillanat,

1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acet-amido) penicillanat,

3-ftalidyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat,

3-ftalidyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat, 3-ftalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)-penicillanat,

6-(2-fenoksykarbonyl-2-fenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-tolyloksykarbonyl-2-fenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-15-indanyloksykarbonyl]-2-fenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-fenoksykarbonyl-2-[3-tienyl]acetamido)penicillansyre, 6-(2-tolyloksykarbonyl-2-[3-tienyl]acetamido)penicillansyre 6-(2-[5-indanyloksykarbonyl]-2-13-tienyl]acetamido)-penicillansyre,

6- (2,2-dimetyl-5-okso-4-f enyl-l-imidazoljirdinyl) penicillansyre, 7- (2-[2-tienyl]acetamido)cefalosporansyre, 7-(2-[l-tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl]-tiometyl)-3-desacetoksymetylcefalosporansyre,

7-(D-2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-(5-[1-metyltetrazolyl]-tiometyl)-3-desacetoksymetylcefalosporansyre, 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)desacetoksycefalosporansyre, 7-alfa-metoksy-7-(2-[2-tienyl]acetamido)-3-karbamoyloksymetyl-3-desacetoksymetylcefalosporansyre, 7-(2-cyanoacetamido)cefalosporansyre, . 7-(D-2-hydroksy-2-fenylacetamido)r3-(5-[1-metyltetra-zolyl] tiometyl) -3-desacetoksymetylcef alosporansyre,

7-(D-2-amino-2-p-hydroksyfenylacetamido)desacetoksy-cef alosporansyre, 7-(2-[4-pyridyltio]acetamido)cefalosporansyre, 7-(D-2-amino-2[1,4-cykloheksadienyl]acetamido)cefalosporansyre, 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)cefalosporansyre, 7-[D-(-)-alfa-(4-etyl-2,3,-diokso-l-piperazinkarboksamidp)-alfa-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-[(1-metyl-l,2-3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre, 7-12-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksimino)acetamido)-cefalosporansyre,

[6R,7R-3-karbamoyloksymetyl-7(2Z)-2-metoksyimino(fur-2-yl)-acetamido-cef-3-em-4-karboksylat]

7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-1([1-2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre, og et farmasøytisk godtagbart salt derav..

Som en fagmann i industrien vil forstå, er noen av de ovennevnte /3-laktam-forbindelser effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre er effektive bare når de administreres parenteralt., Når forbindelser med formel II, IV. eller V hvor R^ er hydrogen eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in .vivo,sskal anvendes samtidig med (dvs. i blanding med) et /3-laktam-antibiotikum som bare er effektivt ved parenteral administrasjon, vil det være nødvendig med en kombina-sjons-formulering som er egnet for parenteral anvendelse. Når en forbindelse med formel II, IV eller V hvor R13 er hydrogen eller ester derav, skal anvendes samtidig'med (sammenblandet med) et /3-laktam-antibiotikum som er effektivt oralt eller parenteralt, kan det dannes kombinasjoner som er egnet enten for oral eller parenteral administrasjon. Dessuten er det mulig å administrere preparater av forbindelsene med formel II, IV eller V oralt, mens samtidig et ytterligere/3-laktam-antibiotikum administreres parenteralt. Det er også mulig å administrere preparater av forbindelsene med formel II, IV eller V parenteralt, mens det samtidig administreres et ytterligere/3-laktam-antibiotikum oralt.

De følgende eksempler er bare tilveiebrakt for det formål å gi en ytterligere belysning av oppfinnelsen. Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for løsninger i deuteriumkloroform (CDCl^), perdeuterium-dimetylsulfoksyd (DMSO-dg) eller deuteriumoksyd (D20), eller er angitt på annen måte, og topp-punkt-stillinger er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedfelt fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for topp-punkt-former er anvendt: s, singlett, d, dublett, t, triplett, q, kvartett, m, multiplett.

Eksempel 1

6-/ 3- klorpenicillansyre

En prøve på 2,95 g av natrium-6-klor-6-jodpenicillansyre ble omdannet til den fri syre, og ble så oppløst i 125 ml benzen under nitrogen. Til løsningen ble det satt 1,08 ml trietylamin og blandingen ble avkjølt til 0-5°C. Til den avkjølte blanding ble det så satt 0,977 ml trimetylsilylklorid, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0-5°C i 5 minutter, ved 25°C i' 60 minutter og ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og trietylamin-hydrokloridet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppvarmet til tilbakeløp, og 15 mg azobisisobutyronitril og 2*02 ml tri-n-butyltinnhydrid ble tilsatt.

Blandingen under tilbakeløp ble bestrålt med ultrafiolett lys i ;

5 minutter. Løsningsmidlet ble så fjernet ved inndamping i

vakuum, og resten ble oppløst i en 1:1 blanding av tetrahydrd-furan/vann. pH ble justert til 7,0, og tetrahydrofuranet ble fjernet ved inndamping i vakuum. Den vandige fase ble vasket med eter, og så ble et likt volum med etylacetat tilsatt. pH ble justert til 1,8, og etylacetat-sjiktet ble fjernet. Den vandige fase.ble ekstrahert med ytterligere etylacetat, og så ble de kombinerte etylacetat-løsninger tørket og inndampet i vakuum. Dette ga 980 mg 6-/3-klorpenicillansyre.

Produktet ovenfor ble-oppløst i tetrahydrofuran og det ble tilsatt et likt volum med vann. :pH ble justert til 6,8, og tetrahydrofuranet ble fjernet ved inndamping i vakuum. Den gjenværende vandige fase ble fryse-tørket, og dette ga 850 mg natrium-6-/3-klorpenicillansyre. NMR-spektret (D20) viste absorpsjon ved 5,70 (d, 1H, J = 4Hz) , 5,50 (d, 1H, J = 4Hz), 4,36 (s,:lH), 1,60 (s, 3H) og 1,53 (s, 3H) ppm.

Eksempel 2

6-/ 3- j odpenicillansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av 6,6-dijodpenicillansyre, ved. anvendelse av tri-n-butyltinnhydrid i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 3

6-/ 3- fluorpenicillansyre

6- brom- 6- fluorpenicillansyre- benzylester

Til en løsning av 7,7 ml hydrogen-fluorid-pyridin og 1,11 g N-bromsuccinimid i 10 ml dietyleter avkjølt til -20°C ble det satt 1,8 g 6-diazopenicillansyre-benzylester i 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter ved -io°C og ble så hellet inn i isvann. Det organiske sjikt ble separert og det vandige ble ytterligere ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml). Det organiske sjikt og vaskevæske ble kombinert og ble vasket suksessivt med en natriumbikarbonat-løsning og vann og tørket Over natriumsulfat. Fjerning av løs-nings-midlet i vakuum ga 1,6 g urenset 6-brom-6-fluorpenicillansyre-benzylester.

Mellomproduktet ble renset ved kromatografering på 100 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Det ble oppsamlet fraksjoner på 10 ml hver, og det ønskede produkt var inneholdt i fraksjoner 30-45. Fjerning av kloroform ga 0,51 g av det rene mellomprodukt.

6-/ 3- fluorpenicillansyre- benzyl ester

Til en løsning av 310 mg 6-brom-6-fluorpenicillansyre-benzylester ((il 15 ml tørr benzen holdt under en nitrogen-atmosfære, ble det satt 5 mg azobisisobutyronitril fulgt av 208 ml tri-n-butyltinnhydrid. Blandingen ble bestrålt med ultrafiolett lys i 40 minutter med ytre avkjøling for å holde temperaturen ved ca. 25°C. Fjerning av løsningsmidlet gå 500 mg urenset produkt som ble oppløst i 25 ml etylacetat, hvortil det så ble satt 25 ml vann og pH ble justert til 1,8. Den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og dette ga det ønskede mellomprodukt etter kromatografering på silikagel.

6- ft- fluorpenicillansyre

I en tørr kolbe beskyttet fra fuktighet og luft innføres det 3,1 g 6-/3-fluorpenicillansyre-benzylester i 40 ml tørt karbontétraklorid. To og to tidels gram med trimetylsilyljodid tilsettes og reaksjonsblandingen røres så ved romtemperatur i 1,5 timer. En mettet løsning (100 ml) av natriumbikarbonat settes til reaksjonsblandingen, og den vandige fase separeres. Den separerte vandige fase vaskes med dietyleter, og et likt volum med etylacetat tilsettes. pH justeres til 1,8, og den organiske fase separeres. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med etylacetat (2 x 50 ml) og etylacetat-ekstraktene kombineres og tørkes over natriumsulfat. Fjerning av løsnings-midlet i vakuum gir den ønskede 6-/3-fluorpenicillansyre.

Eksempel 4

6- ft- metoksypenicillansyre

6-/ 3- metoksypenicillansyre- benzylester

Under vannfrie forhold ble en blanding av 660 mg 6-brom-6-metoksypenicillansyre-behzylester (J. Am. Chem. Soc, 94,

1408 (1972), 0,468 ml tri-n-butyltinnhydrid og 5 mg azobisisobutyronitril i 25 ml benzen oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Ytterligere 0,05 ml hydrid ble

tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og dette ga 1,05 g av det urensede produkt.

Det urensede produkt ble kromatografert over 75 g silikagel ved anvendelse av 2 liter heksan. Elueringsmidlet ble så byttet til kloroform og kromatograferingen fortsatte. Fraksjoner 68 til 102 (hver 10 ml) ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga 500 mg av produktet. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),

4,5 (s, 1H), 4,82 (d, lH, J = 4Hz) , 5,2 (s, 2H), 5,45 (d, 1H, J. = 4Hz) og 7,4 (s, 5H) ppm.

6-/ 3- metoksvpenicillansyre

En løsning av 235 mg 6-/3-metoksypenicillansyre-benzylester i 15 ml metanol ble satt til 235 mg prehydrogenert palladium-på-kalsiumkarbonat i 15 ml vann, og den resulterende blanding ble ristet i en hydrogenatmosfære ved et begynnelsestrykk på

3,85 kg/cm 2. Etter 4 timer ble den brukte katalysator frafiltrert<p>g filtratet ble konsentrert. Kaken ble vasket med metanol og vann. Metanolen ble fjernet i vakuum, og de kombinerte vann-sjikt ble vasket med etylacetat. Den vandige væske ble fryse-tørket, og dette ga 94 mg av det ønskede produkt som kalsiumsaltet. NMR-spektret (D20) viste absorpsjon ved 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,45 f s, 3H), 4,18 (s, lH), 4,94 (d, 1H, J = 4Hz) og 5,45 (d, lH, J = 4Hz) ppm.

Eksempel 5

Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 4, og ved å gå ut fra den passende 6-br om- 6 -a lkoks ypen i c i 11 ans y r e f^ e s te r ,~~~]bl e følgende 6-/3-alkoksypenicillan-estere fremstilt: 6-^-etoksypenicillansyre-benzylester, 6-Æ-metoksypenicillan syre-4-nitrobenzylester, 6-£-i-propoksypenicillansyre-benzhydryl-ester, 6-£-n-propoksypenicillansyre-benzhydrylester, 6-/3-n- butoksypenicillansyre-tritylester, 6-0-metoksypenicillansyre-tritylester, 6-0-etoksypenicillansyre-tritylester og 6-jS-s-, butoksypenicillansyre-4-nitrobenzylestér.

Ved å gå ut fra den ovennevnte 6-£-alkoksypenicillansyre-ester og anvende hydrogeneringsprosessen fra eksempel 4, ble de følgende 6-/3-alkoksypenicillansyre-kalsiumsalter fremstilt: 6-/3-metoksypenicillansyre, 6-j8-etoksypenicillansyre, 6-£-i£.opropoksypenicillansyre, 6-0-n-propoksypenicillansyre, 6-0-n-butoksypenicillansyre, 6-/3-n-butoksypenicillansyre og 6-/3-s-butoksypenicillansyre.

Eksempel 6

6- ff- metyltiopenicillansyre

6- brom- 6- metvltiopenicillansyre- trikloretylester Til 4,9 g 6,6-dibrompenicillansyre-trikloretylester i 100 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til -75°C ble det satt 5,12 ml med 1,95 M løsning av t-butyl-magnesiumklorid i eter i løpet av 3-4 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -75°C i 20 minutter, og deretter fulgte tilsetning av 1,26 g metyl-metyltio-sulfonat. Det ble fortsatt med kald-røring i litt over 1 time, fulgt av tilsetning av 1 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble hensatt for å oppvarmes til romtemperatur i en periode på 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble fordelt mellom vann-etylacetat (50 ml/50 ml). Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (50 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket én gang med

vann og så med en mettet salt-løsning. Etylacetat-sjiktet ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert til en gul olje.

Den gjenværende olje ble kromatografert over 500 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjoner 94-130, hver omfattet 14 ml, ble kombinert og konsentrert, og dette ga 3,0 g av det ønskede produkt som en lysegul olje som ble fast ved henstand, sm.p. 103,5-105°C. NMR-spektret'(CDCl-j) viste absorpsjon ved 1,55 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 4,8 (s, 2H) og 5,82 (s, lH) ppm.

6- ff- metyltiopenicillansyre- trikloretylester Til en løsning av 500 mg 6-brom-6-metyltiopenicillansyre-trikloretylester i 50 ml benzen under vannfrie forhold og i en nitrogen-atmosfære ble det satt 0,29 ml tri-n-butyltinnhydrid.

Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbake-løp i 6 timer. Ytterligere 0,1 ml av tinnhydridet ble tilsatt, og oppvarmingen fortsatte natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og dette ga det urensede produkt.

Det gjenværende materiale ble kromatografert på 100 g silikagel og eluert med en blanding av kloroform-etylacetat (95/5, vol./vol.). Fraksjoner omfattende 12 ml hver ble oppsamlet hvert halve minutt. Fraksjoner 33-42 ble kombinert og konsentrert, og dette ga 300 mg produkt. Dette ble rekromato-grafert på 60 g silikagel, og 7 ml's fraksjoner ble tatt hvert halve minutt. Fraksjoner 25-34 ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 190 mg av det ønskede produkt som en olje. NMR-spektret viste absorpsjon (CDC13) ved 1,53 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),4,33 og 4,42 (d, 1H), 4,54 (s, lH), 4,73 (s, 2H) og 5,48 og 5,56

(d, lH) ppm.

6-/ 3- metyltiopenicillansyre

I en kolbe med rund bunn forsynt med rører og kork ble det brakt sammen 1,38 g 6-j8-metyltiopenicillansyre-trikloretylester i 28 ml tetrahydrofuran, 5,6 g sink-støv og 5,6 ml 1 M kalium-hydrogenfosfat. Reaksjonsblandingen ble hensatt for røring i 15 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom supergel og kaken ble vasket (2 x 20 ml) med tetrahydrofuran-vann (50/50, vol./vol.). Vaskevæskene ble kombinert med filtratet, og tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum. Den gjenværende olje og vann ble ekstrahert (2 x -30 ml) med etylacetat. Etylacetatet ble tatt bort, og pH i det vandige sjikt ble justert til 2,5 og friskt etylacetat ble tilsatt. De kombinerte etylacetat-ekstrakter ble vasket med en mettet salt-løsning og tørket over , natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga 620 mg av produktet som en klar olje. Resten ble tatt opp i 50 ml etylacetat og behandlet med 490 mg natrium-2-etylheksanoat i 15 ml etylacetat. Den dannede utfelling ble filtrert, vasket med eter og tørket, og dette ga 628 mg av det ønskede produkt som dets natriumsalt. NMR-spektret viste absorpsjon (DMSO-D^) ved 1,43 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 3,86 (s, lH) , 4,48 og 4,55 (d, 1H) og 5,37 og 5,44 (d, lH) ppm.

Eksempel 7

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt ved å gå ut fra 6,6-dibrompenicillansyre-trikloretylester og det passende alkyl-metyltiosulfonat, og de følgende penicillansyrer ble oppnådd som deres natriumsalter: 6-0-etyltiopenicillansyre, 6-/S-n-propyltiopenicillansyre, 6-/3-i-propyltiopenicillansyre, 6-/3-n-butyltiopenicillansyre og 6-/3-s-butyltiopenicillansyre.

