KR840000589B1 - 6-β-치환된 페니실란산의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

6-β-치환된 페니실란산의 제조방법

본 발명은 미생물의 β-락타마제에 대한 강력한 억제제이며 β-락탐 항생물질의 효과를 증진시키는 하기 일반식 (Ⅰ)의 6-β-치환된 페니실란산 및 그의 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R₁₅는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C₁내지 C₄의 알콕시 및 C₁내지 C₄의 알킬티오로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

n은 0 내지 2의 정수이며,

R₁₃은 수소 및 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기로 이루어진 그룹중에서 선택된다.

가장 잘 알려지고 널리 사용되고 있는 항균제 중의 하나는 소위β-락탐항생물질이다. 이 화합물들은 티아졸리딘 또는 디하이드로-1,3-티아진환에 융합된 2-아제티디논(β-락탐)환으로 구성된 핵을 함유하는 것을 특징으로 하고 있다. 이 핵이 티아졸리딘환을 함유할 경우, 이 화합물을 통상적으로 페니실린이라 하며, 한편 핵이 디하이드로티아진환을 함유할 경우 이 화합물을 세팔로스로린이라 한다. 임상적으로 통상 사용되는 페니실린의 대표적인 예로는 벤질페니실린(페니실린 G), 펜옥시메틸페니실린(페니실린 V), 암피실린 및 카르베니실린을 들 수 있으며, 통상적인 세팔로스포린의 대표적인 예로는 세팔로틴, 세팔렉신 및 세파졸린이 있다. 그러나 이β-락탐 항생물질들이 유용한 화학요법제로서 널리 사용되고 널리 받아들여지고 있음에도 불구하고, 어떤 항생물질은 특정 미생물류에 대해서는 활성이 없다는 사실이 주요한 단점으로 대두되었다. 사용되는β-락탐 항생물질에 대한 특정 미생물의 내성은 대부분의 경우에 미생물이 β-락타마제를 생성하기 때문에 야기된다. β-락타마제는 페니실린 및 세팔로스포린의 β-락탐환을 개열시켜 항균활성이 없는 생성물로 만드는 효소류이다. 그러나 어떤 물질들은 β-락타마제를 억제하는 능력이 있으며, 이러한 β-락타마제 억제제를 페니실린 또는 세팔로스포린과 함께 사용하는 경우에, 특정 미생물에 대한 페니실린 또는 세팔로스포린의 항균효과를 증가 또는 향상시킬 수 있다. β-락타마제 억제물질과 β-락탐 항생물질과의 복합제의 항균홀성이 이들 개개성분의 항균활성의 합계보다 상당히 클 경우, 항균효과가 향상되었다고 말할 수 있다.

본 발명은 미생물의 β-락타마제에 대한 강력한 억제제이며 또한 β-락탐 항생물질의 효과를 향상시킬수 있는 일련의 6-β-치환된 페니실란산류와 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 이들 산의 에스테르류에 관한 것이다. 또한 본 발명은 에스테르 부분이 페니실린 카복시보호그룹인 6-β-치환된 페니실란산 에스테르류에 관한 것으로, 이러한 에스테르는 상응하는 산류에 대한 유용한 화학적 중간체이다.

상술한 6-β-치환된 페니실란산류 및 가수분해될 수 있는 에스테르와 특정 β-락탐 항생물질로 구성된 약제학적 조성물 및 상술한 6-β-치환된 페니실란산 및 가수분해될 수 있는 에스테르와 조합함으로써 특정의 β-락탐 항생물질의 효과를 상승시키는 방법도 또한 본 발명에 포함된다.

6-치환된 페니실란산 및 특정 에스테르류는 6-디아조페니실란산을 통해 제조되었으나[참조 Helv. Chim. Acta. 50, 1327, (1967)], 치환체의 배향은 α-위치이었다. 6-α-하이드록시 페니실란산은 또한 6-디아조페니실란산 및 이들의 에스테르류로부터 제조도었다[참조 J. Org. Chem, 39, 1444, (1978)].

6-α-벤질옥시페니실란산 메틸에스테르는 맨하스 등에 의해 문헌[J. Heterocycl. Chem., 15.601(1978)]에 기술되어 있다.

특정 6,6-디할로-및 6-할로 페니실란산류의 제조방법이 해리션 등에 의해 문헌[J. Chem. Soc., 1772 (1977)]에 기술되어 있다. 모노치환된 페니실란산의 각 실예로는 6-α 에피머가 기술되어 있다.

최근에 이르러, 루스모어 등에 의해 6-α-브로모페니실란산을 염기처리시, 화합물의 일부가 에피머화되어 약 12%의 β-에피머를 함유하는 6-α 및 6-β-브로모페니실란산 혼합물이 생성된다는 사실이 보고되었다[참조 Loosemore et., J. Org. Chem., 43, 3611 (1978)]. 6,6-디부로모 페니실란을 수소화함으로써 β-에피모가 총량의 약 30%를 구성하는 이와 비슷한 혼합물을 수득하였다. 또한 6-α-및 6-β-브로모 페니실란산 혼합물의 β-락타마제 억제특성은 동 혼합물중의 6-β-브로모페니실란의 양에 관련된다는 사실이 프래트 등에 의해 문헌[Proc. Natl. Acsd. Sci., 75. 4145 (1978)]에 기술되었다. 프래트 등에 의한 이러한 발견은, α-에피머 단독으로는 불활성임에 반해 5%의 6-β-브로모페니실란산 및 95%의 6-α-브로모페니실란산 혼합물은 β-락타마제를 억제한다는 노트-훈지커 등에 의한 보고[Biochem. J. 177, 365 (1975)]로 확인되었다.

미합중국 특허 제4,093,625호에는 항균제로서 6-β-메르캅토페니실란산 및 그의 유도체의 제조방법이 청구되어 있다.

카트라이트 등은 문헌[Nature 278,360 (1979)]에, 6-α-클로로페니실란은 β-락타마제의 억제작용이 빈약하지만, 이에 상응하는 설폰(Sulfone)은 상당히 좋은 억제제임을 기술하고 있다.[참조 Cartwright et al., Nature 278, 360 (1979)]

로이트 등은 벤질 6-옥소페니실라네이트를 환원시킨 다음 생성물을 염산처리하여 생성된 부산물로 벤질6β-클로로페니실라네이트를 확인하였다.[참조 Roets, et al., J. Chem. Soc., (Perkin I) 704 (1976)]

최근에 죤 등은 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트로부터 수소화주석 환원법을 사용해서 벤질 6β-브로모페니실라네이트를 제조하는 방법을 보고하였다.[참조 John, et al., J. Chem. soc. Comm., 345 (1979)]

본 발명의 6-β-치환된 페니실란산류는 다음 일반식 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염기화의 염이다.

상기식에서

R는 플루오로, 클로로, 요오도, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, C₁내지 C₄의 알콕시또는 C₁내지 C₄의 알킬티오이고,

n은 0 내지 2의 정수이며,

R₁은 수소, 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르형성잔기 또는 페니실린카복시 보호기이고, 단 R이 알킬티오, 클로로 또는 요오도인 경우 n은 0또는 1의 정수이다.

바람직한 그룹의 β-락타마제 억제제는 n이 0이고, R₁이 수소인 화합물이다. 이와같은 그룹의 화합물 중에서 R이 클로로 또는 요오도인 화합물이 특히 바람직하다.

바람직한 화합물의 제2그룹은 n이 1이고 R₁이 수소인 화합물이다. 이 그룹중ㅇ서 R이 클로로 쪼는 요오도인 화합물이 특히 바람직하다.

바람직한 화합물의 제3그룹은 n이 0이고 R₁이 하기와 같은 페니실린 카복시보호그룹인 화합물이다:

a) -PR₂R₃(여기서 R₂및 R₃는 각각 C₁내지 C₃의 알킬, C₃의 알콕시 또는 페닐이다);

b) 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤질;

c) -CH₂-Y[여기서 Y는 -C(0)R₄(이중 R₄는 페닐 또는 C₁내지 C₃의 알킬임), 또는 C₂내지 C₄의 카보알콕시이다]

d) -N=CHR₅(여기서 R₅는 페닐 또는 C₁내지 C₃의 알킬이다.);

e) -CH(COCH₃)CO₂R₆(여기서, R₆는 C₁내지 C₃의 알킬이다.);

f) -CR₇R₈R₉(여기서, R₇및 R₈은 각각 수소, 페닐 또는 메틸이고 R₉는 페닐, 4-메톡시페닐 또는 메틸인테, 단, R₇및 R₈이 각각 메틸이면 R₉는 메틸이어야 하고, R₇및 R₈이 각각 수소이고 R₉가 페닐이면 R은 플루오로, 요오도, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, C₁내지 C₄의 알콕시 또는 C₁내지 C₄의 알킬티오이다);

g) -Si(CH₃) 및 -Si(CH₃)₂3급 -C₄H₉;

h) -S_NR₁₆R₁₇R₁₈(여기서 R₁₆, R₁₇및 R₁₈은 각각 C₁내지 C₅의 알킬, 페닐 또는 벤질이다)'

이 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R₁이 트리-n-부틸틴이고 R이 클로로인 화합물, R₁이 트리메틸실릴이고 R이 클로로인 화합물 및 R₁이 4-메톡시벤질이고 R이 요오도인 화합물이다.

바람직한 화합물의 제4그룹은 R₁이 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르형성잔기인 화합물로 이러한 에스테르 형성잔기는 C₃내지 C₆의 알카노일옥시메틸, C₄내지 C₇의 1-(알카노일옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, C₃내지 C₆의 알콕시카보닐 옥시메틸, C₄내지 C₇의 1-(알콕시카보닐 옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 γ-부티롤락톤-4-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 이 그룹의 화합물중에서 R이 클로로이고 R₁이 피발로일옥시메틸이며 n이 0인 화합물 R₁이 피발로일옥시메틸이고 R이 요오드이며 n이 o인 화합물이 특히 바람 직하다.

본 발명은 또한 약제학으로 무독한 담체, β-락탐 항생물질 및 일반식 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 무독한 염기와의 염을 특징으로 하는 포유동물의 세균성 감염증 치료제로 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기식에서

R은 플루오로, 클로로,요오도, 플로오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, C₁내지C₄의 알콕시 또는 C₁내지 C₄의 알킬티오이며.

n은 0 내지 2의 정수이고,

R₁₃은 수소 또는 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인데,

단R이 알킬티오인 경우 n은 0 또는 1이어야 한다.

이 그룹의 화합물 중에서 바람직한 것은 R₁₃이 수소이거나 C₃내지 C₆의 알카노일옥시메틸, C₄내지 C₇의 1-(알카노일옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-(알카노일옥시)-에틸, C₃내지 C₆의 알콕시-카보닐옥시 메틸, C₄내지 C₇의 1-(알콕시카보닐옥시)-에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 γ-부티로락톤-4-일 중에서 선택된 생체내에서 용이하게 가수분해될수 있는 에스테르 형성잔기이고, 또 n이 0인 화합물이며, 상기에 언급된 β-락탐 항생물질은 페니실린류 및 세팔로스포린류 중에서 선택된다. 특히 바람직한 화합물은 R이 클로로 또는 요오드이고 R₁₃이 수소인 화합물과 또 R이 요오드 또는 클로로이고 R₁₃이 피발로옥시메틸인 화합물이다.

본 발명은 또한 β-락탐 항생물질 효과를 증가시킬 수 있는 양의 일반식(III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염기와의 염을 포유동물에 동시투여함을 특징으로 하여 포유동물류에 있어서 β-락탐 항생물질의 효과를 증가시키는 방법을 포함한다.

상기식에서 R, n 및 R₁₃은 전술된 바와 같다.

본 발명에서 바람직한 화합물은 n이 0이고 R₁₃이 수소 또는 앞서 정의한 바와 같이 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기인 화합물이며, 상기에 언급된 β-락탐 항생물질들은 페니실린류 및 세팔로스포린류로부터 선택된 화합물이다. 본 방법에서 특히 바람직한 화합물들은 R₁₃이 수소이고 또 R이 클로로 또는 요오드 화합물과 R₁₃이 피발로일옥시메틸이고 또 R이 요오드 또는 클로로인 화합물이다.

본 발명은 또한 6-α-브로모에피머를 거의 함유치 않은 다음 일반식 (VI)의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 무독한 염기와의 염에 관한 것이다.

상기식에서

R₁₄는 수소, 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기 또는 페니실린카복시보호기이다

특히 바람직한 화합물은 R₁₄가 수소인 결정성 유리산과 이들의 결정성 나트륨이다.

바람직한 그룹의 화합물은 R₁₄가 다음의 기로 구성되는 페니실린카복시 보호기인 화합물이다.

a) -PR₂R₃(여기서 R₂및 R₃는 각각 c₁내지 C₃의 알킬, C₁내지 C₃의 알콕시 또는 페닐이다) ;

b) 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤질 ;

c) -CH₂Y 여기서 Y는 -C(0)R₄(이중 R₄는 페닐 또는 C₁내지 C₃의 알킬이다) 시아노 또는 C₂내지 C₄의 카보알콕시이다];

d) -N=CHR₅(여기서 R₅는 페닐 또는 C₁내지 C₃의 알킬이다) ;

e) -CH(COCH₃)CO₂R₆(여기서 R₆는 C₁내지 C₄의 알킬이다) ;

f) -CR₇R₈R₉(여기서, R₇및 R₈은 각각 수소, 페닐 또는 메틸이고, R₉는 페닐, 4-메톡시페닐 또는 메틸인데, 단 R₇및 R₈이 각각 메틸인 경우 R₉는 메틸이어야 한다) ;

g) -Si(CH₃)₃및 -Si(CH₃)₂3급 -C₄H₉;

h) -SnR₁₆R₁₇R₁₈(여기서, R₁₆, R₁₇및 R₁₈은 C₁내지C₅의 알킬, 페닐 또는 벤질이다).

이 그룹의 화합물중 특히 바람직한 것은 R₁₄가 트리-n-부틸틴이거나

트리메틸실릴인 화합물들이다.

바람직한 화합물의 제2그룹은 R₁₄가 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 화합물이며 이러한 예스테르 형성잔기는 C₃내지 C₆의 알카노일옥시메틸, C₄내지 C₇의 1-(알카노일옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, C₃내지 C₆의 알콕시카보닐옥시메틸, C₄내지 C₇의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 또는 γ-부티로락톤-4-일이다. 이와같은 그룹의 화합물 중에서 R₁₄가 피발로일옥시메틸인화합물이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 약제학적으로 무독한 담체, β-락탐 항생물질 및 6-α-브로모에피머를 거의 함유하지 않는 일반식 (III-Br)의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 무독한 염기와의 염을 함유함을 특징으로 하는 포우동물의 세균성 감염증 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.

상기식에서

R₁₃은 수소 및 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기로 구성된 그룹 중에서 선택되며 ;

n은 0내지 2의 정수이다.

이그룹의 화합물중 바람직한 화합물은 R₁₃이 수소이거나 C₃내지 C₆의 알카노일옥시메틸, C₄내지 C₇의 1-(알킬노일옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, C₃내지 C₆의 알콕시카보닐옥시 메틸, C₄내지C₇의 1-(알콕시카보닐옥시) 에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1(알콕시카보닐옥시) 에틸, 3-프탈리딜, 4-크로로노락토닐 및 γ-부티로락톤-4-일 중에서 선택된 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기이고, n은 0인 화합물이며 상기의 β-락탐 항생물질은 페니실린류와 세팔로스포린류중에서 선택된다. 이들 화합물중 R₁₃이 수소이고 n이 0인 화합물 및 이들 화합물의 나트륨이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 6-α-브로모에피머를 거의 함유하지 않는 다음 일반식 (III-Br)의 β-락탐 항생물질 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 무독한 염기와 염을 포유동물에 공투여(Co-adinistration)함으로써 포유동물에 대한 β-락탐 항생물질 효능을 증가시키는 방법을 포함한다.

상기식에서 m 및 R₁₃은 전술한 바와 같다.

본 발명에서 바람직한 화합물류는 전술한 바와 같이 n이 0이고 R₁₃이 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 화합물이며 상기 β-락탐 항생물질은 페니실린류와 세팔로스포린류중에서 선택된 것이다. 이 방법에서 특히 바람직한 화합물은 R₁₃이 수소인 화합물과 R₁₃가 피발로일옥시메틸인 화합물이다.

본 발명은 다음 일반식 (II)의 화합물을 약 0 내지 110℃에서 유기주석일수소화합물과 반응시키고 이어서 R₁₉가 통상적인 페니실린카복시보호기인 경우에는 R₁₉를 제거하여 다음 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기식에서

R₁₅는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, C₁내지 C₄의 알콕시 또는 C₁내지 C₄의 알킬티오이고 ;

n은 0내지 2의 정수이며 ;

R₁₃는 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기이고 ;

X는 클로로. 브로모 또는 요오드이며 ;

R₁₉는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기 또는 통상의 페니실린카복시 보호기인데, 단R₁₉가 통상적인 페니실린카복시 보호기인 경우.n은 0 또는 1이다.

본 공정의 바람직한 점은 일반식 HSnR₁₆R₁₇R₁₈(여기서 R_16,R₁₇및 R₁₈은 각각 C₁내지 C₅의 알킬. 페닐 또는 벤질이다)의 유기주석일수소화물을 사용하는 점이다.

본 공정에서 더 바람직한 점은 R₁₉가 다음의 기들중에서 선택된 통상적인 페니실린카복시 보호기인 화합물을 사용하는 점이다:

(a) -PR₂R₃(여기서 R₂및 R₃는 각각 C₁내지 C₃의 알킬.C₁내지 C₃의 알콕시 또는 페닐이다) ;

(b) 3,5-디-3급부틸-4-하이드록시벤질 ;

(c) -CH₂-Y-[여기서 Y는 -C(0)R₄(이중 R₄는 페닐 또는 C₁내지 C₃의 알킬이다). 시아노 또는 C₂내지 C₄의 카보알콕시이다] ;

(d) -N=CHR₅(여기서 R₅는 페닐 또는 C₁내지C₃의 알킬이다) ;

(f) -CR₇R₈R₉(여기서 R₇및R₈는 각각 수소. 페닐 또는 메틸이고 R₉은 페닐. 4-메톡시페닐 또는 메틸인데 단 R₇및 R₈이 각각 메틸인 경우 R₉는 메틸이어야 한다) ;

(g) -Si(CH₃)₃와-Si(CH₃)₂-3급부틸 ;

(h) -SnR₁₆R₁₇R₁₈(여기서 R₁₆,R₁₇및 R₁₈은 각각 C₁내지 C₅의 알킬. 페닐 또는 벤질이다).

특히 바람직한 방법은 R₁₉이 통상적인 페니실린카복시보호그룹-SnR₁₆R₁₇R₁₈(여기서 R₁₆,R₁₇및 R₁₈은 각각n-부틸이다)이며 R₁₅와 X가 각각 브로모이다. n이 0이며 또 유기주석일수소화물은 트리-n-부틸틴 하이드라이드이며. 상기 보호기를 수성가수분해에 의해 제거하는 방법이다. 또한 특히 바람직한 방법은 R₁₉가 통상적인 페니실린카복시보호기 -SnR₁₆R₁₇R₁₈(여기서 R₁₆, R₁₇및 R₁₈이 각각n-부틸이다)이고 R₁₅가 클로로이며, X가 요오도이고, n은 0이며 유기주석일 수소화물이 트리-n-부틸틴 하이드라이드이며, 상기의 보호기를 수성가수분해에 의해 제거하는 방법이다. 특히 바람직한 방법은 R₁₉가 통상의 페니실린카복시 보호기 -Si(CH₃)₃이고 R₁₅및 X가 각각 브로모이거나 R₁₅가 클로로이고 X가 요오도이며 n가 0이고 또 유기주석일 수소화물이 트리-n-부틸틴 하이드라이드이고, 상기 보호기를 수성가수분해에 의해 제거하는 방법이다. 또한 특히 바람직한 방법은 R₁₉가 통상의 페니실린카복시보호기 -CR₇R₈R₉(여기서 R₇및 R₈은 각각 수소이고 또 R₉는 4-메톡시페닐이다)이고, R₁₅및 X는 각각 요오도이며, n은 0이고 또 유기주석일 수 소화물이 트리-n-부틸틴 하이드라이드이며, 상기 보호기를 가수분해에 의해 제거하는 방법이다.

이밖의 본 제법의 바람직한 일면은 R₁₉가 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 화합물을 사용하는 것으로 여기에서 에스테르 형성잔기는 C₃내지 C₆의 알카노일옥시메틸. C₄내지 C₇의 1-(알카노일옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸,C₃내지 C₆의 알콕시카보일-옥시메틸,C₄내지 C₇의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3-프탈리딜 4-크로토노락토닐 및 γ-부티로락톤-4-일중에서 선택된다. 특히 바람직한 방법은 R₁₉가 피발로일옥시메틸이고, R₁₅및 X가 각각 브로모이며, n이 0이고, 유기주석일수소화물로서 트리페닐틴 하이드라이드를 사용하는 방법, R₁₉가 피발옥시메틸이고, R₁₅가 클로로이며, X가 요오도이고, n이 0이며, 유기주석일수소화물로서 트리-n-부틸틴 하이드라이드를 사용하는 방법 및 R₁₉가 피발로일옥시메틸이고, R₁₅및 X가 각각 요오도이며, n이 0이고, 유기주석일수소화물이 트리-n-부틸틴 하이드라이드인 방법이다.

본 발명의 제조방법은 상응하는 6-α-에피머를 거의 함유치 않는 여러가지의 6-β-페니실란산류 및 이의 유도체를 제조하며 또 적어도 75%의 β-에피머를 함유하는 6-치환된 페니실란산류를 합성할 수 있다는 장점이 있다. 대부분의 경우에 필요로 하는 β-에피머 함량은 99.5%만큼 높다. α-에피머는 β-락타마제 억제제로서의 활성이 거의 없는 관계로, 치료적·용도로 사용하기 위해서는 생성물의 β-에피머 함량이 가능한한 높아야 한다. α-에피머를 다량 함유하는 생성물은 β-락타마제 효소를 억제시키고 또 β-락탐 항생 물질의 효능을 높이기 위해서는 투어량을 중대시켜 사용해야만 한다. 이와같은 투여량의 증가는 포유동물 숙주에 대해 독성을 야기시킬 수 있다.

대부분의 본 발명 생물학적 활성화합물들은 하기 반응도식에 나타난 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 제조된다.

상기식에서 X,R₁₅,n,R₁₉,R₁₆,R₁₇,R₁₈및 R₁₃은 전술한 바와 같다.

일반적으로 환원반응은 용매를 사용하지 않고 그 자체만으로 수행하거나 또는 용매중에서 수행할 수 있는데, 단 용매는 반응조건하에서 반응물 또는 생성물과 거의 반응하지 않으면서 반응물을 용해시키는 반응-불활성 용매이어야 한다. 용매가 사용될 경우 이 용매로는 비양성자성, 수-불혼화성이며, 반응온도와 부합되는 비점 및 빙점을 갖는 용매가 바람직하다. 이와같은 용매 또는 이들의 혼합물에는 벤젠 또는 툴루엔과 같은 방향족 용매가 표함된다.

