JPH0782273A - β−ラクタマーゼ阻害剤としての２−β−アルケニルペナムスルホン - Google Patents

β−ラクタマーゼ阻害剤としての２−β−アルケニルペナムスルホン

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JPH0782273A
JPH0782273A JP6194133A JP19413394A JPH0782273A JP H0782273 A JPH0782273 A JP H0782273A JP 6194133 A JP6194133 A JP 6194133A JP 19413394 A JP19413394 A JP 19413394A JP H0782273 A JPH0782273 A JP H0782273A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は、−ＣＯＲ4 、−ＣＮ、
−、Ｑなど；他方は、水素、低級アルキル、又は両者
は、一緒に、γ−ラクタム環など；Ｒ3 は、水素、低級
アルキル、アリールアルキル、生体内で開裂し得る残基
など；Ｒ4 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシな
ど、Ｑは、Ｎ、Ｓ及び／又はＯを含む５若しくは６員の
複素芳香環など；そしてｎは０、１又は２を表す）で示
される２β−アルケニル−ペナム誘導体、その製造方
法、並びにそれを含有する医薬。 【効果】 上記化合物は、非常に優れたβ−ラクタマー
ゼ阻害特性を有し、したがって、β−ラクタマーゼを形
成する病原体の抑制に、ペニシリン類及びセファロスポ
リン類などのβ−ラクタム抗生物質と組み合わせで有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ペナム誘導体に関し、特に、一
般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は、−ＣＯＲ
4 、−ＣＮ、−ＣＨ2 Ｒ5 、ハロゲン、−ＣＨ＝ＣＨＲ
6 若しくはＱを表し、他方は、水素若しくは低級アルキ
ルを表すか、又は両者は、一緒に、γ−ラクタム環を表
し、Ｒ3 は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、
アリル、又は生体内で開裂し得る残基を表し、Ｒ4 は、
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ又は低級アルキル−低
級アルコキシアミノを表し、Ｒ5 は、ヒドロキシル、−
ＯＣＯＮＨＲ7 、−ＯＣＯＮＨ2 、又は、Ｎ、Ｓ及び／
又はＯを含み、窒素原子を介して結合された５若しくは
６員の複素芳香環を表し、Ｒ6 は、−ＣＮ又はＣＨＯを
表し、Ｒ7 は、−ＣＯＣＨ2 Ｃｌを表し、Ｑは、Ｎ、Ｓ
及び／又はＯを含む５若しくは６員の複素芳香環を表
し、そしてｎは０、１又は２を表す）で示される２β−
アルケニルペナム誘導体、及び製薬上適合し得るこれら
化合物の塩に関する。
【０００４】これらの化合物は新規であり、治療上の価
値を有する特性によって特徴付けられる。特に、これら
は、非常に優れたβ−ラクタマーゼ阻害特性を有し、し
たがって、β−ラクタマーゼを形成する病原体の抑制
に、ペニシリン類及びセファロスポリン類などのβ−ラ
クタム抗生物質と組み合わせで有用である。
【０００５】更に、これらは特定の細菌株、例えばアシ
ネトバクター属の種に対しては、それら自身も抗菌活性
を有する。
【０００６】単独、又は「低級アルコキシ」若しくは
「低級アルキルアミノ」などの組合せでの「低級アルキ
ル」という用語は、最多で７個、好ましくは最多で４個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素の残基、例
えばメチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルを意
味する。
【０００７】「アリールアルキル」という用語は、ベン
ジル、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジル又はｐ−
ニトロベンジルを包含する。
【０００８】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素を包含する。
【０００９】「Ｎ、Ｓ及び／又はＯを含む５若しくは６
員の複素芳香環」という用語は、好ましくは、２−ピリ
ジル、１−メチル−ピリミジン−２−イル、１，３−チ
アゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−
３−イルなどを意味する。
【００１０】生体内で開裂し得る残基とは、経口投与に
適し、そして、好ましくは、例えば−ＣＨ2 ＯＯＣＣ
（ＣＨ3 ）3 、及び下記式：
【００１１】
【化６】
【００１２】で示される基又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯ
−ＣＨ3 などのエステルの基を有する残基を意味する。
【００１３】本発明の目的は、一般式（Ｉ）の２β−ア
ルケニルペナム誘導体及び製薬上適合し得るその塩それ
自体、並びに製薬上の活性物質として、これら化合物の
製造、一般式（Ｉ）の化合物又は製薬上適合し得るその
塩、及び所望ならば、追加的なβ−ラクタム系抗生物質
を含有する医薬、並びにそのような医薬品の製造、疾
病、特に細菌性感染症の抑制又は予防、及び、それぞ
れ、対応する医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化
合物及び製薬上適合し得るその塩の用途である。
【００１４】更に、一般式（II）：
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ3 は上記と同義である）で示さ
れる化合物も本発明の目的である。
【００１７】これら一般式（II）の化合物は、一般式
（Ｉ）の化合物の製造のための重要な中間体である。
【００１８】Ｒ1 が、ＣＮ、ハロゲン又はＣＯＲ4 であ
り、Ｒ4 が、アミノ、メチル、低級アルコキシ又はベン
ジルオキシであり、そしてＲ2 が、水素であるこれら一
般式（Ｉ）の化合物、例えば下記の化合物は、特に好適
である。
【００１９】ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル
−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、ベンズヒド
リル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シア
ノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート、ベンズヒドリル （Ｚ）−
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−
３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート、ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，
７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、ナトリウム
（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエ
テニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボキシラート、ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロロビニル）−３−メチル−
４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、及
びナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メ
チル−３−（３−オキソ−ブト−１−エニル）−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
【００２０】更に、下記のものは、特に好ましい化合物
に属する。
【００２１】ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−メ
チル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、ベン
ズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２
−カルバモイルビニル）−３−メチル−４，４，７−ト
リオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、ベンズヒドリル
（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモ
イルビニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート、ナトリウム （Ｅ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−
３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート、ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−カルバモイルビニル）−３−メチル−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、ベン
ズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２
−エトキシカルボニルビニル）−３−メチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン−２−カルボキシラート、ベンズヒドリル （Ｅ）
−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−エトキシカルボニ
ルビニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４