Eksempel 8

6-/ 3- metyltiopenicillansvre- pivaloyloksymetylester 6- brom- 6- metyltiopenicillansyre- pivaloyloksymetyl- ester

Under vannfrie forhold og i en nitrogen-atmosfære ble

4,73 g 6,6-dibrompenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester i 100 ml tørket tetrahydrofuran avkjølt til -75°C og behandlet med 5,12 ml 1,95 M t-butyl-magnesiumklorid i eter over en periode på 3-4 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -75°C i ytterligere 20 minutter, fulgt av tilsetning av 1,26 g metyl-metyltiosulfonat. Etter kald-røring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 ml eddiksyre og hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og det gjenværende urensede produkt ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml vann. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med en mettet salt-løsning og tørket over natriumsulfat. Det urensede produkt, 4,6 g, ble oppnådd ved fjerning av løsningsmidlet sinder redusert trykk.

Produktet ble renset ved kromatografering på 500 g silikagel, ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende 14 ml hver ble oppsamlet for hvert 0,6 minutt. Fraksjoner 126 til 242 ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga 2,2 g av det .'rensede produkt som en lysegul olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 79-81°C. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon ved 1,24 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,5 (s, lH), 5,8 (s, lH) og 5,88 (s, 2H) ppm.

6- ft- metyltiopenicillansyre- pivaloyloksymetyl- ester

En reaksjonsblanding av 2,2 g 6-brom-6-metyltiopenicillansyre-pivaloyloksymetylester og 2,64 ml tri-n-butyltinnhydrid i 75 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp og i en nitrogen-atmosfære og under vannfrie forhold natten over.

Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert over 400 g silikagel ved anvendelse av kloroform-etylacetat (95/-5, vol./vol.) som elueringsmiddel, og fraksjoner

... /

på 14 ral ble oppsamlet hvert 0,6 minutt. Fraksjoner 18-21 ble kombinert og konsentrert for å gi 1,6 g av produktet. Produktet ble ytterligere renset ved rekromatografering over 350 g silikagel, og dette ga 1,2 g av det rene produkt som en olje. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon ved 1,2 (s, 9H), 1,5

(s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,3 og 4,4 (d, lH), 4,4

(s, IS), 5,42 og 5,5 (d, lH), og 5,61, 5,71, 5,73 og 5,83

(q, 2H) ppm.

Eksempel 9

Fremgangsmåten fra eksempel 8 ble gjentatt, ved å gå ut fra den passende 6,6-dibrompenicillansyreester og alkyl-metyltio-sulfat, og dette ga følgende congenere: 6-/3-metyltiopenicillansyre-3-ftalidyl-ester,

6-/3-metyltiopenicillansyre-l- (acetoksy) -etyl-ester, 6-^-etyltiopenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester, 6-/3-etyltiopehicillansyre-4-krotonolaktonyl-ester, 6-jS-metyltiopenicillansyre-gamma-butyroiakton-4-ylester, 6-/3-n-propyltiopenicillansyre-acetoksymetyl-ester, 6-/3-n-propyltiopenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester, 6-/3-i-propyltiopenicillansyre-heksanoyloksymetyl-éster, 6-/S-i-propyltiopenicillansyre-l- (isobutyryloksy) etyl-ester, 6-j8-n-butyltiopenicillansyre-l-metyl-l- (acetoksy) etyl-ester, 6-/3-n-butyltiopenicillansyre-l-metyl-l- (heksanoyloksy) etyl-ester, 6-Æ-s-butyltiopenicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-ester, 6-Æ-s-butylpenicillansyre-propoksykarbonyloksymetyl-ester, 6-/3-metyltiopenicillansyre-l- (etoksykarbonyloksy) etyl-ester, 6-0-etyltiopenicillansyre-l-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-ester, og

6-/3-metyltiopenicillansyre-l-metyl-l- (isopropoksykarbonyl) etyl-ester.

Eksempel 10

6- j3- j odpenicillansyre- pivaloyloksvmetyl- ester

6, 6- dij odpenicillansyre- pivaloyloksymetyl- ester

En blanding av 5,94 g natriumnitritt i 260 ml vann og 2,63 g 6-/3-aminopenicillansyre-pivaloyloksymetylester i 260 ml metylenklorid ble rørt under avkjøling i et isbad. Det ble tilsatt-p-toluensulfonsyre (1,2 g) i tre porsjoner i løpet av 30 minutter og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Den organiske fase ble separert og tørket over natriumsulfat. Jod (1,3 g) ble satt til den organiske fase, og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen ble vasket med vandig natriumtiosulfat, separert og konsentrert i vakuum til et lite volum. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av petroleter'(k.p. 60-80°C) inneholdende en økende andel med etylacetat som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum til tørrhet, og dette ga 1,43 g, sm.p. 136-138°C. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon ved 5,79 (bs, 2H) , 5,71

(s, 1H), 4,52 (s, lH), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) og 1,21

(s, 9H) ppm.

6- j3- i odpenicillansyre- pivaloyloksymetylester

Til en løsning av 1,29 g 6,6-dijodpenicillansyre-pivaloyloksymetylester i 8 ml benzen under en nitrogenatmosfære ble det satt 500 rag trifenyltinnhydrid og noen få krystaller (^10 mg) med azobisisobutyronitril, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 50°C i 1 time. Ytterligere 500 mg hydrid og 10 mg nitril ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt under om-røring i 3 timer. Kolonnekromatografering på silikagel ved anvendelse av petroleter (k.p. 60-80°C)med en økende andel av metylenklorid som elueringsmiddel ga 140 mg av det ønskede produkt, sm.p. 73-77°C. NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjon ved

5,9 (d, AB, J 5,8Hz), 5,82 (d, AB, J = 5,8Hz), 5,66 (d, lH, AB, J = -4,1Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,lHz), 4,59 (s, lH), 1,71

(s, 3H)', 1,50 (s, 3H) og 1,24 (s, 9H) ppm.

Eksempel 11

6-/ 3- 1 odpenicillansyre- benzylester

På en lignende måte som i eksempel 10 ble 6-0-aminopenicillansyre-benzylester omdannet til 6,6-dijodpenicillansyre-benzylester. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon ved 7,40 (m, 5H), 5,77 (s, lH), 5,21 (s, 2H), 4,59 (s, lH), 1,67 (s, 3H) og 1,37 (s, 3H) ppm.

Den isolerte 6,6-dijodpenicillansyre-benzylester ble omdannet til 6-/3-jodpenicillansyre-benzylester ved anvendelse av^den passende del av prosessen i eksempel 10. NMR-spektret |( CDC1^~)| viste absorpsjon ved 7,42 (ra, 5H), 5,64 (d, lH, AB, J = 4,0 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,59 (s, lH), 1,69 (s, 3H) og

1,40 (s, 3H) ppm.

Eksempel 12

Ved å gå ut fra den passende 6-/3-aminopenicillansyreester

og anvende fremgangsmåten fra eksempel 10, ble de følgende 6-/3-jodpenicillansyreestere fremstilt:

6-/3-j odpenicillansyre-3-ftalidyl-ester, 6-/3-j odpenicillansyre-1- (acetoksy) etyl-ester, 6-/3-jodpenicillansyre-4-krotonolaktonyl-ester, 6r-/3-j odpenicillansyre- T -butyrolakton-4-yl-ester, 6-/3-jodpenicillansyre-acetoksymetyl-ester, 6-/3-jodpenicillansyre-heksanoyloksymetyl-ester, 6-/3-j odpenicillansyre-1- (isobutyryloksy) etyl-ester, . 6-/3-j odpenicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-ester, 6-/3-jodpenicillansyre-propoksykarbonyloksymetyl-ester, 6-/3-j odpenicillansyre-1-(etoksykarbonyloksy) etyl-ester, 6-/3-j odpenicillansyre-1- (butoksykarbonyl) etyl-ester, . 6-/3-j odpenicillansyre-l-metyl-1- (metoksykårbonyloksy) etyl-ester, oc 6-/3-jodpenicillansyre-l-raetyl-l-(isopropoksykarbonyl) etyl-ester.

Eksempel 13

6- <3- klorpenicillansyré- acetoksvmetylester

6- klor- 6- jodpenicillansyre- acetoksvmetylester

Til en løsning av 5,03 g 6-klor-6-jodpenicillansyre i 50 ml aceton og 50 ml acetonitril settes det 900 mg di-isopropyletylamin fulgt av 0,7 ml acetoksyraetylbromid. Den resulterende løs-ning røres ved romtemperatur i 48 timer. Ytterligere 0,7 ml bromid og 900 mg amin tilsettes, og det fortsettes med røring i ytterligere 48 timer. Løsningen konsentreres i vakuum til tørr-het og resten suspenderes i etylacetat. Det uløselige fra-filtreres og filtratet vaskes suksessivt med vann, i N saltsyre og mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fase tørkes, og løsningsmidlet fjernes i Vakuum. Det gjenværende produkt kromatograferes på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholder det ønskede materiale kombineres, og løsningsmidlet fjernes under vakuum.

6- fi- klorpénicillansvre- acetoksyaretylester

En løsning av 833 mg 6-klor-6-jodpenicillansyre-acetoksymetylester og 700 mg difenylmetyltinnhydrid i 20 ml toluen oppvarmes til 80°C under en nitrogenatmosfære i 4,5 timer. Løsningsmidlet fjernes i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert til tørrhet, og dette ga 6-/3-klorpenicillansyre-acetoksymetyl-ester.

Eksempel 14

Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 13, og ved å gå ut fra det nødvendige halogenid, ble de følgende 6-/3-klor-penicillansyreestere fremstilt: 6-/3-klorpenicillansyre-3-f talidyl-ester,

6-/3-klorpenicillansyre-l-metyl-l-(isopropoksy) etyl-ester,

6-/S-klorpenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester,

6-j8-klorpenicillansyre-4-krotonolaktonyl-estér,

6-j3-klorpenicillansyre-l-met:yl-l- (metoksykarbonyloksy) etyl-ester, 6-/3-klorpenicillansyre- V-butyrolaktonyl-4-yl-ester, 6-/3-klorpenicillansyré-heksanoyloksymetyl-ester,

6-/3-klorpenicillansyre-l- (butoksykarbonyloksy) etyl-ester, 6-/3-klorpenicillansyre-l- (isobutyryloksy) etyl-ester, 6-/?-klorpenicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-ester, og 6-/5-klorpenicillansyre-propoksykarbonyloksymetyl-ester.

Eksempel 15

6-/ 3- f luorpenicillansyre- 1- ( etoksykarbonyloksy) etylester 6- brom- 6- fluorpenicillansyre- 1-( etoksykarbonyloksy) etylester 6-diazopenicillansyre-l-(etoksykarbonyloksy)etylester

(3,7 g) i 20 ral tetrahydrofuran og 10 ml dietyleter settes til en løsning av 15,4 ml hydrogenfluorid-p'yridin og 2,22 g N-bromsuccinimid i 20 ml dietyleter avkjølt til -20 C. Reaksjonsblandingen røres ved -10°C i 20 minutter, og bråkjøles så i isvann. Den organiske fase separeres, og det vandige sjikt ekstraheres ytterligere med dietyleter (3 x 40 ml). Den organiske fase og ekstrakter kombineres, vaskes suksessivt med en vandig natriumbikarbonat-løsning og vann, og tørkes over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk

gir den urensede 6-brom-6-fluorpenicillansyre-l-(etoksykarbonyloksy) etylester .

Mellomproduktet renses ved kromatografering på 200 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende de ønskede forbindelser kombineres og løsningsmidlet fjernes i vakuum.

6-/ 3- f luorpenicillansyre- 1- ( etoksykarbonyloksy) etylester Til en løsning av 614 mg 6rbrom-6-fluorpenicillansyre-l-tetoksykarbonyloksy) etylester i 15 ml tørt toluen under en nitrogenatmosfære settes det 7 mg azobisisobutyronitril fulgt av 500 ml di-n-butylfenyltinnhydrid. Reaksjonsblandingen bestråles med ultrafiolett lys i 70 minutter under ytre avkjøling for å holde temperaturen ved ca. 25°C. Løsningsmidlet fjernes i vakuum, og resten behandles med 50 ml vann. pH i blandingen justeres til 1,8, og den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet, og dette gir det ønskede produkt, som kan rensés ytterligere ved kromatografering.

Eksempel 16

Ved å gå ut fra den nødvendige 6-diazopenicillansyreester og anvende fremgangsmåten fra eksempel 15, fremstilles de følgende forbindelser: 6-/3-f luorpenicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-ester, 6-/3-fluorpenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester,

6-/3-fluorpenicillansyre-3-ftalidyl-ester,

6-/3-fluorpenicillansyre-l-metyl-l-(isopropoksy) etyl-ester, 6-/3-fluorpenicillansyre-4-krotonolaktonyl-estér,

6-/3-f luorpenicillansyre-l-metyl-1- (metoksykarbonyloksy) etyl-ester, 6-/3-fluorpenicillansyre- "^-butyrolaktonyl-4-yl-ester, 6-/3-fluorpenicillansyre-heksanoyloksymetyl-ester, 6-/3-fluorpenicillansyre-l-butbksykarbonyloksy>etyl-ester, 6-/3-f luorpenicillansyre-1- (isobutyryloksy) etyl-ester, 6-/3-fluorpenicillansyre-propoksykarbonyloksymetyl-ester, og 6-jS-fluorpenicillansyre-acetoksymetyl-ester.

Eksempel 17

6-/ 3- metoksypenicillansyre- pivaloyloksymetvlester 6- brom- 6- metoksypenicillansyre- pivaloyloksymetylester En blanding av 11,88 g natriumnitritt i 500 ml vann og 5,26 g 6-Æ-aminopenicillansyre-pivaloyloksymetylester i 500 ml metylenklorid røres under avkjøling i et isbad. Det tilsettes p-toluensulfonsyre (2,4 g) i 3 like porsjoner i løpet av 30 minutter, og blandingen røres i 1 time ved romtemperatur. Den organiske fase separeres og tørkes over natriumsulfat. En løs-ning av 2,21 g N-bromacetamid i 100 ml absolutt metanol tilsettes i løpet av en periode på 10 minutter til den organiske fase ved -10°C, og den resulterende reaksjonsløsning røres ved 0°C i 2 timer. Løsningen vaskes med mettet salt-løsning, og den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silikagel ved anvendelse av benzen inneholdende økende mengder etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede mellomprodukt kombineres og konsentreres i vakuum til tørrhet.

6- fi- metoksypenicillanBvre- pivaloyloksymetylester

Til en løsning av 1,93 g 6-brom-6-metoksypenicillansyre-pivaloyloksymetylester i 20 ml tørt toluen under en nitrogen-atmosfære settes 1 g dibenzyletyltinnhydrid og noen få krystaller med azobisisobutyronitril, og den resulterende reaksjonsblanding oppvarmes til 50°C i 1 time. Ytterligere 750 mg hydrid og 10 mg nitril tilsettes, og det fortsettes med føring ved 50 C i ytterligere 3 timer. Kolonne-kromatografering på silikagel. ved anvendelse av cykloheksan med økende andeler etylacetat som elueringsmiddel anvendes for å rense det ønskede produkt. Fraksjonene inneholdende produkt kombineres og konsentreres i vakuum til tørrhet.

Eksempel 18

Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 17, og ved å gå ut fra den passende 6-/3-aminopenicillansyreester og den nød-vendige alkohol, fremstilles de følgende forbindelser: 6-/3-metoksypenicillansyre-3-ftalidyl-ester,

6-/3-etoksypenicillansyre-l-(acetoksy) etyl-ester.

6-/3-metoksypenicillansyre-acetoksymétyl-ester,

6-/3-isopropoksypenicillansyre-4-krotonolaktonyl-ester, 6-0-n-butoksypenicillansyre- "V-butyrolakton-4-y.l-ester, 6-/3-n-propoksypenicillansyre-heksanoyloksymetyl-ester, 6-Æ-metoksypenicillansyre-heksanoyloksymetyl-ester, 6-/3-s-butoksypenicillansyre-raetoksykarbonyloksyraetyl-ester,

6-j3-etoksypenicillansyre-etoksykarbonyloksymetyl-ester, 6-£-n-butoksypenicillansyre-l-(etoksykarbonyloksy)etyl-ester,

6-/3-n-propoksypenicillansyre-l-(butoksykarbonyl)etyl-ester, 6-/3-metoksypenicillansyre-l-metyl-l- (metoksykarbonyloksy) etyl-ester, og

6-/3-n-butoksypenicillansyre-l-metyl-l- (isopropoksykarbonyloksy) -

etyl-ester.