전술한 반응이 용매의 부재하에 수행되는 경우에 반응물을 완전히 혼합하여 전술한 반응온도(약 0 내지 110℃)로 가열한다.

본 발명의 방법에서 출발물질인 페니실린산 유도체와 유기주석일수소화물의 몰비율은 중요한 것은 아니다. 동몰량보다 10% 과량의 주석수소화물을 사용함으로써 반응완결에 큰 도움을 주며, 또 필요로 하는 생성물을 순수한 형태로 분리하는제 별 큰 문제가 없게 된다.

반응시간은 본래 출발물질의 농도, 반응온도 및 반응성 등에 따라 좌우된다. 본 제조방법이 용매의 부재하에 수행될 경우 반응은 60 내지 100℃에서 수행한다. 이 온도조건하에서 반응은 통상적으로 5 내지 8시간만에 완결된다. 용매를 사용할 경우 반응온도는 80 내지 100℃로 수행하며, 반응완결에 소요되는 시간은 4내지 6시간이다.

반응시간 및 온도는 자외선조사하에서 반응을 수행함으로써 현저하게 줄일 수 있다. 이와같은 조건하에서 반응은 아조비스이소부티니트릴같은 유리 라디칼 개시제를 사용하여 개시되며 약 15 내지 25℃로 유지될 수 있도록 냉각하에서 반응이 수행된다. 이 조건하에서 반응시간은 약 15분 내지 수시간이다.

바람직한 반응온도는 출발물질 또는 반응생성물의 열분해를 일으키지 않는 정도롱 반응을 수행시킬 수 있는 온도이다. 따라서 0 내지 100℃의 온도가 적절하다.

반응물질의 첨가순서는 중요한 것은 아니다 6,6-이 치환된 페니실란산 유도체에 유기주석일수소화물을 첨가하는 것이 바람직하다. 이같은 바람직한 방법을 사용함으로서 6,6-디할로페니실란산 유도체를 사용한 경우 비스 탈할로겐화반응을 최소로 줄일 수 있다.

전술된 일반식의 화합물에 있어, 비사이클릭 페니실란산핵에 점선으로 연결된 치환체는 동핵평면 아래에 있음을 표시한 것이며. 이를 α-배위로 면명한다. 핵에 결합된 치환체의 두꺼운 선은 치환체가 평면 위에 있음을 나타내며 β-배위로 명명한다. 파선은 두개의 에피머 또는 이들의 혼합물을 나타내기 위한 것이다.

본 제조방법에서 반응물질로 사용한 유기주석일수소화물은 본 분야의 숙련가에세 알려진 방법으로 제조된다. 시판되지 않은 화합물들은 하야시 등에 의해 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.[참조 Hayashi, et al., J. Organomotal, Chem., 10, 81 (1967)] 전술된 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 없는 본 발명의 생물학적 활성화합물들은 다음 반응도식에 따라 제조된다.

상기식에서

R₁₃은 페니실린카복시보호기이고,

n은 전술한 바와 동일하며,

R는 플루오로메틸, 클로로메틸 또는 브로모메틸이다.

상기반응에 이어 카복시보호기를 제거하여 R₁이 수소인 화합물을 제조할 수 잇다.

6β-하이드록시메틸 치환체는 플루오로화제인 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드와 반응시켜 플루오로메틸로 치환시킬 수 있다. 이 반응은 반응조건하에서 반응물 또는 생성물과 반응하지 않는 반응-불활성-용매중에서 수행된다. 이같은 용매로는 출발물질을 용해시킬 수 있고, 수-불혼화성이며 또 반응조건에 부합되는 비점 및 빙점을 가질 수 있는 비양성자성 용매를 사용함이 바람직하다. 이와같은 용매에는 메틸렌클로라이드와 같은 염소화탄화수소류가 포함된다.

통상적으로 동몰량의 플루오로화재 및 페니실라네이트가 피리딘같은 3급 아민 2목과 함께 사용된다.

바람직한 반응온도는 반응을 실제속도로 진행시킬 수 있는 온도이다. 따라서 -50 내지 -78℃로 수행할 수 있다.

반응시간은 본래 출발물질의 농도, 반응온도 및 반응성에 따라 좌우된다. 반응이 -78℃에서 진행될 경우 통상적으로 45 내지 60분 후면 반응이 거의 완결된다.

반응이 완결되면 물을 가해 반응을 중지시키고 계속해서 생성물을 유기상으로부터 분리하여 필요한 경우 실리카겔상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다.

R이 클로로메틸 또는 브로모메틸인 발반식(Ⅲ) 화합물의 제조는 6β-하이드록시메틸페니실란에이트를 트리페닐포스핀과 사염화탄소 또는 사브롬화탄솔와 각각 반응시켜 수행할 수 있다.

실험적으로 과량의 적절한 사할로겐화탄소중에서 1몰의 페니실라네이트를 2몰의 트리페닐포스핀과 반응시킨다. 사할로겐화탄소를 용매 및 반응물질로 사용할 필요가 없는 경우에는 공용매(Co-solvent)를 사용할 수 있다. 공용매로는 사랄로겐화탄소와 혼화될 수 있으며 출발물질 또는 반응생성물과의 반응에 대해 불활성인 것이 바람직하다. 바람직한 공용매의 예로는 메틸렌클로라이드가 있다.

바람직한 반응온도는 약 0내지 5℃로서 이에 상응하는 반응시간은 약 1 내지 3시간이다.

반응이 종결되면 생성물을, 용매를 제거하거나 또는 생성물이 거의 용해되지 않거나 전혀 용해되지 않는 용매를 가하여 침전시킴으로써 분리하여 필요하면 실리카겔상에서 크로마토그라피함으로써 정제한다.

일반식(Ⅲ) 화합물의 합성은 유리산형태로 수행하지 않고, 전술한 바와 같이 카복시기가 페니실린카복시 보호기로서 변형된 화합물 형태로서 수행한다.

또한 6,6-이 치환된 페니실란산으로부터 상응하는 6-β-치환된 화합물을 제조하는 반응도 유리산 형태로 수행하지 않고 R19에 대해 정의된 것과 같이 유리산의 유도체형태로 수행한다. 이와같은 형태의 페니실란산의 3-카복시기에 대한 유도체들은 이 분야의 숙련가에게는 잘 알려져 있으며 비교적 제조하기 쉽다. 본 발명방법에 있어서 예를 들어 통상의 페니실린카복시보호기를 갖는 특정의 이 화합물 유도체들은 카복시기로부터 보호그룹을 제거하여 일반식 (x)의 유리상(R₁₃는 수소임)을 생성시킬 수 있다. 본 분야의 숙련가라면 쉽게 알 수 있는 것처럼 특정보호기의 제거는 6-β-위치에 대한 치환체의 반응성과 부합되어야 한다. 따라서. 6-β-할로 또는 할로 메틸 치환체를 갖는 페니실린산을 가수분해시켜 벤질보호기를 제거함으로써 목적생성물이 최적수율보다 낮은 수율로 제조될 수 있는데, 이는 이와같은 반응조건하에서 할로겐들의 탈할로겐화경향이 있기 때문이다.

이와같은 통상의 페니실린카복시보호기중의 첫번째 예로는 포스핀 에스테르가 있다. 독일연방공화국 특허원 제2,218,209호의 방법에 따르면 트리에틸아민염 형태의 적합한 6β-하이드록시메틸 또는 6,6-디치환된 페니실린산을 디알킬-또는 디알콕시-클로로포스핀과 반응시켜 실시예에서 필요로 하는 출발물질을 수득하게 된다. 상기 시약과 할로겐화제 또는 유기주석일수소화물과의 반응이 종결되면 물을 첨가함으로써 6-β-치환된 체니실린으로부터 보호기를 제거하여 R13이 수소인 생성물을 수득한다.

보호기의 두번째 예로는 3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시벤질알콜과 반응시킴을 특징으로 한다. 본 발명의 방법에 의해 출발물질과 할로겐화제 또는 유기주석일수소화물을 반응시킨 다음 보호기는 pH8에서 수성가수분해시켜 제거한다.

본 발명의 방법에 있어서. 적합한 보호기의 세번째 예로서 R₁₉가 -CH₂Y(여기서 Y는 전술한 바와 같다)인 화합물이 있다. 이6β-하이드록시메틸 및 6,6-이 치환된 페니실란산 에스테르류는 하기 참고문헌에 기술된 바와 같은 방법에 따라 상응하는 페니실란산 트리에틸아민염을 적합한 할로겐 화물로 알킬화하여 제조한다[참조 Acta. Chem. Scand., 21,2210(1967)]. 전술한 반응물을 할로겐화제 또는 유기주석일수소화물과 반응시킨 다음 보호기를 바람직하게는 칼륨 티오펜옥사이드를 사용하여 제거한다.

보호기의 4번째 예로 들 수 있는 R₁₉인 -N=CHR₅(여기서 R₅는 전술한 바와 같다)는 필요한 6β-하이드록시메틸 또는 6,6-이 치환된 페니실란산 및 에틸클로로포르메이트로부터 생성된 혼합무수물을 적합한 알데히드옥심과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 참고문헌에 기술된 방법에 따라 6β-하이드록시메틸 또는 6,6-디치환된 페니실란산에 도입시킨다[참조 J. Chem. Soc., 1917 (1971C)]. 본 방법에서는 6β-하이드록시메틸 화합물을 할로겐화제와 반응시키거나 6,6-이치환된 화합물을 주석수소화합물과 반응시킨 다음 칼륨티오펜옥사이드로 처리함으로써 보호기를 6-β-치환된 페니실란산으로부터 제거할 수 있다.

5번째 형태의 보호기로는 아세토아세트산 에스테르류로부터 유도된 에스테르가 있다. 페니실린카복시기에 이 형태의 보호기를 도입시키는 방법은 이사마루 등에 의해 문헌[Chemistey Letters, 1313 및 1317(1977)]에 기술되어 있으며, 이 방법은 6β-하이드록시메틸 도는 6,6-이치환된 페니실란산의 나트륨염을 적합한 알킬 α-할로아세토아세테이트로 처리함을 특징으로 한다. 반응생성물을 할로겐화제 또는 유기주석일수소화물과 반응시킨 다음 아질산나트륨 수용액으로 처리하여 6-β페니실란 유도체로부터 보호기를 제거한다.

R₁₉이 -CR₇R₈R₉인 6번째 형태의 보호기는 여러가지 방법으로 제조될 수 있는데 상세한 내용은 전부 화학문헌에 기술되어 있다. 바람직한 합성법은 공지된 6-β-아미노페니실란산 에스테르류 출발물질로 해서 예를들어 카마 등에 의해 기술된 방법[참조 Cama. et al., J' Am Chem. soc., 94, 1408 (1972)] 및 해리슨 등에 의해 기술된 방법[Harrison, et al., J. Chem. Soc. (Perkin I), 1772 (1976)]과 같이 6-아미노기를 6-디아조 기를 통해 치환시키는 것을 특징으로 한다. 3-카복시기에 통상의 페니실린카복시 보호기를 갖는 6,6-이치환된 페니실란산을 유기주석일수소화물과 반응시킨 다음 보호기를 제거한다. R₇, R₈및 R₉중 2개 이상의 치환체가 페닐이나 R₉이 4-메톡시페닐이거나 R₇,R₈및 R₉가 각각 메틸인 경우. 보호기는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다. 이 제거방법은 6β-위치에서 존재할 수 있는 모든 치환체에 대해 사용할 수 있다. R₇또는 R₈이 메틸이거나 R₇및 R₈이 수소이고 R₉이 페닐인 경우 보호기들은 정 등에 의해 알려지 ㄴ바와같이 트리메틸실릴요드화물로 처리하여 제거할 수 있으며[참조 Jung et al., J. Am Chem. Soc. 99,968 (1977)], 또는 6β-치환체가 할로겐 또는 알킬티오가 아닌 경우 가수소분해에 의해 제거할 수도 있다.

필요한 6β-하이드록시메틸페니실라네이트류는 활성하된 무수물로서의 상응하는 6β-하이드록시메틸 페니실란산을 적합한 알콜 H₀R₇R₈R₉과 반응시키거나 이 산의 염을 R₇R₈R₉C-할라이드로 알킬화하여 제조할 수 있다. 6β-하이드록시메틸페니실라네이트를 적합한 할로겐화제로 처리한 다음 상술한 바와같이 보호기를 제거한다.

7번째 형태의 보호기는 문헌[Ann. 673. 166(1964)]에 기술된 방법에 따라 동일반응계내에서 6,6-이치환된 페니실란산의 트리에틸아민염과 적합한 실릴클로라이드의 반응에 의해 생성된 트리메틸실릴 또는 디메틸-3급 부틸실릴 에스테르이다. 보호된 6,6-이치환된 페니실린산을 유기주석일수소화물과 반응시키고, 이어서 수성가수분해에 의해 보호기를 제거한다.

본 발명에서 고려되고 전술된 8번째 보호기는 R₁₉가 -SnR₁₆R₁₇R₁₈(여기서 R₁₆,R₁₇및 R₁₈은 전술한 바와같다)인 경우이다. 주석에스테르보호기는 참고문현에 기술된 바에 따라 2목의 유리 6,6-디치환된 페니실란산에 1목의 비스(틴)옥사이드를 가하여 생성한다[참조 Chem. Ind 1025(1976)]. 이공정이 종료되면 수성가 수분해에 의해 보호기를 제거한다.

R₁₅가 상기의 알킬티오이고 n이 0 또는 1이며R₁₃이 수소인 일반식 (I)의 화합물 제조에 특히 유용한 페니실린카복시보호기는 트리클로로에틸이 있다. 이 기는 독일연방공화국 특허원 제1,937,962호에 기술된 방법을 사용하여 적합한 6,6-이치환된 페니실란산의 카복시기에 도입시킨다. 후술하는 바에 따라 상기의 이치환된 페니실란산트리클로로에틸에스테르를 6-할로-6-알킬티오페니실란산 트리클로로에틸에스테르 또는 설폭사이드로 전환시키고 이어서 유기주석일수소화물로 처리함으로써 6-β-알킬티오페니실란산 트리클로로에틸 엔스테르 또는 설폭사이드가 제조된다. R₁₃이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 보호트리클로로에틸기의 제거공정은 완충용액중의 아연분말로 처리함으로써 수행된다.

본 분야의 숙련가들이 알고 있는 바와 같이 R₁₃이 수소인 전술한 일반식의 화합물을 제조하기 위한 본 공정에 적용할 수 있는 페니실린카복시보호기들은 이밖에도 언급되지 않는 것이 많이 있다. 여기서 충분히 설명하지 않았으나, 이같은 보호기를 사용할 수 있다는 관념은 본 발명의 광범위한 범위내에 포함되는 것으로 생각된다. 통상의 페니실린카복시보호기들을 함유하는 6-β-치환된 페니실란산은 이에 상응하는 유리산 제조를 위한 유용한 중간체들이다.

일반식(I)의 화합물에서 R₁₃이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기인 경우, 이 기는 일반식(I) 화합물에 있어서 COOR₁₃이 에스테르기인 것과 같이 일반식 R₁₃-OH의 알코올로부터 유도된다고 할 수 있다. 더우기 R₁₃은 COOR₁₃이 생체내에서 용이하게 분리되어 유리카복시기(COOH)를 방출시키는 것이다. 즉 다시 말해서 R₁₃은 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테를 형성잔기인 R₁₃을 갖는 일반식(I)의 화합물이 포유동물의 혈액이나 근육조직에 투여되었을 때 R₁₃이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 쉽게 생성할 수 있는 형태의 기이다.

R₁₃기들은 페니실린 분야에 잘 알려져 있다. 대부분의 경우 이들은 페니실린 화합물의 흡수성을 개선시킨다. 부언해서 R₁₃은 이같은 특성이 있기 때문에 일반식(I)의 화합물에 약제학적으로 무독성을 부여하고 또 생체내에서 분열될 때 약제학적으로 무독한 물질을 유리시킬 수 있는 것이어야 한다.

상술한 바와 같이. 또 독일연방공화국 특허원 제2,517,316호에 지적한 바와 같이 페니실린 분야에 숙련된 자에게 R₁₃기들은 잘 알려져 있으며. 또 쉽게 확인할 수 있다. R₁₃기의 대표적인 예로는 3-프탈리딜, 4-크로토락토닐 , r-부티로락톤-4-일, 알카노일옥시알킬 및 알콕시카보닐옥시알킬을 들 수 있다. 그러나 바람직한 R₁₃기로는 C₃내지 C₆의 알카노일옥시메틸, C₃내지 C₇의 1-(알카노일옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, C₃내지 C₆의 알콕시카보닐옥시메틸, C₄내지 C₇의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, C₅내지 C₈의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 r-부티로락톤-4-일을 들 수 있다.

R₁₃이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(I)의 화합물은 R₁₃이 수소인 일반식(I)의 화합물을 에스테르화시켜 직접 제조할 수 있다. 특정제조법의 선택은 에스테르 형성잔기의 상세한 구조에 따라 좌우되나, 적합한 방법은 이 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있다. R₁₃이 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 알카노일옥시알킬 및 알콕시카르보닐옥시알킬로 이루어진 기에서 선택된 경우 이들 물질들은 R₁₃이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 3-프탈리딜 할로겐화물, 4-크로토노락토닐할로겐화물, γ-부티로갈톤-4-일 할로겐화물, 알카노일옥시알킬할로겐화물 또는 알콕시카르보닐옥시알킬할로겐화물로서 알킬화시켜 제조할 수 있다. "할로겐화물"이란 염소, 브롬 및 요오드 유도 체를 의미한다. 이반응은 R₁₃이 수소인 일반식(I)화합물의 염을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 극성유기용매에 용해시킨 다음 약 1몰 당량의 할로겐화물을 가하여 편리하게 수행된다. 이 반응이 거의 종결되었을 때 생성물을 표준기법에 따라 분리한다. 과량의 물로 반응매체를 희석한 다음 또 수-불혼화성 유기용매로 추출한 후 용매를 증발시켜 생성물을 회수하므로써 충분히 분리되는 경우가 흔히 있다. 통상적으로 사용되는 출발물질염류로는 나트륨 및 칼륨염4과 같은 알카리금속염류, 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N-메틸몰포린염과 같은 3급 아민염류가 있다. 반응은 약 0 내지 100℃범위에서 수행되며 통상적으로 약 25℃에서 수행한다. 반응완결에 소요되는 시간은 반응물의 농도 및 시약의 반응성과 같은 여러가지 인자에 따라 변화된다. 따라서 할로화합물의 경우 요오드화물이 브롬화물보다 빨리 반응하며, 또한 브롬화물이 염소화물보다 빨리 반응한다. 실제로 염소 화합물을 사용하는 경우 알카리금속 요오드화물에 1몰당량까지의 염소 화합물을 첨가하는 것이 유익한데 이와같이 할 경우 반응속도가 촉진되는 효과를 갖는다. 전술된 모든 조건에 대해서 1내지 약24시간의 반응시간이 통상적으로 적용된다.

또한 R_13이생체내에서 쉽게 가수분해 될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(I)의 본 발명 화합물은 본 발명의 제조방법에 따라 R₁₉가 상기 에스테르 형성기로 이루어진 일반식(II)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R₁₉가 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 일카노일옥시알킬 및 알콕시카르보닐옥시알킬로 이루어진 기로부터 선택된 생체내에서 쉽게 가수분해될 수있는 에스테르-형성잔기인 일반식(I)의 출발시약은 R₁₅, X 및 n이 전술한 바와 같고 R₁₉가 수소인 일반식(I)의 화합물을 프탈리딜할로겐화물, 크로토노락토닐할로겐화물, γ-부티로갈톤-4-일 할로겐화물, 알카노일옥시알킬할로겐화물 또는 알콕시카르보닐옥시알킬할로겐화물로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 이반응은 R₁₉가 수소인 일반식(I)의 화합물염을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 극성유기용매에 용해시킨 다음 약1몰 당량의 할로겐화물을 첨가하여 수행한다. 이 반응이 거의 완결되면, 생성물을 표준기법에 따라 분리한다. 과량의 물로 반응매질을 희석한 다음 수-불혼화성 유기용매로 추출한 후 용매를 증발시켜 생성물을 회수함으로써 충분히 분리되는 경우가 흔히 있다. 통상적으로 사용되는 출발물질 염류로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알카리금속염류, 트리에틸아민, N-에틸피패리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N-메틸모르롤린염류와 같은 3급 아민염이 있다. 반응은 약 0 내지 100℃ 범위에서 수행되며 통상적으로 약 25℃에서 수행한다. 반응완결에 소요되는 시간은 반응물질의 농도 및 시약의 반응성 등과 같은 여러가지 인자에 따라 변화된다. 따라서 할로겐화 화합물의 경우 요오드 화합물이 브롬화합물보다 빨리 반응하며, 브롬화합물이 염소화합물보다 빨리 반응한다. 실제로 염소화합물을 사용하는 경우 1몰 당량까지의 알칼리금속 요오다이드를 첨가하는 것이 유리한제 이경우에 반응속도가 촉진되는 효과를 갖는다. 전술된 모든 조건에 대해서 약 1 내지 약 24시간의 반응시간이 통상적으로 소요된다.

R₁₉가 상기 에스테르 형성잔기인 일반식(II)의 출발물질을 제조하는 또 다른 방법은 적합한 6-β-아미노페니실린산 에스테르를 디아조화시킨 다음 수득된 디아조페니실란산 에스테르를 후술하는 바와 같이 반응시켜 필요로 하는 6,6-이치환된 페니실란산 에스테르를 제조하는 방법이다.

R₁₉, X 및 n이 전술한 바와 같고 R₁₅가 알킬티오인 일반식(II)의 화합물류는 상응하는 6,6-디할로페니실란산 에스테르, 바람직하게는 6,6-디브로모페니실란산 에스테르로부토 가장 편리하게 제조된다. 상기의 6,6-디할로페니실린산 에스테르는 무수 테트라히드로푸란 용매중에서 동몰량 가량의 3급-부틸마그네슘 클로라이드와 -75℃에서 반응시켜 6-브로모-6-그리그나드 유도체로 전환시킨다. 이 그리그나드 중간체를 분리하지 않은 채 메틸알킬티오 설포네이트와 반응시킨 후 가수분해 및 정제과정을 거쳐 X 및, n이 전술한 바와 같고 R₁₅가 알킬티오이며 R₁₉가 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기 또는 보호기인 일반식 (II)의 6-알킬티오 페니실란산 에스테르를 수득한다.