−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−
２−カルボキシラート、ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−エトキシカルボニルビニル）
−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１
−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボ
キシラート、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、
ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）−３−メチル
−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、
及びナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）−３−メチル
−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
【００２２】本発明によれば、一般式（Ｉ）の２β−ア
ルケニルペナム誘導体及び製薬上適合し得るそれらの塩
は、
【００２３】（ａ）一般式（II）：
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中、Ｒ3 は、上記と同義である）で示
される化合物を、活性剤の存在下で、下記一般式：
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記と同義であ
り、Ｒ8 は、Ｐ+ （アリール）3 、ＰＯ（Ｏ−アルキ
ル）2 、Ｓｉ（アルキル）3 又はハロゲンである）で示
される化合物と反応させるか、又は
【００２８】（ｂ）ｎが０を表す一般式（Ｉ）の化合物
を酸化するか、又は
【００２９】（ｃ）Ｒ3 が水素とは異なる場合の一般式
（Ｉ）の化合物を対応する遊離酸に転換するか、そして
【００３０】（ｄ）所望ならば、一般式（Ｉ）の酸性化
合物を製薬上許容され得る塩に転換することにより製造
することができる。
【００３１】スキーム１は、変法（ａ）を実施するため
の公知の二つの方法（ウィッティッヒ又はホルナー反
応）を示す。
【００３２】
【化１０】
【００３３】（上記式中、置換基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
は、上記と同義である）
【００３４】式（II）のアルデヒドは、活性剤、例え
ば、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、リチウ
ムジイソプロピルアミン又はＤＢＵ（１，５−ジアザ−
ビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン）などの塩基の
存在下で、アルキリデントリフェニルホスホラン〔III
：Ｙ＝Ｐ+ （アリール）3 、ウィッティッヒ反応〕又
はアルキルリン酸エステル〔III ：Ｙ＝（アルキルＯ）
2 ＰＯ、ホルナー反応〕との直接反応によって、式（I
a）のアルケニル置換ペナムへと転換する。適切な溶媒
は、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメ
タン、アセトニトリル又はベンゼンである。反応温度
は、用いた溶媒に応じて−３０℃〜８０℃で変化させる
ことができる。
【００３５】所望ならば、式（Ｉ）の化合物は、対応し
て置換されたハロゲン化トリフェニルホスホニウムを、
塩基及び溶媒としての１，２−ブチレンオキシドと反応
させることによって製造することもできる。この場合、
好適反応温度は５０〜７０℃にある。ｎが０を表す式
（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３６】ピーターソンのオレフィン化及びレフォル
マトスキー合成は、変法（ａ）を実施するためのその他
の可能性である。ピーターソンのオレフィン化の場合、
トリアルキルシランのリチウム誘導体を塩基の存在下で
式（II）の化合物と反応させる。スキーム２は、Ｒ1 及
びＲ3 が上記の意味を有する場合の、一般式（IV）のリ
チウムトリメチルシランとの反応を示す。
【００３７】
【化１１】
【００３８】式（Ib）の２β−アルケニルペナム誘導体
は、自発的な脱水によって、式（Ｖ）の化合物から得ら
れる。ｎが０を表し、Ｒ2 が水素を表す式（Ｉ）の化合
物が得られる。レフォルマトスキー合成の場合は、式
（II）の化合物をα−ハロエステルの有機亜鉛誘導体と
縮合させて式（VI）の対応するβ−ヒドロキシエステル
を得、これから、ｎが０を表し、Ｒ1 がＣＯＲ4 を表
し、Ｒ4 が低級アルキルを表し、そしてＲ2 が水素をそ
れぞれ表す式（Ｉ）の化合物が、水による開裂によって
得られる。これは、スキーム３に対応する。
【００３９】
【化１２】
【００４０】（式中、Ｒ3 は、上記と同義である）
【００４１】スルホキシド基又はスルホン基へのスルフ
ィド基の酸化は、それ自体は公知である方法に従って実
施する。四酸化ルテニウム又は過マンガン酸カリウム水
溶液、及び過酸化水素液を用いた二相系での、ｎが０を
表す一般式（Ｉ）の化合物の反応は、特に適切であるこ
とが判明している。
【００４２】Ｎａ2 ＷＯ4 又は過酸などその他の酸化試
薬も、ペナムスルホンの製造に用いることができる。ジ
クロロメタンは特に適切な溶媒である。
【００４３】好都合には、ｎが０を表す一般式（Ｉ）の
化合物をジクロロメタンに溶解し、（メタ）過ヨウ素酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び酸化ルテニウム（I
V）からなる水性懸濁液に加える。反応の終了後に、有
機相を分離し、精製し、そして乾燥する。
【００４４】この酸化からスルホキシドが得られるか、
又はスルホンが得られるかは、酸化剤の性質及び／又は
量に依存する。
【００４５】Ｒ3 が水素とは異なる式（Ｉ）の化合物の
遊離酸への転換、及び製薬上許容し得る塩への遊離酸の
転換は、それ自体は公知である方法に従い、特定の状況
で１段階の手順で実施することができる。
【００４６】エステルの基、例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジル又
はアリルは、下記のとおりにして開裂することができ
る。
【００４７】ベンジル及びｐ−ニトロベンジルは、酢酸
エチル、メタノールなどの有機溶媒若しくは水中で、約
０〜８０℃の温度でのパラジウム−炭素上での水素化、
又は例えばＤＭＦなどの溶媒中で、約０℃ないし室温で
の硫化ナトリウムの存在下での加水分解による。アリル
は、２−エチルカプロン酸のナトリウム又はカリウム塩
の存在下でのパラジウム（０）を触媒とするアリル交換
反応により、ベンズヒドリルは、ｍ−クレゾールとの約
５０℃で４〜５時間以内の反応による。
【００４８】出発化合物として用いられる一般式（II）
の化合物は、Tetrahedron,43(No.5),1003-1012に記載さ
れた方法と同様にして、対応するアルコールから製造す
ることができる。
【００４９】
【化１３】
【００５０】（式中、Ｒ3 は、上記と同義である）
【００５１】ジクロロメタン中での塩化オキサリルとの
反応は、好都合であることが判明していて、下記の手順
が好都合にも用いられる：ジクロロメタン及び酸化剤を
約−６０℃に冷却し、ＤＭＳＯ及び式（VIII）の化合物
で処理し、約３時間の反応時間及びトリエチルアミンの
添加後に、冷却浴を取り去る。こうして得られた式（I
I）のアルデヒドは、通常の方法を用いて精製すること
ができる。
【００５２】一般式（II）の化合物は、ＰＣＣ（クロロ
クロム酸ピリジニウム）、デス−マルチン試薬、ＭｎＯ
2 その他を用いた酸化によって、同様にして得られる。
【００５３】前述のとおり、本発明による一般式（Ｉ）
の化合物、及び塩基との製薬上適合し得るその塩は、様
々な細菌株に由来するβ−ラクタマーゼに対する卓越し
たβ−ラクタマーゼ阻害活性を示す。後述するとおり、
治療上の価値を有するこれらの特性は、単離されたβ−
ラクタマーゼについて生体外で測定することができる。
【００５４】Ａ．β−ラクタマーゼの単離 肺炎桿菌ＮＣＴＣ４１８株、プロテウス・ブルガリス１
０２８株、バシラス・リシェニフォルミス７４９／Ｃ
株、大腸菌ＳＮ０１株及びシトロバクター・フロインデ
ィイ１２０３株などのペニシリン又はセファロスポリン
耐性菌株から、各種のβ−ラクタマーゼを単離すること
ができる。この目的のためには、対応する株をトリプシ
ン処理大豆ブロス（Difco ）中で培養し、最後の対数増
殖期に（必要なときは、β−ラクタマーゼを誘導するた
めに５０〜１００mg／ｌのアンピシリンを培地に加え
て、対数期を終結させ）、遠心分離によって回収する。
こうして得られた細菌塊を２０ミリモルのトリスＨＣｌ
緩衝液（pH７．０）で処理し、冷却しつつ、フレンチプ
レスで細胞を破砕する。混合物を２０〜３０分間遠心分
離（20,000rpm ）し、清澄な未精製抽出物を得る。蛋白
質の精製は、S.J.Cartwright及びS.G.Waley の方法〔Bi
ochem.J.221,505-512(1980) 〕、及びバシラス・リシェ
ニフォルミスについてはL.M. Ellerbyらの方法〔Bioche
mistry,29,5,797-5,806(1990)〕に従って実施する。
【００５５】Ｂ．β−ラクタマーゼ活性の測定 単離されたβ−ラクタマーゼの活性の測定は、 O'Calla
ghan,C.H. らの方法〔Antimicr.Ag.Chemother.１,283-2
88(1972)〕に従い、発色性セファロスポリンであるニト
ロセフィン（nitrocefin：８７／３１２、Glaxo より）
を用いて実施することができる。必須試験バッチは、水
１mlあたり、５０ミリモルのリン酸緩衝剤（pH７．
０）、０．１ミリモルのニトロセフィン、及び約０．１
のΔＡ／分を達成するのに充分な酵素（β−ラクタマー
ゼ）を含有する。基質の開裂は色の変化を伴うので、こ
れを３７℃で実施し、そうして、分光光度計を用いて４