Eksempel 19

6-/ 3- klorpenicillansyre-^ sulfoksyd- natriumsalt

En løsning inneholdende 100 mg 6-/3-klorpenicillansyre-natriumsalt og 83 mg natrium-meta-perjodat i 5 ml vann ble rørt ved romtemperatur i 90 minutter. Etylacetat ble tilsatt, og pH i den vandige væske ble justert til 1,8 méd 6N saltsyre. Den organiske fase ble separert, og det vandige sjikt.ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). Den organiske fase og vaskevæsker ble kombinert, vasket \ It i ijbake med vann og en mettet salt-løsning og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og resten med fri syre ble oppløst i tetrahydrofuran. Et likt volum med vann ble tilsatt, og pH i den resulterende løsning ble justert til 6,8 med fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum og den gjenværende vandige løsning ble fryse-tørket for å tilveiebringe 45 mg av natriumsaltet av det ønskede produkt. NMR-spektret (aceton-D^) av den frie syre viste absorpsjon ved 5,6 og 5,7 (2 sett dubletter, lH (3:1), J = 4Hz), 4,92 og 5,3

(2 sett dubletter, 1H, (3:1), J = 4Hz), 4,56 (s, 3H), 1,7 (s, 3H) og 1,3 og 1,36 (2 singletter (3:1), 3H) ppm.

Eksempel 20

6-/ 3- klorpenicillansyre- sulfon- natriumsalt

Til en løsning av 150 mg 6-^-klorpenicillansyre-natriumsalt i 5 ral vann ved 0-5°C ble det dråpevis satt en løsning av 185 mg

kaliumpermanganat og 0,063 ml 85%ig fosforsyre i 5 ml vann.

pH ble holdt mellom 6,0 og 6,5 ved omhyggelig tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Når permanganat-farven blir vedvarende, stanses den dråpevise tilsetning. En liten mengde natriumbisulfitt ble tilsatt for å bli kvitt permanganat-farven. Reaksjonsblandingen ble ført gjennom supergel og 25 ml etylacetat ble satt til filtratet. pH ble justert til 1,8 med 6N saltsyre, og den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (3. x 10 ml). Den organiske fase og vaskevæsker ble kombinert, tilbakevasket med vann og en mettet salt-løsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga 118 mg av den ønskede syre.

Syren ble oppløst i tetrahydrofuran, hvortil det ble satt

et likt volum med vann. pH ble justert til 6,8 med en fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum og resten ble fryse-tørket, og dette ga 90 mg av natriumsaltet av det ønskede produkt. NMR-spektret (aceton-D^) til den frie syre viste absorpsjon ved 5,82 (d, lH, J 4Hz), 5,25 (d, lH,

J = 4Hz), 4,54 (s, lH), 1,65 (s, 3H) og 1,5 (s, 3H) ppm.

Eksempel 21

6- ft- klorpenicillansyre- sulfon

6- klor- 6- iodpenicillan- sulfon

Til en suspensjon av 3,0 g 6-klor-6-jodpenicillansyre i en blanding av 25 ml metylenklorid og 15 ml vann ble det satt tilstrekkelig med 3N natriumhydroksyd-løsning til å oppnå en pH på 7,0. Den vandige fase ble separert, og det organiske sjikt ble ekstrahert flere ganger med vann. Den vandige fase og vaskevæskene ble kombinert, avkjølt til 5°C, og ble behandlet dråpevis i løpet av en periode på 20 minutter med en løsning som om- . fattet 1,64 g kaliumpermanganat og 0,8 ml fosforsyre i 25 ml vann. Temperaturen ble holdt ved 5-8°C og pH ved 5,5-6,0 ved tilsetning av 3N natriumhydroksyd-løsning.

Etylacetat (30 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og pH ble justert til 1,5 med 6N saltsyre. En I0%ig løsning av natriumbisulfitt (20 ml) ble tilsatt dråpevis, og pH ble holdt under 1,6 med 6N saltsyre. Sjiktene ble separert og det vandige ble ytterligere ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetat -sjikt og vaskevæsker ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og dette ga 2,4 g av det ønskede mellomprodukt, sm.p. 137-139°C.

6- jS- klorpenicillansyre- sulfon

Til en løsning av 3,02 g 6-klor-6-jodpenicillansyre-sulfon i 125 ml toluen ved 0-5°C ble det satt, under en nitrogen-atmosfære , 1 ,08 ml trietylamin fulgt av 0,977 ml trimetylsilylklorid. Etter røring i 5 minutter ved 0-5°C, 60 minutter ved 25 C og 30. minutter ved 50°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til

25°C, og trietylamin-hydrokloridet ble fjernet ved filtrering. Til det resulterende filtrat ble det satt 15 mg azobisisobutyronitril, fulgt av 2,02 ml tribenzyltinnhydrid.Blandingen ble bestrålt med ultrafiolett lys i 15 minutter ved ytre avkjøling for.å holde temperaturen ved ca. 20-25°C. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i en 1:1 blanding av tetrahydrofuran - vann. pH ble justert til 7,0, og tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende vandige løsning ble ekstrahert med dietyleter fulgt av tilsetning av et likt volum méd etylacetat. pH ble justert til 1,8 med 6N saltsyre, og den organiske fase ble separert. Den vandige væske ble ytterligere ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske sjikt og vaskevæsker.ble konsentrert under vakuum til tørrhet, og dette ga det ønskede produkt, identisk med det fra eksempel 20.

Eksempel 22

Ved å gå ut fra en passende penicillansyre og anvende fremgangsmåten i det angitte eksempel, ble følgende forbindelser fremstilt:

Eksempel 23

Pivaloyloksymetyl- 6- ft- brompenicillanat

Til en løsning av 280 mg 6-/8-brompenicillansyre i 2 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 260 mg diisopropyletylamin fulgt av 155 mg klormetylpivalat og 15 mg natriumjodid. Reaksjons-blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, og ble så fortynnet med etylacetat og vann. pH ble justert til 7,5,

og så ble etylacetat-sjiktet separert og vasket tre ganger med vann og én gang med mettet natriumklorid-løsning. Etylacetat-løsningen ble så tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat, og inndampet i vakuum, og dette ga tittelforbindelsen.

Eksempel 24

Omsetning av den passende 6-halogenpenicillansyre med 3-ftalidylklorid, 4-krotonolaktonylklorid, gamma-butyrolakton-4-yl-klorid eller det nødvendige alkanoyloksymetylklorid, 1-(alkanoyloksy)etylklorid, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etylklorid, alkoksykarbonyloksymetyl-klorid, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl-klorid eller 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etylklorid, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 23, gir følgende forbindelser: 3-ftalidyl-6-/3-klorpenicillanat, 3-ftalidyl-6-/3-fluorpenicillanat, 3-ftalidyl-6-/3-metoksypenicillanat, 4-krotonolaktonyl-6-/3-brompenicillanat, 4-krotonolaktonyl-6-Æ-jodpenicillanat, 4-krotonolaktonyl-6-Æ-etyltiopehicillanat, ~ Y -butyrolakton-4-yl-6-i3-brompenicillanat , T -butyrolakton-4-yl-6-|3-fluorpenicillanat, T -butyrolakton-4-yl-6-0-etoksypenicillanat, acetoksyraetyl-6-/3-brompenicillanat, pivaloyloksymetyl-6-/3-metyltiopenicillanat, heksanoyloksymetyl-6-/3-metylt iopenicillanat, 1- (acetoksy) etyl-6-/3-n-propoksypenicillanat, 1- (isobutyryloksy) etyl-6-/3-klor-penicillanat, 1-métyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-Ø-metyltio-penicillanat, metoksykarbonyloksymetyl-6-/3-brompenicillanat, n-propoksykarbonyloksymetyl-6-/J-metoksypenicillanat, 1-(etoksykarbonyloksy) etyl-6-/?- j bdpenicillanat, 1- (butoksykarbonyloksy) - etyl-6-/3-i-propoksypenicillanat, 1-metyl-l- (etoksykarbonyloksy) - etyl-6-Ø-brompenicillanat og 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6-0-fluorpenicillanat, henholdsvis.

Eksempel 25

6- fi- brompenicillansyre- pivaloyloksymetylester- sulfon 6, 6- dibrompenicillansyre- pivaloyloksymetvlester- sulfon

Til en løsning av 1,8 g 6,6-dibrorapenicillansyre-pivaloyloksymetylester i 50 ml kloroform ble det satt 1,63 g med 80%ig m-klorperbenzosyre, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur natten over. Vann (30 ml) ble tilsatt, og det ble tilsatt tilstrekkelig med natriumbisulfitt til å gi en negativ stivelse-jod-papir-test. pH ble justert til 7,5 med fortynnet natriumhydroksyd-løsning og den organiske fase ble separert. Den vandige væske ble ytterligere ekstrahert med kloroform, og den organiske fase og vaskevæsker ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble kromatografert på 250 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert, og dette ga 1,2 g av den ønskede forbindelse.

• 6-^- brompenicillansvre- pivalovloksymetylester- sulfon

Til en løsning av 1,15 g 6,6-dibrompenicillansyre-pivaloyloksymetylester-sulforH(I)/lO ml toluen under en nitrog enatmos f ære ble det satt 500 mg trifenyltinnhydrid og noen få krystaller med azobisisobutyronitril. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet til 40°C i 30 minutter. Ytterligere 250 mg hydrid og en liten mengde nitril ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med 150 ml kloroform. Blandingen ble filtrert og filtratet kromatografert på silikagel ved anvendelse av kloroform med økende andeler av etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga den ønskede forbindelse.

Eksempel 26

6-/ 3- klorpenicillansvre- acetoksymetylester- sulf oksyd 6- klor- 6- jodpenicillansyre- acetoksymetyl- ester- sulfoksyd Til en løsning av 2,1 g 6-klor-6-jodpenicillansyre-acetoksymetylester i 55 ml kloroform ble det satt 1,06 g med 80%ig m-klorperbenzosyre, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur natten over. Vann (35 ml) ble tilsatt," og overskudd av persyre ble ødelagt ved forsiktig tilsetning av natriumbisulfitt-løsning ved anvendelse av stivelse-jod-papir som indikator. pH i den. vandige væske ble justert til 7,5

og den vandige væske ble separert. Den vandige væske ble

ekstrahert (2 x 10 ml) med kloroform og ble så tatt bort. Det opprinnelige kloroform-sjikt og vaskevæsker ble kombinert, vasket med en mettet salt—løsning og tørket over natriumsulfat. Resten bie, etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum, oppløst i 60 ml kloroform og kromatografert på 250 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk.

6-/ 3- klorpenicillansyre- acetoksymetyl- ester- sulf oksyd Under vannfrie forhold og under en nitrogenatmosfære ble 2,63 ml tri-n-butyltinnhydrid satt til en løsning av 4,35 g 6-klor-6-jod-penicillansyre-acetoksymetylester-sulfoksyd i 150 ml tørt toluen, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 80°C i 20 minutter. Vann (50 ml) ble satt til reaksjOnsblandingen, og den organiske fase ble separert. Den organiske

fase ble konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i 75 ml kloroform. Den resulterende løsning ble kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel.Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og inndampet til tørrhet i vakuum.

Eksempel 27

.Ved å gå ut fra en passende 6,6-disubstituert penicillansyre-ester og anvende den angitte fremgangsmåte, ble følgende

forbindelser syntetisert:

Eksempel 28

6- fi- raetyltiopenicillansvre- pivaloyloksyraetyl- ester- sulfon

6-brom-6-metyltiopenicillansyre-pivaloyloksyraetyl-ester- sulfon

Til 12,37 g 6,6-dibrompenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester-sulfon i 175 ml tetrahydrofuran inneholdt i en kolbe forsynt med rører, kaldtemperatur-termometer og nitrogen-innløp, og avkjølt til -75°C, ble det satt 9,4 ml av en 2,6 M løsning

av t-butyl-magnesiumklorid i tetrahydrofuran i løpet av en periode på 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 minutter ved -75°C og ble sa behandlet med 3,09 g metyl-metyltio-sulfonat. Det ble fortsatt med røring i 3 timer ved -75°C,

1 time ved -50°C og 2 timer ved 0°C. Eddiksyre (3,5 ral) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende løsning ble rørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum og resten ble fordelt mellom vann-etylacetat (50.ml/50 ml). Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylacetat

(50 ml), og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket én gang med vann og så med en mettet salt—løsning. Etylåcetat-sjiktet ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert, og dette ga det urensede produkt.

Den gjenværende olje ble kromatografert på 500 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert for å gi det ønskede materiale.

■3"

6-/ 3- metyltiopenicillansyre- piValoyloksymetyl- ester- sulfon Under én nitrogenatmosfære og vannfrie forhold ble en løs-ning av 1,45 g 6-brom-6-metyltiopenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester-sulfon og 0,81 ml tri-n-butyltinnhydrid i 50 ml t<p>luen oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum og resten ble behandlet med .25 ml etylacetat. Det ønskede produkt krystalliserte ved henstand i kulde.natten over.

Eksempel 29

Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 28, og ved å gå ut fra passende penicillansyreester-sulfon eller -sulfoksyd og nødvendig alkyimetjyltiosulfonat, ble de følgende forbindelser fremstilt: 6-Æ-metyltiopenicillansyre-3-ftalidyl-ester-sulfoksyd, 6-0-raetyltiopenicillansyre-l-(acetoksy)etyl-ester-sulfon, 6-/3-etyltiopenicillansyre-pivaloyloksymetyl-ester-sulf on, 6-/S-etyltiopenicillansyre-4-krotonolaktonyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-metyltiopenicillånsyre- T -butyrolakton-4-yl-ester-sulfon, 6-/3-n-propyltiopenicillansyré-acetoksymetyl-ester-sulf oksyd, 6-£-i-propyltiopenicillansyre-heksanoyloksymetyl-ester-sulfon, e-/3-i-propyltiopenicillansyre-l- (isobutyryloksy) etyl-ester- sulf oksyd,.

6-/3.-n-butyltiopenicillansyre-l-metyl-l- (acetoksy) etyl-ester-sulf oksyd,

6-/3-n-butyltiopenicillansyre-l-metyl-l- (heksanoyloksymetyl) etyl-ester-sulf on,

6-/3-s-butyltiopenicillansyre-metoksykarbonyloksy-metyl-ester-sulfon,

6-/S-s-butyltiopenicillansyre-propoksykarbonyloksymetyl-ester-sulfoksyd,

6-/3-metyltiopenicillansyre-l- (etoksykarbonyloksy) etyl-ester-sulf oksyd,

6-^-etyltiopenicillansyre-l-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-ester-sulf on, og

6-Æ-metyltiopenicillansyre-l-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)-etyl-ester-sulfoksyd.

Eksempel 30

6- ft- brompenicillansvre- l-( etoksykarbonyloksy) etylester- sulfon

6,6-dibrompenicillansyré-l-(etoksykarbonyloksy)etylester-sulfon

Under en nitrogenatmosfære ble 240 mg 1itiumhydroksyd satt til 3,91 g 6,6-dibrompenicillansyre-sulfon i 30 ml dimetylsulfoksyd, og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble 810 mg tetrabutylammoniumbromid, 0,56 ml N-metylmorfolin og 3,64 g a-klordietylkarbonat satt til reaksjonsblandingen i den angitte rekkefølge, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over.

Reaksjonsblandingen ble hellet inn i 50 ml med 0,1N saltsyre og vasket med dietyleter. Fjerning av eteren ga 2,98 g av det urensede produkt som en brun olje. En prøve på 500 mg ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat-heksan (1:2, vol./vol.) som elueringsmiddel, og dette ga en prøve på 210 mg av det rene produkt.

6-/3-brompenicillansyre-l- (etoksykarbonyloksy) etylester-sulfon

Til en løsning av 2,53 g 6,6-dibrompenicillansyre-l-(etoksykarbonyloksy)etylester-sulfon i 125 ml tørt toluen av-kjølt til -5°C ble det satt 1,82 g difenylbenzyltinnhydrid fulgt av 10 mg azobisisobutyronitril. Den resulterende løsning ble bestrålt med ultrafiolett lys i 20 minutter ved ytre avkjøling for å holde temperaturen ved 25°C. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i en 1:1 blanding av etylacetat/ vann og pH ble justert til 6,8. Etylacetatet ble separert, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med friskt etylacetat. Den organiske fase og vaskevæskene ble kombinert, vasket med vann og en mettet salt—løsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga det ønskede produkt.