R₁₅가 전술한 바와 같이 동일하나 알킬티오가 아니며 R₁₃이 전술한 바와같고, n이 1또는 2인 일반식(I)의 본 발명화합물은 R₁₅가 전술한 바와 동일하나 알킬티오가 아니며, R₁₃이 전술한 바와 같고, n이 0인 일반식(I)의 화합물을 직접 산화시켜 제조할 수 있다.

n이 0인 상기 알반식(I)의 화합물을 과망간산금속염을 사용하여 n이 2인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 산화시킬 경우에 반응은 통상적으로 일반식 (I)의 화합물을 적합한 용매계 중에서 1.0 내지 약5몰당량의 과망간산염, 바람직하게는 약 2몰당량의 과망간산염으로 처리하여 수행한다. 적합한 용매계는 출발물질 또는 생성물의 어느 것과도 반응하지 않는 것이어야 하며, 물이 통상적으로 사용된다. 필요하면, 테트라히드로푸란과 같이 물과는 혼합 가능하나 과망간산 화합물과는 반응하지 않는 공용매가 첨가될 수 있다. 반응은 통상적으로 약 -20℃ 내지 약 50℃, 바람작하게는 약 0℃에서 반응은 보통 단시간, 예를들면 1시간 이내에 거의 완결된다. 반응은 중성, 염기성 또는 산성조건하에서 모두 수행할 수 있으나, 일반식(I) 화합물의 β-락탐 환계의 분해를 방지하기 위해서는 거의 중성의 조건에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 실제로, 반응매질의 pH를 중성근처로 완충화하는 것이 유리하다. 생성물은 통상적인 방법으로 회수한다. 반응 후 과잉의 과망간산 화합물은 통상적으로 이황화나트륨을 사용해서 분해시킨 다음 생성물은 수층을 산성화하여 수행하는 통산의 용매추출법에 의해 분리한다.

n이 0인 일반식(I)의 화합물을 퍼옥시카르복실산과 같은 유기퍼옥시산을 사용하여 n이 2인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 산화시킬 경우, 반응은 통상적으로 반응-불활성 유기용매중에서 일반식(I)의 화합물을 약2 내지 약 4몰당량, 바람직하게는 약 2.2 당량의 산화제로 처리함으로써 수행한다. 대표적인 용매로는 디클로로메틴, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소류;디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류를 들 수 있다. 반응은 통상적으로 -20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃에서 수행된다. 약 25℃에서 반응시간은 통상적으로 약 2내지 약 16시간이 소요된다. 통상적으로 진공하에서 증발시켜 용매를 제거함으로써 생성물을 분리한다. 생성물은 본 분야에 잘 알려진 통상적인 방법을 사용하여 정제할 수 있다.

R₁₅가 전술한 바와 같으나 알킬티오가 아니고, R₁₃이 수소이며, n이 1인 일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (II)의 화합물중 R₁₉로 정의된 페니실린카르복시보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.

이 보호기들은

i) R₁₉가 상기 보호기이고 R₁₅및 X가 전술한 바와 동일한 일반식 (II)의 화합물을 산화하는 동안 안정하고

ii)β-락탐이 거의 완전하게 남을 수 있는 조건하에서 일반식 (I) 화합물로부터 제거할 수 있으며

iii) β-치환체의 에피머화반응을 거의 방치할 수 있는 조건하에서 일반식(I) 화합물로부터 분리할 수 있어야 한다.

R₁₅가 전술한 바와 같으나 알킬티오가 아니고, R₁₃이 수소이며 n이 2인 일반식(I) 화합물은 실제적으로는 R₁₉로 정의된 페니실란카르복시 보호기를 제거하여 제조할 수 없다. R₁₇가 알킬티오인 화합물을 제외한이 화합물은 R₁₃이 수소인 동종 화합물을 직접 산화시킴으로써 가장 양호하게 제조된다.

이와같은 방법으로 n이 0인 상기 화합물로부터 n이 1인 상응하는 화합물로의 산화공정은 1.5배의 산화제가 사용된다는 사실 이외에는 전술한 것과 매우 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 본 발명에서 기술된 설폭사이드는 α-및 β-에피머 및 이들의 혼합물을 의미한다.

R₁₃이 전술한 바와 같고, n이 1 또는 2이며 R₁₅가 알킬티오인 일반식 (I)의 화합물들은 실제적으로 R₁₃이 전술한 바와 같고, n이 0이며 또R₁₅가 알킬티오인 일반식(I)의 화합물을 직접 산화시켜서 제조할 수 없다. 흔히 이와같은 산화는 알킬티오기가 산화된 화합물을 포함하는 생성물의 혼합물을 만들고 또 필요로하는 생성물을 조심스럽게 분리 및 정제하여야 한다. 상기 생성물을 제조하기 위해서는 전술된 반응조건하에서 6,6-디할로페니실란산 및 이들의 유도체를 초기산화과정을 거쳐 상응하는 6,6-디할로페니실란산설폰또는 설폭사이드류 및 이들의 에스테를 유도체를 제조하는 것이 바람직하다. 생성된 설폰 및 설폭사이드를 상응하는 6-할호 -6-그리그나드 시약으로 전환시키는 공정은 상기의 그리그나드를 적합한 6-할로 -6-알킬티오페니실란산 설폰 또는 설폭사이드 및 이들의 유도체류로 전환시킨 것과 같은 전술한 방법에 따라 수행된다. 수득된 생성물을 전술한 방법에 따라 유기주석일수소화합물과 반응시켜 본 발명의 유용한 생성물을 수득한다.

이와 유사한 방법에 의해 일반식(Ⅳ) 화합물의 제조는 적합한 6β-하이드록시메틸페니실라네이트 에스테르를 필요한 할로겐화제로 전술한 방법에 따라 처리함으로써 편리하게 제조할 수 있다.

상기식에서

n이 전술한 바와 동일하고 R₁₃이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테를 형성잔기이며, R이 플루오로메틸, 클로로메틸 또는 브로모메틸이다.

상기의 6β-하이드록시메틸 페니실라네이트 에스테르는 상응하는 6β-하이드록시메틸 페니실란산, 설폭사이드 또는 설폰을 또한 전술한 방법으로 알킬화시켜 제조한다.

전술한 바와 같이 R₁₃이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 생체내에서 다음과 같이 R₁₃이 수소인 화합물로 전환된다:

상기식에서 R, n은 전술한 바와 같다.

R₁₃이 수소인 일반식 (I) 및 (V)의 화합물은 산성이고 염기성 시약과 염을 형성할 수 있다. 이와같은 염류는 본 발명 범위내에 포함되는 것으로 생각할 수 있다. 이와같은 염류는 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성의 매질중에서 적절하게 산성물질과 염기성물질을 보통 1 : 1몰비로 접촉시키는 표준방법에 의해 제조할 수 있다. 다음에 이 염류를 여과, 여과한 다음 비용매로써 침전, 용매를 즈발시켜 회수하거나 수용액인 경우 적합하다면 동결조건에 의해 회수된다. 염형성에 적절하게 사용되는 염기성 시약에는 유기 및 무기염기 모두가 포함되며, 또 이들은 암모니아, 유기아민, 알카리금속 하이드록사이드, 탄산염, 준탄산염, 수소화물과 알콕사이드는 물론 알카리금속 하이드록사이드, 카보네이트, 수소화물 및 알콕사이드가 포함된다. 이같은 염기의 대표적인 예로는 n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 시클로헥실아민, 벤질아민 및 옥틸아민과 같은 1급 아민 : 디에틸아민, 몰포린, 피롤리딘 및 피페리딘과 같은 2급 아민 ; 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸몰포린 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔과 같은 3급 아민 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨과 같은 수산화물 ; 나트륨에톡사이드 및 칼륨에톡사이드같은 알콕사이드 ; 수소화칼슘 및 수소화나트륨과 같은 수소화물 ; 탄산칼륨 및 탄산나트륨같은 탄산염과 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨은 중탄산염 ; 나트륨 2-에틸헥사노에이트와 같은 장쇄 지방산의 알카리금속염을 들 수 있다.

R₁₃이 수소인 일반식 (I) 및 (V) 화합물의 바람직한 염류는 나트륨, 칼륨 및 트리에틸아민염류이다.

전술한 바와 같이 R₁₃이 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(I) 및 (V)의 화합물은 미생물성 β-락타마제의 강력한 억제제이며 또 많은 미생물, 특히 β-락타마제를 생성하는 미생물에 대한 β-락탐 항생물질(페니실린 및 세팔로스포린)의 항균효과를 증가시킨다. 상기 일반식 (I) 및 (V) 화합물이 β-락탐 항생물질의 효과를 증대시킨다는 사실은 항생물질 단독에 대한 MIC를 측정한 실험 및 일반식 (I) 또는 (V) 화합물 단독에 대한 MIC를 측정한 실험을 참고해서 평가될 수 있다. 다음에 이 MIC치를 특정 항생물질과 일반식 (I) 또는 (V)의 화합물을 배합해서 사용한 경우 얻은 MIC치와 비교한다. 배합물의 항균역가가 개별화합물의 역가로부터 예견했던 것보다 상당히 클 경우, 활성이 증가된 것으로 생각할 수 있다. 배합물의 MIC값은 베리 및 사베트에 의해 기술된 방법을 이용하여 측정한다.[참조 Barry and Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", edited by Lenette, spaulding and Truant, 2nd Edition, 1974, American Society for Microbiology]

R₁₃이 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식 (I),(IV) 및 (V)의 화합물은 생체내에서 β-락탐 항생물질의 항균효과를 증가시킨다. 즉, 이들 화합물은 특정 β-락타마제 생성균의 치사량(Lethal inoculum)으로부터 실험용 쥐를 보호하는데 필요로 하는 항생물질의 양을 감소시킨다.

R₁₃이 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식 (I),(IV) 또는 (V) 화합물의 β-락타마제 생성균에 대한 β-락탐 항생물질의 효과를 증가시키는 능력은 포유동물류 특히 인간이 세균성 감염증의 치료에 β-락탐 항생물질과 공투여제로 유용하다. 세균성 전염병 치료시 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물을 β-락탐 항생물질과 혼합하여 두가지의 시약을 동시투여한다. 또한 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물을 β-락탐 항생물질로 치료하는 동안 독립된 약으로 투여할 수 있다. 어떤 경우에는 β-락탐 항생물질로 치료를 시작하기 전에 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물을 환자에게 전투여하는 것이 유리할 때가 있다.

β-락탐 항생물질의 효과를 증가시키기 위해 R₁₃이 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물을 사용할 경우, 바람직하게는 표준약제학적 담체 또는 희석제와 함께 제형화하여 투여한다. 약제학적으로 무독한 담체, β-락탐 항생물질 및 R13이 수소인 일반식 (I),(IV) 또는 (V)의 화합물 또는 쉽게 가수분해될 수 있는 이 화합물의 에스테르를 함유하는 약제학적 조성물은 통상적으로 약 5 내지 80%의 약제학적으로 무독한 담체를 함유한다.

R₁₃이 수소인 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 이 화합물들의 에스테르를 다른 β-락탐 항생물질과 혼합해서 사용하는 경우, 이 화합물들은 경구 또는 근육, 피하, 복강내투여와 같이 비경구투여할 수 있다. 궁극적으로 처방의사가 인간에게 사용할 용량을 결정하게 되지만 일반식 (I), (IV) 또는 (V) 화합물과 β-락탐 항생물질의 1일 투여용량비는 통상적으로 약 1 : 3 내지 3 : 1 범위에 있다. 또한 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물을 기타 β-락탐 항생물질과 혼합해서 사용할 경우 각 성분의 1일 경구 투여량은 체중 1kg당 약 10 내지 약 200mg의 범위가 되며, 또 각 성분의 1일 비경구 투여량은 통상적으로 체중 1kg당 약 10 내지 약 400mg의 범위가 된다. 이 수치는 단지 예로 든 것이며 경우에 따라서는 이 범위를 벗어난 용량으로 투여할 필요가 발생할 수도 있다.

일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물과 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 이들의 에스테류와 공투여 될 수 있는 대표적인 β-락탐 항생물질로는 다음 물질들이 있다 :

6-(2-페닐아세트아미노)페니실란산, 6-)2-펜옥시아세트아미도)페니실란산, 6-(2-페닐프로피온아미도)페니실란산, 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도페니실란산, 6-(D-2-아미노-2-[1,4-시클로헥사디에닐]아세트아미도)페니실란산, 1-(1-아미노시클로헥산카복스아미도)페니실란산, 6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(2-카복시-2-[3-티에닐]아세트아미도)페니실란산, 6-(D-2-[4-에틸피페라진-2,3-디온-1-카복스아미도]-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(D-2-설폰-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(D-2-설폰아미노-2-페닐아세트아미노)페니실란산, 6-(D-2-[이미다졸리딘-2-온-1-카복스아미도]-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(D-2-[3-메틸설포닐이미다졸리딘-2-온-1-카복스아미도]-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-[헥사하이드로-1H-아제핀-1-일]메ㅣㄹ렌아미노)페니실란산, 아세톡시메틸6-(2-페닐아세트아미도)페니실라네이트, 아세톡시메틸6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트, 아세톡시 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실라네이트, 피발로일옥시 메틸 6-(2-페닐아세트아미도)페니실라네이트, 피발로일옥시메틸6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트, 피발로일옥시메틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실라네이트, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(2-페닐아세트아미도)페니실라네이트, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐[아세트아미도)페니실라네이트, 3-프탈리딜6-(2-페닐아세트아미도)페니실라네이트, 3-프탈리딜 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니시라네이트, 3-프탈리딜 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실라네이트, 6-(2-펜옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(2-톨릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(2-[5-인다닐옥시카보닐]-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 6-(2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)페니실란산, 7-(2-[2-티에닐]아세트아미도)세팔로스포란산, 7-(2-[1-테트라졸릴]아세트아미도-3-(2-[5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴]티오메틸)-3-데스아세톡시메틸세팔로스포란산, 7-(D-2-포르밀옥시-2-페닐아세트아미도)-3-(5-[1-메틸테트라졸릴]티오메틸)-3-데스아세톡시메틸세팔로스포란산, 7-(D-2-아미노-2-2-페닐아세트아미도)데스아세톡시세팔로스포란산, 7-알파-메톡시-7-(2-[2-티에닐]아세트아미도)-3-카바모일옥시메틸-3-데스아세톡시메틸세팔로스포란산, 7-(2-시아노아세트아미도)세팔로스포란산, 7-(D-2-하이드록시-2-페닐아세트아미도)-3-(5-[1-메틸테트라졸릴]티오메틸)-3-데스아세톡시메틸세팔로스포란산, 7-(D-2-아미노-2-P-하이드록시페닐아세트아미도)데스아세톡시세팔로스포란산, 7-(2-[4-피리딜티오)]아세트아미도)세팔로스포란산, 7-(D-2-아미노-2[1,4-시클로헥사디에닐]아세트아미도)세팔로스포란산, 7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)세팔로스포란산, 7-[D-(1-알파-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카복스아미도(-알파-(4-하이드록시페닐) 아세트아미도]-3-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산, 7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산, 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]세팔로스포란산, [6R, 7R-3-카바모일옥시메틸-7(2z)-2-메톡시이미노(푸르-2-일)아세트아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트]7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[([1-2-디메틸-아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실산 및 약재학적으로 무독한 이들의 염.

이 분야에 숙련가라면 평가할 수 있는 것과 같이 상기 β-락탐 화합물중 어떤 것을 경구 또는 비경구적으로 투여할 때 효과적이며, 다른 것들은 비경구적 경로로 투여될 때에만 효과적인 것이 있다. R₁₃이 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이들의 에스테르는 단지 비경구 투여에서만 효과가 있는 β-락탐 항생물질과 동시에 사용될 경우, 비경구용으로 적합한 조합제형을 사용해야 한다. R₁₃이 수소인 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 이들의 에스테르를 경구 또는 비경구적으로 효과가 있는 β-락탐 항생물질과 동시에 사용할 때 경구 또는 비경구투여에 적합한 조합제제로 제조할 수 있다. 또한 일반식 (I), (IV) 또는 (V) 화합물의 제제를 경구투여할 수 잇으며 동시에 β-락탐 항생물질을 비경구투여할 수 있고, 일반식 (I), (IV) 또는 (V)의 화합물의 제제를 비경구투여하고 동시에 β-락탐 항생물질은 경구투여할 수 있다.

다음의 실시예들은 본 발명의 목적을 더 상세히 설명하기 위하여 제시하였다. 핵자기공명 스펙트럼(NMR)은 별도의 언급이 없으면 중수소클로로-포름(CDCI₃), 퍼듀테로디메틸설폭사이드(DMSO-d₆) 또는 중수소산화물(D₂O) 용액중에서 60MHz로 측정하였으며, 피이크의 위치는 테트라-메틸실란 또는 나트륨 2,2-디메틸-2-실라펜탄-5-설포네이트로부터 하향 ppm으로 표시되었다. 피이크 형태에 대해서는 다음의 약어가 사용되었다.

s, 단일선 ; d, 이중선; ±, 3중선 : q, 4중선 ; m, 다중선.

[실시예 1]

6-β-클로로페니실란산

2.95g의 나트륨 6-클로로-6-요오드페니실란산을 유리산으로 전환시켜 질소대기하에서 125ml의 벤젠에 용해한다. 상기 용액에 1.08ml의 트리에틸아민을 가하고 0° 내지 5℃로 냉각한다. 냉각시킨 혼합물에 0.977ml의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하고 반응혼합물을 0°내지 5℃에서 5분, 25℃에서 60분, 또 50℃에서 30분간 교반한다. 반응혼합물을 25℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거한다. 여액을 환류하게 가열하고 15mg의 아조비스이소부티로니트릴 및 2.02ml의 트리-n-부틸틴 하이드라이드를 첨가한다. 환류혼합물에 자외선을 5분간 조사한다. 다음에 용매를 진고하에 증발시켜 제거하고, 잔사를 테트라하이드로푸란-물의 1 : 1 혼합물에 용해시킨다. pH를 7.0으로 조절하고 테트라하이드로푸란은 진공증발로 제거한다. 수층을 에테르로 세척한 다음 동용적의 에틸아세테이트를 첨가한다. pH를 1.8로 조절한 후 에틸아세테이트층을 제거한다. 수층을 에틸아세테이트로 다시 추출한 다음 에틸아세테이트 용액을 합쳐서 건조시킨후 진공하에서 증발시킨다.이와같이 해서 980mg의 6-β-클로로페니실란산을 수득한다.

상기 생성물을 테트라하이드로푸란에 용해하고 동일용적의 물을 첨가한다. pH를 6.8로 조정하고, 테트라하이드로푸란을 진공증발시켜 제거한다. 잔유수층을 동결건조시켜 850mg의 나트륨 6-β-클로로페니실란산을 수득한다.

NMR 스팩트럼(D₂O) 흡광도는 5.70(d, 1H, J=4Hz), 5.50(d, 1H, J=4Hz), 4.36(s, 1H), 1.60(s,3H) 및 1.53(s,3H) ppm이다.

[실시예 2]

6-β-요오도페니실란산

표제화합물은 실시예 1의 방법에 따라 트리-n-부틸틴 하이드라이드를 사용하여 6.6-디요오도 페니실란산을 환원시켜 제조한다.

[실시예 3]

6-β-플루오로페니실란산

6-브로모-6-플루오로페니실란산 벤질 에스테르

10ml의 디에틸에테르중 7.7ml의 플루오로화수소-피리딘 및 1.11g의 N-브로모석신이미드를 용해시켜 -20℃로 냉가시킨 용액에 10ml의 테트라-하이드로푸란 및 5ml의 디메틸에테르중의 1.8g의 6-디아조페니실란산 벤질 에스테르를 가한다. 반응혼합물을 -10℃에서 15분간 교반시킨 다음 빙주에 주가한다. 유기층을 분리한 다음 수층을 디에틸 에테르(3×20ml)로 더 추출한다. 유기층과 추출물을 합쳐서 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 1.6g의 조 6-브로모-6-플루오로페니실란산 벤질 에스테르를 수득한다. 중간생성물은 클로로포름을 용출제로 사용하여 100g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 정제한다. 각각에 대해 10ml의 분획을 합치며 원하는 생성물은 분획 30 내지 45에 함유되어 있다. 클로로포름을 제거하여 0.51g의 순수한 중간생성물을 수득한다.

6-β-플루오로페니실란산 벤질 에스테르

질소대기하에 유지시킨 15ml의 무수벤젠중에 310mg의 6-브로모-6-플루오로페니실란산 벤질 에스테르를 용해시킨 용액에 5mg의 아조비스이소부티로니트릴을 가한 뒤 208ml의 트리-n-부틸틴하이드라이드를 가한다. 혼합물을, 외부냉각시켜 온도를 약 25℃로 유지하면서 자외선을 조사한다. 용매를 제거하여 500mg의 조생성물을 수득하고 이를 25ml의 에틸아세테이트에 용해시킨 뒤 25ml의 물을 가하고 pH를 1.8로 조절한다. 유기층을 분리시켜 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에서 용매를 제거하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한 후 원하는 중간생성물을 수득한다.

6-β-플루오로페니실란산

습기 및 공기로부터 보호된 건조 플라스크에 40ml의 무수 사염화탄소중의 3.1g의 6-β-플로오로페니실란산 벤질 에스테르를 가한다. 21/5g의 트리메틸실릴 요오다이드를 가하고 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 중탄산나트륨 포화용액(100ml)을 반응혼합액에 가한 다음 수층을 분리한다. 분리된 수층을 디에틸에테르로 세척하고 동용적의 에틸아세테이트를 가한다. pH를 1.8로 조절하고 유기층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트(2×50ml)로 더 추출한 다음 에틸아세테이트 추출물을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하면 원하는 6-β-플로오로페니실란산을 수득한다.

[실시예 4]

6-β-메톡시페니실란산

6-β-메톡시페니실란산 벤질 에스테르

660mg의 6-브로모-6-메톡시페니실란산 벤질 에스테르(참조 : J. Am. Chem. Soc., 94, 1408, 1972), 0.468ml의 트리-n-부틸틴하이드라이드 및 5mg의 아조비스이소부티르니트릴을 25ml의 벤젠에 가한 혼합 물을 무수상태하에서 질소대기하에 2시간 동안 환류하에 가열시킨다. 0.05ml의 하이드라이드를 더 첨가하여 한시간 더 가열한다. 반응혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시키면 조생성물 1.05g이 수득된다.

조생성물을 실리카겔상(75g)에서 헥산(2l)을 사용하여 크로마토그라피한다. 다음에 용출제를 클로로포름으로 바꾸고 계속 크로마토그라피한다. 분획물 68에서 102(각 10ml)를 합친 다음 진공하에서 농축시키면 500mg의 생성물이 수득된다. NMR 스펙트럼(CDCI₃)은 다음과 같은 흡수치를 나타낸다. 1.45(s,3H), 1.68(s,3H), 3.58(s,3H), 4.5(s,1H), 4.82(d, 1H, J=4Hz), 5.2(s,2H), 5.45(d, 1H, J=4Hz) 및 7.4(s,5H) ppm.

6-β-메톡시페니실라닌산

235mg의 6-베타-메톡시페니실란산 벤질 에스테르를 15ml의 메탄올에서 용해시킨 용액을 15ml의 물중 235mg의 미리 수소화된 팔라듐/탄산칼슘에 가한 다음 생성된 혼합물을 수소대기(최초압력 55psi)하에서 진탕시킨다. 4시간후 소비된 촉매를 여과한 다음 여액을 농축시킨다. 여과케이크를 메탄올 및 물로 세척한다. 메탄올을 진공하에서 제거한 다음 수층을 합쳐서 에틸아세테이트로 세척한다. 수용액을 동결 건조시켜 칼슘염으로 94mg의 목적생성물을 수득한다.

NMR 스팩트럼(D₂O)은 다음과 같은 흡수치를 나타낸다.

1.5)(s,3H), 1.6(s,3H), 3.45(s,3H), 4.18(s,1H), 4.94(d, 1H, J=4Hz), 및 5.45(d, 1H, J=4Hz) ppm.