８２nmで定量する。
【００５６】Ｃ．一般式（Ｉ）の化合物のβ−ラクタマ
ーゼ阻害活性の測定 β−ラクタマーゼによる発色性基質の上記の開裂（試験
Ｂ）は、一般式（Ｉ）の化合物（阻害剤）の添加によっ
て阻害することができる。この阻害剤は、時間依存性反
応でβ−ラクタマーゼを不可逆的に失活させることが判
明しているので、反応（基質の開裂）は、それぞれの場
合に、予めβ−ラクタマーゼを阻害剤とともに１５分間
温置した後に、基質を加えることによって反応を開始さ
せる。試験した個々の阻害剤のβ−ラクタマーゼに対す
る親和性の尺度（阻害剤の強さの尺度となる）として
は、阻害剤の不在下で上記の試験条件（試験Ｂ）の下で
実施した基質（ニトロセフィン）の開裂を５０％阻害す
る濃度（ナノモル（n M ）で表したＩＣ50）とする。Ｉ
Ｃ50を測定するために、異なる濃度の阻害剤を用いて４
〜６回の試験を実施した。ＩＣ50の測定は、グラフを用
いて行った。５マイクロモル又はそれ以下のＩＣ50値
が、有意であると考えられる。
【００５７】上記の試験（試験Ｃ）で得られた結果を表
１〜３に示した。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】本発明による生成物は、非経口若しくは経
口投与に適した製剤用の有機又は無機不活性担体材料、
例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキ
レングリコール、ワセリン等々との混合物中にそれ又は
その塩を含有する、例えば製薬的製剤の形態での医薬品
として用いることができる。この製薬的製剤は、固体の
形態で、例えば錠剤、糖衣錠、坐薬、カプセルとして、
又は液体の形態で、例えば溶液、懸濁液又は乳濁液とし
て存在することができる。それらは、殺菌してもよく、
及び／又は、防腐剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化
剤、浸透圧を変えるための塩類、麻酔薬、又は緩衝剤な
どの佐剤を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物およびその
塩は、好ましくは、非経口投与が考慮され、この目的の
ためには、好ましくは、水又は等張食塩水などの通常の
薬品で希釈するための凍結乾燥物又は乾燥粉末として調
剤される。
【００６２】前述のとおり、一般式（Ｉ）の化合物及び
製薬上適合し得るその塩は、本発明によれば、疾病の抑
制又は予防に、特にβ−ラクタマーゼ形成性病原体の抑
制に、β−ラクタム抗生物質、すなわちβ−ラクタム環
を有する抗生物質、例えばピペラシリン、メズロシリ
ン、アズロシリン、アパルシリン、ベンジルペニシリ
ン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、メ
チシリン、プロピシリン、チカルシリン、アンピシリ
ン、アモキシシリン又はメシリナムなどのペニシリン
類、及びセフトリアキソン、セフタジジム、セフェタメ
ト、セフェタメトピボキシル、セフォタキシム、セフメ
ノキシム、セフチゾキシム、セフロキシム、セファロリ
ジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、
セフォキシチン、セファセトリル、セファマンドール、
セファピリン、セフラジン、セファログリシン、セフピ
ロン又はセフェピムなどのセファロスポリン類並びにイ
ミペネム又はメロペネムなどのペネム及びカルバペネム
類と組み合わせて用いることができる。それによって、
β−ラクタム抗生物質の投与若しくは摂取の前後又はそ
れと同時に、一般式（Ｉ）の化合物、若しくは塩基との
製薬上適合し得るその塩を投与することができる。本発
明による生成物をβ−ラクタム抗生物質と同時に投与す
るときは、このための特別の組合せとしての、あるいは
一般式（Ｉ）の化合物、又は塩基との製薬上適合し得る
その塩とβ−ラクタム抗生物質との製薬的組合せの形態
での投与によって、これを実施することができる。その
ような製薬的組合せも、本発明の目的である。
【００６３】一般式（Ｉ）の化合物、及び塩基との製薬
上適合し得るその塩の投与量は、広範囲な限度内で変え
ることができ、当然、個々の症例ごとに、個別的要件、
及び抑制しようとするβ−ラクタマーゼ生産性病原体に
適合させることになる。一般的には、約０．１〜約２．
０ｇの日次投与量が適切であると思われる。β−ラクタ
ム抗生物質に対するβ−ラクタマーゼ阻害剤（一般式
（Ｉ）の化合物、又は塩基との製薬上適合し得るその
塩）の比率も、広範囲な限度内で変えることができ、個
々の症例ごとに個別的要件に適合させることになる。一
般的には、約１：２０〜約１：１の比率が適切であると
思われる。
【００６４】前述のとおり、一般式（Ｉ）の化合物、又
は製薬上適合し得るその塩を含有する医薬品も本発明の
目的であり、そのような医薬の製造法も本発明の目的で
あって、１種類又はそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物若
しくは製薬上適合し得るその塩、及び、所望の場合に
は、治療上の価値を有する１種類又はそれ以上の他の物
質を一般的投与形態にする段階が含まれる。ちなみに、
上記の製薬的組合せが再び参照され、これも本発明の目
的である。特に、一般式（Ｉ）の化合物又は製薬上適合
し得るその塩、及びβ−ラクタム抗生物質、例えば、ピ
ペラシリン、メズロシリン、アズロシリン、アパルシリ
ン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリ
ン、カルベニシリン、メチシリン、プロピシリン、チカ
ルシリン、アンピシリン、アモキシシリン若しくはメシ
リナムなどのペニシリン、セフトリアキソン、セフタジ
ジム、セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフォ
タキシム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セフロキ
シム、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、
セファレキシン、セフォキシチン、セファセトリル、セ
ファマンドール、セファピリン、セフラジン、セファロ
グリシン、セフピロン若しくはセフェピムなどのセファ
ロスポリン、又はイミペネム若しくはメロペネムなどの
ペネム及びカルバペネムとを含有する製薬的組合せは本
発明の目的である。そのような組合せは、β−ラクタム
形成性病原体の抑制に適している。
【００６５】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示することが意
図されているが、いかなる方式であれ、その範囲を制約
することは意図されていない。
【００６６】実施例１ ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ジクロロメタン１００mlを、アルゴン中で−６０℃で塩
化オキサリル０．８４ml（９．６ミルモル）で処理し
た。ＤＭＳＯ０．７３ml（１０．２５ミリモル）をこれ
に滴加し、次いで、ジクロロメタン１００mlに溶解した
ベンズヒドリル（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ
メチル−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート２．５ｇ（６．５２ミリモル）を加えた。混合物を
同じ温度で３時間攪拌し、次いでトリエチルアミン３．
２ml（２３．０ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外
し、混合物を放置して室温まで暖めた。橙色の溶液を
０．２規定塩酸１，０００mlに注ぎ、水相をジクロロメ
タンで２回抽出した。有機相を水及び塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。こうして
得られた生成物（２．５０ｇ、１００％）は、それ以上
精製せずに加工することができるか、あるいはジエチル
エーテルから再結晶することもできる。
【００６７】収率：２．００ｇ（８０％）の白色の結晶
粉末、融点：１１１．８〜１１２．８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）：２７２０、１７８８、１７４３、１７
１８cm-1 ＭＳ：（Ｍ−ＣＨ2 ＣＯ）３３９1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.26(s,3H)、3.06(dd,
1H,J=16.2Hz,2Hz,6-H)、3.54(dd,1H,J=16.2Hz,4Hz,6-
H)、5.34(s,1H,2-H)、5.42(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H)、6.9
5(s,1H,CHPh2)、7.30-7.38(m,10H,Ph) 、9.20(s,1H)。
【００６８】実施例２ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−エトキシカルボニルビニル）−３−メチル
−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート５
００mg（１．３０ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ２０
mlに溶解し、エトキシカルボニルメチレン−トリフェニ
ルホスホラン５００mg（１．４０ミリモル）で処理し
た。この黄色溶液を５０℃で７５分間攪拌し、次いで濃
縮した。残った残渣を、酢酸エチル：ヘキサンの９：１
６混合液を溶離剤として用いたシリカゲル（粒径０．０
４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィーに付し
た。
【００６９】収率：５２０mg（８８％）の橙黄色樹脂； ＩＲ（薄膜）：１７８３、１７４７、１７１７、１６５
０cm-1 ＭＳ：（Ｍ−ＣＯＮＨ）４０６、（Ｍ−ＣＨＰｈ2 ）２
８４1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.31(t,3H,J=7Hz)、1.