Eksempel 31

Ved å gå ut fra et passende 6,6-disubstituert penicillan-ester-sulfon eller -sulfoksyd, og anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 30, ble de følgende forbindelser fremstilt: 6-/3-f luorpenicrllansyre-3-f talidyl-es ter-sulf oksyd, 6-/3-fluorpenicillansyre-4-krotonolaktonyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-fluorpenicillansyre-l-metyl-1-(metoksykarbonyloksy)etyl-ester-sulfon, 6-^-fluofpenicillansyre-1-(butoksykarbonyloksy)étyl-sulfon, 6-/3-fluorpenicillansyre~ Y-butyrolakton-4-yl-ester-rsulfoksyd, 6-/3-klorpenicillansyre-3-ftalidyl-ester-sulf oksyd, 6-/3-klorpenicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-klorpenicillansyre-krotonolaktonyl-es ter-sulf on, 6-/3-klorpenicillansyre-1-(propoksykarbonyloksy)etyl-ester-sulfoksyd, e-Ø-klor<p>enicillans<y>re-l-^met<y>l-l-dso<p>ro<p>oks<y>karbon<y>loks<y>) etyl-ester-sulf oksyd, 6-/3-klorpenicillansyre-etoksykarbonyloksyraetyl-ester-sulfony 6-/3-brompenicillansyre-l-metyl-l-(propoksy-karbonyloksy) etyl-ester-sulfon, 6-/3-brorapenicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-brompenicillansyre-l- (butoksykarbonyloksy) etyl-ester-sulf oksyd, 6-0-brompenicillan-^syre-3-ftalidyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-brompenicillansyre-T-butyrolakton-4-yl-ester-sulfon, 6-£-jodpenicillahsyre-3-ftalidyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-j odpenicillansyre-4-krotonolaktonyl-ester-sulfon, 6-0-j odpenicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-jodpenicillansyre-propoksykarbonyloksymetyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-j odpenicillansyre-1- (butoksykarbonyloksy)etyl-ester-sulfon, 6-/3-j odpenicillansyre-l-metyl-1-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-ester-sulfoksyd, 6-^-metoksy-pehicillansyre-metoksykarbonyloksymetyl-estér-sulfoksyd, 6-/3-metoksypenicillansyre-1-(etoksykarbonyloksy)etyl-ester-sulfoksyd, 6-£-metoksypenicillansyre-l-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)-etyl-ester-sulf oksyd, 6-/3-etoksypenicillansyre- Y -butyrolakton-*-4-yl-ester-sulfon, 6-/3-etoksypenicillansyre-3-ftalidyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-n-propoksypenicillansyre-l-(propoksykarbonyloksy) - étyl-ester-sulfoksyd, 6-/3-i-propoksypenicillansyre-l-metyl-l-(metoksykarbonyl) etyl-es ter-sulf on, 6-/3-n-butoksypenicillan-syre-3-ftalidyl-ester-sulfon, 6-/3-s-butoksypenicillansyre-etoksy-karbonyloksymetyl-ester-sulfon, 6-/3-n-butoksypenicillansyre- "V-krotonolaktonyl-ester-sulfon, 6-/3-n-butoksypenicillan-1-metyl-l-(butoksykarbonyloksy) etyl-ester-sulf oksyd, og 6-/3-n-butoksypenicillansyre-l-metyl-1-(i-propoksykarbonyloksy)etyl-es ter-sulf oksyd .

Eksempel 32

6-/ 3- brompenicillansvre

En blanding av 5,0 g 6,6-dibrompenicillansyre, 1,54 ml trietylamin og 100 ml benzen ble rørt under nitrogen inntil det ble oppnådd en løsning. Løsningen ble avkjølt til 0-5°C i 2-3 minutter, og 1,78 ml trimetylsilylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0-5°C i 2-3 minutter, og så ved 50°C i 35 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet ble avkjølt til 0-5°C. En liten mengde azobisisobutyronitril ble tilsatt, fulgt av 3,68 ml tri-n-butyltinnhydrid. Reaksjonskolben ble bestrålt med ultrafiolett lys i 15 minutter, og så ble den rørt ved ca. 25°C i 1,75 timer. Reaksjonsblandingen ble bestrålt igjen i 15 minutter, og så ble det fortsatt med røring i 2,5 timer. Ved dette punkt ble en ytterligere

liten mengde med azobisisobutyronitril tilsatt, fulgt av 0,6 ml

tri-n-butyltinnhydrid, og blandingen ble igjen bestrålt i 30

minutter. Løsningsmidlet ble så fjernet ved inndamping i vakuum, og til resten ble det satt 5% natriumbikarbonat-løsning og dietyleter. To-fase-systemet ble rystet kraftig i 10 minutter og så ble pH justert til 2,0. Eter-sjiktet ble fjernet, tørket og inndampet i vakuum, og dette ga 2,33 g av en olje. Oljen ble omdannet til et natriumsalt med natriumbikarbonat fulgt av fryse-tørking av den således oppnådde løsning. Dette ga natrium-6-Æ-brompenicillansyre, forurenset med en liten mengde av alfa-isomeren.

Natriumsaltet ble renset ved kromatografering på Sephadex LH-20. NMR-spektret (D20) for det således oppnådde produkt viste absorpsjoner ved 5,56 (s, 2H), 4,25 (s, lH), 1,60 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Eksempel 33

6- fi- brompenicillansyre

Til 4000 ml tørt toluen ble det satt 1000 g 6,6-dibrompenicillansyre og 390 ml trietylamin, og den resulterende oppslemming ble sakte avkjølt til 20-25°C. Trimetylklorsilan (355 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 10 minutter, og reaksjonsblandingen ble hensatt for å oppvarmes til 25 C. Trietylamin-hydrokloridet ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med 1,75 liter toluen. Til de kombinerte opprinnelige filtrat og vaskevæsker i en kolbe under en nitrogenatmosfære, ble det satt 733 ml tri-n-butyltinnhydrid i 1000 ml toluen med en hastighet på 18-20 ml/minutt. Når tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen rørt i én time, og ble så bråkjølt i 7 liter av en mettet natriumbikarbonat-løsning. Sjiktene ble separert, og det organiske sjikt ble ytterligere ekstrahert med ytterligere 3 liter av den mettede natriumbikarbonat-løsning. Det vandige sjikt og ekstrakter ble kombinert, behandlet med 5 liter etylacetat og behandlet med tilstrekkelig 12N saltsyre til å bringe pH på 1,55. Etylacetat-sjiktet ble separert, og det vandige ble ytterligere ekstrahert med 2,5 liter etylacetat. Det opprinnelige sjikt og ekstrakter ble kombinert, tørket

over natriumsulfat og behandlet med 2,26 liter av en etylacetat-løsning inneholdende en ekvivalent mengde med natrium-2-etyl-heksanoat. Det utfelte natriumsalt ble holdt ved 8-lO°C natten over og ble så filtrert og tørket, og dette ga 391,5 g med krystallinsk materiale.

Ovénnevnte natriumsalt (380 g) ble oppløst i 1,9 liter avionisert vann ved 8°C, og ble så behandlet med tilstrekkelig

6N saltsyre til å gi en pH på 1,5. Etter røring i 1 time i kulde (3-5°C) ble den utfelte frie syre filtrert og vasket med 500 ml kaldt vann. Til den vann-våte frie syre i 2 liter etylacetat ved 8°C bie det satt 100 ml vann, og pH ble justert til 1,5 med 6N saltsyre. Det organiske sjikt ble separert, og det vandige ble ekstrahert med ytterligere etylacetat. Det organiske sjikt og ekstraktene ble kombinert, behandlet med trekull og tørket over magnesiumsulfat. Til det omrørte etylacetat ble det satt ca. én ekvivalent med natrium-2-etylheksanoat i 811 ml etylacetat. Etter 1,25 timer med røring ble de utfelte faste stoffer filtrert og tørket, og dette ga 262 g natrium-6-jS-brompenicillanat.

For å rense forbindelsen ytterligere ble ovennevnte natriumsalt oppløst i 1300 ml avionisert vann, og pH ble justert til 1,3 ved 6-8°C. Det utfelte faste stoff ble rørt i 1,5 timer ved 6-8°C og ble filtrert og vasket med 300 ml vann. Den frie syre ble behandlet med 2 liter etylacetat og 200 ml vann, og pH ble justert med 6N saltsyre til 1,35-1,40. Det organiske sjikt ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Til filtratet ble det satt 802 ml etylacetat inneholdende ca. én ekvivalent med natrium-2-etylheksanoat. Det utfelte natriumsalt ble rørt i 1 time ved romtemperatur og ble filtrert og tørket, og dette ga 227 g av det ønskede krystallinske natriumsalt.

En prøve på 40 g av ovennevnte natriumsalt ble satt til 200 ml vann og den resulterende løsning ble ved isbad-temperatur behandlet med 6N saltsyre inntil en pH på 1,6. Den utfelte frie syre ble filtrert og gjen-oppslemmet to ganger i vann. Tørking i vakuum ved romtemperatur natten over ga 34,05 g av den ønskede krystallinske forbindelse, sm.p. 190-195°C (spalting). Analyse.

Beregnet for CgHl0N03SBx: C, 34,3 H, 3,6 N, 5,0 Funnet; C, 34,4 H, 3,7 N, 5,0

la] D +292°.

Eksempel 34

6- j3- brompenicillansyre- sulfoksyd- natriumsalt

Til 255 mg natrium-6-/3-brompenicillanat i 5 ml vann ble det satt 182 mg natriumperjodat, og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etylacetat (30 ml) ble satt til reaksjonsløsningen, og tilstrekkelig med 6N saltsyre ble tilsatt til å justere pH til 1,3. Etylacetat-sjiktet ble separert, tilbakevasket med en mettet salt-løsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det gjenværende produkt ble deretter oppløst i vann inneholdende én ekvivalent med natriumbikarbonat. Fryse-tørking av den vandige løsning ga 235 mg av det ønskede produkt som et natriumsalt.

Eksempel 35

6- ft- brompenicillansyre- sulfon- natriumsalt

Til en løsning av 255 mg natrium-6-/3-brompenicillanat i

5 ml vann ble det satt 140 mg kaliumpermanganat og 0,11 ml

fosforsyre i 3 ml vann mens pH ble holdt ved 6,0-6,4 ved forsiktig tilsetning av vandig natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0-5°C i 15-20 minutter og ble så behandlet med 50 ml etylacetat. pH ble justert til 1,5 med 6N saltsyre, og 330 mg natriumbisulfitt ble tilsatt i én porsjon. pH ble justert til 1,7, og etylacetat-sjiktet ble separert og tilbakevasket med en mettet salt-løsning..Fjerning av løsningsmidlet

i vakuum ga produktet som én olje, 216 mg.

Den frie syre, suspendert i 10 ml etylacetat, ble satt til 10 ml vann inneholdende 57 mg natriumbikarbonat. Det vandige sjikt ble separert og frysetørket, og dette ga 140 mg av den ønskede forbindelse som natriumsaltet.

Eksempel 36

6-/ 3- brompenicillansyre- sulfon- natriumsalt

6- brom- 6- j odpenicillansyre

Til 10 ml med 2,5 N svovelsyre, 6,21 g jodbromid og .2,76 g natriumnitritt i 75 ml metylenklorid avkjølt til O til -5°C, ble det satt 4,32 g 6-/3-aminopenicillansyre i løpet av en periode på 15 minutter. Etter 20 minutters røring ved -5°C ble 100 ml med I0%ig natriumbisulfitt tilsatt, og det ble passet på å holde temperaturen i reaksjonsblandingen under 10°C. Sjiktene ble separert, og det vandige ble ekstrahert med metylenklorid

(3 x 50 ml). De kombinerte organiske sjikt og ekstrakter ble vasket med en mettet salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 5,78 g av det ønskede mellomprodukt, sm.p. 145-147°C.

6- brom- 6- iodpenicillansyre- sulfon

Til 4,05 g 6-brom-6-jodpenicillansyre i 30 ml metylenklorid og overlagt med 60 ml vann, ble det satt tilstrekkelig med 3N natriumhydroksyd til å gi en pH på 7,0. Det vandige sjikt ble separert, avkjølt til 5°C og behandlet dråpevis over en 15 minutters periode med 1,93 g kaliumpermanganat og 1 ral 85%ig fosforsyre i 30 ml vann. pH ble holdt ved 5,8-6,2 ved tilsetning av 3N natriumhydroksyd, og temperaturen ble holdt ved ca. 5°C. Etter fullført tilsetning ble 100 ml etylacetat tilsatt og pH nedsatt til 1,5 med 6N saltsyre. En I0%ig natriumsulfitt-løsning (30 ml) ble tilsatt inntil reaksjonsblandingen ble lysegul. Det organiske sjikt ble separert og det vandige ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml). Det organiske sjikt og ekstrakter ble kombinert, vasket med en mettet salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og dette ga 3,6 g, sm.p. 151-153°C.

6- ft- brompenicillansyre- sulfon- natriumsalt Til en løsning av 3,36 g 6-brom-6-jodpenicillansyre-sulfon

i 130 ml toluen ved 5°C ble det, under en nitrogenatmosfære, satt 1,09 ml trietylamin, fulgt av 1,3 g dimetyl-t-butylsilyl-klorid. Røring ble opprettholdt i 5 minutter ved 5°C, 60 minutter ved 25°C og 30 minutter ved 45°C, og så ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C. Trietylamin-hydrokloridet ble fjernet ved filtrering, og 15 mg azobisisobutyronitril og 2,04-.ml dibenzylfenyltinnhydrid ble satt til filtratet. Blandingen ble bestrålt med ultrafiolett lys i 15 minutter, ved ytre avkjøling for å holde temperaturen ved ca. 20-25°C. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og gjenværende materiale ble oppløst i en 1:1 blanding av tetrahydrofuran-vann. pH ble justert til 7,0, og tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk. Det vandige sjikt ble behandlet med 100 ml etylacetat, og pH ble justert til 1,8 med 6N saltsyre. Det organiske sjikt ble separert, og det vandige ble ytterligere ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt og. ekstrakter ble kombinert, tilbakevasket med en mettet salt-løsning og tørket over natriumsulfat. Den organiske løs-ning ble så behandlet med 2,2 g natrium-2-etylheksanoat i etylacetat og ble rørt i 1 time. Det resulterende utfelte salt ble filtrert og tørket.

Eksempel 37

6-| 3- brompenicillansyre- acetoksymetyl .- ester

6, 6- dibrompenicillansyre- acetoksymetylester Til en løsning av 5 g 6,6-dibrompenicillansyre og 900 mg di-isopropyletylamin i 50 ml aceton og 50 ml acetonitril ble det satt 0,7 ml acetoksymetylbromid, og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Ytterligere 0,7 ml av bromidet og 900 mg av aminet ble så tilsatt, og røringen ble fortsatt i ytterligere 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble behandlet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vann, IN saltsyre og. mettet vandig natriumbikarbonat, og ble så tørket over natriumsulfat. Resten som var igjen etter at løsningsmidler var fjernet under vakuum, ble kroraatografert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede materiale ble kombinert og konsentrert, og dette ga en farveløs olje som ble fast ved henstand. Omkrystallisering av en del ga en analytisk prøve, sm.p. 79-82°C. NMR-spektret -(CDC13) viste

absorpsjon ved 5,78 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) og 1,48 (s, 3H) ppm.

6-/ 3- brompenicillansvre- acetoksvmetyl- ester

En blanding av 430 mg 6,6-dibrompenicillansyre-acetoksymetyl-ester og 350 rag trifenyltinnhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære til 90°C i 5 timer. Resten ble kromatografert på 120 g silikagel. ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga det.ønskede produkt. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon ved 5,81 (s, 2H) 5,65 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) og 1,48 (s, 3H) ppm.