[실시예 5]

6-브로모-6-알콕시페니실란산 에스테르를 출발물질로 하여, 실시예 4의 공정에 따라 하기의 6-β-알콕시페니실란산 에스테르를 제조한다 ;

6-β-에톡시페니실란산벤질에스테르, 6-β-메톡시페니실란산 4-니트로벤질에스테르, 6-β-i-프로폭시페니실란벤즈하이드릴에스테르, 6-β-n프로폭시페니실란벤즈하이드릴에스테르, 6-β-n-부톡시페니실란산트리틸에스테르, 6-β-메톡시-페니실란산트리틸에스테르, 6-β-에톡시페니실란산트리틸에스테르, 6-β-s-부톡시페니실란산 4-니트로벤질에스테르.

상술한 6-β-알콕시페니실란산 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 4의 수소화공정에 따라, 다음과 같은 6-β-알콕시페니실란산 칼슘염을 제조한다 :

6-β-메톡시페니실란산, 6-β-에톡시페니실란산, 6-β-이소프로폭시페니실란산, 6-β-n-프로폭시페니시란산, 6-β-n-부톡시페니실란산, 6-β-n-부톡시페니실란산 및 6-β-s-부톡시페니실란산.

[실시예 6]

6-β-메틸티오페니실란산

6-브로모-6-메틸티오페니실란산 트리클로로에틸 에스테르

100ml의 무수 테트라하이드로푸란중 4.9g의 6,6-디브로모페니실란 산트리클로로에틸 에스테르를 -75℃로 냉각하여, 3급-부틸 마그네슘 클로라이드를 에테르에 가한 1.95M용액 5.12ml를 3 내지 4분간에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 -75℃에서 20분간 교반한 다음 1.26g의 메틸메틸티오설포네이트를 가한다. 냉각하면서 1시간 동안 서서히 교반한 다음 1ml의 아세트산을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안에 걸쳐 실온으로 가온한다. 반응혼합물을 진공하에서 농축시킨 다음 잔사를 물-에틸아세테이트(50ml/50ml)간에 분배시킨다. 수층을 50ml의 에틸아세테이트로 다시 추출하고 유기성 추출물을 합쳐서물로 1회 세척한 다음 포화염수로 세척한다. 에틸아세테이트층을 분리하여 황상나트륨으로 건조시킨 다음 황색오일로 농축시킨다.

용출제로써 클로로포름을 사용하여 잔류성 오일을 실리카겔 500g상에서 크로마토그라피한다. 각각 14ml를 함유하는 94 내지 130분획을 합하여 농축시키면 목적생성물 3.0g을 연황색 오일로 수득하며 이를 방치하여 고화시킨다.

융점 103.5 내지 105℃

NMR 스펙트럼(CDCI₃)은 1.55(s, 3H), 1.7(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.6(s, 1H), 4.8(s, 2H) 및 5.82(s, 1H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

6-β-메틸티오페니실란산 트리클로로에틸 에스테르

50ml의 벤젠에 500mg의 6-브로모-6-메틸티오페니실란산 트리클로로에틸 에스테르를 무수조건하의 질소대기하에서 용해시킨 용액에 트리-n-부틸틴하이드라이드 0.29ml를 가한다. 생성된 반응혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열한다. 틴하이드라이드 0.1ml를 다시 가하고 철야 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하여 조생성물을 수득한다.

잔류물질을 실리카겔 100g상에서 크로마토그라피하며 클로로포름-에틸아세테이트(95/5; 용적 : 용적) 혼합물로 용출시킨다. 각기 12ml씩 함유하는 분획을 0.5분마다 포집한다. 분획 33 내지 42를 합한 다음 농축시켜 300mg의 생성물을 수득한다. 이를 60g의 실리카겔상에서 재크로마토그라피하고 0.5분마다 7ml씩의 분획을 취한다. 분획 25 내지 34를 합하고 용매를 감압하에서 제거하여 190mg의 원하는 생성물을 오일로 수득한다.

NMR 스팩트럼(CDCI₃)에서 흡광도는 1.53(s, 3H), 1.69(s, 3H), 2.28(s, 3H), 4.33 및 4.42(d, 1H), 4.54(s, 1H), 4.73(s, 2H) 및 5.48과 5.56(d, 1H) ppm이다.

6-β-메틸티오페니실란산

교반기와 스토퍼를 부착시킨 둥근바닥 플라스크에 28ml의 테트라하이드로푸란중의 1.38g의 6-β-메틸티오페니실란산 트리클로로에틸 에스테르, 5.6g의 아연분말 및 5.6ml의 1M 칼륨인산수소칼륨을 가한다. 반응혼합물을 15분간 교반시킨다. 혼합물을 슈퍼셀을 통해 여과하고 케이크를 테트라하이드로푸란-물(50/50; 용적 : 용적)(2×20ml)로 세척한다. 세척물을 여액과 합한 다음 진공하에서 테트라하이드로푸란을 제거한다. 잔사성 오일 및 물을 에틸아세테이트로(2×30ml) 추출한다. 에틸아세테이트를 경사시킨 다음 수층의 pH를 2.5로 조절하여 새로 만든 에틸아세테이트를 가한다. 에틸아세테이트 추출물을 합쳐서 포화염수로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 620mg의 생성물을 투명한 오일로 수득한다. 잔사를 50ml의 에틸아세테이트중에 취하고 15ml의 에틸아세테이트중 490mg의 나트륨 2-에틸헥사노에이트로 처리한다. 생성된 침전을 여과하고 에테르로 세척하여 건조시키면 628mg의 원하는 생성물을 나트륨염으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-D₆)에서 흡광도는 1.43(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.86(s, 1H), 4.48 및 4.55(d, 1H) 및 5.37과 5.44(d, 1H)ppm이다.

[실시예 7]

6,6-디브로모페니실란산 트리클로로에틸 에스테르와 적합한 알킬메틸티오설포네이트를 출발물질로 하여 실시예 6의 방법에 따라 반응시켜 다음의 페니실란산을 그의 나트륨염으로 수득한다 :

6-β-에틸티오페니실란산, 6-β-n-프로필티오페니실란산, 6-β-i-프로필티오페니실란산, 6-β-n-부틸티오페니실란산 및 6-β-s-부틸티오페니실란산

[실시예 8]

6-β-메틸티오페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르

6-브로모-6-메틸티오페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르

무수조건 및 질소대기에서 100ml의 무수테트라하이드로푸란중의 4.73g의 6,6-디브로모페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르를 -75℃로 냉각시킨 다음 에테르중의 5.12ml의 1.95M 3급-부틸 마그네슘 클로라이드로 3 내지 4분에 걸쳐 처리한다. 생성된 반응혼합물을 -75℃에서 20분간 더 교반하고 계속하여 1.26g의 메틸 메틸티오설포네이트를 첨가한다. 15분간 냉각교반한 후 반응혼합물을 1ml의 아세트산으로 처리하고 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔사성 조생성물을 50ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 물간에 분배시킨다. 수층을 에틸아세테이트로 다시 추출한 다음 유기추출물을 합쳐서 포화염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 강압하에서 용매를 제거하면 4.6g의 조생성물이 수득된다.

생성물은 클로로포름을 용출제로 써서 500g의 실리카겔상에서 크로마토그라피함으로써 정제한다. 매 0.6분마다 각각 14ml를 함유하는 분획을 회수한다. 126분획부터 242분획을 합쳐서 진공하에서 농축시켜 방치시키면 결정화되는 연황색 오일상의 순수한 생성물 2.2g을 수득한다. 융점 79 내지 81° NMR 스펙트럼(CDCI₃)으로 측정한 결과 1.24(s, 9H), 1.45(s,3H), 1.68(s, 3H), 2.40(s, 3H), 4.5(s, 1H), 5.8(s, 1H) 및 5.88(s, 2H) ppm에서 흡수가 나타난다.

6-β-메틸티오페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르

75ml의 벤젠중 2.2g의 6-브로모-6-메틸-티오페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르 및 2.64ml의 트리-n-부틸틴 하이드라이드의 반응혼합물을 질소대기 및 무수조건하에서 철야 환류하에 가열한다.

진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름-에틸아세테이트(95/5; 용적 : 용적)를 용출제로 사용하여 400g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한 다음 각 분획의 14ml씩을 매 0.6분 간격으로 회수한다. 18 내지 21분획을 합친 다음 농축시켜 1.6g의 생성물을 수득한다. 생성물은 350g의 실리카겔상에서 다시 크로마토그라피함으로써 더 정제하여 1.2g의 순수한 생성물을 오일로 수득한다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃)에서 흡광도는 1.2(s, 9H), 1.5(s, 3H), 1.63(s, 3H), 2.26(s, 3H), 4.3 및 4.4(d, 1H), 4.4(s, 1H), 5.42 및 5.5(d, 1H), 및 5.61, 5.71, 5.73 및 5.83(q, 2H) ppm이다.

[실시예 9]

적합한 6,6-디브로모페니실란산 에스테르와 알킬메틸티오설페이트를 출발물질로 하여 실시예 8의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조한다 :

6-β-메틸티오페니실란산 3-프탈리딜에스테르, 6-β-메틸티오페니실란산 1-(아세톡시)-에틸에스테르, 6-β-에틸티오페니실란산피발로일옥시메틸에스테르, 6-β-에틸티오페니실란산 4-크로토노락토닐에스테르, 6-β-메틸티오페니실란산 γ-부티롤락톤-4-일 에스테르, 6-β-i-프로필티오페니실란산아세톡시메틸에스테르, 6-β-n-프로필티오페니실란산피발로일옥시메틸에스테르, 6-β-i-프로필티오페니실란산헥사노일옥시메틸에스테르, 6-β-i-프로필티오페니실란산 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 6-β-n-부틸티오페니실란산 1-메틸-1-(아세톡시)에틸에스테르, 6-β-n-부틸티오페니실란산 1-메틸-1-(헥사노일옥시)-에틸에스테르, 6-β-s-부틸티오페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르, 6-β-s-부틸페니실란산프로폭시카보닐옥시메틸에스테르, 6-β-메틸티오페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르, 6-β-에틸티오페니실란산 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸에스테르 및 6-β-메틸티오페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐)에틸에스테르.

[실시예 10]

6-β-요오도페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르.

6,6-디요오도페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르.

260ml의 물중의 5.94g의 아질산나트륨 및 260ml의 메틸렌클로라이드중 2.63g의 6-β-아미노페니실란산 피발로일옥시메틸에스테르의 혼합물을 빙욕중에서 냉각하면서 교반시킨다. P-톨루엔설폰산(1.2g)을 30분에 걸쳐 3회에 나누어 가하고 1시간동안 실온에서 교반시킨다. 유기층을 분리하여 황산나트륨상에 건조시킨다. 요오드(1.3g)를 유기층에 가하여 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 티오황산나트륨 수용액으로 세척해서 분리하고 진공하에서 농축시켜 용적을 줄인다. 증가비율의 에틸아세테이트를 함유하는 석유에테르(비점 60 내지 80℃)를 용출제로 사용하여 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유하는 분획을 합쳐 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축건조시켜서 1.43g의 생성물을 수득한다. 융점 136° 내지 138℃ NMR 스펙트럼(CDCI₃)에서 흡광도는 5.79(bs, 2H), 5.71(s, 1H), 4.52(s, 1H), 1.65(s, 3H), 1.44(s, 3H) 및 1.21(s, 9H) ppm이다.

6-β-요오도페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르

질소대기하에서 1.29g의 6,6-디요오도페니실란산 피발로일옥시메틸에스테르를 8ml의 벤젠중에 용해시킨 용액에 500mg의 트리페닐틴하이드라이드 약간의 (~10mg) 아조비스 이소부티로니트릴 결정을 가하고 생성된반응혼합물을 50℃로 1시간동안 가온시킨다. 추가로 500mg의 하이드라이드 및 10mg의 니트릴을 가하고 교반하면서 3시간동안 계속 가열시킨다. 메틸렌클로라이드를 함유하는 석유에테르(60 내지 80℃)를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피하면 원하는 생성물 140mg이 수득된다. 융점 73 내지 77℃ NMR 스펙트럼(CDCI₃)에서 흡광도는 5.9(d, AB, J=5.8Hz), 5.82(d, AB, J=5.8Hz), 5.66(d, 1H, AB, J=4.1Hz), 5.42(d, 1H, AB, J=4.1Hz), 4.59(s, 1H), 1.71(s, 3H), 1.50(s, 3H) 및 1.24(s, 9H) ppm이다.

[실시예 11]

6-β-요오도페니실란산벤질에스테르

실시예 10과 유사한 방법으로, 6-β-아미노페니실란산벤질에스테르를 6,6-디요오도페니실란산벤질에스테르로 전환시킨다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃)에서 흡광도는7.40(m, 5H), 5.77(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.59(s, 1H), 1.67(s, 3H) 및 1.37(s, 3H) ppm이다.

분리된 6,6-디요도페니실란산벤질에스테르를 실시예 10의 방법중 적당한 부분을 사용하여 6-β-요오도페니실란산벤질에스테르로 전환시킨다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃)에서 흡수치는 7.42(m, 5H),5.64(d, 1H, AB, J=4.0Hz), 5.42(d, 1H, AB, J=4.0Hz), 4.59(s, 1H), 1.69(s, 3H) 및 1.40(s, 3H) ppm이다.

적합한 -β-아미노페니실란산에스테르를 출발물질로 하고 실시예 10의 방법을 사용하여 다음의 -β-요오도페니실란산에스테르를 제조한다 :

6-β-요오도페니실란산 3-프탈리딜에스테르, 6-β-요오도페니실란산 1-(아세톡시)에틸에스테르, 6-β-요오도페니실란산 4-크로토노락토닐에스테르, 6-β-요오도페니실란산 γ-부티로락톤-4-일 에스테르, 6-β-요오도페니실란산아세톡시메틸에스테르, 6-β-요오도페니실란산헥사노일옥시메틸에스테르, 6-β-요오도페니실란산 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 6-β-요오도페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르, 6-β-요오도페니실란산프로폭시카보닐옥시메틸에스테르, 6-β-요오도페니실린산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르, 6-β-요오도페니실란(1-산부톡시카보닐(에틸에스테르, 6-β-요오도페니실란산 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸에스테르, 6-β-요오도페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐)에틸에스테르.

[실시예 13]

6-β-클로로페니실란산아세톡시메틸에스테르

6-클로로-6-요오도페니실란산아세톡시메틸에스테르

5.03g 6-클로로--6-요오도페니실란산을 50ml의 아세톤 및 50ml의 아세토니트릴레 용해시킨 용액에 900mg의 디-이소프로필에틸아민을 가하고 이어 0.7ml의 브롬화물 및 900mg의 아민을 추가하고 교반을 48시간 더 계속한다. 용액을 진공하에서 농축건조시킨 다음 잔사를 에틸아세테이트에 현탁시킨다. 불용성물질을 여과한다음 여액을 물, 1N 염산 및 포화중탄산나트륨 수용액으로 계속하여 세척한다. 유기층을 건조시고 용매를 진공하에서 제거시킨다.잔산성 생성물을 용출제로 메틸렌클로라이드를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 원하는 물질을 함유하는 분획을 합친 다음 진공하에서 용매를 제거시킨다.

6-β-클로로페니실란산아세톡시메틸에스테르

833mg의 6-클로로-6-요오도페니실란산아세톡시메틸에스테르와 700mg의 디페닐메틸틴하이드라이드를 20ml의 톨루엔에 용해시킨 용액을 질소대기에서 4.5시간동안 80℃까지 가온시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 다음 잔사를 메틸렌클로라이드를 용출제로 실라카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합쳐 농축건조시키면 6-β-클로로페니실란산아세톡시메틸에스테르가 수득된다.

[실시예 14]

필요한 할로겐화물을 출발물질로 하여 실시예 13의 방법에 따라 다음의 6-β-클로로페니실란산에스테르를 제조한다 :

6-β-클로로페니실란산 3-프탈리딜에스테르, 6-β-클로로페니실란산 1-메틸-1-(이소프로필)에틸에스테르, 6-β-클로로페니실란산피발로일옥시메틸에스테르, 6-β-클로로페니실란산 4-크로토노락토닐에스테르, 6-β-클로로페니실란산 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸에스테르, 6-β-클로로페니실란산 γ-부티로락토닐-4-일 에스테르, 6-β-클로로페니실란산헥사노일옥시메틸에스테르, 6-β-클로로페니실란산 1-(부톡시카보닐옥시)에틸에스테르, 6-β-클로로페니실란산 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 6-β-클로로페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르 및 6-β-클로로페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르.

[실시예 15]

6-β-플루오로페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르

6-브로모-6-플루오로페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르

20ml의 테트라하이드로푸란 및 10ml의 디에틸에테르중의 6-디아조페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르(3.7g)를 15.4ml의 플루오로화수소-피리딘 및 2.22g의 N-브로모석신이미드를 20ml의 디에틸에스테르에 용해시켜 -20℃로 냉각시킨 용액에 가한다. 반응혼합물을 -10℃에서 20분간 교반한 뒤 얼음물 중에서 반응을 중단시킨다. 유기층을 분리하고 수층을 디에틸에테르(3×40ml)로 더 추출한다. 유기층과 추출물을 합쳐서 중탄산나트륨 수용액 및 물로 잘 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거시키면 조(粗) 6-브로모-6-플루오로페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르가 수득된다. 중간생성물을 용출제로 클로로포름을 200g의 실라카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 합쳐 진공하에서 용매를 제거한다.

6-β-플로오로페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르

질소대기하에서 614mg의 6-브로모-6-플로오로페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르를 15ml의 무수톨루엔에 용해시킨 용액에 7mg의 아조비스이소부티로니트릴을 가하고 이어 500ml의 디-n-부틸페닐틴하이드라이드를 가한다. 외부적으로 냉각시켜 온도를 약 25℃로 유지시키면 반응혼합물에 자외선을70분간 조사한다. 용매를 진공하에서 제거한 다음 잔사를 50ml의 물로 처리한다. 혼합물의 pH를 1.8로 조절하고 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시킨후 농축건조시켜 원하는 생성물을 수득하며 이는 크로마토그라피로 더 정제할 수 있다.

[실시예 16]

6-디아조페니실란산에스테르를 출발물질로 하여 실시예 15의 방법에 따라 다음의 에스테르를 제조한다 :

6-β-플루오로페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르, 6-β-플루오로페니실란산피발로일옥시메틸에스테르, 6-β-플루오로페니실란산 3-프탈리딜에스테르, 6-β-플루오로페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시)-에틸에스테르, 6-β-플루오로페니실란산 γ-부티로락토닐-4-일-에스테르, 6-β-플루오로페니실란산헥사노일옥시메틸에스테르, 6-β-플루오로페니실란산 1-(부톡시카보닐옥시)에틸에스테르, 6-β-플루오로페니실란산 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 6-β-플루오로페니실란산프로폭시카보닐옥시메틸에스테르 및 6-β-플루오로페니실란산아세톡시메틸에스테르.

[실시예 17]

6-β-메톡시페니실란산피발로일옥시메틸에스테르

6-브로모-6-메톡시페니실란산피발로일옥시메틸에스테르

500ml의 물충 11.88g의 아질산나트륨 및 500ml의 메틸렌클로라이드중 5.26g의 6-β-아미노페니실란산피발로일옥시메틸에스테르의 혼합물을 빙욕중에서 냉각시켜며 교반한다. p-톨루엔설폰산(2.4g)을 30분에 걸쳐 3회 동량씩 나누어 가하고 혼합액을 1시간동안 실온에서 교반한다. 유기층을 분리해서 황산나트륨으로 건조시킨다. 2.21g의 N-브로모아세트아마이드를 100ml의 무수에탄올에 용해시킨 용액을 10분에 걸쳐 -10℃에서 유기층에 가한 다음 반응용액을 0℃에서 2시간 교반한다. 용액을 포화염수 용액으로 세척하고 유기층을 분리한 다음 황산나트륨으로 건조해서 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 증가량의 에틸아세테이트를 함유하는 벤젠을 용출제로 하여 실리카겔상에 크로마토그라피시킨다. 목적 중간 생성물을 함유하는 분획을 합치고 진공하에서 농축시킨다.

6-β-메톡시페니실란산피발로일옥시메틸에스테르

질소대기하에서 1.93g의 6-브로모-6-메톡시페니실란산피발로일옥시메틸에스테르를 20ml의 무수톨루엔에 용해시킨 용액에 1g의 디벤질에틸틴하이드라이드와 약간의 아조비스이소부티로니트릴 결정을 가한 다음 생성된 혼합물을 50℃로 1시간동안 가온한다. 750mg의 수소화물 10mg의 니트릴을 추가하고 50℃에서 3시간 더 교반을 계속한다. 증가율의 에틸아세테이트를 함유하는 사이클로헥산을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라프하면 목적생성물을 정제할 수 있다. 생성물을 함유하는 분획을 합쳐 진공하에서 농축건조시킨다.

[실시예 18]

실시예 17의 방법을 사용하고 6-β-아미노페니실란산에스테르 및 알코을 출발물질로 하면 다음의 화합물들이 제조된다 :

6-β-메톡시페니실란산-3-프탈리딜에스테르, 6-β에톡시페니실란산 1-(아세톡시)에틸에스테르, 6-β-메톡시페니실란산아세톡시메틸에스테르, 6-β-이소프로폭시페니실란산 4-크로토노락토닐에스테르, 6-β-n-부톡시페니실란산 γ-부티로락톤-4-일 에스테르, 6-β-n-프로폭시페니실란산헥사노일옥시메틸에스테르, 6-β-메톡시페니실란산헥사노일옥시메틸에스테르, 6-β-s-부톡시페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르, 6-β-에톡시페니실란산에톡시카보닐옥시메틸에스테르, 6-β-n-부톡시페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르, 6-β-n-프로폭시페니실란산 1-(부톡시카보닐)-에틸에스테르, 6-β-메톡시페니실란산 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸에스테르 및 6-β-n-부톡시페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르.

[실시예 19]

6-β-클로로페니실란산설폭사이드나트륨염

100mg의 6-β-클로로페니실란산나트륨염 및 83mg의 나트륨메타퍼요오데이트와 5ml의 물을 함유하는 용액을 실온에서 90분간 교반한다. 에틸아세테이트를 가하고 수용액의 pH를 6N 염산을 사용하여 1.8로 조절한다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트(3×10ml)로 더 추출한다. 유기층 및 세척물을 합치고 물 및 포화염수 용액으로 재세척하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 다음 잔사성 유리산을 테트라하이드로푸람에 용해시킨다. 동 용적의 물을 가하고 용액의 pH는 희수산화나트륨용액으로써 6.8로 맞춘다. 진공하에서 테트라하이드로푸란을 제거한 다음 남아있는 수용액을 동결 건조시켜서 45mg의 목적생성물의 나트륨염을 수득한다. 유리산의 NMR 스펙트럼(아세톤-D₆)은 5.6 및 5.7(이중선 2세트, 1H(3 : 1), J=4Hz),, 4.92 및 5.3(이중선 2세트, 1H(3 : 1), J=4Hz), 4.56(s, 3H), 1.7(s, 3H) 및 1.36(2단일선(3 : 1) 3H) ppm에서 흡수가 나타난다.