34(s,3H)、3.13(dd,1H,J=2Hz,16Hz,6-H)、3.57(dd,1H,J
=4Hz,16Hz,6-H)、4.22(q,2H,J=7Hz)、4.78(s,1H,2-H)、
5.30(dd,1H,J=4.2Hz,5-H) 、5.97(d,1H,J=15Hz,=CH) 、
6.94(s,1H,CHPh2)、7.07(d,1H,J=15Hz,=CH) 、7.30-7.3
8(m,10H,Ph) 。
【００７０】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−エトキシカルボニルビニル）
−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１
−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボ
キシラート、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−３−（２−エトキシカルボニルビニル）−３−
メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート２５０
mg（０．５５ミリモル）をジクロロメタン１０mlに溶解
し、氷酢酸６．５mlで処理した。水２５mlに溶解した過
マンガン酸カリウム２６０mg（１．６６ミリモル）をこ
の黄色溶液に滴加した。添加終了後も更に３０分間攪拌
を続け、次いで褐色の反応混合物を、無色二相の混合液
を形成するまで３０％過酸化水素溶液で処理した。分液
漏斗中で分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し
た。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して濃縮した。残渣の油を酢酸エチル：ヘキサ
ンの９：１６混合液を溶離剤として用いたシリカゲル
（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラ
フィーに付した。
【００７１】収率：１７０mg（６０％）の無色の泡状
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１８０２、１７５７、１７２１、１６
５３、１３３１、９６０cm-1 ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４８２．４1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.26(s,3H)、1.35(t,3
H,J=7Hz)、3.44-3.59(疑似m,2H,6-H) 、4.29(q,2H,J=7H
z)、4.60(dd,1H,J=4Hz,2Hz,5-H) 、4.61(s,1H,2-H)、5.
99(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.94(s,1H,CHPh2)、7.07(d,1H,
J=16Hz,=CH) 、7.23-7.40(m,10H,Ph) 。
【００７２】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−エトキシカルボニルビニル）−
３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（２−エトキシカルボニルビニル）−３−メチル−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート１７０
mg（０．３５ミリモル）をアルゴン下でｍ−クレゾール
３mlに溶解し、５０℃で４．５時間攪拌した。その後、
混合物をイソブチルメチルケトン１２．５mlで処理し、
橙黄色溶液をそれぞれ３mlの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で３回抽出した。水相をそれぞれ５mlのイソブチル
メチルケトンで２回洗浄し、溝付き濾過器で濾過し、次
いで濃塩酸でpHを１に調整した。混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過してロータリーエバポ
レーターで濃縮した。残渣の黄色樹脂を酢酸エチル０．
５mlに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２規
定の酢酸エチル溶液）１０８μl で処理した。混合物を
濃縮し、残渣を水１．５mlで処理し、ｎ−ヘキサンで１
回抽出した。次いで、水相を、水を溶離剤として用いた
重合体の疎水性ゲルによるクロマトグラフィーに付し
た。生成物を含む画分を併せて凍結乾燥した。
【００７３】収率：６０mg（５０％）の無色の凍結乾燥
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７１５、１６２７、１３
９６、１１９２cm-1 ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ３１６．１1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.31(t,3H,J=7Hz)、1.66
(s,3H)、3.46(dd,1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.71(dd,1H,J=1
6Hz,4Hz,6-H)、4.28(q,2H,J=7Hz)、4.62(s,1H,2-H)、5.
15(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、6.35(d,1H,J=16Hz,=CH) 、
7.10(d,1H,J=16Hz,=CH) 。
【００７４】実施例３ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−メトキシカルボニルビニル）−３−メチル
−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート２
００mg（０．５２ミリモル）を、実施例２によるメトキ
シカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン１９３
mg（０．５８ミリモル）との反応を用いてベンズヒドリ
ル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキ
シカルボニルビニル）−３−メチル−７−オキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボキシラートに転換した。
【００７５】収率：２０９mg（９１％）の無色の泡状
物； ＩＲ（薄膜）：１７８２、１７４５、１７２４、１６５
１cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 +）４５５．３
【００７６】実施例４ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）−３−
メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート７
６３mg（２．０ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ１５ml
に溶解し、ベンジルオキシカルボニルメチレン−トリフ
ェニルホスホラン８２１mg（２．０ミリモル）で処理
し、橙色溶液を５０℃で２時間攪拌した。これを放置し
て室温まで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで
除去し、赤褐色の油状物を酢酸エチル：ヘキサンの９：
１６混合液を溶離剤として用いたシリカゲル（粒径０．
０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィーに付
した。
【００７７】収率：８００mg（７８％）の橙色の泡状
物； ＩＲ（薄膜）：１７８２、１７４６、１７２１、１６４
９、９８５cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１４．３1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.33(s,3H)、3.11(dd,
1H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.56(dd,1H,J=16Hz,4.2Hz,6-
H)、4.78(s,1H,2-H)、5.20(s,2H)、5.36(dd,1H,J=1.6H
z,4.2Hz,5-H) 、6.01(d,1H,J=15Hz,=CH) 、6.93(s,1H,C
HPh2)、7.12(d,1H,J=15Hz,=CH) 、7.30-7.43(m,15H,Ph)
。
【００７８】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルビ
ニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
カルボキシラート 実施例２に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルビ
ニル）−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート８００mg（１．５６ミリモル）を酸化した。
【００７９】収率：２５５mg（３０％）の無色の泡状
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１８０２、１７５７、１７２３、１６
５０、１３３２cm-1 ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）- ５４４．２1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.25(s,3H)、3.47(dd,
1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.55(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、4.
66(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、4.81(s,1H,2-H)、5.26(s,2
H)、6.02(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.93(s,1H,CHPh2)、7.22
(d,1H,J=16Hz,=CH) 、7.13-7.14(m,15H,Ph) 。
【００８０】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルビニ
ル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア
−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カ
ルボキシラート 実施例２に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルビ
ニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
カルボキシラート２５０mg（０．４６ミリモル）の保護
基を脱離した。
【００８１】収率：５４mg（３０％）のベージュ色の凍
結乾燥物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７１９、１６２６、１３
２２、１１８９、９７９cm-1 ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）- ３７８．２1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.65(s,3H)、3.45(dd,1
H,J=17Hz,2Hz,6-H)、3.71(dd,1H,J=17Hz,4Hz,6-H)、4.6
3(s,1H,2-H)、5.14(dd,1H,J=4Hz,2Hz,5-H) 、5.29(s,2
H)、6.42(d,1H,J=16Hz,=CH) 、7.13(d,1H,J=16Hz,=CH)
、7.42-7.55(m,5H,Ph)。
【００８２】実施例５ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−７−
オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕
ヘプタン−２−カルボキシラート 方法Ａ ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
１．０ｇ（２．６２ミリモル）及びトルエン３０mlをア
ルゴン下でシアノエチレン−トリフェニルホスホラン９
４６mg（３．１４ミリモル）に加えた。褐色懸濁液を１
時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの３：
１混合液を溶離剤として用いたシリカゲル（粒径０．０
４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィーに付し
た。
【００８３】収率：１．０ｇ（９４％）の異性体混合
物、Ｅ：Ｚ比は３：１； 混合物の分光分析データ： ＩＲ（薄膜）：２２２４、１７８１、１７４４cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ+ ）４２７．２1 H-NMR(250MHz,CDCl3)（Ｅ異性体）: δ[ppm]=1.32(s,3
H)、3.13(dd,1H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.63(dd,1H,J=16H
z,4.4Hz,6-H)、4.74(s,1H,2-H)、5.41(dd,1H,J=4.4Hz,
1.6Hz,5-H) 、5.54(d,1H,J=15Hz,=CH) 、6.82(d,1H,J=1
5Hz,=CH) 、6.95(s,1H,CHPh2)、7.30-7.44(m,10H,Ph)
。
【００８４】1H-NMR(250MHz,CDCl3)（Ｚ異性体）: δ[p
pm]=1.61(s,3H)、3.18(dd,1H,J=16Hz,1.5Hz,6-H)、3.64
(dd,1H,J=16Hz,4.6Hz,6-H)、4.86(s,1H,2-H)、5.41(d,1
H,J=12Hz,=CH) 、5.44(dd,1H,J=1.5Hz,4.6Hz,5-H) 、6.