Eksempel 38

6- ff- brompenicillansyre- pivaloyloksyaretyl- ester

6, 6- dibrompenicillansyre- pivaloylQksyraetyl- ester Til en løsning av 1,8 ml pivaloyloksymetyl-klorid og 5 g 6,6-dibrompeniciilansyre i 15 ml dimetylformamid ved 0°C ble det satt 1,9 ml trietylamin, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet inn i 150 ml vann og 150 ml etylacetat, og pHble justert til 2,0 med 6N saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonatløsningbg en mettet saltløsning, og så tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga 4,7 g av et rødt, fast.stoff som ble renset ved kolonne-kromatografering, sm.p. 98-99°C. NMR-spektret (CDClg) viste absorpsjon ved 5,80 (s, 2H), 5,75 (s, lH), 4,5 (s, lH), 1,61 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) og 1,21 (s, 9H) ppm.

6- fi- brompenicillansyre- pivaloyloksymetyl- estér Reduksjonsprosessen anvendt i eksempel 37 ble anvendt på 6,6-dibrompenicillansyre-pivalpyloksymetyl-ester for å oppnå det ønskede produkt. NMR til produktet viste absorpsjon ved 5,85

(d, lH, J = 5Hz), 5,76 (d, lH, J = 5Hz ) , 5,56 (d, lH, J = 4Hz), 5,31 (d, 1H, J = 4Hz), 4,53 (s, lH) , 1,67 (s, 3H) , 1,.49 (s, 3H)

•og 1,22 (s, 9H) ppm»

Eksempel 39

Ved å gå ut fra 6,6-dibrompenicillansyre og det passende halogenid, og ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 37, ble de følgende forbindelser fremstilt:

El 4

-CH(CH3)02CCH3

-CH202CCH(CH3)2

-^020(^)^3

-CH(CH3)02CCH3

-CH(CH3)02C(CH2)4CH3

-C(CH3)202CCH3

-C(CH3)202CC(CH3)3

<-C>4<H>3°2<*>-C4H5°2+:<-C>8<H>5°2<#>

-CH202COCH3

-CH202COCH(CH3)2

-CH(CH3)02C0(CH2)3CH3

-CH(CH3)02COC2H5

-C(CH3)202CO(CH2)2CH3

<*>4-krotonolaktonyl

+ Y-butyrolakton-4-yl

^3-ftalidyl

Eksempel 40

6- ft- brompenicillansyre

A. 6, 6- dibrompenicillansyre- dimetoksyfosfin- ester

Til en løsning av 3,58 g 6,6-dibrompenicillansyre i 40 ml metylenklorid ble det satt 1,08 g trietylamin, og løsningen ble behandlet med 1,28 g dimetoksyklorfosfin og ble rørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet behandlet med 125 ml tørr dietyleter. Det uløselige trietylamin-hydroklorid ble filtrert og eteren fjernet under redusert trykk, og dette ga det ønskede mellomprodukt.

B. 6- j3- brompenicillansyre

Til 4,5 g 6,6-dibrompenicillansyre-dimetoksyfosfin-ester i 150 ml tørt toluen ble det satt 3,4 g di-n-butylfenyltinnhydrid, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. En mettet vandig natriumbikarbonatløsning (150 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den organiske fase ble sepa^-rert og kassert. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ral), og pH ble forsiktig justert til 1,5 med 6N saltsyre. Det surgjorte vandige sjikt ble ekstrahert (3 x 50 ml) med etylacetat, og ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 41

A. Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 40A, og ved å gå ut fra den passende 6,6-disubstituerte penicillansyre og det nødvendige fosfinklorid, ble de følgende forbindelser, fremstilt: 6-klor-6-jodpenicillansyre-difenylfosfin-ester,

6,6-dibrompenicillansyre-di-n-propoksyfosfin-ester, 6,6-dibrompenicillansyre-dietylfosfin-ester,

dijodpenicillansyre-dimetoksyfosfin-ester,

6-brom-6-jodpenicillansyre-difenylfosfin-ester,

6-brora-6-jodpenicillansyre-di-n-propylfosfin-ester, 6-brom-6>-metoksypenicillansyre-diraetylfos f in-ester, 6-brom-6-n-butoksypenicillansyre-dimetoksyfosfin-ester, 6-brom-6-etoksypenicillansyre-fenyletylfosfin-ester, 6-brom-6-metyltiopenicillansyre-difenylfosfin-ester, 6-brom-6-i~propyltiopenicillansyre-metylmetoksyfosfin-ester, 6-klør-6-jodpenicillansyre-dietoksyfosfin-ester-sulfoksyd, 6-brom-6-jodpenicillansyre-di-i-propoksyfosfin-ester-sulfoksyd, 6-brom-6-metoksypenicillansyre-etoksyfenylfosfin-ester-sulfoksyd, 6-brom-6-metyltiopenicillansyre-dimetoksyfosfin-ester-aulfoksyd.

B. Ved å gå ut fra de ovennevnte forbindelser, og anvende fremgangsmåten fra eksempel 40B, ble de følgende analoger til-. veiebrakt: 6-Æ-klorpenicillansyre, 6-/3-brompenicillansyre, 6-j3-j odpenicillansyre, 6-/3-metoksypenicillansyre, 6-0-n-butoksypenicillansyre, 6-/3-etoksypenicillansyre, 6-/3-metyltiopenicillansyre, 6-0-i-propyltiopenicillansyre, 6-0-klorpenicillansyre-sulfoksyd, 6-0-brompenicillansyre-sulfoksyd, 6-/3-6-metoksypenicillansyre-sulfoksyd og 6-^-metyltiopenicillansyre-sulfoksyd.'

Eksempel 42

6-/ ?- Morpenicillansyre

A. 6-klor-6-jodpenicillansyre-3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl-ester

Til en løsning av 3,62 g 6-klor-6-jodpenicillansyre i 200 ml tørt metylenklorid ble det satt 1,0 g trietylamin, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0-5°C. Etylklorformiat (1,1 g) ble tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen i løpet av en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 30 minutter og ble så behandlet med 2,36 g 3,5-di-t-butylbenzyl-alkohol. Etter røring i kulde i 2 timer ble reaksjonsblandingen hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Vann (75 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og dette ga den ønskede forbindelse.

B. 6-/ 3- klorpenicillansyre

Til en løsning av 2,9 g 6-klor-6-jodpenicillansyre-3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzylester i 125 ml tørt toluen under nitrogen ble det satt 10 mg azobisisobutyronitril og 1,5 ml tri-n-butyltinnhydrid. Blandingen ble rørt i 20 minutter. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble oppløst i en 1:1 tetrahydrofuran-rvann-blanding hvortil det så ble satt 1,08 g natrium-2-etylheksanoat i 20 ml metanol. Etter røring ved romtemperatur i 3 timer ble etylacetat tilsatt og pH justert til 7,0. Etylacetat-sjiktet ble separert, friskt etylacetat tilsatt til den vandige fase og pH justert til 1,5 med 6N saltsyre. Den. organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert, og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 43

A. Ved å gå ut fra den nødvendige 6,6-disubstituerte penicillansyre og anvende fremgangsmåten fra eksempel 42A og B, ble de følgende forbindelser fremstilt: 6-j8-brompenicillansyre, 6-/3-jodpenicillansyre, 6-/3-metyltiopenicillansyre, 6-j8-n-butyltiopenicillansyre, 6-/3-klorpenicillansyre-sulfoksyd, 6-/3-brompenicillansyre-sulfoksyd og 6-/3-metyltiopenicillansyre-sulfoksyd.

Eksempel 44

6-/ 3- fluorpenicillansyre

A. 6- brom- 6- fluorpenicillansyre- fenacyl- ester

Til en løsning av 2,98 g 6~brom-6-fluorpenicillansyre og 1,99 g fenacylbromid i 40 ml av en lsl blanding av tørt diraetyl-formamid-tetrahydrofuran avkjølt til 0°C, ble det dråpevis i løpet av en periode på 15 minutter satt 1,4 ml trietylamin. Den kalde reaksjonsblanding ble rørt i 3 timer og ble så behandlet med 100 ml etylacetat og 100 ml av én mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den vandige fase ble separert og kassert,

og friskt vann ble satt til den organiske fase. pH ble justert til 5,0 med 6N saltsyre, og den organiske fase ble separert, vasket med en saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og dette ga det ønskede produkt.

B. 6- ft- fluorpenic i11ansyre

En løsning av 2,08 g 6-brom-6-fluorpenicillansyre-fenacyl-ester i 60 ml tørt toluen under en nitrogenatmosfære og avkjølt til 0°C ble behandlet med 1,59 g dibenzylmetyltinnhydridbg 10 mg azobisisobutyronitril, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 50°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert til tørrhet.

Det gjenværende produkt ble oppløst i 25 ml tørt diraetyl-formamid og ble behandlet med 375 mg kaliumtiofenoksyd i 4 ml dimetylformamid. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen satt til 60 ml av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Etylacetat (60 ral) ble tilsatt, og den organiske fase ble separert og friskt etylacetat ble tilsatt.

pH i den vandige fase ble justert til 1,5 med 6N saltsyre, og den organiske fase ble separert, vasket med en mettet salt-løs-ning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga det ønskede produkt.

Eksempel 45

A. Ved å gå ut fra den passende 6,6-disubstituerte penicillansyre og den nødvendige a-halogenmetylkarbonyl-reagens og anvende fremgangsmåten fra eksempel 44A, oppnås de følgende for-bindelsers 6-brom-6-fluorpenicillansyre-acetonyl-ester,

6-brom-6-fluorpenicillansyre-propionylmetyl-ester, 6,6-dibrompenicillansyre-cyanometyl-ester,

6,6-dibrompenicillansyre-metoksykarbd metjyl-ester, 6,6-dibrompenicillansyre-fenacyl-ester,

6-klor-6-j odpenicillansyre-fenacyl-ester,

6-klor-6-j odpenicillansyre-acetonyl-ester,

6-klor-6-j odpenicillansyre-propionylmetyl-ester, 6-klor-6-j odpenicillansyre-propoksykarbometyl-ester, 6,6-dij odpenicillansyre-cyanometyl-ester,

6,6-dijodpenicillansyre-i-butyrylmetyl-ester,

6,6-dijodpenicillansyre-fenacyl-ester,

6-brom-6-jodpenicillansyre-acetonyl-ester,

6-brom-6-j odpenicillansyre-cyanometyl-estér,

6-brom-6-metoksypenicillansyre-fenacyl-ester,

6^brom-6-metoksypenicillansyre-propionylmetyl-ester, 6-brom-6-metoksypenicillansyre-etoksykarboraetyl-ester, 6-brom-6-metyltiopenicillansyre-cyanometyl-ester, 6-brom-6-metyltiopenicillansyre-fenacyl-ester,

6-klor-6-j odpenicillansyre-n-butyrylmetyl-ester-sulfoksyd, 6,6-dibrompenicillansyre-fenacyl-ester-sulfoksyd, 6,6-dijodpenicillansyre-acetonyl-ester-sulfoksyd, 6-brom-6-j odpenicillansyre-cyanometyl-ester-sulfoksyd og 6-brom-6-metoksypenicillansyre-metoksykarbometyl-ester-sulfoksyd.

B. Ved å gå. ut fra esterne fra eksempel 45A og anvende fremgangsmåten fra eksempel 44B, fremstilles følgende congenere: 6-0-fluorpenicillansyre, 6-/3-brompenicillansyre, 6-Æ-klorpenicillansyre, 6-^-jodpenicillansyre, 6-/3-raetoksypenicillansyre, 6-j3r-metyltiopenicillansyre, 6, /3-brompenicillansyre-sulfoksyd og 6-0-metoksypenicillansyre-sulfoksyd.

Eksempel 46

6- ft- klorpenicillansyré- sulfoksyd

A. 0-( 6- klor- 6- iodpenicillanoyl) benzaldehyd- oksim- sulfoksyd

Til en løsning av 3,9 g 6-klor--6-jodpenicillansyre-sulfoksyd i 200 ml metylenklorid ble det satt 1,0 g trietylamin, og den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt til 0°C. Etylklorformiat (1,1 g) ble tilsatt dråpevis over en periode på 15 minut ter og reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 30 minutter. Benzaldehyd-oksim (1,2 g) ble tilsatt i 10 ml tørr aceton, og det ble fortsatt med røring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så hensatt for. å oppvarmes til romtemperatur og røringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat (100 ml), og vann (50 ml). Det vandige sjikt ble separert og det organiske sjikt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga det ønskede produkt.

B. 6- j3- klorpenicillansvre- sulf oksyd

Til 2,48 g 0-(6-klor-6-jodpenicillanoyl)benzaldehyd-oksim-sulfoksyd i 75, ml tørt toluen under en nitrogenatmosfære ble det satt 1,62 g dibenzyl-n-butyltinnhydrid og 15 mg azobisisobutyronitril. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt, oppvarmet til 50°C og holdt ved denne temperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 75 ml vann. Den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til tørr-het. Ett og åtte tiendedels gram av resten ble oppløst i .25 ml dimetylformamid hvortil det så ble satt 660 mg kaliumtiofenoksyd i 10 ml av det samme løsningsmiddel. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen satt til en mettet natriumbikarbonat-løsning. Den vandige væske ble ekstrahert med 75 ml etylacetat, og den organiske fase ble separert. pH i den vandige fase ble justert til 1,5 med 6N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til tørrhet, og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 47

A. Anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 46A og ved å gå ut fra passende 6,6-disubstituert'penicillansyre og oksim, ble de følgende forbindelser syntetisert:

B.. Ved å gå ut fra esterne i eksempel 47A og anvende fremgangsmåten fra eksempel 46B, ble følgende analoger fremstilt: 6f)/ 3- fluprpenicillansyre, 6-/3-klorpenicillansyre, 6-/5-brompenicillansyre, 6-/3-jodpenicillansyre, 6-Æ-metoksypenicillansyre, 6-/3-metyltiopenicillansyre, 6-/3-brompenicillansyre-sulfoksyd, 6-/3-metoksypenicillansyre-sulf oksyd, 6-Æ-fluorpenicillansyre-sulfoksyd og 6-/3-klorpenicillarisyre-sulf oksyd.

Eksempel 48

6-/3--j odpenicillansyre

A. 6, 6- dij odpenicillansyre- benzhydryl- ester

Til en løsning av 5,94 g natriumnitritt i 250 ml vann ved 5°C ble det under omrøring satt 2,9 g 6-/3-aminopenicillansyre-benzhydryl-ester-tosylat-salt i 250 ml metylenklorid. p-toluensulfonsyre (1,2 g) ble tilsatt i 3 porsjoner over én periode på 30 minutter, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og behandlet med 1,3 g jod. Den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og ble så vasket med en vandig natriumtiosulfat-løsning og konsentrert til lite volum. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av petroleter med økende andeler av etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga det ønskede produkt.

B. 6- ft- jodpenicillansyre- benzhydryl- ester

Til en løsning av 1,92 g 6,6-dijodpenicillansyre-benzhydryl-ester i 8 ml benzen ble det satt 500 mg trifenyltinnhydrid og 10 mg azobisisobutyronitril, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt under en nitrogenatmosfære ved 50°C i 1 time. En ytterligere mengde med hydrid (500 mg) og nitril (10 mg) ble tilsatt, og oppvarming ved 50°C fortsatte i 3 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, og resten blé kromatografert over silikagel ved anvendelse av petroleter med økende andeler av etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert til tørrhet. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon ved 7,50 (bs, 10H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (d, lH, AB, J = 4,0Hz), 5,44 (d, lH, AB,

J = 4,0Hz), 4,67 (s, lH), 1,70 (s, 3H) og 1,40 (s, 3H) ppm.

C. 6-fi-j odpenicillansyre

Trifluoreddiksyre (0,5 ml) ble satt til 80 mg 6-/3-jod-penicillansyre—benzhydryl-ester i 1 ml metylenklorid og reaksjons-blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og dette ga 76 mg urenset produkt. Rensing ble utført ved kromatografering på silikagel.

Eksempel 49

A. Ved å gå ut fra den passende penicillansyre-ester og anvende fremgangsmåten fra eksempel 48A, ble følgende forbindelser fremstilt:

B. Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 48B og C og gå ut fra esterne i eksempel 49A, oppnås de følgende penicillansyrer: 6-/3-fluorpenicillansyre, 6-/J-klorpenicillansyre, 6-Æ-brompenicillansyre, 6-^j8-metoksypenicillansyre, 6-/3-etoksypenicillan-syre, 6-/3-metyltiopenicillansyre, 6-/3-brompenicillansyre-sulfoksyd, 6-/8-fluorpenicillansyre-sulfoksyd og 6-/3-klorpenicillansyre-sulfoksyd.