[실시예 20]

6-β-클로로페니실란산설폰나트륨염

150mg의 6-클로로페니실란산나트륨염을 0 내지 5℃에서 5ml의 물에 용해시킨 용액에 185mg의 과망간산칼륨 및 0.063ml의 85% 인산을 5ml의 물에 용해시킨 용액을 적가한다. 희수산화나트륨용액을 조심스럽게 가해서 pH를 6.0과 6.5 사이로 유지시킨다. 과망간산염의 색이 지속될 때 적가를 중지한다.

과망간산염의 색을 제거하기 위해 소량의 나트륨비설파이트를 가한다. 액반응혼합은 슈퍼셀(supercel)을 통과시킨 다음 여액에 25ml의 에틸아세테이트를 가한다.

6N 염산으로 pH를 1.8로 맞추고 유기층을 분리한다. 수층은 에틸아세테이트(3×10ml)로 더 추출한다. 유기층과 세척물을 합치고 물 및 포화염수 용액으로 재세척해서 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거시키면 118mg의 목적하는 산이 수득된다.

이 산을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 여기에 동용적의 물을 가한다. 희수산화나트륨 용액으로써 pH를 6.8로 맞춘다. 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거한 다음 잔사를 냉동 건조시키면 90mg의 목적생성물의 나트륨염이 수득된다.

유리산의NMR 스펙트럼(아세톤-D₆)은 5.82(d, 1H. J=4Hz) 5.25(d, 1H, J=4Hz), 4.54(s, 1H), 1.65(s, 3H) 및 1.5(s, 3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 21]

6-β-클로로페니실란산설폰

6-클로로-6-요오도페니실린산설폰

3.0g의 6-클로로-6-요오도페니실린산을 25ml의 메틸렌클로라이드 및 15ml의 물 혼합액에 현탁시킨 현탁액에 3N 수산화나트륨 용액을 충분히 가하여 pH를 7.0으로 한다. 수층을 분리하고 유기층을 물로 수회 세척한다. 수층과 세척물을 합치고 5℃까지 냉각하여 20분에 걸쳐 1.64g의 과망산칼륨 및 0.8ml의 인산 및 25ml의 물을 함유하는 용애긍로 적가 처리한다. 온도를 5 내지 8℃로 유지하고 3N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 5.5 내지 6.0으로 유지한다. 에틸아세테이트(30ml)를 반응액에 가하고 6N 염산으로써 pH 1.5로 맞춘다. 10% 나트륨비설파이트 용액(20ml)을 적가하고 6N 염산으로 pH를 1.6이하로 유지한다. 층을 분리하고 수층은 에틸아세테이트로 더 추출한다. 에틸아세테이트층 및 세척물을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에서 농축시키면 2.4g의 목적중간 생성물이 얻어진다. 융점 137 내지 139℃

6-β-클로로페니실란산설폰

3.02g의 6-클로로-6-요도페니실란설폰을 0 내지 5℃에서 125ml의 톨루엔에 용해시킨 용액에 질소대기하에서 1.08ml의 트리에틸아민을 가한 뒤 이어 0.977ml의 트리메틸실릴클로라이드를 가한다. 0°내지 5℃에서 5분, 25℃에서 60분 및 50℃에서 30분간 교반한 후 반응액을 25℃로 냉각시키고 트리에틸아민하이드로클로라이드를 여과하여 제거한다. 생성된 여액에 15mg의 아조비스이소부티로니트릴을 가한 뒤 2.02ml의 트리벤질틴하이드라이드를 가한다. 혼합액을 외부적으로 냉각시켜 온도를 약 20 내지 25℃로 유지하면서 15분간 자외선을 조사한다. 용매를 진공하에서 제거한 다음 잔사를 1 : 1 테트라 하이드로푸란-물 혼합액에 용해시킨다.

pH를 7.0으로 맞추고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거시킨다. 잔류수용액을 디에틸에테르로 추출한 뒤 동부피의 에틸아세테이트를 가한다. 6N 염산으로 pH를 1.8로 맞추고 유기층을 분리한다. 수층은 에틸아세테이트로 더 추출하고, 합친 유기층 및 세척물을 진공하에서 농축건조시켜서 원하는 생성물을 얻는데 이는 실시예 20의 것과 동일하다.

[실시예 22]

상응하는 페니실란산을 출발물질로 하여 각각 지시된 실시예의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조한다.

[실시예 23]

피발로일옥시메틸 6-β-브로모페니실라네이트

280mg의 6-β-브로모페니실란산을 2ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 용액에 260mg의 디이소프로필에틸아민을 가하고 이어서 155mg의 클로로메틸피발레이트와 15mg의 요드화나트륨을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 에틸아세테이트 및 물로 희석한다. pH를 7.5로 맞춘후 에틸아세테이트 층을 물로 3회 세척하고 포화염화나트륨 용액으로 한번 세척한다. 다음에 에틸아세테이트 용액은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 진공하에서 증발시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 24]

적합한 6-할로페니실란산을 실시예 23과 유사한 방법으로 3-프탈리딜클로라이드, 4-크로토노락토닐클로라이드, 감마-부티로락톤-4-일 클로라이드 또는 필요한 알카노일옥시메틸클로라이드, 1-(알카노일옥시)에틸클로라이드, 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸클로라이드, 알콕시카보닐-옥시메틸클로라이드, 1-(알콕시카보닐옥시)에틸클로라이드 또는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸클로라이드와 반응시켜 다음의 화합물들을 생성한다.

3-프탈리딜6-β-클로로페니실라네이트, 3-프탈리딜-6-β-플루오로페니실라네이트, 3-프탈리딜 6-β-메톡시페니실라네이트, 4-크로토노락토닐 6-β-브로모페니실라네이트, 4-크로토노락토닐-6-β-요도페니실라네이트, 4-크로토노락토닐 6-β-에틸티오페니실라네이트, γ-부티로락톤-4-일 6-β-브로모페니실라네이트, γ-부티로락톤-4-일 6-β-플루오로-페니실라네이트, γ-부티로락톤-4-일 6-β-에톡시페니실라네이트, 아세톡시메틸 6-β-브로모페니실라네이트, 피발로일옥시메틸 6-β-메틸티오페니실라네이트, 헥사노일옥시메틸 6-β-메틸티오페니실라네이트, 1-(아세톡시)에틸 6-β-n-프로폭시페니실라네이트, 1-(이소부티릴옥시)에틸 6-β-브로모페니실라네이트, n-프로폭시카보닐옥시메틸 6-β-메톡시-페니실라네이트, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-β-이소요오도페니실라네이트, 1-(부톡시카보닐옥시)-6β-i-프로폭시페니실라네이트, 1-메틸-1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-β-브로모페니실라네이트 및 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸 6-β-플루오로페니실라네이트.

[실시예 25]

6-β-브로모페니실란산피발로옥시메틸에스테르설폰

6,6-디브로모페니실란산피발로옥시메틸에스테르설폰

1.8g의 6,6-디브로모페니실란산피발로옥시메틸에스테르를 50ml의 클로로포름에 용해시킨 용액에 1.63g의 80% m-클로로퍼벤조산을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 여기에 물 30ml를 첨가하고 충분량의 나트륨비설파이트를 첨가하여 전분-요오드 시험지테스트에서 음성의 반응이 나타나도록 한다. 희 수산화나트륨 용액으로써 pH를 7.5로 조절한 다음 유기층을 분리해낸다. 수층을 클로로포름으로 더 추출하고 유기층과 세척물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후 증발농축시킨다. 잔사를 250g의 실라카겔상에서 클로로포름을 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 분획을 합한 다음 농축시켜 1.2g의 목적화합물을 수득한다.

6-β-브로모페니실란산피발로옥시메틸에스테르설폰

6,6-디브로모페니실란산피발로옥시메틸에스테르설폰 1.15g을 톨루엔 10ml에 녹인 용액에 질소 대기하에서 500mg의 트리페닐린하이드라이드 및 약간의 아조비스이소부티로니트릴 결정을 첨가한다. 생성된 반응혼합물을 40℃까지 30분 동안 가온한다. 하이드라이드 250mg과 소량의 니트릴을 더 첨가하고 30분동안 더 가열한다. 진공하에서 용매를 제거한 다음 잔사를 150ml의 클로로포름으로 처리한다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 실라카겔상에서 클로로포름과 증가량의 에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 분획을 합한 다음 진공하에서 농축시켜 목적화합물을 수득한다.

[실시예 26]

6-β-클로로페니실란산아세톡시메틸에스테르설폭사이드

6-클로로-6-요오도페니실란산아세톡시메틸에스테르설폭사이드

2.1g의 6-클로로-6-요오도페니실란산아세톡시메틸에스테르를 55ml의 클로로포름에 녹인 용액에 1.06g의 80% m-클로로퍼벤조산을 첨가하고 생성된 반응혼합물을 실온에서 처야교반한다. 물 35ml를 첨가하고 과량의 전분-요드 시험지를 지시제로 하여 나트륨비설파이트 용액을 조금씩 첨가하여 m-클로로퍼벤젠산을 분해한다. 수층의 pH를 7.5로 맞추고 수층을 분리한다. 수층을 클로로포름(2×10ml)으로 추출한 후 경사시킨다.

원래의 클로로포름층과 세척물을 합하고 포화염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거한 다음 잔사를 250g의 실라카겔상에서 클로로포름을 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 분획은 합하고 감압하에서 용매를 제거한다.

6-β-클로로페니실란산아세톡시메틸에스테르설폭사이드

4.35g의 6-클로로-6-요오드페니실란산아세톡시메틸에스테르설폭사이드를 150ml의 무수톨루엔에 녹인 용액에 무수조건 및 질소대기하에서 2.63ml의 트리-n-부틸틴하이드라이드를 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 20분동안 교반한다. 여기에 물 50ml를 첨가하고 유기층을 분리한다. 유기층을 진공하에서 농축시킨 다음 잔사를 75ml의 클로로포름에 용해시킨다. 생성된 용액은 200g의 실라카겔상에서 클로로포름을 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 분획을 합하여 진공하에서 증발 건조시킨다.

[실시예 27]

지정된 방법에 따라 적당한 6,6-디치환된 페니실란산에스테르를 출발물질로 하여 다음의 화합물을 합성한다.

[실시예 28]

6-β-메틸티오페니실란산피발로일옥시메틸에스테르설폰

6-브로모-6-메틸티오페니실란산피발로일옥시메틸에스테르설폰

교반기, 저온온도계 및 질소주입구가 장치되어 있는 플라스크에 담긴, 12.37g의 6,6-디브로모페니실란산피발로옥시메틸에스테르설을 175ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에, 테트라하이드로푸란에 녹인 3급-부틸염화마그네슘의 2.6M 용액 9.4ml를 5분에 걸쳐 첨가한다. 반응혼합물을 -75℃에서 20분간 교반한 후 3.09g의 메틸메틸티오설포네이트로 처리한다. -75℃에서 3시간동안, -50℃에서 1시간동안, 0℃에서 2시간동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물에 아세트산 3.5ml를 첨가하여 생성된 용액을 15분동안 교반한다. 반응혼합물을 진공하에서 농축한 다음 잔사를 물-에틸아세테이트(150ml/50ml)간에 분배시킨다. 수층을 에틸아세테이트 50ml로 더 추출하고 유기추출물을 합하여 물로 세철한 후 포화염수로 세척한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 얻는다.

잔사성 오일은 클로로포름을 용출제로 하여 500g의 실라카겔상에 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 분획을 합한 다음 농축시켜 목적화합물을 수득한다.

6-β-메틸티오페니실란산피발로일옥시메틸에스테르설폰

질소대기하 및 무수조건하에서 1.45g의 6-브로모-6-메틸티오페니실란산피발로일옥시메틸에스테르설폰 및 0.81ml의 트리-n-부틸틴하이드라이드를 톨루엔에 용해시킨 용액을 50℃로 3시간동안 가열한다. 진공하에서 톨루엔을 제거한 다음 잔사를 25ml의 에틸아세테이트로 처리한다. 찬곳에 철야방치하면 목적생성물이 결정화된다.

[실시예 29]

실시예 28의 방법을 사용하여, 적합한 페니실란산에스테르 설폰 또는 설폭사이드 및 필요한 알킬메틸티오설포네이트를 출발물질로 하여 반응시키면 다음 화합물 등이 수득된다 :

6-β-메틸티오페니실란산 3-프탈리딜에스테르설폭사이드, 6-β-메틸티오페니실란산 1-(아세톡시)-에틸에스테르설폰, 6-β-에틸티오페니실란산피팔로일옥시메틸에스테르설폰, 6-β-에틸티오페니실란산 4-크로토노락토닐에스테르설폭사이드, 6-β-메틸티오-페니실란산γ-부티로락톤-4-일 에스테르설폰, 6-β-n-프로필티오페니실란산아세톡시메틸에스테르설폭사이드, 6-β-i-프로필티오페니실란산헥사노일시메틸에스테르설폰, 6-β-i-프로필티오페니실란산 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-n-부틸티오페니실란산 1-메틸-1-(아세톡시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-n-부틸티오페니실란산 1-메틸-1-(헥사노일옥시메틸)에틸에스테르설폰 6-β-s-부틸티오페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르설폰, 6-β-s-부틸티오페니실란산프로폭시카보닐옥시메틸에스테르설폭사이드, 6-β-메틸티오페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에스테르설폭사이드, 6-β-에틸티오페니실란산 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폰 및 6-β-메틸티오페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드.

[실시예 30]

6-β-브로모페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폰

6,6-디브로모페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)-에틸에스테르설폰

3.91g의 6,6-디브로모페니실란산설폰을 30ml의 디메틸설폭사이드에 녹인 용액에 질소대기하에서 240mg의 수산화리튬을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 뒤이어 810mg의 테트라부틸암모늄브로마이드, 0.56ml의 N-메틸모르폴린 및 3.64g의 α-클로로디에틸카보네이트를 차례로 첨가하고 이 반응혼합물을 실온에서 철야 교반한다.

반응혼합물을 50ml의 0.1N 염산에 추가한 다음 디에틸에테르로 세척한다. 에테르를 제거하면 2.98g의 조생성물이 갈색 오일로서 수득된다. 500mg의 시료를 실라카겔상에서 에틸아세테이트-헥산(1 : 2 용량 : 용량)을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 순수한 생성물시료 210mg이 수득된다.

6-β-브로모페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 에스테르설폰

2.53g의 6,6-디브로페니실란산1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폰을 125 ml의 무수톨루엔에 녹인 용액을 -5℃까지 냉각시키고 1.82g의 디페닐벤질틴하이드라이드를 첨가한 후 10mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가한다. 생성된 용액을 외부에서 냉각하여 25℃의 온도를 유지시키며 자외선을 20분동안 조사한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트 : 물(1 : 1) 혼합물에 녹인 다음 pH를 6.8로 맞춘다. 에틸아세테이트를 분리하고 수층을 새로운 에틸아세테이트로 더 추출한다. 유기층 및 세척물을 합하여 물로 세척한 후 포화염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하면 목적생성물이 수득된다.

[실시예 31]

적합한 6,6-디치환된 페니실란산에스테르설폰, 또는 설폭사이드를 출발물질로 하고 실시예 30의 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조한다 :

6-β-플루오로페니실란산 3-프탈리딜에스테르설폭사이드, 6-β-플루오로페니실란산 4-크로토노락토닐에스테르설폭사이드, 6-β플루오로페니실란산 1-메틸-1-(메톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폰, 6-β-플루오로페니실란산 1-(부톡시카보닐옥시)에틸설폰, 6-β-플루오로페니실란산 γ-부티로락톤-4-일 에스테르설폭사이드, 6-β-클로로페니실란산 3-프탈리딜에스테르설폭사이드, 6-β-클로로페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르설폭사이드, 6-β-클로로페니실란산크로토노락토닐에스테르설폰, 6-β-클로로페니실란산 1-(프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-클로로페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-클로로페니실란산에톡시카보닐옥시메틸에스테르설폰, 6-β-브로모페니실란산 1-메틸-1-(프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폰, 6-β-브로모페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르설폭사이드, 6-β-브로모페니실란 1-(부톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-브로모페니실란산 3-프탈리딜에스테르설폭사이드, 6-β-브로모페니실란 γ-부티로락톤-4-일 에스테르설폰, 6-β-요오드페니실란산 3-프탈리딜에틸에스테르설폭사이드, 6-β-요오도페니실란산 4-크로토노락토닐에스테르설폰, 6-β-요오드페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르설폭사이드, 6-β-요오도페니실란산프로폭시카보닐옥시메틸에스테르설폭사이드, 6-β-요오도페니실란산 1-(부톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폰, 6-β-요오도페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-메톡시페니실란산메톡시카보닐옥시메틸에스테르설폭사이드, 6-β-메톡시페니실란산 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-메톡시페니실란산 1-메틸-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-에톡시-페니실란산 γ-부티로락톤-4-일 에스테르설폰, 6-β-에톡시페니실란산 3-프탈리딜에스테르설폭사이드, 6-βn-프로폭시페니실란산 1-(프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드, 6-β-i-프로폭시페니실란산 1-메틸-1(메톡시카보닐)에틸에스테르설폰, 6-β-n-부톡시-페니실란산 3-프탈리딜에스테르설폰, 6-β-s-부톡시페니실란산에톡시카보닐옥시메틸에스테르설폰, 6-β-n-부톡시페니실란산 γ-크로토노락토닐에스테르설폰, 6-βn-부톡시페니실란산 1-메틸-1-(부톡시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드 및 6-β-n-부톡시-페니실란산 1-메틸-1-(i-프로폭시카보닐옥시)에틸에스테르설폭사이드.

[실시예 32]

6-β-브로모페니실란산

5.0g의 6,6-디브로모페니실란산, 1.54ml의 트리에틸아민 및 100ml의 벤젠혼합물을 질소대기하에 교반하여 용액이 수득될 때까지 교반한다. 이 용액을 2 내지 3분동안 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 1.78ml의 트리메틸실릴클로라이드를 가한다. 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 2 내지 3분간 교반시킨후 50℃에서 35분간 다시 교반한다. 냉각시킨 반응혼합물을 여과한 다음 여액을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 소량의 아조비스이소부티로니트릴을 가하고 다시 3.68ml의 트리-n-부틸틴하이드라이드를 가한다. 반응플라스크를 15분동안 자외선으로 방사시킨 후 약 25℃에서 1.75시간동안 교반한다. 반응혼합물을 다시 15분간 방사시킨 후 2.5시간동안 계속 교반한다. 이때 소량의 아조비스이소부티로니트릴을 가하고 다시 0.6ml의 트리-n-부틸틴하이드라이드를 가한 후 30분간 다시 방사시킨다. 용매를 진공하에서 증발제거한 후 잔사에 5% 중탄산나트륨 용액 및 디에틸에테르를 가한다. 2상계를 10분간 격렬히 진탕시킨 후 pH를 2.0으로 조절한다. 에테르층을 제거하고 건조시킨 후 진공하에서 증발시켜 2.33g의 오일을 수득한다. 이 오일을 중탄산나트륨을 사용하여 나트륨염으로 전환시킨 후 얻어진 동결건조시킨다. 이로부터 α-이 성체로 오염된 나트륨 6-β-브로모페니실란산을 수득한다.

나트륨염을 세파덱스(sephadex) 1H-20상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 생성물의 NMR 스펙트럼(D₂O)은 5.56(s, 2H), 4.25(s, 1H), 1.60(s, 3H) 및 1.50(s, 3H) ppm상에서 흡수치를 나타낸다.

[실시예 33]

6-β-브로모페니실란산

4000ml의 무수톨루엔에 1000g의 6,6-디브로모페니실란산 및 390ml의 트리에틸아민을 가하고 생성된 슬러리를 20 내지 25℃까지 서서히 냉각시킨다. 여기서 트리메틸클로로실란(355ml)를 10분에 걸쳐 적가한 후 반응혼합물을 25℃까지 가온한다. 트리에틸아민하이드로클로라이드를 여과하고 고체를 1.75ℓ의 톨루엔으로 세척한다. 질소대기하에서 플라스크중에서, 합한 최초의 여액 및 세척물에 1000ml의 톨루엔중 733ml의 트리-n-부틸틴하이드라이드를 18 내지 20ml/분의 속도로 가한다. 첨가를 끝낸 후, 반응혼합물을 1시간동안 교반한 후 7ℓ의 포화중탄산나트륨 용액중에서 급냉시킨다. 층을 분리시킨 후 유기층을 다시 3ℓ의 포화중탄산나트륨 용액을 가하여 추출한다. 수층 및 추출물을 합쳐서 5ℓ의 에틸아세테이트로 처리한 후 충분한 양의 12N 염산으로 처리하여 pH 1.55로 만든다. 에틸아세테이트층을 분리시킨 후 수층을 2.5ℓ의 에틸아세테이트로 추출한다. 최초의 층 및 추출물을 합쳐서 황산나트륨상에 건조시킨 후 동량의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 함유하는 2.26ℓ의 에틸아세테이트 용액으로 처리한다. 침전된 나트륨염을 8 내지 10℃에서 철야방지한 후 여과하고 건조시켜 391.5g의 결정성 물질을 수득한다.

상기 나트륨염(380g)을 8℃에서 1.9ℓ의 탈이온수에 녹이고 충분량의 6N의 염산으로 처리하여 pH를 1.5로 만든다. 냉각시킨 상태(3 내지 5℃)에서 1시간동안 교반한 후 침전된 유리산을 여과하고 500ml의 냉수로 세척한다. 2ℓ의 에틸아세테이트중의 습윤된 유리산에 8℃에서 100ml의 물을 가하고 6N 염산을 가하여 pH를 1.5로 조절한 후 유기층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 유기층 및 추출물을 합한 후 목탄으로 처리하고 황상마그네슘상에서 건조시킨다. 교반시킨 에틸아세테이트에 811ml의 에틸아세테이트중의 1당량 가량의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 가한다. 1.25시간동안 교반한 후 침전된 고체를 여과한 다음 건조시켜 262g의 나트륨 6-β-브로모페니실라네이트를 수득한다.

화합물을 더욱 정제하기 위하여 상기 나트륨염을 1300ml의 탈이온수에 녹이고 pH를 6 내지 8℃에서 1.3으로 맞춘 후 침전된 고체를 6 내지 8℃에서 1.5시간동안 교반하고 여과한 다음 300ml의 물로 세척한다.

유리산을 2ℓ의 에틸아세테이트 및 200ml의 물로 처리하고 pH를 6N 염산으로 1.35 내지 1.40으로 조절한 후 유기상을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이 여액에, 동량의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 함유하는 802ml의 에틸아세테이트를 가한 후 침전된 나트염을 실온에서 1시간동안 교반하고 여과항 후 건조시켜 227g의 결정성 나트륨염을 수득한다.

40.0g의 상기 나트륨염을 200ml의 물에 가하여 생성된 용액을 빙욕온도에서 6N 염산으로 처리하여 pH 1.6으로 만든다. 침전된 유리산을 여과하고 물에서 2번 재슬러리화한 후 실온 및 진공하에서 철야건조시켜 34.05g의 목적하는 결정성 화합물을 수득한다.