63(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.95(s,1H,CHPh2)、7.30-7.44
(m,10H,Ph) 。
【００８５】方法Ｂ 過塩素酸リチウム溶液（アセトニトリル中で０．４モ
ル）２４ml中のシアノメチレン−トリフェニルホスホラ
ン２．８８ｇ（９．５６ミリモル）の懸濁液をアルゴン
下で−２０℃に冷却した。アセトニトリル３０ml中のベ
ンズヒドリル（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル−３
−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート３．３
２ｇ（８．７０ミリモル）の溶液をこれに滴加し、混合
物を同じ温度で４時間攪拌し、ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を除去した。残った残渣を酢酸エチル１００ml
に溶解し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し
た。残渣の油を、塩化メチレンを溶離剤として用いたシ
リカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）で精製し
た。
【００８６】収率：３．３４ｇ（９４％）の異性体混合
物、Ｅ：Ｚ比は１：４。
【００８７】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−
メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート 実施例２に説明したのと同様にして、ベンズヒドリル
（Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノ
エテニル）−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラートを酸化することによって、ベンズヒドリル
（Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノ
エテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４
−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−
２−カルボキシラートを製造した。二つの異性体は、酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン（９：１６）混合液を用いたシ
リカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロ
マトグラフィーによって分離することができる。Ｚ異性
体が第一成分として溶出した。
【００８８】収率：Ｚ：７６mg（７％）の無色の油状
物、 Ｅ：２５３mg（２３％）の無色の泡状物。分光分析デー
タ（Ｅ異性体）： ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４５４．２ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２８、１８０２、１７５８、１３
３４、１１９２、９９０cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.24(s,3H)、3.50(dd,
1H,J=16Hz,2.2Hz,6-H)、3.60(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、
4.65(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、4.75(s,1H,2-H)、5.37
(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.85(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.98
(S,1H,CHPh2)、7.25-7.45(m,10H,Ph) 。
【００８９】分光分析データ（Ｚ異性体）： ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）- ４３５．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２０、１８０１、１７５７、１３
３３、１１９０cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.67(s,3H)、3.48(dd,
1H,J=16Hz,2.4Hz,6-H)、3.64(dd,1H,J=16Hz,4.6Hz,6-
H)、4.72(dd,1H,J=2.4Hz,4.6Hz,5-H) 、4.85(s,1H,3-
H)、5.90(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.41(d,1H,J=12Hz,=CH)
、6.97(s,1H,CHPh2)、7.26-7.44(m,10H,Ph) 。
【００９０】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル
−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例２に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチ
ル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
２１５mg（０．５ミリモル）の保護基を脱離した。
【００９１】収率：１１０mg（８２％）の白色の凍結乾
燥物； ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４０、１７２８、１６２９、１３
９７、１１４１cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.64(s,3H)、3.47(dd,
1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.72(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、4.
62(s,1H,2-H)、5.15(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、6.07(d,1
H,J=16Hz,=CH) 、7.08(d,1H,J=16Hz,=CH) 。
【００９２】ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−ト
リオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボキシラート９５mg（０．２ミ
リモル）をｍ−クレゾール３mlに溶解し、５０℃で４５
分間攪拌した。反応混合物をイソブチルメチルケトン１
０ml及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（酢酸エチル
中で２規定、１．１当量）１２０μl で処理した。混合
物をそれぞれ３mlの水で２回抽出し、併せた水相をイソ
ブチルメチルケトン１０mlで洗浄し、凍結乾燥した。黄
色の凍結乾燥体を水１．３mlに溶解し、重合体の疎水性
ゲルによるクロマトグラフィーに付した。
【００９３】収率：５０mg（８０％）の無色の凍結乾燥
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２２、１７８２、１６２６、１３
９５、１３２３、１１４１cm-1 1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.94(s,3H)、3.47(dd,1
H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.73(dd,1H,J=16Hz,4.4Hz,6-
H)、4.80(s,1H,2-H)、5.19(dd,1H,J=1.6Hz,4.4Hz,5-H)
、6.15(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.68(d,1H,J=12Hz,=CH)
。
【００９４】実施例６ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−メチル−
７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
２．６０ｇ（６．８６ミリモル）及びカルバモイルメチ
レン−トリフェニルホスホラン２．１５ｇ（６．８６ミ
リモル）をアルゴン下でＴＨＦ６０mlに懸濁し、５０℃
で４５分間攪拌した。不溶性の物質を吸引濾去し、濾液
をロータリーエバポレーターで濃縮した。褐色の油を、
酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの１：１混合液を溶離剤とし
て用いたシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）
によるクロマトグラフィーに付し、二つの異性体を分離
した。Ｚ異性体はＥ異性体の前に溶出し、両者ともＣＨ
2 Ｃｌ2 ：ｎ−ヘキサンから結晶状固体として得ること
ができた。
【００９５】Ｚ異性体： 収率：２１７mg（７．５％）の無色の固体； ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４１、１７７７、１７４３、１６
７８、９８６cm-1 ＭＳ：（Ｍ−ＣＨＰｈ2 ）２５５ 融点：１８８〜１８９℃1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.58(s,3H)、3.11(dd,
1H,J=16Hz,1.60Hz,6-H)、3.57(dd,1H,J=16Hz,4.40Hz,6-
H) 、5.23(s,1H,2-H)、5.36(dd,1H,J=4.40Hz,1.60Hz,5-
H) 、5.5(疑似d,2H,NH2) 、5.75(d,1H,J=12Hz,=CH) 、
6.24(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.92(s,1H,CHPh2)、7.29-7.4
3(m,10H,Ph) 。
【００９６】Ｅ異性体： 収率：３４７mg（１２％）の結晶状の固体； ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４４、１７７５、１７２８、１６
７１cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２３．４ 融点：１４２℃（分解）1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.36(s,3H)、3.11(dd,
1H,J=16Hz,2.0Hz,6-H)、3.56(dd,1H,J=16Hz,4.2Hz,6-
H)、4.83(s,1H,2-H)、5.37(dd,1H,J=2.0Hz,4.2Hz,5-H)
、5.55(s,br,2H,NH2) 、5.97(d,1H,J=15Hz,=CH) 、6.9
4(s,1H,CHPh2)、6.95(d,1H,J=15Hz,=CH) 、7.28-7.40
(m,10H,Ph) 。
【００９７】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−
メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート 実施例２に従って、ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−
メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート３７０
mg（０．８７５ミリモル）を酸化した。酢酸エチル：ｎ
−ヘキサンの１：１混合液を溶離剤として用いた。
【００９８】収率：２５５mg（５７％）の無色の泡状
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９、１７５０、１６７８、１３
２６、１１８８、１１４０cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４５５．２1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.50(s,3H)、3.45(dd,
1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.56(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、4.
67(dd,1H,J=4Hz,2Hz,5-H) 、5.28(s,1H,2-H)、5.63(s,b
r,1H,NH2) 、5.84(d,1H,J=13Hz,=CH) 、6.69(s,br,1H,N
H2) 、6.39(d,1H,J=13Hz,=CH) 、6.93(s,1H,CHPh2)、7.