Eksempel 50

6- 0- j odpenicillansyre

A. 6, 6- dij odpenicillansyre- 4- metoksybenzyl- ester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra, 6-/3-aminopenicillan-■ syre-4-aminopenicillansyre-4-metoksybenzyl-ester ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 48A.

v1

B. 6-/ 3- 1 odpenicillansyre- 4- metoksvben2vl- ester

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6,6-dijodpenicillan-syr e-4-metoksybenzyl-ester ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 48B. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon ved 7,36 (d, 2H, AA', XX', J = 9Hz) , 6,95 (d, 2H, AA' , XX', J = 9,0Hz) , 5,65 (d, 1H, AB, J = 4,2Hz), 5,42 (d, lH, AB, J = 4,2Hz), 4,58 (s, lH), 3,89 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,70 (s, 3H) og 1,39 (s, 3H) ppm.

C. 6-/3-j odpenicillansyre

6-/3-jodpenicillansyre-4-metoksybenzyl-ester (90 mg) ble oppløst i 2 ml metylenklorid hvortil det så ble satt 1 ml trifluoreddiksyre og 3 dråper anisol.Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og ble så inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av petroleter og så etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert, og dette ga 40 mg av det ønskede produkt. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjon ved ca.

9 (bs, lH) , 5,65 (d, lH, AB, J = 4,0Hz) , 5,39 (d, 1H, AB,

J = 4,0Hz), 4,57 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) og 1,57 (s, 3H).

Eksempel 51

A. Ved å gå ut fra den passende penicillansyre-ester og anvende fremgangsmåten fra eksempel 49A, ble følgende forbindelser fremstilt:

B. Ved å gå ut fra forbindelsene i eksempel 51 og følge frem-gangsmåtene i eksemplene 48B og C, oppnås følgende analoger:

6-brom-6-metyltiopenicillansyre-tri-n-butyltinn-ester,

6-brom-6-klorpenicillansyre-tribenzyltinn-ester-sulfoksyd,

6,6-dibrompenicillansyre-tri-n-butyltinn-ester-sulfoksyd, 6,6-dijodpenicillansyre-tri-n-propyltinn-ester-sulfoksyd, og 6-brom-6-klorpenicillansyre-trifenyltinn-ester-sulfoksyd.

B. Ved anvendelse av reagensene fra eksempel 53A og ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 52B, ble de følgende 6-/3-substituerte penicillansyrer fremstilt: 6-/3^-brompenicillansyre, 6-0-klorpenicillansyre, 6-/3-jodpenicillansyre, 6-jS-klorpenicillansyre-sulfoksyd, 6-/3-brompenicillansyre-sulfoksyd, og 6-£-jodpenicillansyre-sulfoksyd.

Eksempel 54

6- ft- brompenicillansyre

A. 6, 6- dibrompenicillansyre- metylacetoacetat- ester

Til 5,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-natriumsalt i 100 ral dimetylformamid ble det satt 1,6 ml metyl-2-kloracetoacetat, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble hellet inn i 400 ml is og vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert og vasket suksessivt med.vann, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og en saltløsning. Den organiske fase ble så tørket

over magnesiumsulfat og konsentrert til en mørk olje (5,0 g), hvilken ble kromatografert på 300 g silikagel. Fraksjonene av elueringsmiddel, som omfattet toluen/etylacetat (2:1, vol.:vol.), inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert i vakuum,

og dette ga 4,0 g av det ønskede produkt.

B. 6-/ 3- brompenicillansyre

Under vannfrie forhold og i nitrogenatmosfære ble 2,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-metylacetoacetat-ester i 140 ml tørr

benzen behandlet med 1,1 ral tri-n-butyltinnhydrid, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt natten over ved romtemperatur.

Benzen-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten oppslemmet i heksan. Det uoppløst.e materiale ble kromatograf ert på 250 g silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat (5:1, vol.:vol.) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert under redusert trykk til tørrhet.

Eksempel 52

6- ft- brompenicillansyre- natriumsalt

A. 6, 6- dibrompenicillansyre- tri- n- butyltinn- ester

Til en oppslemming av 35,9 g 6,6-dibrompenicillansyre i 700 ml toluen ble det satt 29>5 g bis(tri-n-butyltinn)oksyd, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakelØp. I løpet av en periode på ca. 45 minutter ble toluenet destillert fra reaksjonsblandingen, og vann ble azeotropisk fjernet i løpet av denne tidsperiode. Resten av løsningsmidlet ble fjernet ved romtemperatur i vakuum, og dette ga 78,7 g av det ønskede mellomprodukt.

B. 6-/ ?- brompenicillansyre- natriumsalt

Til 1,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-tri-n-butyltinn-ester i 5 ml toluen ble det ved 55°C satt 0,4 ml tri-n-butyltinnhydrid dråpevis. Det ble fortsatt med oppvarming i 3,5 timer, hvor-etter løsningsmidlet ble fjernet og resten oppløst i 25 ml kloroform. Kloroformen ble vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning (2 x 50 ml). De vandige vaskevæsker ble kombinert, pH ble justert til 1,5 med 6N saltsyre, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, og 1,24 ml (1,24 mmol/CC) med etylacetat inneholdende natrium-2-etylheksanoat ble tilsatt. Etter røring i kulde i 1 time ble produktet filtrert og tørket, 114 mg.

Eksempel 53

A. Ved å gå ut fra den passende 6,6-disubstituerte penicillansyre og tinnoksyd, og anvende fremgangsmåten fra eksempel 52A, ble følgende tinn-estere fremstilt: 6,6-dibrompenicillansyre-trietyltinn-ester,

6,6-dibrompenicillansyre-trifenyltinn-ester,

6,6-dibrompenicillansyre-difenylbenzyltinn-ester, 6-brom-6-klorpenicillansyre-trifenyltinn-ester,

6-brom-6-klorpenicillansyre-tri-i-propyltinn-ester, 6-j od-6-klorpenicillansyre-tri-n-butyltinn-ester, 6-j od-6-klorpenicillansyre-dibenzylfenyltinn-ester, 6,6-dijodpenicillansyre—trifenyltinn-ester,

6-jod-6-brompenicillansyre-trietyltinn-ester,

Til 3,9 g 6-/3-brompenicillansyre-metylacetoacetat-ester, fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor, i 50 ml aceton, ble det satt 2,1 g natriuranitritt i 10 ml vann under omrøring. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og den gjenværende vandige væske ble ekstrahert én gang med eter. Den vandige væske ble så gjort sur inntil en pH på 1,5 med 6N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under.redusert trykk, og dette ga det ønskede produkt.

Eksampel 55

Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 54A, og ved å gå ut fra de nødvendige 6,6-disubstituerte penicillansyre-natriumsalter, ble følgende estere fremstilt:

B. Ved å gå ut fra esterne i eksempel 53A og anvende fremgangsmåten fra eksempel 54B, ble de følgende forbindelser syntetisert:

Eksempel 56

6/ 3- fluormetylpenicillansyre- sulfon

A. Benzyl- 6- brom- 6- hydroksymetylpenicillanat

En løsning av 44,9 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat i 600 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C, og 56,4 ml t-butyl-magnesiumklorid ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring i en inert atmosfære mens temperaturen ble holdt ved -60°C. Etter røring i 30 minutter ved -78°C ble løsningen behandlet med gass-formig formaldehyd i en strøm av nitrogen inntil 5 mol-ekvivalenter var tilsatt. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt ved -78°c ved dråpevis tilsetning av 5,7 ml eddiksyre i løpet av en periode på 25 minutter. Reaksjonsløsningen ble hensatt for å oppvarmes til romtemperatur og ble konsentrert i vakuum. Til reaksjonsblandingen ble det satt 200 ml vann og 200 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, og vann-sjiktet ble igjen ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket suksessivt med vann (200 ml), 5%ig vandig natriumbikarbonat (200 ml) og saltløsning (200 ml), og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk tilveiebrakte 38,2 g av det ønskede produkt, epimerisk ved C-6.

B. Ben zyl- 6- fluormety1- 6- brompenic i11anat

Til en avkjølt ,(-78°C) løsning av 3,2 g dietylaminosvoveltrifluorid i 80 ml tørt metylenklorid holdt i en atmosfære av nitrogen, ble det satt 8,05 g benzyl-6-brom-6-hydroksymetylpenicillanat i 20 ml metylenklorid og 3,2 ml pyridin. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i kulde i 45 minutter og hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann (2 x 100 ml) og en saltløsning (2 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske sjikt ble så konsentrert til tørrhet i vakuum. Det gjenværende materiale, 6,4 g, ble oppløst i 20 ml toluen-etylacetat (4:1) og kromatografert på en silikagel-kolonne ved anvendelse av toluen - etylacetat (4:1) som elueringsmiddel. Fraksjoner 12 til 38 ble kombinert og konsentrert til tørrhet, og dette ga 3,54 g av produktet.

C. Benzyl- 6/ 3- fluormetylpenicillanat

Til 3,5 g benzyl-6-fluormetyl-6-brompenicillanat i 80 ml tørr benzen holdt under en nitrogenatmosfære ble det satt 2,28 ml tri-n-butyltinnhydrid, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert til en olje,

2,1 g. Den gjenværende olje ble oppløst i toluen - etylacetat (4:1) og ble kromatografert på en silikagel-kolonne ved anvendelse av toluen - etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjoner 33 til 46 ble kombinert og konsentrert, og dette ga 1,8 g av produktet som en olje.

D. Benzyl- 6/ 3- fluormetylpenicillanat- sulfon

Til 20 ml metylenklorid ble det satt 485 mg benzyl-60-fluormetylpenicillanat og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. m-klorbenzosyre (85%) (853 mg) ble tilsatt i porsjoner, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer i kulde<p>g ble så rørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble fordelt mellom etylacetat -> vann (1:1).

pH i blandingen ble justert til 7,2 med natriumbikarbonatløsning, og tilstrekkelig natriumbisulfitt ble tilsatt inntil det ble oppnådd en negativ stivelse-jod-test. Den organiske fase ble separert og vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbonat-løsning og en mettet saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 400 mg av produktet.

E. 6/ 3- fluormetylpenicillansyre- sulfon

Til en suspensjon av 365 mg 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, på forhåo nd redusert med hydrogen ved 3,50 kg/cm 2 i 20 minutter, i 20 ml metanol - vann (1:1) ble det satt 356 mg benzyl-6j8-fluormetylpenicillanat-sulfon, og blandingen ble ristet i en hydrogenatmosfere ved et opprinnelig trykk på 3.36 kg/cm<2>i en time- Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble fryse-tørket, og dette ga 220 mg av det endelige produkt som kalsiumsaltet.

NMR-spektret (D20) viste absorpsjon ved 1,45 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,2 (s, 1H), 4,4 og 4,9 (d, m, lH), 5,1 (d, lH,

J = 4Hz), 4,6 og 5,4 (d, m, 2H) ppm.

Eksempel 57

6/ 3- klormetylpenicillansyre- sulfon

A. Benzyl- 6tf- hydroksymetylpenicillanat

En løsning inneholdende 10 g benzyl-6-brom-6-hydroksymetylpenicillanat (eksempel 56A), 6,9 ml tri-n-butyltinnhydrid og spor av azobisisobutyronitril i 200 ml benzen ble tilbakeløps-behandlet i 5 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og konsentrert i vakuum. Resten ble finfordelt med heksan og ble kromatografert på silikagel, ved anvendelse av toluen/ etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, og dette ga 7,5 g av produktet.

B. Benzyl- 6ff- klormetylpenicillanat

En løsning av 1,28 g benzyl-60-hydroksymetylpenicillanat og 1,88 g trifenylfosfin i 5 ml karbontetraklorid ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med dietyleter, og det faste stoff fra den resulterende oppslemming ble filtrert og kromatografert på 75 g silikagel ved anvendelse av toluen - etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjoner 20 til 24 ble kombinert og konsentrert, og dette ga 358 mg produkt.

NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjon ved 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,83 (m, 3H), 4,4 (s, 1H),'5,18 (s, 2H), 5,4 (d,

1H, J = 4Hz) og 7,37 (s, 5H) ppm.

C. Benzyl- 6ft- klormetylpenicillanat?>suifon

Til en kald løsning (0-5°C) av 200 mg benzyl-6/3-klormetylpenicillanat i 30 ml metylenklorid ble det under en nitrogen-atmosfære satt 300 mg 85%ig m-klorperbenzosyre porsjonsvis. Den resulterende blanding ble rørt natten over, og ble så konsentrert til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann - etylacetat (1:1) og pH ble justert til 7,2 med natriumbikarbonat. Det ble.tilsatt tilstrekkelig med natriumbisulfitt til å ødelegge overskuddet av persyre og det, organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning og mettet salt-løsning, og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga 189 mg av produktet som en olje.

NMR-spektret (CDC13> viste absorpsjon ved 1,3 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H), 3.6 (ra, lH), 3,9 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,59 (cl, lH,

J = 4Hz), 5,22 (ABq, 2H, JAB «= 12Hz) og 7,35 (s, 5H) ppm.

D. 6ft- klormetylpenicillansyre- sulfon

Til en suspensjon av 200 mg 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, på forhånd redusert med hydrogen ved 3,50 kg/cm 2i 20 minutter, i 20 ml metanol - vann (1:1) ble det satt 189 mg benzyl-6/3-klormetylpenicillanat-sulfon, og den resulterende suspensjon ble ristet i en hydrogenatmosfære ved et opprinnelig trykk på 3,50 kg/cm 2i 40 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk til tørr-het, og dette ga 125 mg av det endelige produkt som kalsiumsaltet.

NMR-spektret (D20) viste absorpsjon ved 1,41 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,0 (ra, 3H), 4,22 (s, 1H) og 5,05 (d, lH. J=4Hz) ppm.

Eksempel 58

6/ 3- broraaretylpenicillansyre- sulfon

A. Benzyl- 6/ 3- brommetylpenicillanat

Til en løsning av 830 mg benzyl-6/3-hydroksymetylpenicillanat og 2,2 g karbontetrabromid i 5 ml metylenklorid avkjølt til 0-5°C og under én nitrogenatmosfære, ble det dråpevis satt 1,47 g trifenylfosfin i 5 ml metylenklorid. Etter røring i 1 time i kulde ble reaksjonsblandingen kromatografert på silikagel ved anvendelse av' metylenklorid som elueringsmiddel. Fraksjoner 4 til 11 ble kombinert og konsentrert, og dette ga 580 mg av produktet som en olje.

NMR-spektret (CDC<_>3) viste absorpsjon ved 1,42 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (ra, lH), 4,40 (s, lH), 5,18

(s, 2H), 5,4 (d, lH, J = 4Hz) og 7,37 (s, 5H) ppm.

B. Benzvl- 6/ 3- bromraetylpeniciilanat- sulfon

Til en løsning av 250 mg benzyl-6^-brommetylpenicillanat i 30 ml metylenklorid avkjølt til 0~5°C og holdt under en nitrogen-atmosfære, ble det satt 330 mg 85%ig m-klorperbenzosyre. Etter røring ved 0-5°C i 2 timer ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom vann - etylacetat (1:1). pH ble justert til 7,2 med en mettet natriumbikarbonat-løsning, og det ble tilsatt tilstrekkelig med natriumbisulfitt til å ødelegge gjenværende persyre. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning fulgt av mettet salt-løsning og tørking over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga 220 mg av produktet som en olje.

NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjon .ved 1,29 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, lH), 4,5 (s, lH). 4,59 (a, lH, J = 4Hz), 5,22 (ABq, 2H, JAB = 12Hz) og 7,35 (s, 5H) ppm.

C. 6/ ?- brommetylpenicillansyre- sulfon

En suspensjon av 290 mg benzyl-6/3-brommetylpenicillanat-fv:.". sulfon og 300 mg 5% ig palladium-på-kalsiumkarbonat, på forhånd redusert med hydrogen ved 3,50 kg/cm 2 i 20 minutter, i 20 ml metanol - vann (1:1) ble ristet i en hydrogenatmosfære ved et opprinnelig trykk på . 3,50 kg/cm 2 i 35 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og metanolen fjernet fra filtratet i vakuum. Den gjenværende vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat og

ble fryse-tørket, og dette ga 200 mg av produktet som kalsiumsaltet.