융점 190 내지 195℃(분해)

C₈H₁₀NO₃SBr에 대한 원소분석

계산치 : C34.3, H3.6, N5.0

실측치 : C34.4, H3.7, N5.0

[α]_D=+292°

[실시예 34]

6-β-브로모페니실란산설폭사이드나트륨염

225mg의 나트륨 6-β-브로모페니실라네이트를 5ml의 물에 녹인 용액에 182mg의 나트륨퍼요오데이트를 가한 후 실온에서 3시간동안 교반한다. 이 반응용액에 30ml의 에틸아세테이트를 가한 후 다시 충분량의 6N 염산을 가하여 pH를 1.3으로 맞춘다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 포화염수로 다시 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사로 남은 생성물을 1당량의 중탄산나트륨을 함유하는 물에 녹인다. 수용액을 동결건조시켜 235mg의 목적화합물을 나트륨염으로서 수득한다.

[실시예 35]

6-β-브로모페니실란산설폰나트륨염

수산화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH치를 6.0 내지 6.4로 유지시키면서 255mg의 나트륨 6-β-브로모페니실라네이트를 5ml의 물에 녹인 용액에, 140mg의 과망간산칼륨 및 0.11ml의 인산을 3ml의 물에 녹인 용액을 가한다. 반응혼액을 0 내지 5℃에서 15 내지 20분간 교반한 후 50ml의 에틸아세테이트로 처리하고 6N염산을 가하여 pH를 조절한 다음 330mg의 나트륨비설파이트를 소량씩 가한다. pH를 1.7로 조절하고 에틸아세테이트층을 분리시킨 후 포화염수로 다시 세척한다.진공하에서 용매를 제거하면 216mg의 생성물을 오일상으로 수득한다.

10ml의 에틸아세테이트에 현탁시킨 유리산을 57mg의 중탄산나트륨을 함유하는 10ml의 물에 가항 후 수층을 분리하고 동결검조시켜 140mg의 목적화합물을 나트륨염의 형태로 수득한다.

6-β-브로모페니실란산설폰나트륨염

6-브로모-6-요오도페니실란산

10ml의 2.5N 황산, 6.12g의 브롬화요오드 및 2.76g의 아질산나트륨을 75ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 0 내지 -5℃로 냉각시킨 용액에 4.32g의 6-β-아미노페니실란을 15분에 걸쳐 가한다. -5℃에서 20분간 교반한 후 100ml의 10% 나트륨비설파이트를 가하고 반응혼액의 온도를 조심스럽게 10℃ 이하로 유지시킨다. 층을 분리시키고 수츠을 메틸렌클로라이드로 추출한 후 (3×50ml), 유기층을 혼합하고 이것과 추출물을 포화염수로 세척한 뒤 황산마그네슘상에서 건조시킨고 진공하에서 농축시켜 5.78g의 중간생성물을 수득한다. 융점 145 내지 147℃

6-브로모-6-요오도페니실란산설폰

4.05g의 6-브로모-6-요오도페니실란산을 30ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 상층을 60ml의 물로 덮은 용액에 충분량의 3N 수산화나트륨을 가하여 pH 7.0으로 만든다. 수층을 분리시키고 5℃로 냉각한후 1.93g의 과망간칼륨 및 1ml의 85% 인산을 30ml의 물에 녹인 용액을 15분에 걸쳐 적가 처리한다. 3N 수산화나트륨을 가하여 pH를 5.8 내지 6.2로 유지시키고 온도를 5℃로 조절한다. 첨가가 종료되면 100ml의 에틸아세테이트를 가하고 6N 염산을 가하여 pH치를 1.5로 낮춘다.

반응혼액이 담황색이 될 때까지 10% 나트륨비설파이트 용액(30ml)을 가한다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트로 추출한 후(4×50ml), 유기층 및 추출액을 합하고, 이를 염수로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에서 농축시켜 3.6g의 생성물을 수득한다.

융점 151 내지 153℃

6-β-브로모페니실란산설폰나트륨염

130ml의 톨루엔에 3.36g의 6-브로모 -6-요오도페니살란산설폰을 녹인 용액에 질소대기하에, 5℃에서 1.09ml의 트리에틸아민을 가하고 다시 1.3g의 디메틸-3급-부틸실릴클로라이드를 가한다. 5℃에서 5분간 교반하고 25℃에서 60분간, 45℃에서 30분간 교반한 후 반응혼액을 25℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민하이드로클로라이드를 여과하여 제거한 후 15mg의 아조비스이소부티로니트릴 및 2.04ml의 디벤질페닐린하이드라이드를 여액에 가한다. 혼합물을 외부 냉각시켜 온도를 20 내지 25℃로 유지시키면서 60분간 자외선으로 방사시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 테트라하이드로푸란-물의 1 : 1의 혼합물에 녹인 pH를 7.0으로 조절하고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거한다. 수층을 100ml의 에틸아세테이트로 처리하고 6N 염산을 가하여 pH를 1.8로 조절한 후 유기층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 유기층 및 추출액을 합하고 포화염수용액으로 세척한 후 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 유기용액을, 2.3g의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 에틸아세테이트에 녹인 용액으로 처리하고 1시간동안 교반한 후 생성된 침전염을 여과하여 건조시킨다.

[실시예 37]

6-β-브로모페니실란산아세톡시메틸에스테르

6,6-디브로모페니실란산아세톡시메틸에스테르

5g의 6,6-디브로모페니실란산 및 900mg의 디이소프로필에틸아민을 50ml의 아세톤 및 50ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 0.7ml의 아세톡시메틸브로마이드를 가한 후 생성된 용액을 실온에서 48시간동안 교반한다. 0.7ml의 브로마이드 및 990mg의 아민을 더욱 가하고 48시간동안 계속 교반한후 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트로 처리한 다음 여과한다. 여액을 물, 1N 염산 및 포화중탄산나트륨 수용액으로 차례로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후 남아있는 잔사를, 메틸렌클로라이드를 용출제로 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피한다. 목적생성물을 함유하는 분획을 모으고 농축시켜 무색오일을 얻으며 이는 방치하면 고체화된다.일부분을 재결정하여 융점이 79 내지 82℃인 분석용 시료를 수득한다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃)

5.78(s, 3H), 4.51(s,1H), 2.10(s, 3H), 1.61(s, 3H) 및 1.48(s, 3H) ppm

6-β-브로모페니실란산아세톡시메틸에스테르

430mg의 6,6-디브로모페니실란산아세톡시메틸에스테르 및 350mg의트리페닐틴하이드라이드의 혼합물을 90℃, 질소대기하에서 5시간동안 가열한다. 잔사를, 메틸렌클로라이드를 용출제로 사용하여 120g의 실라카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유하는 분획을 모아 농축시켜 목적생성물을 수득한다

NMR 스펙트럼(CDCI₃)

5.81(s, 2H), 5.65(s, 2H), 4.51(s, 1H), 2.05(s, 3H), 1.65(s, 3H) 및 1.48(s, 3H) ppm

[실시예 38]

6-β-브로모페니실란산피바로일옥시메틸에스테르

6,6-디브로모페니실란산피바로일옥시메틸에스테르

1.8ml의 피발로일옥시메틸클로라이드와 5g의 6,6-디브로모페니실란산을 15ml의 디메틸포름아마이드에 녹인 용액에 0℃에서 1.9ml의 트리에틸아민을 가한 후 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응혼액을 150ml의물 및 150ml의 에틸아세테이트에 주가하고 6N 염산을 가하여 pH를 2.0으로 조절한 뒤 유기층을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 포화염수 용액으로 차례로 세척하고 다음에 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그라프로 정제하여 4.7g의 적색 고체를 수득한다. 융점 98 내지 99℃

NMR 스펙트럼(CDCL₃)

5.80(s, 2H), 5.75(s, 1H), 4.5(s, 1H), 1.61(s, 3H), 1.47(s, 3H) 및 1.21(s, 9H) ppm

6-β-브로모페니실란산피바로일옥시메틸에스테르

6,6-디브로모페니실란산피바로일옥시메틸에스테르를 사용하여 실시예 37에서 사용한 환원공정을 되풀이 함으로써 목적생성물을 얻는다.

NMR 스펙트럼

5.85(d, 1H, J=5Hz), 5.76(d, 1H, J=5Hz), 5.56(d, 1H, J=4Hz),5.31(d, 1H, J=4Hz), 4.53(s, 1H), 1.67(s, 3H), 1.49(s, 3H) 및 1.22(s, 9H) ppm

[실시예 39]

6,6-디브로모페니실란산 및 적절한 할라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 37의 공정에 따라 다음 화합물을 제조한다 :

[실시예 40]

6-β-브로모페니실란산

A. 6,6-디브로모페니실란산디메톡시포스핀에스테르

3.58g의 6,6-디브로모페니실란산을 40ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 1.08g의 트리에틸아민을 가하고 이용액을 1.28g의 디메톡시클로로포스핀으로 처리한 후 30분간 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 125ml의 무수디에틸에테르로 처리한 후 불용성 트리에틸아민하이드로클로라이드를 여과하고 에테르를 감압하에서 제거하여 중간생성물을 얻는다.

B. 9-β-브로모페니실란산

4.5g의 6,6-디브로모페니실란산디메톡시포스핀에스테르를 150ml의 무수톨루엔에 녹인 용액에 3.4g의 디-n-부틸페닐틴하이드라이드를 가하고 실온에서 20분간 교반한 후 150ml의 포화중탄산나트륨 수용액을 가하고 유기층을 분리시켜 제거한다. 수층을 에틸아세테이트(2×25ml)로 더 추출하고 6N 염산을 가하여 pH를 조심스럽게 1.5로 조절한 후 산성화된 수층을 에틸아세테이트로 추출하고(3×50ml), 추출물을 합한 뒤 황산마그네슘상에서 건조 및 농축시켜 목적생성물을 수득한다.

[실시예 41]

A. 적절한 6,6-디치환된 페니실란산 및 포스핀클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 40A의 공정에 따라 다음 화합물을 제조한다 :

6-클로로-6-요오도페니실란산디페닐포스핀에스테르, 6,6-디브로모페니실란산디-n-프로폭시포스핀에스테르, 6,6-디브로모페니실란산디에틸포스핀에스테르, 디요오도페니실란산디메톡시포스핀에스테르, 6-브로모-6-요오도페니실란산디페닐포스핀에스테르, 6-브로모-6-요오도페니실란산디-n-프로필포스핀에스테르, 6-브로모-6-메톡시페니실란산디메틸포스핀에스테르, 6-브로모-6-n-부톡시페니실란산디메톡시포스핀에스테르, 6-브로모-6-에톡시페니실란산페닐-에틸포스핀에스테르, 6-브로모-6-메틸티오페니실란산디페닐포스핀에스테르, 6-브로모-6-i-프로필티오페니실란산메틸메톡시포스핀에스테르, 6-클로로-6-요오도페니실란산디에톡시포스핀에스테르설폭사이드, 6-브로모-6-요오도페니실란산디-i-프로폭시포스핀에스테르설폭사이드, 6-브로모-6-메톡시페니실란산에톡시페닐포스핀에스테르설폭사이드 및 6-브로모-6-메틸티오페니실란산디메톡시포스핀에스테르설폭사이드.

B. 상기 화합물을 출발믈질로 사용하여 실시예 40의 공정에 따라 다음 화합물을 수득한다.

6-β-클로로페니실란산, 6-β-브로모페니실란산, 6-β-요오도페니실란산, 6-β-메톡시페니실란산, 6-β-n-부톡시페니실란산, 6-β-에톡시페니실란산, 6-β-메틸티오페니실란산, 6-β-i-프로필티오페니실란산, 6-β-클로로페니실란산설폭사이드, 6-β-브로모페니실란산설폭사이드, 6-β-6-메톡시페니실란산설폭사이드 및 6-β-메틸티오페니실란산설폭사이드.

[실시예 42]

6-β-클로로페닐실란산

A. 6-클로로-6-요도페니실란산 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질에스테르

3.62g의 6-클로로-6-요도페니실란산을 200ml의 무수메틸렌클로라이드에 용해한 용액에 1.0g의 트리에틸아민을 가하고 0 내지 5℃로 냉각한다. 1.1g의 에틸클로로포름에이트를 15분에 걸쳐 반응혼합물에 소량씩 가한 다음 30분간 0℃로 유지시키고 2.36g의 3,5-디-t-부틸벤질알콜로 처리한다 2시간동안 상기 온도에서 교반해준 후 실온으로 가온한다. 75ml의 물을 반응혼합물에 가하고 유기상을 분리한 후 황산나트륨으로 탈수시키고 진공하에 농축시켜 목적화합물을 수득한다.

B. 6-3-클로로페니실란산

2.9g의 6-클로로-6-요도페니실란산 3,5-디-부틸-4-하이드록시벤질에스테르를 질소존재하에 125ml의 무수톨루엔에 녹인 용액에 10mg의 아조비스이소부티로트니릴 및 1.5ml의 트리-n-부티틴하이드라이드를 가한다. 혼합물을 20분동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1 : 1의 테트라하이드로푸란-물 혼합물에 용해한 다음 1.08g의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 20ml의 메탄올에 가한 용액을 가한다. 실온에서 3시간동안 교반해준 후 에틸아세테이트를 가하고 pH를 7.0으로 조정한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 에팅아세테이트를 새로 수성용액에 가한 후 6N염산으로 pH 1.5로 조정한다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 탈수한 후 농축시켜 목적한 생성물을 수득한다.

[실시예 43]

A. 6,6-디치환된 페니실란산을 출발물질로 하고 실시예 42A 및 B의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다. 6-β-브로모페니실란산, 6-β-요도페니실란산, 6-β-메틸티오페니실란산, 6-β-n-부틸티오페니실란산, 6-β-클로로페니실란산설폭사이드, 6-β-브로모페니실란산설폭사이드 및 6-β-메틸티오페니실란산설폭사이드.

[실시예 44]

6-β-플루오로페니실란산

A. 6-브로모-6-플루오로페니실란산펜아실에스테르

2.98g의 6-브로모-6-플루오로페니실란산 및 1.99g의 펜아실브로마이드를 40ml의 무수디메틸포름아마이드-테트라하이드로푸란 혼합물(1 : 1)에 가하여 0℃로 냉각한 용액에 1.4ml의 트리에틸아민을 15분에 걸쳐 적가한다. 냉각된 반응혼합물을 3시간동안 교반해준 후 100ml의 에틸아세테이트 및 100ml의 포화중탄산나트륨 용액으로 처리한다. 수성층을 분리하여 버리고 유기상에 물을 다시 가한다. 6N 염산으로 pH를 5.0으로 저정하고 유기상을 분리한 후 염수로 세척하고 황산나트륨으로 탈수 및 진공하에서 농축시켜 목적한 생성물을 수득한다.

B. 6-β-플루오로페니실란산

2.08g의 6-브로모-6-플루오로페니실란산펜아실에스테르를 질소존재하에 60ml의 무수톨루엔에 가하고 0℃로 냉각한 용액을 1.59g의 디벤질메틸틴하이드라이드 및 10mg의 아조비스이소부티로니트릴로 처리하여 얻어진 반응혼합물을 50℃로 5시간동안 가온한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 용출제로서 메틸렌클로라이드를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물이 함유된 분획을 합하고 농축건조한다. 잔사인 생성물을 25ml의 무수디메틸포름아미드에 용해하고 4ml의 디메틸포름아미드중의 375mg의 칼륨티오펜옥사이드로 처리한다. 실온에서 2시간동안 교반해준 후 반응혼합물을 60ml의 포화중탄산나트륨 용액을 가한다. 60ml의 에틸아세테이트를 가한 후 유기상을 분리하고 에틸아세테이트를 새로 가해준다. 수성층의 pH를 6N 염산으로 1.5로 조정하고 유기상을 분리하여 포화염수로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다. 진공하에서 용매를 제거하여 목적한 생성물을 수득한다.

[실시예 45]

A. 적합한 6,6-디치환된 페니실란산 및 α-할로메틸카보닐 시약을 출발물질로 하여 실시예 44A의 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다 :

6-브로모-6-플루오로페니실란산아세토닐에스테르, 6-브로모-6-플루오로페니실란산프로피오닐메틸에스테르, 6,6-디브로모페니실란산시아노닐메틸에스테르, 6,6-브로모페니실란산메톡시카보메틸에스테르, 6,6-디브로모페니실란산펜아실에스테르, 6-클로로-6-요도페니실란산프로피오닐메틸에스테르, 6-클로로-6-요도페니실란산프로폭시카보메틸에스테르, 6,6-디요도페니실란산시아노메틸에스테르, 6,6-디요도페니실란산-i-부티릴메틸에스테르, 6,6-디요도페니실란산펜아실에스테르, 6-브로모-6-요도페니실란산아세토닐에스테르, 6-브로모-요도페니실란산시아노메틸에스테르, 6-브로모-6-메톡시페니실란산펜아실에스테르, 6-브로모-6-메톡시페니실란산프로피오닐에틸에스테르, 6-브로모-6-메톡시페니실란산에톡시카보메틸에스테르, 6-브로모-6-메틸티오페니시란산시아노메틸에스테르, 6-브로모-6-메틸티오페니시란산펜아실에스테르, 6-클로로-6-요도페니실란산 n-부티릴메틸에스테르설폭사이드, 6,6-디브로모페니실란산펜아실에스테르설폭사이드, 6,6-디요도페니실란산아세토닐에스테르설폭사이드, 6-브로모-6-요도페니실란시아노메틸에스테르설폭사이드 및 6-브로모-6-메톡시페니실란산메톡시카보메틸에스테르설폭사이드.

B. 실시예 45의 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 44B 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다 :

6-β-플루오로페니실란산, 6-β-브로모페니실란산, 6-β-클로로페니실란산, 6-β요도페니실란산, 6-β-메톡시페니실란산, 6-β-에틸티오페니실란산, 6-β-브로모페니실란산설폭사이드 및 6-β-에톡시페니실란산설폭사이드.

[실시예 46]

6-β-클로로페니실란산설폭사이드

A. 0-(6-클로로-6-요도페니실라노일)벤즈알데히드옥심설폭사이드

3.9g의 6-클로로-6-요도페니실란산설폭사이드를 200ml의메틸렌클로라이드에 가한 용액에 1.0g의 트리에틸아민을 가하고 얻어진 반응혼합물을 0℃로 냉각한다. 1.1g의 에틸클로로포름에이트를 15분에 걸쳐 적가한 후 30분간 0℃로 유지시킨다. 1.2g의 벤즈알데히드옥심을 10ml의 무수아세톤에 가하고 2시간동안 계속하여 교반해준다. 반응혼합물을 방치하여 실온으로 가온시킨 후 2시간 더 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 농축건조시킨다. 잔사를 100ml의 에틸아세테이트 및 500ml의 물로 분배한다. 진공하에 용매를 제거하여 목적한 생성물을 수득한다.

6-β-클로로페니실란산설폭사이드

2.48g의 0-(6-클로로-6-요도페니실라노일)벤즈알데히드옥심설폭사이드를 질소존재하에 75ml의 무수톨루엔에 가한 용액에 1.62g의 디벤질-n-부틸틴하이드라이드 및 15mg의 아조비스이소부티로니트릴을 가한다. 얻어진 반응혼합물을 교반하고 50℃로 가온한 후 5시간동안 50℃로 유지시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 100ml의 에틸아세테이트 및 75ml의 물로 분배한다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축하여 건조한다. 1.8g의 잔사를 25ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 10ml의 디메틸포름아미드에 660mg의 칼륨티오펜옥사이드를 녹인 용액을 가한다. 실온에서 2시간동안 교반해준 후 반응혼합물을 포화중탄산나트륨 용액에 가한다. 수용성층을 75ml의 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 분리시킨다. 수성층의 pH를 6N-염산으로 1.5로 조정하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 탈수하고 진공하에 농축시켜 목적한 생성물을 수득한다.

[실시예 47]

A. 적합한 6,6-디치환된 페니실란산 및 옥심을 출발물질로 하여 실시예 46A 방법에 따라 다음 화합물을 합성한다.

B. 실시예 47A의 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 46B의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다 :

6-β-플루오로페니실란산, 6-β-클로로페니실란산, 6-β-브모로페니실란산, 6-β-요도페니실란산, 6-β-메톡시페니실란산, 6-β-메틸티오페니실란산, 6-β-브로모페니실란산설폭사이드, 6-β-메톡시-6-β-페니실란산설폭사이드, 6-β-플루오로페니실란산설폭사이드 및 6-β-클로로페니실란산설폭사이드.

[실시예 48]

6-β-요도페니실란산

A. 6,6-디요도페니실란산벤즈하이드릴에스테르

250ml의 물에 아질산나트륨을 녹인 용액에 2.9g의 6-β-아미노페니실란산벤즈하이드릴에스테르 토실레이트염을 250ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 교반하면서 가한다. 1.2g의 p-톨루엔설폰산을 30분에 걸쳐 3회에 가하고 실온에서 한시간동안 교반시킨다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 탈수한 후 1.3g의 요드로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 4시간동안 교반해주고 티오황산나트륨 용액으로 세척하고 농축하여 용량을 감소시킨다. 잔사를 용출제로서 에틸아세테이트를 일정비율로 증가시키면서 석유에테르를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물이 함유된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 목적한 생성물을 수득한다.

B. 6-β-요도페니실란산벤즈하이드릴에스테르

1.92g의 6,6-디요도페니실란산벤즈하이드릴에스테르를 8ml의 벤젠에 녹인 용액에 50mg의 트리페닐틴하이드라이드 및 10mg의 아조비스이소부티로니트릴을 가하고 얻어진 반응혼합물을 질소존재하에 50℃에서 한시간동안 교반한다. 다시 500mg의 하이드라이드 및 10mg의 니트릴을 더 가하고 50℃에서 3시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 용출제로서 에틸아세테이트를 일정비율로 증가시키면서 석유에테르를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물이 함유된 분획을 합하고 농축 건조시킨다.

NMR(CDCI₃) : 7.50(bs, 10H), 6.97(s, 1H), 5.66(d, 1H, AB, J=4.0Hz), 4.67(s, 1H), 1.70(s, 3H) 및 1.40(s, 3H) ppm.

C. 6-β-요도페니실란산

0.5ml의 트리플루오로아세트산을 1ml의 메틸렌클로라이드에 80mg의 6-β-요도페니실란산벤즈하이드릴에스테르를 녹인 용액에 가한후 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반해준다. 혼합물을 증발, 건조시켜 76mg의 조생성물을 수득한다. 실라카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.

[실시예 49]

A. 적합한 페니실란산에스테르를 출발물질로 하여 실시예 48A의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.

B. 실시예 49A의 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 48B 및 C의 방법에 따라 다음 페니실란산을 수득한다.

6-β-플루오로페니실란산, 6-β-클로로페니실란산, 6-β-브로모페니실란산, 6-β-메톡시페니실란산, 6-β-에톡시페니실란산, 6-β-메틸티오페니실란산, 6-β-브로모페니실란산 설폭사이드, 6-β-플루오로페니실란산 설폭사이드 및 6-β-클로로페니실란산 설폭사이드.

[실시예 50]

6-β-요도페니실란산

A. 6,6-디요도페니실란산-4메톡시벤질에스테르

6-β-아미노페니실란산 4-아미노페니실란산 4-메톡시벤질 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 48A에 방법에 따라 상기 표제화합물을 제조한다.