29-7.41(m,10H,Ph) 。
【００９９】ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−メチル
−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−
（２−カルバモイルビニル）−３−メチル−７−オキソ
−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ
ン−２−カルボキシラート０．６４ｇ（１．５１ミリモ
ル）を塩化メチレン３０mlに溶解し、０℃に冷却した。
塩化メチレン３０mlに溶解した（含有量：７０〜７５
％、５当量）ｍ−クロロ過安息香酸１．８６ｇ（７．５
５ミリモル）をこれに滴加し、添加終了後に冷却浴を取
り外して、混合物を室温で６時間攪拌した。反応溶液を
亜硫酸ナトリウム溶液（飽和重炭酸ナトリウム水溶液中
で３０％）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残った残渣を
塩化メチレン：ｎ−ヘキサン混合液を用いて再結晶し
た。
【０１００】収率：２１０mg（３０％）の無色の固体； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９、１７５６、１６８６、１３
２９、１１４３、１１９１cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４５５．３ 融点：１８６〜１８８℃1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.30(s,3H)、3.47(dd,
1H,J=16Hz,3.0Hz,6-H)、3.61(dd,1H,J=16Hz,4.4Hz,6-
H)、4.67(dd,1H,J=3.0Hz,4.4Hz,5-H) 、4.82(s,1H,2-
H)、5.53(s,br,2H,NH2) 、6.03(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.
98(d,1H,J=16Hz,=CH)、6.94(s,1H,CHPh2)、7.26-7.40(m,
10H,Ph) 。
【０１０１】（ｃ）ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−メ
チル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラー
ト 実施例２に従って、ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−
メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート１３５mg（０．３０ミリモル）の保護基を脱離し
た。
【０１０２】収率：６７mg（７０％）の無色の凍結乾燥
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３４、１７８１、１６６８、１６
２６、１３９７、１３１７、１１３９cm-1 ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ２８７．２1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.76(s,3H)、3.44(dd,1
H,J=16Hz,1.2Hz,6-H)、3.69(s,1H,J=16Hz,4Hz,6-H) 、
4.68(s,1H,2-H)、5.10(dd,1H,J=4Hz,1.2Hz,5-H) 、5.94
(d,1H,J=13Hz,=CH) 、6.53(d,1H,J=13Hz,=CH) 。
【０１０３】ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−メチル−
４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例２に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−３−
メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート３５０mg（０．７８ミリモル）の保護基を脱離し
た。
【０１０４】収率：１９０mg（８０％）； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６８４、１６２２、１３
９８、１３１８、１１４０cm-1 MS:(M-Na)- ２８７．２1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.66(s,3H)、3.46(dd,1
H,J=17Hz,1.4Hz,6-H)、3.71(dd,1H,J=17Hz,4.0Hz,6-
H)、4.62(s,1H,2-H)、5.14(dd,J=1.4Hz,4.0Hz,5-H)、6.
46(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.88(d,1H,J=16Hz,=CH) 。
【０１０５】実施例７ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−エトキシカルボニルプロペニル）−３−メ
チル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート２
８６mg（０．７５ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ１２
mlに溶解し、（１−エトキシカルボニルエチリデン）−
トリフェニルホスホラン２７１mg（０．７５ミリモル）
で処理した。この黄色溶液を７０℃で６時間攪拌し、次
いで濃縮した。残った残渣を、酢酸エチル：ヘキサンの
９：１６混合液を溶離剤として用いたシリカゲル（粒径
０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィー
に付した。
【０１０６】収率：１５７mg（４５％）の淡黄色の固
体； ＩＲ（薄膜）：１７８８、１７５４、１７０４、１６４
２cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 +）４８３．４1 H-NMR(400MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.32(t,3H,J=7.1Hz)、
1.38(s,3H)、2.03(d,3H,J=1.5Hz)、3.05(dd,1H,J=1.8H
z,16Hz,6-H)、3.57(dd,1H,J=4.3Hz,16Hz,6-H)、4.23(q,
2H,J=7.1Hz)、4.89(s,1H,2-H)、5.29(dd,1H,J=4.3,1.8H
z,5-H) 、6.94(s,1H,CHPh2)、7.20(d,1H,J=1.5Hz,=C
H)、7.30-7.36(m,10H,Ph) 。
【０１０７】実施例８ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ，Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−（２−クロロビニル）−３−メチル−７−オ
キソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プタン−２−カルボキシラート ジエチルエーテル２５ml中のクロロフェニレン−トリフ
ェニルホスホラン１．３７ｇ（４．４０ミリモル）の懸
濁液を０℃に冷却し、ベンズヒドリル（２Ｓ，３Ｒ，５
Ｒ）−３−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
カルボキシラート１．６０ｇ（４．２０ミリモル）で処
理した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で更に３時間
攪拌した。橙色懸濁液を濾過し、次いで濃縮した。残っ
た残渣を、酢酸エチル：ヘキサンの１：２混合液を溶離
剤として用いたシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６
３mm）によるクロマトグラフィーに付した。
【０１０８】収率：１．２０ｇ（６９％）の黄色の異性
体混合物、Ｅ：Ｚ比は７：９； 混合物の分光分析データ： ＩＲ（薄膜）：１７８２、１７４７、１５９０、１４９
６、１２５１cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 +）４１３
【０１０９】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロロビニル）−３−メ
チル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラー
ト メタ過ヨウ素酸ナトリウム２．９８ｇ（１４．０５ミリ
モル）をアルゴン下で水３０mlに溶解し、０℃に冷却し
た。溶液を重炭酸ナトリウム０．９３ｇ（１１．１７ミ
リモル）、次いでアセトニトリル４５ml、更に塩化メチ
レン６０mlで処理した。二相混合物に、二酸化ルテニウ
ム９mg（０．０７０ミリモル）、次いでベンズヒドリル
（Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロ
ロビニル）−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート１．２０ｇ（２．９０ミリモル）の溶液を加え
た。冷却浴を取り外し、反応が終了するまで（ｔｌｃ管
理）反応混合物を攪拌した。次いで、混合物を活性炭２
ｇ、及び飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで処理し、５分
間攪拌し、Dicalite上で吸引濾過した。分液漏斗で相を
分離し、水相を塩化メチレンで２回抽出し、併せた有機
抽出物を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム／フラー上で乾燥し、濾過して、溶媒を蒸
発させた。残渣の油を酢酸エチル：ヘキサンの１：２混
合液を溶離剤として用いたシリカゲル（粒径０．０４０
〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィーに付し、こ
のようにして二つの異性体を分離した。Ｚ異性体が第一
成分として溶出した。
【０１１０】収率：Ｚ：４９５mg（３８％）の無色の泡
状物、 Ｅ：３８５mg（３０％）の無色の泡状物。 分光分析データ（Ｅ異性体）： ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４６３．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１８００、１７５６、１６１２、１３
３１、１１４３、７００cm-1 分光分析データ（Ｚ異性体）： ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４６３．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１８００、１７５５、１６３０、１３
３０、１１４３、７００cm-1
【０１１１】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロロビニル）−３−メチル−
４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（２−クロロビニル）−３−メチル−４，４，７−トリ
オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕
ヘプタン−２−カルボキシラート３８５mg（０．８６ミ
リモル）をアルゴン下でｍ−クレゾール２．３mlに溶解
し、５０℃で４時間攪拌した。次いで、混合物をイソブ
チルメチルケトン１５mlで希釈し、２−エチルヘキサン
酸ナトリウム（酢酸エチル中で２規定の溶液）０．５０
mlで処理し、それぞれ８mlの水で３回抽出した。併せた
水相をイソブチルメチルケトン１０mlで１回洗浄し、凍
結乾燥し、得られた凍結乾燥体を、水を溶離剤として用
いた重合体の疎水性ゲルによるクロマトグラフィーに付
した。
【０１１２】収率：５７mg（３２％）； ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ２７８．２ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１６２６、１５６４、１４
１７、１３２９、１１４５cm-1
【０１１３】ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−（２−クロロビニル）−３−メチル−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロロビニル）−３−メチル
−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート４
００mg（０．９０ミリモル）の保護基を脱離した。
【０１１４】収率：１７６mg（６５％）の無色の凍結乾
燥物； ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ２７８．２ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１６２６、１３９８、１３
２１、１１４２cm-1 元素分析：Ｃ9 Ｈ9 ＣｌＮＯ5 ＳＮａ（３０１．６７
６） 計算値： Ｃ：３５．８３、Ｈ：３．０１、Ｎ：４．６
４ 実測値# ：Ｃ：３５．７２、Ｈ：３．０４、Ｎ：４．６
５# ：無水物、水分５．５３％として計算。
【０１１５】実施例９ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−メチル−７−オキソ−３−（３−オキソブテ−１
−エニル）−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート３
８１mg（１．００ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ１２