NMR-spektret (D20) viste absorpsjon ved 1,4 (s, 3H), 1,60 (s, 3H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, lH), 4,2 (s, lH) og 5,0 (d, lH, J =. 4Hz) ppm.

Eksempel 59

6ft- klormetylpehicillansyre

Til en suspensjon av 300 mg 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, på forhånd redusert med hydrogen ved 3,50 kg/cm 2 i 20 minutter, i 20 ml metanol - vann (1:1) ble det satt 300 mg

benzyl-6£-klormetylpenicillanat (eksempel 57B), og den resulterende suspensjon ble ristet i en hydrogenatmosfære ved et opprinnelig trykk på 3,50 kg/cm 2i 45 minutter. Ytterligere 300 mg med katalysator ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i 35 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og metanolen fjernet

i vakuum fra filtratet. Den vandige rest ble ekstrahert med etylacetat og frysetørket, og dette ga 220 mg av produktet som kalsiumsaltet.

NMR-spektret (D20) viste absorpsjon ved 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,95 (m, 3H), 4,2 (s, lH) og 5,4 (d, lH, J = 4Hz) ppm.

■i<*>

På lignende måte, ved å gå ut fra benzyl-6/3-fluormetylpenicillanat og benzyl-6/3-brommetylpenicillanat, ble det fremstilt henholdsvis 6/ ?- fluormetylpenicillansyre og 6/ 3- brommetyl-penicillans<y>re.

Eksempel 60

6ft- fluormetylpenicillansyre- sulfoksyd

A. Benzyl- 6/ 3- fluormetylpenicillansyre- sulfoksyd

Til en løsning av 323 mg benzyl-60-fluormetylpenicillanat i 25 ml tørt metylenklorid ved 0°C ble det satt 240 mg 85%ig m-klorperbenzosyre porsjonsvis. Etter to timer ble kjølebadet

fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten fordelt mellom etylacetat og vann (1:1) ved pH 7,5. Den organiske fase ble separert, vasket med en mettet natriumbikarbonat- og salt-løsning og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løs-nings-midlet ga det ønskede produkt.

B. 6ft- fluormetylpenicillansyre- sulfoksyd

En suspensjon av 400 mg 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat,

o o '2

på forhånd redusert med hydrogen ved 3,50 kg/cm i 20 minutter, og 400 mg benzyl-60-fluormetylpenicillanat i 20 ml metanol - vann (1:1) ble ristet i en hydrogenatmosfære ved et opprinnelig trykk på 3,50 kg/cm i én time. Katalysatoren ble frafiltrert og metanolen fjernet fra filtratet. Den vandige rest ble ekstrahert med etylacetat og så surgjort til pH 1,5 med fortynnet 6N saltsyre. Friskt etylacetat ble tilsatt, og den. organiske fase ble separert, vasket med en mettet saltløsning og' tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga den ønskede forbindelse som den frie syre.

Ved å gå ut fra benzylr-6-klormetylpenicillanat eller b,enzyl-6-brommetylpenicillanat og anvende ovennevnte fremgangsmåter, oppnås henholdsvis 6-klormetylpenicillansyre-sulfoksyd og 6-brommetylpenicillansyre-sulfoksyd.

Eksempel 61

6/ 3- hvdroksymetylpenicillansyre- sulfon

A. Benzyl- 6/ 3- hydroksymetylpenicillanat- sulfon

m-klorperbenzosyre (11,8 g) ble satt til en løsning av 7,5 g benzyl-6jS-hydroksymetylpenicillanat (eksempel 57A) 600 ral metylenklorid avkjølt til 0-5°C. Løsningen ble så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 5 timeri Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og resten ble fordelt mellom 200 ml vann og 200 ml etylacetat. pH i blandingen ble justert til 7

Ved tilsetning av en mettet natriumbikarbonatløsning, og det ble tilsatt tilstrekkelig med natriumbisulfitt til at det ble oppnådd en negativ peroksyd-test (stivelse-jod). Sjiktene ble separert, og det vandige ble vasket med etylacetat. Det organiske sjikt og vaskevæsker ble kombinert, vasket suksessivt med vann, 5%ig natriumbikarbonatløsning og saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga.et skum, som ved kromatografering på silikagel (kloroform - etylacetat 20:3) ga 3,5 g av det ønskede mellomprodukt .

B. Kalsium- 6/ 3- hydroksvmetylpenicillanat- sulfon

Til en 30 ml løsning av vann - metanol (1:1) ble det satt 3,5 g 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, og katalysatoren var på forhånd hydrogenert ved 3,29 kg/cm 2 i et hydrogeneringsapparat. Til den resulterende katalysator ble det satt 3,5 g benzyl-6j3-hydroksymetylpenicillanat-sulfon i 10 ml metanol og 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble ristet i en hydrogenatmosfære ved 3,36 kg/cm 2 i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert ved et filter-hjelpemiddel og filtratet ble konsentrert i vakuum, pen vandige rest ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og fryse-tørket, og dette ga 3,0 g av det ønskede produkt som kalsiumsaltet.

NMR-spektret (CDCl3- fri syre) viste absorpsjon ved 1,49 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,32 (s, lH) og 4,9 (d, lH,

J = 4Hz) ppm.

Eksempel 62

6ft- hydroksymetvlpenicillansyre- sulfoksyd

A. Til en løsning av 7,5 g benzyl-6/3-hydroksymetylpenicillanat (eksempel 57A) i 500 ml tørt metylenklorid avkjølt til 0-5°C ble det satt 5,9 g m-klorperbenzosyre i porsjoner. Løsningen ble så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur, og ble rørt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med vann - etylacetat (1:1). pH i blandingen ble justert til 7,2, og det ble tilsatt tilstrekkelig med natriumbisulfitt til å ødelegge enhver gjenværende persyre. Det organiske sjikt ble separert, vasket suksessivt med vann, 5%ig natriumbikarbonat-løsning og en mettet saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga det ønskede produkt.

Eksempel 63

Pivalovloksymetyl- 6fi- hydroksymetylpenicillanat- sulfon

Til en løsning av 1,0 g 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-sulfon-natriumsalt i 10 ml dimetylformamid, avkjølt til 0-5°C, ble det satt 0,52 ml klormetylpivalat. Etter røring natten over ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet inn i en blanding av vann - etylacetat. Etylacetat-sjiktet ble separert, tilbakevasket med vann (3 x lOO ml) og en saltløsning (3 x 50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og dette ga 1,1 g av produktet som en olje.

NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjon ved 1,27 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (bs, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,58

(s, 1H) , 4,75 (m, lH) og 5,82 (ABq, 2H, 8ft--8 = 16Hz) ppm.

Eksempel 64

Ved å gå ut fra den (det) passende 60-hydroksymetylpenicillansyre, -sulfoksyd eller -sulfon og nødvendig halogenid og anvende fremgangsmåten fra eksempel 63, ble følgende mellomprodukt-forbindelser fremstilt:

4-krotonolaktonyl

Y-butyrolakton-4-yl

#3-ftalidyl

Eksempel 65

Pivaloyloks¥metyl- 6ff- fluormetylpenicillanat- sulfon

Til en løsning av 3,2 g dietylaminosvoveltrifluorid i 80 ml tørt metylenklorid avkjølt til -78°C og holdt under en nitrogen-atmosfære, ble det satt 7,5 g pivaloyloksymetyl-6-hydroksymetylpenicillanat-sulfon (eksempel 63) i 20 ml metylenklorid inneholdende 3,2 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble rørt i kulde i 45 minutter og så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann (2 x 100 ml) og en mettet saltløsning (2 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Den organiske fase ble separert og konsentrert til tørrhet. Det gjenværende materiale ble kromatografert på silikagel, og fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert, og dette ga det ønskede materiale.

Eksempel 66

Pivalovloksvmetyl- 6ff- klormetylpenicillanat- sulfoksyd

En løsning av 1,88 g trifenylfosfin og 1,44 g pivaloyloksymetyl-6/3-hydroksymetylpenicillanat-sulfoksyd (eksempel 64) i 6 ml karbontetraklorid ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med dietyleter, og det resulterende faste stoff ble filtrert og kromatografert på silikagel. Fraksjonene inneholdende det ønskede materiale ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 67

Acetoksymetyl- 6ft- brommetylpenicillanat

Til en løsning av 788 mg acetoksymetyl-6/8-hydroksymetylpenicillanat og 2,2 g karbontetrabromid i 6 ml metylenklorid, avkjølt til 0°C og under-en nitrogenatmosfære, ble det dråpevis satt 1,47 g trifenylfosfin i 5 ml metylenklorid. Etter røring i 2,5 timer i kulde ble reaksjonsblandingen behandlet med diiso-propyleter, og det faste stoff ble filtrert og krornatografert på silikagel. Fraksjonene inneholdende det ønskede materiale ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga det Ønskede

.produkt.

Eksempel 68

Ved å gå ut fra den passende 6/3-hydroksymetylpenicillanat-ester og anvende fremgangsmåten fra det angitte eksempel, ble følgende forbindelser fremstilt:

Eksempel 69

6/ 3- f luorme tylpenicillans yre

A. 6/ 3- hydroksymetylpenicillansyre- f enacyl- ester

Til en løsning av 2,31 g 60-hydroksymetylpenicillansyre og 1,98 g fenacylbromid i 40 ml av en 1:1 blanding av tørt dimetylformamid-tetrahydrofuran, avkjølt til 0°C, ble det dråpevis satt 1,4 ml trietylamin i løpet av en periode på 15 minutter. Den kalde løsning ble rørt i 3,5 timer og ble så behandlet med

125 ml etylacetat og 100 ml av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den vandige fase ble separert og kassert, og friskt vann ble satt til den organiske fase. pH ble justert til 5,0 med 6N saltsyre, og den organiske fase ble separert, vasket med en saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, og dette ga det ønskede produkt.

B. 6/ 3- fluormetylpenicillansyre

Ved en fremgangsmåte lik den i eksempel 56B, ble det til en løsning av 3,2 g dietylaminosvoveltrifluorid i 80 ml* metylen klorid, avkjølt til -78°C og holdt under en nitrogen-atmosfære, satt 6,98 g 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-fenacylester i 25 ml metylenklorid inneholdende 3,2 ml pyridin. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 45 minutter i kulde og ble så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann (2 x 100 ml) og en mettet salt-løsning (2 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Den organiske fase ble separert.og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel, og fraksjonene inneholdende det ønskede materiale ble kombinert og konsentrert, og dette ga mellomproduktet.

C. 6fi- fluormetylpenicillansyre

Ovennevnte rest-produkt ble oppløst i 25 ml tørt dimetylformamid og ble behandlet med 375 mg kaliumtiofenoksyd i 4 ml dimétylformamid. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen satt til 60 ml av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Etylacetat (60 ml) ble tilsatt, og den organiske fase ble separert og friskt etylacetat ble tilsatt.

pH i den vandige fase ble justert til 1,5 med 6N saltsyre, og den organiske fase ble separert, vasket med en mettet salt-løsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsnings-midlet i vakuum gå det ønskede produkt.

Eksempel 70

Å. Ved å gå ut fra passende 6/3-hydroksymetylpenicillansyre, -sulfoksyd eller -sulfon og nødvendig a-halogenmetylkarbonyl-reagens, og anvende fremgangsmåten fra eksempel 69A, ble

. følgende forbindelser fremstilt:

B. Ved å gå ut fra esterne fra eksemplene 69A og 70A og anvende den angitte fremgangsmåte, ble de følgende mellomprodukter syntetisert: C. Ved å gå ut fra esterne i eksempel 70B og anvende fremgangsmåten fra eksempel 69C, ble de følgende penicillansyrer fremstilt: 6/3-klormetylpenicillansyre, 6/3-klormetylpenicillansyre-sulfon, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulfoksyd, 6/3-f luormetylpenicillan-syre> 6^-brommetylpenicillansyre, 6j8-brommetylpenicillansyre-sulfoksyd, 6^-brommetylpenicillansyre-sulfon, 6/3-klormetylpenicillansyre-sulfoksyd og 60-fluormetylpenicillansyre-sulfon.

Eksempel 71

6/ ?- klormetylpenicillansyre- sulf oksyd

A.. O-( 60- hvdroksymetylpenicillanoyl) benzaldehvd- oksim- sulfoksyd Til en løsning av 2,47 g 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-sulfoksyd i 200 ml metylenklorid ble det satt 1,0 g trietylamin, og den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt til 0°C. Etylklorformiat (1,1 g) ble dråpevis tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C

i 30 minutter. Benzaldehyd-oksim (1,2 g) ble tilsatt i 10 ml tørr aceton, og det ble fortsatt med røring i 2 timer. Reaksjons-blandingen ble så hensatt for å varmes opp til romtemperatur, og det ble fortsatt med røring i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til i ' ■ " 1 ■ ' 1 i

tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat (lOO ml) og vann (50 ml). Det vandige sjikt ble separert og det organiske sjiktVasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, og ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga det ønskede produkt.

B. Q-( 6/ 3- klormetylpenicillanoyl) benzaldehyd- oksim- sulf oksyd

En løsning av 2,8 g 0-(6/3-hydroksymetylpenicillanoyl)-benzaldehyd-oksim-sulfoksyd og 4,19 g trifenylfosfin i 10 ml karbontetraklorid ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med dietyleter og det faste stoff filtrert og kromatografert på 150 g silikagel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert i vakuum til tørrhet.

C. 6/ 3- klormetylpenicillansyre- sulf oksyd

Ett og åtte tiendedels gram av ovennevnte rest ble oppløst i 25 ml dimetylformamid, hvortil det så ble satt 660 mg kaliumtiofenoksyd i 10 ml av samme løsningsmiddel. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen satt til en mettet natriumbikarbonat-løsning. Den vandige væske ble ekstrahert med 75 ml etylacetat, og den organiske fase ble separert. pH i den vandige væske ble justert til 1,5 med 6N saltsyre og

ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til tørrhet,

og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 72

A. Ved å gå ut fra passende 6/5-hydroksymetylpenicillansyre,

-sulfoksyd eller -sulfon,, og anvende fremgangsmåten fra eksempel 71A, ble følgende forbindelser fremstilt: 0-(6/3-hydroksymetylpenicillanoyl)benzaldehyd-oksim og 0-(60-hydroksymetylpenicillanoyl)benzaldehyd-oksim-sulfon.

B. Ved å gå ut fra esterne fra eksempel 7lA og 72A, og anvende den angitte fremgangsmåte, ble følgende mellomprodukter fremstilt: 0-(6/3-fluormetylpenicillanoyl)benzaldehyd-oksim - fremgangsmåte fra eksempel 65; 0-(6/3-fluormetylpenicillanoyl)benzaldehyd-oksim-sulfoksyd - fremgangsmåte fra eksempel 65; 0-(6/S-fluor-metylpenicillanoyl)benzaldehyd-oksim-sulfon - fremgangsmåte fra eksempel 65; 0-(6/3-klormetylpenicillanoyl)benzaldehyd-oksim - fremgangsmåte fra eksempel 66; 0-(6/J-klormetylpenicillanoyl)-benzaldehyd-oksim-sulfoksyd - fremgangsmåte fra eksempel 66,; 0-(6/3-brompenicillanoyl)benzaldehyd-oksim-sulfoksyd - fremgangsmåte fra eksempel 67; og 0-(6/3-brommetylpenicillanoyl)-benzaldehyd-oksim-sulfon - fremgangsmåte fra eksempel 67., C. Ved å gå ut fra esterne fra eksempel.72B og anvende fremgangsmåten fra eksempel 71C, ble de følgende forbindelser syntetisert: 6/3-f luormetylpenicillansyre, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulfoksyd, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulf on, 6/3-klormetylpenicillansyre, 6/3-klormetylpenicillansyre-sulfon, 60-brommetylpenicillansyre-sulfoksyd og 6/8-brommetylpenicillansyre-sulfon.

Eksempel 73

6/ 3-brommetyl<p>enicill<a>nsyre

A. Benzhydryl- 6fi- hydroksymetylpenicillanat

Difenyldiåzometan (19,4 g) i 100 ml eter ble satt til en løsning av 23,1 g .6/3-hydroksymetylpenicillansyre i 200 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ble løsningsmidlene fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning.

Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inn-. dampet. Det urensede produkt ble finfordelt med en blanding av eter og petroleter (k.p. 40 - 60°C) og filtrert, og dette ga

det ønskede mellomprodukt.