B. 6-β-요도페니실란산 4-메톡시벤질 에스테르

6,6-디요도페니실란산 4-메톡시 벤질 에스테르를 출발질로 하여 실시예 48B의 방법에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.

NMR(CDCI₃) : 7.36(d, 2H,AA,xx', J=9Hz), 6.95(d, 2H,AA', xx', J=9.0Hz), 5.65(d,1H,AB, J=4.2), 5.42(d,1H,AB, J=4.2Hz), 4.58(s,1H), 3.89(s,3H), 1.71(s,3H), 1.70(s.3H), 및 1.39(s,3H)ppm.

C. 6-β-요도페니실란산

2ml 의 메틸렌클로라이드에 90mg의 6-β-요도페니시란산 4-메톡시벤질 에스테르를 용해한 후 1ml의 트리폴루오로아세트산 및 3방울의 아니솔을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반해준 다음 증발, 건조한다. 잔사를 용출제로서 석유에테르 및 에틸아세테이트를 차례로 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물이 함유된 분획을 합하고 농축시켜 40mg의 목적한 생성물을 수득한다.

NMR(CDCI₃) : 9(bs,1H), 5.65(d,1H,AB, J=4.0Hz), 5.39(d,1H,AB, J=4.0Hz), 4,57(s,2H), 1.74(s,3H), 및 1.57(s,3H)ppm.

[실시예 51]

A. 적합한 페니실란산 에스테르를 출발 물질로 하여 49A의 방버에 따라 다음 화합물을 제조한다.

B. 실시예 51의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 48B 및 C의 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.

[실시예 52]

6-β-브로모페니실란산 나트륨염

A. 6,6-디브로모페니실란산 트리-n-부틸틴 에스테르

35.9g의 6,6-디브로모페니실란산을 700ml의 톨루엔에 용해한 슬러리에 29.5g의 비스(트리-n-부틸틴)옥사이드를 가하고 가열하여 환류시킨다. 약 45분 경과후 반응 혼합물로부터 톨루엔을 증류시키며 이동안에 물은 공비 혼합물로 제거된다. 잔류의 용매를 실온에서 진공하에 제거시키고 원하는 중간물질 78.7g을 얻는다.

B. 6-β-브로모페니실란산 나트륨염

55℃에서 1.0g의 6,6-디브로모페니실란산 트리-n-부틸틴 에스테르를 5ml의 톨루엔에 용해한 용액에 0.4ml의 트리-n-부틸틴 하이드라이드를 적가한다. 3.5시간동안 계속 가열하여 용매를 제거시킨 후 잔류물을 25ml의 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름을 포화중탄산나트륨용액(2×50ml)으로 세척한다. 용액 세척물을 합하여 pH를 6N 염산으로 1.5로 조절하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 함유하는 에틸 아세테이트 1.24ml(1.24밀리몰/cc)를 가한다. 냉각하여 1시간동안 교반 후 생성물을 여과 및 건조시키고 14mg을 수득한다.

[실시예 53]

A. 적절한 6,6-이치환된 페니실란산과 틴옥사이드로부터 출발하고 실시예 52A의 방법을 적용하여 다음의 주석 에스테르를 제조한다.

6,6-디브로모페니실란산 트리에틸틴 에스테르, 6,6-디브로모페니실란산 트리페닐에스테르, 6,6-디브로모페니실란산 디페닐벤질틴 에스테르, 6-브로모-6-클로로페니실란산 트리페닐틴 에스테르, 6-브로모-6-클로로 페니실란산트리-i-프로필틴 에스테르, 6-요도-6-클로로페니실란산 트리-n-부틸틴 에스테르, 6-요도-6-클로로페니실란산 디벤질페닐틴 에스테르, 6,6-디요도페니실란산 트리페닐틴 에스테르, 6-요도-6-브로도페니실란산 트리에틸틴 에스테르, 6-브로모-6-메틸티오페니실란산 트리-n-부틸틴 에스테르, 6-브로모-6-클로로페니실란산 트리벤질틴 에스테르 설폭사이드, 6,6-디브로모페니시란산 트리-n-부틸틴 에스테르 설폭사이드, 6,6-디요도페니실란산 트리-n-프로필틴 에스테르 설폭사이드 및 6-브로모-6-클로로-페니실란산 트리페닐린 에스테르 설폭사이드.

B. 실시예 53A의 반응물을 사용하고 실시예 52B의 방법을 적용하여 다음의 6-β-치환된 페니실란산을 제조한다.

6-β-브로모페니실란산, 6-β-클로로페니실란산, 6-β-요도페니실란산, 6-β-클로로페니실란산 설폭사이드, 6-β-브로모페니실란산 설폭사이드 및 6-β-요도페니실란산 설폭사이드.

[실시예 54]

6-β-브로모페니실란산

A. 6,6-디브로모페니실란산메틸 아세테이트 에스테르

100ml의 디메틸포름 아미드에 5.0g의 6,6-디브로모페니실란산 나트륨염을 용해시킨 용액에 1.6ml의 메틸 2-클로로 아세토 아세테이트를 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 400ml의 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리하고 물, 포화중탄산나트륨용액 및 함수로 계속하여 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 암색유분(5.0g)으로 농축시키고 300g의 실라카겔상에서 크로마토 그라피한다. 생성물을 함유하는 톨루엔/에틸아세테이트(2 : 1, v : v)의 용출분획물을 합하여 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 4.0g을 얻는다.

B. 6-β-브로모페니실란산

무수상태 및 질소압하에서 140ml의 무수벤젠에 20g의 6,6-디브로모 페니실란산 메틸아세토아세테이트 에스테르를 용해시킨 용액을 1.1ml의 트리-n-부틸틴 하이드라이드로 처리하고 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 벤젠용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 헥산으로 슬러리화한다. 용해되지 않은 물질은 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(5 : 1, v : v)를 사용하여 250g의 실라카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 합하고 감압하에서 건조물로 농축시킨다.

50ml의 아세톤에 상기 방법으로 제조한 3.9g의 6-β-브로모페니실란산 메틸 아세토 아세테이트 에스테르를 용해시킨 용액에 10ml 물중의 2.1g의 나트륨 니트라이트를 용액에 교반하면서 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 수성 잔류물을 에테르로 1회 추출한다. 용액을 6N 염산으로 pH1.5의 산으로 만든후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하면 원하는 생성물을 얻는다.

[실시예 55]

실시예 54A의 방법을 적용하고 필요한 6,6-이치환된 페니실란산 나트륨으로 출발하여 다음의 에스테르를 제조한다.

B. 실시예 55A중의 에스테르로부터 출발하고 실시예 54B의 방법을 적용하여 다음 화합물을 합성한다.

[실시예 56]

6-β-플루오로메틸 페니실란산 설폰

A. 벤질 6-브로모-6-하이드록시메틸 페니실란에이트

600ml의 건조 테트라하이드로퓨란에 44.9g의 벤질 6,6-디브로모 페니실란에이트를 용해시킨 용액을 78℃로 냉각시키고 56.4ml의 3급-부틸 마그네슘 클로라이드를 불활성 대기하에서 강하게 진탕하면서 적가하고 온도는 -60℃를 유지한다. -78℃에서 30분간 교반후 용액을 질소류중에서 가스상 포롬알데하이드 5몰 당량이 가해질때까지 처리한다. 5.7ml의 아세트산을 25분에 걸쳐 적가하여 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. 반응용액을 실온으로 가온시키고 진공에서 농축한다. 잔류물에 200ml의 물과 200ml의 에틸아세테이트를 가한다. 유기층을 분리시키고 수분층은 에틸아세테이트로 다시 추출한다. 유기상을 합하고 물(200ml),5%중탄산나트륨 용액(200ml) 및 함수 (200ml)로 계속하여 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 38.2g의 원하는 생성물을 얻고 이는 c-6에서의 에피머이다.

B. 벤질 6-플루오로메틸-6-브로모 페니실란에이트

질소하에서 80ml의 건조 메틸렌 클로라이드에 3.2g의 디에틸 아미노설퍼트리플루오라이드를 용해시킨 냉각(-78℃) 용액에 20ml의 메틸렌클로라이드와 3.2ml의 피리딘중의 8.05g의 벤질 6-브로모-6-하이드록시 메틸 페니실란에이트 용액을 가한다. 생성된 반응혼합물을 냉각상태에서 45분간 교반하고 실온으로 가온한다. 반응용액을 물(2×100ml) 및 함수(2×100ml)로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 잔류물질 6.49g을 20ml의 톨루엔-에틸 아세테이트 (4 : 1)에 용해하고 용출제로서 톨루엔-에틸 아세테이트(4 : 1)를 사용하여 실라카겔 컬럼상에서 크로마로 그라피한다. 12내지 38분획을 합하고 농축, 건조하여 생성물 3.54g을 얻는다.

C. 벤질 6β-플루오로메틸 페니실란산에이트

질소하에서 80ml의 무수 벤젠에 3.5g의 벤질 6-플루오로 메틸-6-브로모페니실란산에이트를 용해시킨 용액에 2.28ml의 트리-n-부틸틴 하이드라이드를 가하고 생성된 반응혼합물을 가열하여 환류시킨다. 1.5시간 후 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 오일 2.1g로 농축시킨다. 잔류오일을 톨루엔-에틸 아세테이트(4 : 1)를 사용하여 실라카겔 컬럼상에서 크로마토 그라피한다. 33내지 46분획을 합하고 농축시켜 1.8g의 생성물을 오일로 얻는다.

D. 벤질 6β-플루오로메틸 페니실란산에이트 설폰

20ml의 메틸렌 클로라이드에 485mg의 벤질 6β-플루오로메틸 니실란산에이트를 가하고 생성된 용액을 0℃로 냉각한다. m-클로로벤조산(85%) (853mg)을 분할하여 가하고 반응물을 냉각상태에서 2시간 교반시킨 후 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트-물(1 :1)로 잔류물을 분배시킨다. 혼합물의 pH를 중탄산나트륨 용액으로 7.2로 조절하고 전분 요오다이드 시험에서 음성이 얻어질때까지 충분량의 나트륨 비설파이트를 가한다. 유기상을 분리하고 포화중탄산 나트륨 용액 및 포화함수로 계속하여 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 생성물 400mg을 얻는다.

E. 6β-플루오로메틸 페니실란산 설폰

20ml의 메탄을-물(1 : 1)에 50psi에서 20분간 수소로 미리 환원시킨 365mg의 5%팔라듐-탄산칼슘을 현탁시킨 용액에 356mg의 벤질 6β-플루오로메틸 페니실란에이트 설폰을 가하고 혼합물을 수소중의 48psi의 초기압에서 1시간동안 진탕한다. 촉매를 여과하여 여액을 동결 건조시켜 220mg의 최종 산물을 칼슘염으로써 얻는다.

NMR스펙트럼(D₂O)은 1.45(s,3H), 1.57(s,3H), 4.2(s,1H), 4.4 및 4.9(d,m,1H), 5.1(d,1H, J=4Hz) 4.6 및 5.4(d,m,2H)ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 57]

6-β-클로로메틸페니실란산 설폰

A. 벤질 6β-하이드록시메틸 페니실라네이트

200ml의 벤젠에 10g의 벤젠 6-브로모-6-하이드록시 메틸페니실란에이트(실시예 56A), 6.9ml 의 트리-n-부틸틴 하이드라이드 및 소량의 아조비스이소부티로니트릴을 용해시킨 용액을 질소하에서 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉가시키고 진공에서 농축한다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 용출제로써 톨루엔/에틸아세테이트(2 : 1)를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토 그라피하여 7.5g의 생성물을 얻는다.

B. 벤질 6β-클로로메틸페니실라네이트

5ml의 사염화탄소에 1.28g의 벤질 6β-하이드록시메틸 페니실란에이트와 1.88g의 트리페닐 포스핀을 용해시킨 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 처리하고 생성된 슬러리로부터 고체물을 여과시키고 용출제로써 톨루엔-에틸 아세테이트를 사용하여 75g의 실라카겔 상에서 크로마토그라피한다. 20내지 24분획을 합하고 농축시켜 358mg의 생성물을 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃)은 1.42(s,3H), 1.6(s,3H), 3.83(m,3H), 4.4(s,1H), 5.18(s,2H), 5.4(d,1H, J=4Hz) 및 7.37(s,5H)ppm에서 흡수를 나타낸다.

C. 벤질 6β-클로로에틸페니실라네이트 설폰

질소하에서 30ml의 메틸렌 클로라이드에 200mg의 벤질 6β-클로로에틸 페니실란에이트를 용해시킨 냉각(0내지 5℃) 용액에 300mg의 85% m-클로로퍼벤조산을 분할하여 가한다. 생성된 반응혼합물을 밤새 교반한 후 건조물로 농축시킨다. 잔류물을 물-에틸 아세테이트(1 : 1)로 분배하고 중탄산 나트륨으로 pH를 7.2로 조절한다. 과량의 과산을 소실시키기 위해 충분량의 나트륨 비설파이트를 가하고 유기층을 분리하여 포화중탄산 나트륨용액 및 함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 진공에서 용매를 제거하여 189mg의 생성물을 오일로 얻는다.

NMR스펙트럼(CDCI₃)을 1.3(s,3H), 21.52(s,3H), 3.6(m,1H), 3.9(m,2H), 4.5(s,1H), 4.59(CI,1H, J=4Hz), 5.22(ABq,2H, JAB=12Hz) 및 7.35(s,5H)ppm에서 흡수를 나타낸다.

D. 6β-클로로메틸페니실란산 설폰

20ml의 메탄올-물(1 : 1)에 50psi에서 20분간 수소로 미리 환원시킨 200mg의 5%팔라듐-탄산칼슘 현탁액에 189mg의 벤질 6β-클로로메틸페니실란에이트 설폰을 가하고 생성된 현탁액을 수소중 초기압력 50pis에서 40분간 진탕한다. 촉매를 여과시키고 여액을 감압하에서 농축 건조하여 125mg의 최종산물을 칼슘염으로써 얻는다.

NMR 스펙트럼(D₂O)은 1.41(s,3H), 1.57(s,3H), 4.0(m,3H), 4.22(s,1H) 및 5.05(d,1H, J=4Hz)ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 58]

6β-브로모메틸페니실란산 설폰

A. 벤질 6β-브로모메틸페니실라네이트

830mg의 벤질 6β-하이드록시메틸 페니실라네이트 2.2g의 4브롬화탄소를 5ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 0내지 5℃로 냉각하고 질소기류하에 1.47g의 트리페닐포스핀을 5ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 적가(滴加)한다. 1시간 교반한 뒤, 염화메틸렌 뒤, 염화메틸렌을 용출제로 하여 반응혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 분획 4내지 11을 모아, 농축하여 생성물 580mg을 오일로 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃) 및 1.42(s,3H), 1.60(s,3H), 3.6(m,2H), 3.9(m,1H), 4.40(s,1H), 5.18(s,2H), 5.4(d,1H, J=4Hz), 7.37(s,5H)ppm에서 흡수피크가 나타난다.

B. 벤질 6β-브로모메틸 페니실라네이트 설폰

250mg의 벤질 6β-브로모메틸 페니실라네이트를 30ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 0내지 5℃로 냉각하고 질소 기류하에 유지하면서 330mg의 85% m-클로로퍼벤조산을 가한다. 2시간 동안 0내지 5℃에서 교반한 후, 반응혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 물-에틸아세테이트(1 : 1)에 분배시킨다.

중탄산나트륨 포화 용액으로 pH를 7.2로 맞추고, 나트륨 비설피트를 충분량 가해 잔류하는 과산을 파괴한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화용액, 이어서 포화함수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 진공으로 제거하여 생성물 220mg을 옹일로 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃)은 1.29(s,3H), 1.55(s,3H), 3.5(m,2H), 3.9(m,1H), 4.5(s,1H), 4.59(a,1H J=4Hz), 5.22(aq,2H, JAB=12Hz), 7.35(s,5H)ppm에서 흡수피크가 나타난다.

C. 6β-브로모메틸페니실란산 설폰

벤질 6β-브로모메틸페니실라네이트 설폰 290mg와 50psi와 50psi에서 20분간 수소로 미리 환원한 5%탄산 칼슘상팔라듐 300mg을 20ml의 메탄올물(1 : 1)에 현탁시킨 현탁액을, 수소 기류하에서 최초 압력 50psi로 35분간 진탕한다. 촉매를 여과하고, 메탄올을 여액으로부터 진공 제거한다. 잔류수용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 동결건조하여 생성물 200mg을 칼슘염으로 얻는다.

NMR 스펙트럼(D₂O)은 1.4(s,3H), 1.60(s,3H), 3.8(m,2H), 4.0(m,1H), 4.2(s,1H), 5.0(d,1H J=4Hz)ppm에서 흡수피크가 나타난다.

[실시예 59]

6β-클로로메틸페니실란산

미리 50psi에서 20분간 수소로 환원한 5%탄산 칼슘상 팔라듐 300mg을 20ml의 메탄올-물(1 : 1)에 현탁한현탁액에 300mg의 벤질 6β-클로로 메틸 페니실라네이트(실시예 57B)를 가하고, 생성된 현탁액을, 질소 기류하에서 최초압력 50psi로 45분간 진탕한다. 300mg의 촉매를 더 가하고, 수소화를 35분 계속한다. 촉매를 여과하고, 메탄올을 여액으로부터 진공으로 제거한다. 수성잔사를 에틸아세테이트로 추출하고, 동결 건조시켜 생성물을 칼슘염으로 220mg 얻는다.

NMR 스펙트럼(D₂O)은 1.52(s,3H), 1.62(s,3H), 3.95(m,3H), 4.2(s,1H), 5.4(d,1H, J=4Hz)ppm에서 흡수피크가 나타난다.

비슷한 방법으로, 벤질 6β-플루오로 메틸페니실라네이트 및 벤질 6β-브로모메틸 페니실라네이트에서 출발하여 6β-플루오로메틸 페니실란산과 6β-브로모 메틸 페니실란산을 각각 제조한다.

[실시예 60]

6β-플루오로메틸페니실란산 설폭사이드

A. 벤질 6β-플루오로메틸페니실란산 설폭사이드

323mg의 벤질 6β-플루오로메틸-페니실라네이트를 25ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액에 0℃에서 240mg의 85% m-클로로퍼벤조산을 나누어 가한다. 2시간후 냉각욕을 치우고, 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공으로 제거하고 잔사를 pH 7.5에서 에틸 아세테이트와 물(1 : 1)에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화용액과 함수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 제거하여 목적생성물을 얻는다.

B. 6β-플루오르메틸페니실란산 설폭사이드

미리 50psi에서 20분간 수소로 환원한 5%탄산 칼슘상 팔라듐 400mg과 400mg의 벤질 6β-플루오로메틸 페니실라네이트를 20ml의 메탄올-물(1 : 1)에 현탁시킨 현탁액을 질소기류에서 최초 압력 50psi로 1시간 진탕한다. 촉매를 여과하고. 메탄올을 여액으로부터 제거한다. 수성잔사를 에틸아세테이트로 추출하고, 묽은 6N 염산으로 pH 1. 5로 산성화한다. 새로운 에틸아세테이트를 가하고, 유기상을 분리하고. 포화 함수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 진공으로 제거하여 목적 화합물을 유리산으로 얻는다. 6-클로로 메틸페니실라네이트와 벤질 6-브로모-메틸페니실라네이트로부터 상기 방법에 의해 각각 6-클로로메틸페니실란산 설폭사이드와 6-브로모메틸 페니실란탄 설폭사이드를 얻는다.

[실시예 61]

6β-하이드록시메틸페니실란산 설폰

4. 벤질 6β-하이드록시메틸페니실라네이트 설폰

7.5g의 벤질 6β-하이드록시메틸페니실라네이트(실시예 57A)를 600m1의 메틸렌클로라이드에 녹이고 0 내지 5℃로 냉각한 용액에 m-클로로퍼벤조산(11.8g)를 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 5시간 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 200ml의 물과 200m1의 에틸아세테이트에 분배시킨다.

중탄산 포화용액을 가해 혼합물의 pH를 7로 맞추고, 디옥사이드 시험(전분-요오다이드)에 음성을 나타내도록 나트륨 비설파이트를 충분히 가한다. 층을 분리하고 수층을 에틸아세이트로 세척한다. 유기층과 세척액을 합해, 물, 5%중탄산나트륨용액, 함수로 계속해서 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한다. 감압하에 용매를 제거하면 거름이 생성되는데, 이를 실리카겔상에 ,크로마토그라피(클로로포름-에틸아세테이트 20 : 3)하면 목적하는 중간 생성물 3.5g이 얻어진다.

B. 칼슘 6β-하이드록시메틸페니실라네이트설폰

30m1의 물-메탄올(1 : 1)용액에. 수소화용기중에서 47psi로 미리 수소화한 3.5g의 5% 탄산칼슘상 팔라듐을 가한다. 생성된 촉매에 10m1의 메탄올과 20ml의 테트라하이드로포류란증의 3.5g의 벤질 6β-하이드록시메틸 페니실라네이트 설폰을 가하고, 혼합물을 수소기류하에서 48psi로 30분 진탕한다. 촉매를 여과기를 통해 여과하고 여액을 진공 놓축한다. 수성잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고(2×100ml) 동결 건조시켜 목적생성물 3.Og을 칼슘염으로 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃-유리산)은 1.49(s,3H), 1.6(s,3H), 4.1(m,3H). 4.32(s, IH), 4.9(d, 1H. J=4Hz)ppm에서 흡수가 일어난다.

[실시예 62]

6β-하이드록시메틸페니실란산 설폭사이드

4. 500ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 7.5g의 벤질 6β-하이드록시메틸 페니실라네이트(실시예 57A)를 녹이고 0내지 5℃로 냉각한 용액에 5.9g의 m-클로로퍼벤조산을 나누어 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 물-에틸아세테이트(1 : 1)로 처리한다. 혼합물의 pH를 7.2로 맞추고, 나트륨비설파이트를 충분히 가해 잔류한 과산을 분해한다. 유기층을 분리하고, 물 5% 중탄산나트륨 용액, 포화함수용액으로 계속해 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 목적생성물을 얻는다.

[실시예 63]

피발로일옥시메틸 6β-하이드록시메틸페니실라네이트 설폰

10ml의 디메틸포름 아마이드중에 1.0g의 6β-하이드록시메틸 페니실란산 설폰 나트륨염을 녹이고 0내지 5℃로 냉각한 용액에 0.52ml의 클로로메틸 피발레이트를 가한다. 실온에서 밤새교반한 후, 반응 혼합물을 물-에틸아세테이트의 혼합물에 붓는다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 물(3×100ml)과 함수릉액(3×50ml)으로 역세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 진공제거하여 생성물 1.1g을 오일로 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCI₃)은 1.27(s,9H), 1.42(s,3H), 1.6(s,3H), 2.9(bs,1H), 4.2(m,3H), 4.58(s. 1H), 4.75(m,1H), 5.52(ABq,2H.2H. 8A -8B=16Hz)ppm에서 흡수피크가 나타난다.

[실시예 64]

적절한 6β-하이드록시메틸 페니실란산, 설폭사이드 또는 설폰과 필요한 할라이드에서 출발하여, 실시예 53의 방법을 사용하여, 다음 중간화합물이 제조된다.