mlに溶解し、アセチルメチレン−トリフェニルホスホラ
ン３５０mg（１．１０ミリモル）で処理した。混合物を
５０℃で６日間攪拌し、次いで濃縮した。残った残渣を
酢酸エチル：塩化メチレンの９５：５混合液を溶離剤と
して用いたシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３m
m）によるクロマトグラフィーに付した。
【０１１６】収率：２２１mg（５２％）の白色樹脂； ＩＲ（薄膜）：１７８２、１６８１、１６２７、１３１
９、１１４１、９８０cm-1 ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ２８６．１
【０１１７】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（３−オキソブテ−１
−エニル）−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−（３−オ
キソブト−１−エニル）−４−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート２２
１mg（０．４９ミリモル）を酸化した。酢酸エチル：ｎ
−ヘキサンの９：１６混合液を溶離剤として用いたシリ
カゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマ
トグラフィーを１回実施し、塩化メチレン／ｎ−ヘキサ
ンからの結晶化を実施した。
【０１１８】収率：９５mg（４０％）の無色の結晶； ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４７１．２ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９８、１７６０、１６８２、１６
２７、１３３０、１１９３、１１４２、９７６cm-1 融点：１８３〜１８４℃
【０１１９】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（３−オキソブテ−１−
エニル）−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシ
ラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（３−オキソブト−１
−エニル）−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート２５０mg（０．５５ミリモル）の保護基を脱離
した。
【０１２０】収率：４７mg（２７％）の無色の凍結乾燥
物； ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ２８６．１ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６８１、１６２７、１３
９４、１３１９、１１４１、９８０cm-1
【０１２１】実施例１０ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−ホルミルビニル）−３−メチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン−２−カルボン酸塩 ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
３．８１ｇ（１０．０ミリモル）をアルゴン下で塩化メ
チレン４０mlに溶解し、ホルミルエチレン−トリフェニ
ルホスホラン３．３４ｇ（１１．０ミリモル）で処理し
た。この黄色溶液を室温で３日間攪拌し、次いで濃縮し
た。残った残渣をｔ−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘキ
サンの２：３混合液を溶離剤として用いたシリカゲル
（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラ
フィーに付した。
【０１２２】収率：５２８mg（１３％）の無色の樹脂； ＩＲ（薄膜）：２７３８、１７８１、１７４４、１７１
７、１６９０、１４９６、１１７８、９８６cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 +）４２５．６
【０１２３】実施例１１ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−メチル−３−〔２−（１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビニル〕−７−オキソ−４−チア−１
−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボ
キシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
１．１４ｇ（３．０ミリモル）を１，２−ブチレンオキ
シド１５mlに溶解し、塩化（１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）メチル−トリフェニルホスホニウム
１．３８ｇ（３．６ミリモル）で処理し、１０時間還流
した。次いで、混合物を濾過し、濾液を溶媒を蒸発さ
せ、そして残渣の褐色の油状物を、塩化メチレンを溶離
剤として用いたシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６
３mm）によるクロマトグラフィーに付した。
【０１２４】収率：２８０mg（２１％）の無色の結晶； ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 +）４６５．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９２、１７５３、１６５８、１４
９２、１２００、９９１cm-1
【０１２５】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−〔２−（１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）ビニル〕−４，４，７−
トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−３−〔２−（１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）ビニル〕−７−オキソ−４−チア
−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カ
ルボキシラート２８０mg（０．６３ミリモル）を酸化し
た。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの９：１６混合液を溶離
剤として用いたシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６
３mm）によるクロマトグラフィーを１回実施し、塩化メ
チレン／ｎ−ヘキサンからの結晶化を実施した。
【０１２６】収率：９５mg（４０％）の無色の結晶； ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）- ４７８．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：１８０５、１７５８、１６５０、１３
３４、１１９６cm-1 融点：１５７℃ 元素分析：Ｃ24Ｈ21Ｎ3 Ｏ6 Ｓ（４７９．５０７） 計算値： Ｃ：６０．１２、Ｈ：４．４１、Ｎ：８．７
６ 実測値： Ｃ：５９．９４、Ｈ：４．２６、Ｎ：８．５
５
【０１２７】（ｃ）（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３
−メチル−３−〔２−（１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビニル〕−４，４，７−トリオキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボン酸 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
メチル−３−〔２−（１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビニル〕−４，４，７−トリオキソ−４−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
カルボキシラート３５５mg（０．７４ミリモル）をｍ−
クレゾール３mlに溶解し、５０℃で４時間攪拌した。こ
の淡褐色の溶液にｎ−ヘキサン２０mlを加え、分離した
結晶を吸引濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。粗製結晶
を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。
【０１２８】収率：１７０mg（７３％）の無色の結晶； ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）- ３１２．２ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００（ｂｒ）、１８１１、１７１
４、１６６０、１３３１、１１９４、９８０cm-1 融点：１６１℃（分解） 元素分析：Ｃ11Ｈ11Ｎ3 Ｏ6 Ｓ（３１３．２８４） 計算値： Ｃ：４２．１７、Ｈ：３．５４、Ｎ：１３．
４１ 実測値： Ｃ：４２．４１、Ｈ：３．６４、Ｎ：１３．
１８
【０１２９】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−〔２−（１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）ビニル〕−４，４，７−ト
リオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボキシラート （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−〔２
−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビニ
ル〕−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸８５
mg（０．２７ミリモル）を、水１０ml中の炭酸水素ナト
リウム２３mg（０．２７ミリモル）の清澄溶液に一時に
加え、混合物を約１０分間攪拌し、濾過して、凍結乾燥
した。
【０１３０】収率：９０mg（９１％）の無色の凍結乾燥
物； ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ３１２．２ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１６２７、１３９５、１３
２１、１１９２、９７０cm-1 元素分析：Ｃ11Ｈ10Ｎ3 Ｏ6 ＳＮａ（３３５．２６６） 計算値： Ｃ：３９．４１、Ｈ：３．０１、Ｎ：１
２．５３ 実測値# ： Ｃ：３９．８６、Ｈ：３．０４、Ｎ：１
２．５１# ：無水物、水分５．８２％として計算。
【０１３１】実施例１２ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）及び（Ｚ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（２−チアゾール−２−
イルビニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
１．１４ｇ（３．０ミリモル）を１，２−ブチレンオキ
シド５０mlに溶解し、塩化（チアゾール−２−イル）メ
チル−トリフェニルホスホニウム１．５３ｇ（３．８６
ミリモル）で処理し、４０時間還流した。次いで、混合
物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残った褐色の残渣を、塩
化メチレン：酢酸エチルの９５：５混合液を溶離剤とし
て用いたシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）
によるクロマトグラフィーに付した。二つの異性体はこ
のようにして分離され、Ｚ異性体が第一成分として溶出
した。
【０１３２】Ｚ異性体： 収率：２４０mg（１７％）の黄色の油状物； ＩＲ（薄膜）：１７７８、１７４３、１４９３、１１９
７、９８６cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+ ）４６３．５
【０１３３】Ｅ異性体： 収率：８５５mg（６２％）の黄色の樹脂； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１７４６、１４９２、１２
９２、９８８cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４６３．５
【０１３４】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
３−（２−チアゾール−２−イルビニル）−４−チア−
１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カル
ボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（２−チアゾール−２
−イルビニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
２００mg（０．４３ミリモル）を酸化した。塩化メチレ
ン：酢酸エチルの９５：５混合液を溶離剤として用いた
シリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によっ
て、クロマトグラフィーを実施した。
【０１３５】収率：７２mg（３３％）の無色の泡状物； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４９５．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９、１７５６、１３２９、１１