B. Benzhydryl- 6/ 3- brommetylpenicillanat

Til en løsning av 1,03' g benzhydryl-6/3-hydroksymetylpenicillanat og 2,2 g karbontetrabromid i 5 ml metylenklorid avkjølt til 0°C og under en nitrogen-atmosfære, ble det dråpevis satt 1,47 g trifenylfosfin i 6 ml metylenklorid. Etter 1,5 timer-med røring ved 0°C ble reaksjons-løsningsmidlet fjernet i vakuum, og resten ble krornatografert på silikagel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert til tørrhet.

C. 6/ 3- brommetylpenicillansyre

Trifluoreddiksyre (0,5 ml) ble satt til 80 mg benzhydryl-60-brommetylpenicillanat i 1 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og dette ga det urensede produkt som ble renset ved kromatografering på silikagel.

Eksempel 74

A. Ved å gå ut fra det passende 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-sulfoksyd eller -sulfon og difenyldiazometan, og følge fremgangsmåten fra eksempel 73A, ble de følgende mellomprodukt* forbindelser fremstilt: benzhydryl-6/3-hydroksymetylpenicillanat-sulf oksyd og benzhydryl-6/3-hydroksymetylpenicillanat-sulf on.

B. Ved anvendelse av det passende benzhydryl-6/3-hydroksymetylpenicillanat og anvendelse av den angitte fremgangsmåte, ble de følgende forbindelser fremstilt:

C. Ved anvendelse av den passende ester fra eksempel 74B og anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 73C, ble de følgende produkter syntetisert: 6/3-f luormetylpenicillansyre, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulf oksyd, 6j3-klormetylpenicillansyre-sulfoksyd, 6/3-klormetylpenicillansyre-sulfon, 6/3-brommetylpenicillansyre, 6/3-brommetylpenicillansyre-sulfoksyd og 6/3-brommetylpenicillansyre-sulfon.

Eksempel 75

6/ 3- f luormetylpenicillansyre- sulf on

A. 4- metoksybenzyl- 6ft- hydrOksyraetylpenicillanat- sulfon

Til en løsning av 2,6 g 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-sulfon og 2,01 g 4-metoksybenzylbromid i 50 ml av en 1:1 blanding av tørt dimetylformamid-tetrahydrofuran avkjølt til 0°C, ble det dråpevis i løpet av 20 minutter satt 1,4 ml trietylamin. Løsningen ble rørt i kulden i 4 timer og ble så behandlet med . 150 ml etylacetat og 125 ml av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den vandige fase ble separert og kassert, og friskt vann ble satt til den organiske fase. pH ble justert til 5,0 med 6N saltsyre, og den organiske fase ble separert, vasket med en salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, og dette ga det ønskede produkt.

B. 4- metoksybenzyl- 6/ 3- fluormetylpenicillanat- sulfon

Til en kald løsning (-78°C) av 3,2 g dietylaminosvoveltrifluorid i 85 ml tørt metylenklorid under en nitrogenatmosfære ble det satt 7,0 g 4-metoksybenzyl-60-hydroksymetylpenicillanat i 25 ral metylenklorid inneholdende 3,2 ml pyridin. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i én time og ble så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med varmt vann (2 x 100 ml) og en mettet saltløsning (2 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske sjikt, ble konsentrert til tørrhet, og dette ga mellomproduktet.

C. 6/ 3- f luormetylpenicillansyre- sulf on

4-metoksybenzyl-6j8-fluormetylpenicillanat-sulfon (90 mg) ble oppløst i 2 ml metylenklorid, hvortil det så ble satt 1 ml trifluoreddiksyre og 3 dråper anisol. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og ble så inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på silikagel. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert, og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 76

A. Ved anvendelse av den (det) passende 6/3-hydroksymetylpenicillansyre, -sulfoksyd eller -sulfon og nødvendig halogenid, og ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 75A, ble de følgende mellomprodukter fremstilt:

B. Ved- å gå ut fra esterne i eksempel 76A, og anvende den angitte fremgangsmåte, ble de følgende forbindelser fremstilt:

C. Ved anvendelse av esterne i eksempel 76B, og anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 75C, ble de følgende forbindelser syntetiserti 6£-fluorraetylpenicillansyre, 6/3-klormetylpenicillansyre, 6/8-brommetylpenicillansyre, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulf oksyd, 6/3-klormetylpenicillansyre-sulf oksyd, 6/3-brommetylpenicillansyre-sulf oksyd, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulf on, 60-klorraetyl-penicillansyre-sulfon og 60-brommetylpenicillansyre-sulfon.

Eksempel 77

6/ 3- brommetylpenicillansyre

A. • 6/ 3- hydroksymetylpenicillansyre- metylacetoacetat- ester

Til 3,22 g 60-hydroksymetylpenicillansyre-natriumsalt i

100 ml dimetylformamid ble det sått 1,6 ml metyl-2-kloraceto-acetat, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble hellet inn i 400 ml is og vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert og vasket suksessivt med vann, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og en saltløsning. Den organiske fase ble så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og kromatografert på silikagel. De fraksjoner av eluatet som inneholdt produktet ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga det ønskede

produkt.

B. 6/ 3- brorametvlpenicillansyre- metylacetoacetat- ester

Til en løsning av 897 mg 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-metylacetoacetat-ester og 2,2 g karbontetrabromid i 5 ml metylenklorid avkjølt til 0 C og holdt under en nitrogena,tmosfære, ble det dråpevis satt 1,47 g trifenylfosfin i 7 ml metylenklorid. Etter røring i 1,5 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen hensatt for å oppvarmes til romtemperatur, og ble konsentrert til tørr-het. Det gjenværende materiale ble kromatografert på silikagel, og de fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert og konsentrert, og dette ga det ønskede mellomprodukt.

C. 6/ 3- brompenicillansyre

Til 4,1 g 6/3-brommetylpenicillansyre-metylacetoacetat-ester, fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor, i 50 ml aceton, ble det satt 2,1 g natriumnitritt i 10 ml vann under omrøring. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og den gjenværende vandige væske ble ekstrahert én gang med eter. Den vandige væske ble så surgjort til pH 1,5 med 6N saltsyre og ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 78

A. Ved å gå ut fra den (det) passende 6/S-hydroksymetylpenicillansyre, -sulfoksyd eller -sulfon og det nødvendige 2-kloracétbacetat, og ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 77A, ble følgende forbindelser fremstilt:

B. Ved anvendelse av esterne fra eksempel 77A og anvendelse av den angitte fremgangsmåte, ble de følgende mellomprodukter syntetisert: C. Ved å gå ut fra esterne i eksempel 78B, og ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 77C, ble følgende forbindelser fremstilt: 6/3-fluormetylpenicillansyre, 60-klormetylpenicillansyre, 6/3-brommetylpenicillansyre, 6/3-brommetylpenicillansyre, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulf oksyd, 6/5-klormetylpenicillan-r syre-sulf oksyd, 6/3-brommetylpenicillansyre-sulf oksyd, 6/3- f luormetylpenicillansyre-sulf on, 60-klormetylpenicillansyre-sulfon og 6Ø-brommetylpenicillansyre-sulfon.'•

Eksempel 79

6ft- klormetylpenicillansyre

A. 6/ 3- hydroksymetylpenicillansyre- dimetoksyfosfin- ester

Til en løsning av 2,31 g 6/3-hydroksymetylpenicillansyre i 40 ml metylenklorid ble det satt 1,08 g trietylamin, og løsningen ble behandlet med 1,28 g dimetoksyklorfosfin og ble rørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten behandlet med 125 ml tørr dietyleter. Det uløselige trietylamin-hydr<p>kl<p>rid ble filtrert og eteren fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe det ønskede mellomprodukt.

B. 6/ Mclormetylpenicillansyre- diraetoksyfosfin- ester

Til 5 ml karbontetraklorid inneholdende 1,29 g 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-dimetoksyfosfin-ester, ble det satt 1,88 g trifenylfosfin, og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med dietyleter (75 ml), og den resulterende oppslemning ble filtrert og kromatografert på silikagel. Fraksjonene inneholdende det ønskede materiale ble kombinert og konsentrert i vakuum, og dette ga mellomproduktet.

C. 6ft- klorpenicillansyre

Det gjenværende materiale ovenfor ble oppløst i 10 ml . etylacetat-vann<p>g pH ble justert til 5. Etter røring ved romtemperatur i 20 minutter ble det organiske sjikt separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet, og dette ga det ønskede produkt.

Eksempel 80

A. Ved å gå ut fra den (det) passende 6/?-hydroksypenicillansyre, -sulfoksyd eller -sulfon, og ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 79A, ble følgende forbindelser fremstilt:

B. Ved anvendelse av esterne fra eksempel 80A og anvendelse av de angitte fremgangsmåter, ble de følgende mellomprodukter svntetisert: .. _

C. Ved anvendelse av ovennevnte estere fra eksempel 80B, og ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 79C, ble følgende forbindelser syntetisert: 6/3-klormetylpenicillansyre., 6/3-klormetylpenicillansyre-sulfoksyd, 6Æ-klormetylpenicillånsyre-sulfon, 60-brommetylpenicillansyre, 6/3-brommetylpenicillansyre-sulfoksyd og 6/3-brommetylpenicillansyre-sulfon.

Eksempel 81

6/ 3- f luormetylpenicillansyre

Til en løsning av 40 ml tørt metylenklorid inneholdende 1,6 g dietylaminosvoveltrifluorid ved -78°C og under en nitrogen-atmosfære, ble det satt 3,23 g 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-dimetoksyfosfin-ester (eksempel 79A) og 1,6 ml pyridin i 10 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°Ci 45 minutter og ble så hensatt for å varmes opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med lOO ml vann, og pH ble justert til 5,0 med 6N saltsyre. Den organiske fase ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Det endelige produkt ble renset ved kromatograf er ing på silikagel.

Eksempel 82

6/ 3- klormetylpenicillansyre

A. 3. 5- di- t- butvl- 4- hvdroksvbenzyl- 6/ 3- hydroksymetylpenicillanat

Til en løsning av 2,3 g 6j8-hydroksymetylpenicillansyre i 200 ml tørt metylenklorid ble det satt 1,0 g trietylamin, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0-5°C. Etylklorformiat (1,1 g) ble tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen i løpet av en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved

0°C i 30 minutter, og ble så behandlet med 2,36 g 3,5-di-t-butylbenzyl-alkoholi Etter røring i kulden i 2 timer ble reaksjons -blandingen hensatt for å varmes opp til romtemperatur. Vann (75 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og dette ga den 'ønskede forbindelse.

B. 3, 5- t- butyl- 4- hydroksybenzyl- 6/ ?- klorraetylpenicillanat

Én løsning av 1,7 g 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl-6j3-hydroksymetylpenicillanat og 1,88 g trifenylfosfin i 5 ral karbontetraklorid ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjons -blandingen ble behandlet med dietyleter, og den resulterende oppslemming ble filtrert.

C. 6/ 3- klormetylpenicillansyre

Det gjenværende faste stoff ble oppløst i tetrahydrofuran - vann (1:1) og pH ble forsiktig justert til 8,0. Etter røring i 20 minutter ble 100 ml etylacetat tilsatt og pH ble justert til 7,0. Etylacetatet ble separert, og friskt etylacetat ble satt til den vandige væske og pH ble justert til 1,5 med 6N saltsyre. Den organiske fase ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og dette ga det Ønskede produkt.

Eksempel 83

A Ved å gå ut fra det nødvendige 6/3-hydroksymetylpenicillansyre-sulfoksyd og -sulfon, og anvende fremgangsmåten fra eksempel 82A, ble 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl-6j8-hydroksymetylpenicillanat-sulfoksyd og 3<,>5<->di-t-but<y>l-4-h<y>droks<y>benz<y>l-6/3-hydroksymetylpenicillanat-sulfon fremstilt.

B. Ved anvendelse av de passende estere fra eksemplene 82A og 83A og ved anvendelse av den angitte fremgangsmåte, ble de følgende mellomprodukter syntetisert:

C. Ved å gå ut fra esterne i eksempel 83B, og ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 82C, ble de følgende endelige produkter fremstilt: 6)3-fluormetylpenicillansyre, 6/3-brommetylpenicillansyre, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulfoksyd, 6^-klormetylpenicillansyre-sulf oksyd, 60-brommetylpenicillansyre-sulf oksyd, 6/3-f luormetylpenicillansyre-sulf on, 6/3-klormetylpenicillansyre-sulfon og 6/3-brommetylpenicillansyr e-sulf on.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse valgt fra slike som har formelen

hvor R^c- er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, alkyl med fra ett til fire karbonatomer og alkyltio med fra ett til fire karbonatomer, n er et helt tall fra 0 til 2, og R^2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og ester-dannende rester som er lett hydrolyserbare in vivo, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen

hvor X er valgt fra gruppen bestående av klor, brom og jod, og R^ g er valgt fra gruppen bestående av ester-dannende rester som er lett hydrolyserbare in vivo og konvensjonelle penicillin-karboksy-beskyttende grupper, med et organotinn-monohydrid ved ca. 0-110°C, fulgt av f jerning. av R-^g når den er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, med den betingelse åt når nevnte R^ g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, er n et helt tall på fra 0 til 1.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det anvendes et organotinn-monohydrid med formelen <HSnR>16<R>1<7R> 18 hvor Ri7 °9 Ris ^ver er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til fem karbonatomer, fenyl og benzyl.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at R^ g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av a) -PR2 R3 hvor R2 og R3 hver er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til tre karbonatomer, alkoksy med fra ett til tre karbonatomer, og fenyl, b) 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl, c) -CH2~ Y hvor Y er valgt fra gruppen bestående av -C(0)R^ hvor R^ er fenyl eller alkyl med fra ett til tre karbonatomer, cyano og karboalkoksy med fra to til fire karbonatomer, d) -N=CH-Rg hvor R^ er valgt fra gruppen bestående av fenyl og alkyl med fra ett til tre karbonatomer, e) -CH(COCH3 )C02 R6 hvor Rfi er alkyl med fra ett til fire karbonatomer, f) -C <R>^ RgRg hvor hver av R_ og Rg er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl og metyl, og Rg er valgt fra gruppen bestående av fenyl-4-metoksyfenyl og metyl, med den betingelse at når hver av R^ og Rg er metyl, så er Rg metyl, g) -Si(C <H>3 )3 og -Si(CH3 >2 t-c4 H9°9 h)"" SnR^ gR^ R^ g hvor R^g» R^ '-..og <R>^ g hver er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til fem karbonatomer, fenyl og benzyl

4- Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert , ved at R^ g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe~ SnRi5 <R> i <7> Ri8 ^vor Ri6' R^_ og R^ g hver er n-butyl, R^ ,. er klor, X er jod, n er 0 og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinnhydrid.

5. Fremgangsmåte i henhold til kra <y> 3, karakterisert ved at R^ g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe -Si(CH3 )3» R^ og X hver er brom, n er 0 og ogrganotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at R^ g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe -CR^ RgRg hvor R7 og Rg hver er hydrogen og Rg er 4-metoksyfenyl, R15 og X hver er jod, n er 0 og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinnhydrid. v'

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at R^ g er en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe -Si(CH3)3, R15 er klor og X er jod, n er 0 og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinn-hydrid.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at R^ g er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo valgt fra gruppen bestående av alkanoyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyl-oksy) etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkoksy-karbonyloksy) etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4—krotonolaktonyl og gamma-butyrolakton-4-yl.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, karakterisert ved at R^ g er pivaloyloksymetyl, R^ g er klor, X er brom, n er 0 og organotinn-monohydridet er ' tri-n-butyltinnhydrid.

10. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, karakterisert ved at Ri g er pivaloyloksymetyl,

R^5 og X hver er jod, n er 0 og organotinn-monohydridet er tri-n-butyltinnhydrid. Sammendrag 6-j8-substituerte penicillansyrer og derivater derav som nyttige midler for å øke effektiviteten til flere /3-laktam-antibiotika mot mange /3-laktamase-produserende bakterier, og 6-/3-substituerte penicillansyre-derivater hvori karboksygruppen er beskyttet med en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe som nyttige mellomprodukter som fører til nevnte synergistiske midler. En fremgangsmåte for å omdanne 6,6-disubstituerte penicillansyre-derivater til de tilsvarende 6-/3-substituerte penicillansyre-congenere.