[실시예 65]

피발로일옥시메틸 6-β-플루오로메틸페니실라네이트 설폰

3.2g 디에틸아미노 설포 트리플루오라이드를 80ml의 무수 염화메틸렌에 용해한 용액에 -78℃로 냉각하여 질소 기류하에 유지하고 7.5g의 피발로일옥시메틸 6-하이드록시 메틸 페니실라네이트 설폰 (실시예 63)을 20ml의 염화메틸렌(3.2ml의 피리딘을 포함)에 용해한 용액을 가한다. 반응혼합물을 냉각하면서 45분간 교반한 다음 실온에서 방치한다. 반응액을 물(2×100ml) 및 포화함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 유기층을 분리하고 증발 농축시킨다. 잔류물질을 실리카겔상에서 크로마토 그라피하고 생성물이 함유된 분획을 혼합하고 농축시켜 목적물질을 수득한다.

[실시예 66]

피발로일옥시메틸 6β-클로로메틸페니실라네이트 설폭사이드

1.88g의 트리페닐포스핀 및 1.44g의 피발로일옥시메틸 6β-하이드록시 메틸 페니실라네이트 설폭사이드 (실시예 64)가 들어있는 6ml의 사염화탄소용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 처리하고 생성된 고체를 여과하고 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 목적물질이 함유된 분획을 혼합하고 진공농축하여 생성물을 수득한다.

[실시예 67]

아세톡시메틸 6β-브로모메틸 페니실 라네이트

788mg의 아세토메틸 6β-하이드록시 메틸 페니실라네이트 및 2.2g의 사브로모 탄소가 들어있는 6ml의 메틸렌클로라이드 용액에 0℃로 냉각시키고 질소기류하에서 1.47g의 트리페닐포스핀이 들어있는 5ml의 메틸렌 클로라이드를 적가한다. 냉각시켜서 2.5시간동안 교반한후 반응혼합물을 디이소프로필에테르로 처리하고 고체를 여과시켜 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 목적 물질이 함유된 분획을 혼합시키고 진공 농축 시키면 생성물이 수득된다.

[실시예 68]

상기의 실시예에 따라서, 6β∼하이드록시 메틸 페니실라네이트 에스테르를 출발물질로하여, 다음 화합물을 제조한다.

[실시예 69]

6β-플루오로메틸페니실란산

4. 6β-하이드록시메틸 페니필란산 펜아실에스테르

2.31g의 하이드록시메틸 페니실란산 및 1.98g의 펜아실브로마이드가 들어있는 40ml의 무수 디메틸포름아마이드-테트라하이드로퓨란(1 : 1 혼합액 10℃로 냉각시킨것)에 15분에 걸쳐서 1.4ml의 트리에틸 아민을 적가한다. 냉각된 용액을 3.5시간 동안 교반시키고 그 후 125ml의 에틸아세테이트 및 100ml의 중탄산나트륨 포화용액으로 처리한다. 수층을 분리시켜 제거하고 새로운 물을 유기층에 가한다. 6N염산으로 pH를 5.0으로 조절하고 유기층을 분리하고 함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공농축시켜 목적생성물을 구득한다.

B. 6β-플루오로메틸 페니실란산

실시예 56B의 방법과 유사하게, 3.2g의 디에틸 아미노설퍼트리플루오라이드가 들어있는 80ml의 메틸렌클로라이드 용액에 -78℃로 냉각시키고 질소기류하에서 6.98g의 6β하이드룩시 메틸 페니실린산펜아실에스테르가 들어 있는 25ml의 메틸렌클로라이드용액(여기서는 피리딘이 3.2ml 함유되어 있음)을 가한다 생성된 반응 혼합쿨을 냉각시키며 45분간 교반하고 그후 실온까지 가온한다. 반응 용액을 200ml의 물 및 200ml의 포화함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 유기층을 분리하고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 목적물질이 함유된 분획을 혼합하고 농축시켜 중간 생성물을 수득한다.

C. 6β-플루오로메틸 페니실란산

상기의 잔류 생성물을 25ml의 무수디메틸 포름아마이드에 용해시키고 375mg의 칼륨티오펜 옥사이드가 들어있는 4ml의 디메틸포름 아마이드에 처리한다. 실온에서 2시반 교반한 후, 반응혼합물을 60ml의 중탄산나트륨 포화용액에 가한다. 60ml의 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 분리한 후 새로운 에틸아세테이트를 가한다. 6N염산으로 수층의 pH를 1.5로 조정하고 유기층을 분리하고 포화함수로 세척한 후 황산나트룸상에서 건조시킨다. 진공에써 용매를 제거하여 목적생성물을 수득한다.

[실시예 70]

4. 실시예 69A의 방법을 사용하여, 적절한 6β-하이드록시메틸-페니실란산, 설폭사이드, 또는 설폰 및 필요한 α-할로메틸카보닐 시약에서 출발하여 다음 화합물을 제조한다.

B. 상술한 방법으로 실시예 69A 및 70A의 에스테르를 출발물질로 하여, 다음 중간물질을 합성한다.

C. 실시예 69c의 방법으로, 실시예 70B의 에스테르를 발물질로하여, 하기 페니실란산을 제조하였다.

6β-클로로메틸페니실란산, 6β-클로로메틸페니실란산 설폰, 6β-플루오로메틸 페니실란산 설폭사이드, 6β-플루오로메틸 페니실란산, 6β-브르모 메틸페니실란산, 6β-브로모메틸 페니실란산 설폭사이드, 6β-브로모메틸 페니실란산 설폰, 6β-클로로메틸 페니실란산 설폭사이드 및 6β-플루오로메틸 페니실란산 설폰

[실시예 71]

6β-클로로메틸 페니실란산 설폭사이드

A. 0-(6β-하이드록시메틸 페니실라노일) 벤즈알데하이드 옥심 설폭사이드

2.47g의 6β-하이드록시메틸 페니실란산 설폭사이드가 들어있는 200ml의 메틸렌클로라이드 용액에 1.0g의 트리에틸아민을 가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 15분에 걸쳐서 에틸클로로포름에이트 (1.1g)을 적가하고 0℃에서 30분간 반응을 유지시킨다. 벤즈알데하이드 옥심 1.2g을 10ml의 무수 아세톤에 가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트(100ml) 및 물 (50ml)에 분배한다. 수층을 분리하고 유기층을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 진공에서 용매를 제거시켜 목적 생성물을 수득한다.

B. 0-(6β-클로로메틸페니실라노일) 벤즈알데하이드옥심 설폭사이드

2.8g의 0-(6β-하이드록시메틸-페니실라노일) 벤즈알데하이드옥심 설폭사이드 및 4.19g의 트리-페닐 포스핀을 10ml의 4염화탄소에 용해한 용액을 실온에서 2.5시간 교반한다. 반응 흔합물은 디에틸에테르로 처리한 후 고체를 여과하고 150g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 진공에서 농축 건조시킨다.

C. 6β-클로로메틸 페니실란산 설폭사이드

1.8g의 상기 잔사를 25ml의 디메틸포름아마이드에 용해시키고 그것에 10ml의 같은 용매중의 660mg의 티오펜 옥사이드 칼륨을 가한다. 2시간 실온에서 교반후 반응 혼합물을 포화중탄산 나트륨 용액에 가한다. 수성부분은 75ml의 에틸아세테이트로 추줄하고 유기상을 분리시킨다. 수성부분의 pH를 6N염산을 사용여 1.5로 맞추고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축 건조시켜 목적 생성물을 수득한다.

[실시예 72]

A. 실시예 71A의 과정을 사용하여 적당한 6β-하이드록시 메틸-페니실란산, 설폭사이드 또는 설폰을 출발물질로 하여 다음 화합물을 제조한다.

0-(6β-하이드록시 메틸페니실라노일) 벤즈알데하이드옥심 및 0-(6β-하이드록시메틸페니실라노일) 벤즈알데하이드 옥심설폰.

B. 실시예 71A 및 72B로부터의 에스테르를 출발물질로 하여 상기 과정에 따라 다음 중간체들을 제조한다.

0- (6β-플루오로메틸페니실라노일)벤즈알 데하이드옥심-실시예 65과정, 0- (6β-플루오로메틸페니실라노일) 벤즈알데하이드 옥심 설폭사이드-실시예 65과정, 0-(6β-플루오로메틸페니실라노일) 벤즈알데하이드 옥심설폰-실시예 65과정, 0-(6β-플루오로메틸페니실라노일) 벤즈알데파이드 옥심설폰-실시에 65과정, 0-(6β-클로로메틸페니실라노일) 벤즈알데하이드 옥심 설폭사이드-실시예 66과정, 0-(6β-브로모-페니실라노일) 벤즈알데하이드 옥심 설폭사이드-실시예 67과정, 및 0-(6β-브로모메틸페니실라노일) 벤즈알데하이드 옥심 설폰-실시예 67과정,

C. 실시예 71c의 과정을 사용하여 실시예 72B의 에스테르를 출발물질로 하여 다음 화합물을 합성한다.

6β-플루오로메틸페니실란산, 6β-플루오로메틸 페니실란산 설폭사이드, 6β-플루오로메틸 페니실린산 설폰, 6β-클로로메틸페니실란산, 6β-클로로메틸페니실란산 설폰, 6β-브로모메틸페니실란산 설폰,

[실시예 73]

6β-브로모메틸 페니실란산

A. 벤즈하이드릴 6β-하이드록시메틸페니실라네이트

100ml의 에테르 중의 디페닐 디아조메탄(19.4g)을 200ml의 테트라하이드로퓨란중의 23.2g의 6β-하이드록시 메틸페니실란산의 용액에 가한다. 2시간 후 용매는 진공하에서 제거하고 잔사는 메틸렌 클로라이드로 용해시치고 포화탄산나트륨 용액으로 세척한다.

유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 조생성물을 에테르 및 석유 에테르(비점 40내지 60℃) 혼합물로 분쇄하고 여과하여 목적하는 중간체를 얻는다.

B. 벤즈하이드릴 6β-브로모메틸페니실라네이트

5ml의 메틸렌클로라이드 중의 1.03g의 벤즈 하이드릴 6β-하이드록시메틸페니실라네이트 및 2.2g의 4브롬화탄소의 용액에 0℃로 냉가시키고 질소대기하에서 6ml의 메틸렌클로라이드중의 1.47g의 트리페닐포스핀을 적가한다. 0℃에서 1.5시간 교반 후 반응용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한다생성물을 함유하는 분획을 합치고 농축시켜 건조한다.

C. 6β-브로모메틸페니실란산

트리플루오로아세트산 (0.5ml)를 1ml의 메틸렌클로 라이드중의 80mg의 벤즈하이드릴 6β-브로모 메틸 페니실라네이트에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 증발, 건조시켜 얻은 조생성물을 실리카 겔상이서 크로마토그라피에 의해 정제한다

[실시예 74]

A. 실시예 73A의 과정에 따라 적당한 6β-하이드록시 메틸-페니실란산 설폭사이드 또는 설폰 및 디페닐디아조 메탄을 출발물질로하여 다음 중간 화합물을 제조한다.

벤즈하이드릴 6β-하이드록시메틸페니실라네이트 설폭사이드 및 벤즈하이드릴 6β-하이드록시메틸 페니실라네이트 설폰.

B. 상기한 과정에 따라 적당한 벤즈하이드릴 6β-하이드록시-메틸페니실라네이트를 사용하여 다음 화합물을 제조한다.

C. 실시예 73c의 과정을 사용하여 실시예 74B의 적당한 에스테르를 사용하여 다음 생성물을 합성한다 :

6β-플루오로메틸페니실란산, 6β-플루오로메틸-페니실란산 설폭사이드, 6β-클로로메틸 페니실란산 설폭사이드, 6β-클로로메틸페니실란산 설폰. 6β-브로모메틸 페니실란산, 6β-브로모메틸페니실란산 설폭사이드 및 6β-브로모메틸 페니실란산 설폰.

[실시예 75]

6β-플루오로 메틸페니실란산 설폰

A. 메톡시벤질 6β-하이드록시페니실라네이트 설폰

2.6g의 6β-하이드록시메틸페니실란산 설폰 및 2.01g의 4-메톡시벤질 브로마이드를 무수 디메틸포름아미드-테트라 하이드로퓨란(혼합비 1 : 1)에 용해한 용액을 0℃로 냉각하여 1.4ml의 트리에틸아민을 20분간 적가한다. 용액을 냉각하에 4시간 교반하고 150ml의 에틸아세테이트로 처리한 다음 125ml의 중탄산나트륨 포화용액으로 처리한다. 수성층을 분리하여 버리고 유기용매층에 새로운 물을 가한다. 6N 염산으로 pH 5.0으로 조절한 다음 유기 용매층을 분리하여 함수로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 후 진공 농축하여 목적 생성물을 수득한다.

B. 4-메톡시벤질 6β-플루오로메틸페니실라네이트 설폰

3.2g의 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드를 85ml의 무수 염화메릴렌에 용해한 용액을 -78℃로 냉각하고 질소기류하에 7.0g의 4-메톡시벤질 6β-하이드록시메틸페니실라네이트를 25ml의 염화메틸렌(3.2ml의 피리딘을 함유)에 용해한 용액을 가한다.

반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 방치한 다음 더운물 (2×100ml)로 세척하고 함수를 포화시킨 후에 황산마그네슘상에서 건조한다. 유기층을 농축 건조하여 중간 생성물을 수득한다.

C. 6β-플루오로메틸페니실란산 설폰

90mg의 4-메톡시벤질 6β-플루오로메틸페니실 라네이트 설폰을 2ml의 염화메틸렌에 용해하고 1ml의 트리플루오로아세트산 및 아니솔 3방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카상에서 크로마토그라피한다. 목적생성물을 포함하는 분획을 합하고 농축하여 생성물을 수득한다

[실시예 76]

A. 적당한 6β-하이드록시메틸페니실란산, 설폭사이드 또는 설폰과 필요한 할로겐화물을 사용하여 실시예 75A와같이 실시 하여 다음 중간화합물을 수득한다.

B. 실시예 76A의 에스테르를 출발물질로 하여 상술한 방법으로 다음 화할물을 수득한다.

C. 실시예 76B에서 적용한 에스테르를 사용하여 실시예 75C의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다. 즉 6β-플루오로메틸페니실란산, 6β-클로로메틸페니실란산, 6β-브로모메틸 페니실란산 6β-플루오로메틸페니실란산 설폭시화물, 6β-클로로메틸페니실란산 설폭시화물, 6β-브로모메틸페니실란산 설폭시화물. 6β-플루오로메틸 페니실란산 설폰, 6,β-클로로메틸페니실란산 설폰 및 6β-브로모메틸페니실란산 설폰등을 제조한다.

[실시예 77]

6β-브로모메틸페니실란산

A. 6β-하이드록시메틸페니실란산 메틸아세토아세테이트에스테트

3.22g의 6β-하이드록시메틸페니실란산 나트륨염을 100ml의 디메틸포름아미드에 용해한 용액에 1.6ml의 메틸 2-클로로아세토아세테이트를 가하고 상기 반응 흔합액을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 400ml의 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리시키고 물, 포화중탄산나트륨 용액과 함수로 차례로 세척한 후 유기상을 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 농축시킨 다음 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 용출분획을 모으고 진공하에서 농축시켜 목적 생성물을 얻는다.

B. 6β-브로모메틸페니실란산 메틸아세토아세테이트 에스테르

897mg의 6β-하이드록시메틸페니실란산 메틸 아세토아세테이트 에스테르와 2.2g의 사브롬화탄소를 5ml의 염화메틸렌에 녹여 0℃로 냉각시키고 질소데기하에 유지된 용액에, 1.47g의 트리페닐포스핀을 7ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 적가한다. 0℃에서 15분간 고반한 후 실온으로 가온하고 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 생성물을 함유한 분획을 합하고 농축시켜 목적 중간물질을 얻는다.

C. 6β-브로모페니실란산

상기 B)에서 제조된 4.1g의 6β-브로모메틸페니실란산 메틸 아세토아세테이트 에스테르를 50ml의 아세톤에 녹인 용액에 2.1g의 아질산 나트륨을 10ml의 물에 녹인 용액을 교반하면서 가한다. 실온에서 3시간 교반한 후 용매를 진공하에서 제거하고 구성 잔류물을 에테르로 1회 추출한다 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 목적 생성물을 얻는다.

[실시예 78]

A. 실시예 77A의 방법에 따라, 6β-하이드록시메틸 페니실란산, 설폭사이드 또는 설폰 및 2-클로로아세토 아세테이트(필수)를 사용하여 다음 구조식의 화합물을 제조한다.

B. 실시예 77A의 에스테르와 방법을 사용하여 다음 일반식의 중간물질을 합성한다.

C. 실시예 78B의 에스테르를 사용하여 실시예 77C의 방법으로 다음의 화합물을 제쪼한다 :

6β-플루오로메틸페니실란산. 6β-클로로메틸페니실란산, 6β-브로모메틸페 니실란산, 6β-브로도메틸페니실란산, 6β-플루오로메틸페니실란산 설폭사이드. 6β-클로로메틸 페니실란산 설폭사이드. 6β-브로모메틸페니실란산 설폭사이드 6β-플루오로메틸페니실란산 설폰, 6β-클로로메틸페니실란산 설폰 및 6β-브로모메틸페니실란산 설폰.

[실시예 79]

6β-클로로메틸페니실란산

A. 6β-하이드록시메틸 페니실란산 디메톡시포스핀 에스테르

2.31g의 6β-하이드록시메틸 페니실란산을 40ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 1.08g의 트리에틸아민을 가하고 이 용액을 1.28g의 디메톡시클로로포드핀으로 처리한 후 30분간 교반한다. 용매를 진공하익 제거하고 잔류물을 125m1의 무수 디에틸에테르로 처리한다. 불용성트리에틸아민염산염을 여과하고 에테르를 감압하에 제기하여 목적하는 중간물질을 얻는다.

B. 6β-클로로메틸페니실란산 디메특시포스핀 에스테르

1.29g띄 6β-하이드록시메틸페니실란산 디메톡시포스빈 에스테르를 함유하고 있는 5ml의 4염화탄소에 1.88g의 트리페닐포스핀을 가하고 생성된 용액을 실온에서 3시간 교반한다. 반응혼합물을 75ml의 디미틸에테르로 처리한 후생성된 슬러리를 여과하고 실리카겔상에서 크로마토그라피한다 목적물질을 함유한 분칙을 합합고 진공에서 농축시켜 중간 생성물을 얻는다.

C. 6β-클로로페니실란산

상기외 잔류물을 10ml의 에틸아세테이트-물에 용해시키고 pH를 5로 조절한다. 실온에서 20분간 교반한 후유기층을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조신킨 다음 농축, 증발시켜 목적생성물을 얻는다.

[실시예 80]

A. 실시예 79A의 방법에 따라, 6β-하이드록시페니실란산, 설폭사이드 또는 설폰을 사용하여 다음 일반식의 화합물을 제조한다.

B. 실시예 80A의 에스테르와 방법으로 다음 구조식의 중간물질을 합성한다.

C. 실시예 79C의 방법에 따라, 실시예 80B의 에스테르를 사용하여 다음의 화합물을 합성한다 :

6β-클로로 메틸페니실란산. 6β-클로로메틸페니실란산 설폭사이드, 6β-클로로메틸페니실란산 설폰 6β-브로모메틸페니실란산, 6β-브로모메틸페니실란산 설폭사이드, 및 6β-브로모 메틸페니실란산 설폰.

[실시예 81]

6β-플루오로메틸페니실란산

1.6g의 디에틸아미노 설퍼트리플루오라이드를 함유하는 40mfl의 무수 메틸렌 클로라이드 용액에 질소대기 하에 -78℃에서 3.23g의 6β-하이드록시메틸 페니실란산 디메톡시포스핀 에스테르(실시예 79A)와 1.6ml의 피린딘을 10ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 가한다. 반응혼액을 -78℃에서 45분간 교반한 다음 실온으로 가온한다. 반응촌액을 100ml의 물로 처리하고 6N 염산을 가하여 pH를 5.0으로 조절한다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 감압하에 농축 건조시켜 최종 생성물을 얻고 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.

[실시예 82]

6β-클로로메틸페니실란산

A. 3,5-디-t-부틸-4- 하이드록시벤질 6β-하이드록시메틸페니실라네이트

2.3g의 6β-하이드록시메틸패니실란산을 200ml의 무수염화메틸렌에 용해한 용액에 1.0g의 트리에틸아민을 가하고 0내지 5℃로 냉각한다. 에틸클로로포르메이트(1.1g)을 15분간에 걸쳐 반응 혼합물에 조금씩 가한다. 0℃에서 30분간 반응시킨 다음 2.36g의 3,5-디-t-부틸벤질 알콜로 처리한다. 2시간등안 차게 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 물(75ml)를 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리시키고 황산나트륨상에서 건조한후 진공농축시켜 목적 화합물을 수득한다.

B. 3,5-t-부틸-4-하이드록시벤질 6β-클로로메틸-페니실라네이트 및 1.88g의 트리페닐포스핀이 들어있는 사염화탄소 5ml 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에스테르로 처리하고 생성된 슬러리를 여과한다.

C. 6β-클로로메틸 페니실란산

잔사인 고체를 테트라하이드로퓨란-물(1 : 1)에 용해시키고 조심하여 pH를 8.0로 보절한다. 20분간 교반시킨 후 100ml의 에틸아세테이트를 가하고 pH를 7.0으로 조절한다. 에틸아세테이트를 분리시키고 새로운 에틸 아세테이트를 수층에 가하고 6H 염산으로 pH 1.5로 절한다. 유기층을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시켜목적화합물을 수득한다.

[실시예 83]

A. 실시예 82A의 방법을 사용하여 6β-하이드록시 메틸페니실란산 설폭사이드 및 설폰을 출발물질로 하여 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질 6β-하이드록시-메틸페니실라네이트 설폭사이드 및 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시-벤질 6β-하이드록시메틸 페니실라네이트 설폰을 제조한다.

B. 실시예 82A 및 83A에서 생성된 에스테르를 사용하여 상술한 방법에 따라 다음 중간물질을 합성한다.

C. 실시예 83B의 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 82C의 방법을사용하여 아래 최종산물을 제조한다 :

6β-플루오로 메틸 페니실란산, 6β-브로모메틸 페니실란산, 6β-플루오로메틸 페니실란산 설폭사이드, 6β-클로로메틸페니실란산 설폭사이드, 6β-브로모메틸페니실란산 설폭사이드, 6β-플루오로메틸페니실란산 설폰, 6β-플로로메틸페니실란산 설폰 및 6,0-브로모메틸페니실란산 설폰.

Claims (1)

1. 일반식(II)의 화합물을 0°내지 110℃에서 유기주석일수소화물과 반응시키거나, 생성된 화합물에서 페니실린 카복시보호그룹을 제거함을 툭징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R_l5는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C₁내지 C₄의 알콕시 및 C₁내지 C₄의 알킬티오로 이루어진 그룹중에서 선택되고, n은 0내지 2의 정수이며, R_l3은 수소 및 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R_l9는 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기 및 통상적인 페니실린 카복시 보호그룹으조 이루어진 그룹중에서 선택되고 단, R^l9가 통상적인 페니실린카복시 보호그룹이던 n은 0내지 1의 정수이다.