９２、１１４２、９６３ｃｍ−１
【０１３６】ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−３−
（２−チアゾール−２−イルビニル）−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（２−チアゾール−２
−イルビニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
２１０ｍｇ（０．４５ミリモル）を酸化した。塩化メチ
レン：酢酸エチルの９５：５混合液を溶離剤として用い
たシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によっ
て、クロマトグラフィーを実施した。
【０１３７】収率：７２mg（３３％）の無色の泡状物； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４９５．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９３、１７５４、１４９０、１３
２８、１１８４、１１４２、９６３cm-1
【０１３８】（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチ
ル−４，４，７−トリオキソ−３−（２−チアゾール−
２−イルビニル）−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸 実施例１１と同様にして、ベンズヒドリル （Ｅ）−
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（２−チアゾ
ール−２−イルビニル）−４，４，７−トリオキソ−４
−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−
２−カルボキシラート２００mg（０．４０ミリモル）の
保護基を脱離した。
【０１３９】収率：５３mg（４０％）の無色の結晶； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ３２９．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：２８００（ｂｒ）、１７９１、１７４
０、１６３４、１３２１、１１４２、９６５ｃｍ−１
【０１４０】ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−３−（２
−チアゾール−２−イルビニル）−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート 実施例１１と同様にして、（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−３−（２
−チアゾール−２−イルビニル）−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸５
３ｍｇ（０．１６ミリモル）を対応するナトリウム塩に
転換した。
【０１４１】収率：５５mg（９８％）の無色の凍結乾燥
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６２７、１３９２、１３
１８、１１９２、１１４１、９５５cm-1 元素分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ2 Ｏ5 Ｓ2 Ｎａ（３５０．３３
９） 計算値 ： Ｃ：４１．１４、Ｈ：３．１６、Ｎ：８．
００ 実測値# ： Ｃ：４０．７３、Ｈ：３．５１、Ｎ：７．
９２# ：無水物、水分５．９％として計算。
【０１４２】ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−３−（２
−チアゾール−２−イルビニル）−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート 実施例８と同様にして、ベンズヒドリル （Ｚ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキ
ソ−３−（２−チアゾール−２−イルビニル）−４−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
カルボキシラート１６０mg（０．３２ミリモル）を対応
するナトリウム塩に転換した。
【０１４３】収率：６０mg（５７％）の無色の凍結乾燥
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６２３、１３９８、１３
２０、１１９３、１１４０、９５０cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.52(s,3H)、3.42(dd,
1H,J=16Hz,1.2Hz,6-H)、3.58(dd,1H,J=16Hz,4.1Hz,6-
H)、5.04(dd,1H,J=1.2Hz,4.1Hz,5-H) 、5.19(s,1H,2-
H)、6.06(d,1H,J=12.5Hz,=CH) 、7.14(d,1H,J=12.5Hz,=
CH) 、7.75(AB 系,2H,J=3.5Hz,チアゾール-H) 。
【０１４４】実施例１３ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−メチル−３−（２−ピリジン−２−イルビニル）
−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ジエチルエーテル１０ml中の（２−ピコリル）メチレン
−トリフェニルホスホラン３５３mg（１．０ミリモル）
及びベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホル
ミル−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラー
ト３８１mg（１．００ミリモル）の懸濁液をアルゴン下
で室温で２時間攪拌した。混合物を塩化メチレン１０ml
で処理し、不溶性物質を吸引濾過によって除去し、濾液
を濃縮した。残った残渣を、塩化メチレン：酢酸エチル
の９５：５混合液を溶離剤として用いたシリカゲル（粒
径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィ
ーに付した。
【０１４５】収率：１２８mg（２８％）の無色の泡状
物； ＭＳ：（Ｍ・ ）４５６ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１７４７、１６３４、１２
９１、９８８cm-1
【０１４６】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（２−ピリジン−２−
イルビニル）−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１
−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボ
キシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（２−ピリジン−２−
イルビニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート１
９６mg（０．４３ミリモル）を酸化した。塩化メチレ
ン：酢酸エチルの９５：５混合液を溶離剤として用いた
シリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によっ
て、クロマトグラフィーを実施した。
【０１４７】収率：１３０mg（６２％）の無色の泡状
物； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４８９．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９、１７５６、１５８０、１４
９０、１３２７、１１８４、１１４１、９６９cm-1
【０１４８】（ｃ）（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３
−メチル−３−（２−ピリジン−２−イルビニル）−
４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸 実施例１０と同様にして、ベンズヒドリル （Ｅ）−
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（２−ピリジ
ン−２−イルビニル）−４，４，７−トリオキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボキシラート２００mg（０．４１ミリモル）の保
護基を脱離した。
【０１４９】収率：８５mg（６５％）の淡ベージュ色の
結晶粉末； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ３２３．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：２７００（ｂｒ）、１７９０、１７２
０、１６２１、１３１８、１１４０、９７８cm-1
【０１５０】ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−３−（２−ピリジン−２−イルビニ
ル）−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラー
ト 実施例１０と同様にして、（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−３−（２−ピリジン−２−イルビニ
ル）−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸８３
mg（０．１７ミリモル）を対応するナトリウム塩へと転
換した。
【０１５１】収率：８９mg（１００％）の無色の凍結乾
燥物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１６２９、１５８７、１４
７８、１３９６、１３２０、１１８７、１１４１、９８
０cm-1 元素分析：Ｃ14Ｈ13Ｎ2 Ｏ5 ＳＮａ（３４４．３１７） 計算値 ： Ｃ：４８．８４、Ｈ：３．８１、Ｎ：８．
１４ 実測値# ： Ｃ：４９．１８、Ｈ：４．２３、Ｎ：８．
１７# ：無水物、水分６．８６％として計算。
【０１５２】実施例１４ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−［２−（メトキシメチルカルバモイル）ビニル］
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
１．１４ｇ（３．０ミリモル）及び（Ｎ−メトキシメチ
ルアミノカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラ
ン１．１４ｇ（３．１５ミリモル）の橙色溶液をアルゴ
ン下で室温で３日間攪拌した。ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの
１：１混合液を溶離剤とするシリカゲル（粒径０．０４
０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィーに付し
た。
【０１５３】収率：１．１２ｇ（８０％）の無色のフォ
ーム； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４６７．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７４４、１６６２、１６
２９、９９５cm-1
【０１５４】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−〔２−（メトキシメチルカルバモイ
ル）ビニル〕−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート 実施例８と同様にして、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−〔２−（メトキシメチルカルバ
モイル）ビニル〕−３−メチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カ
ルボキシラート０．６９ｇ（１．４８ミリモル）を酸化
した。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの３：２混合液を溶離
剤とするシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）
によるクロマトグラフィーを実施した。
【０１５５】収率：４０５mg（５５％）の無色の泡状
物； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４９９．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１８０７、１７５３、１６６２、１６
２４、１３１８、１１４０、１０００cm-1
【０１５６】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−〔２−（メトキシメチルカルバモイ
ル）ビニル〕−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−〔２−（メトキシメチルカルバモイ
ル）ビニル〕−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート２００mg（０．４０ミリモル）
の保護基を脱離した。
【０１５７】収率：９５mg（６７％）の無色の凍結乾燥
物； ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ３５５．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１６５０、１６２６、１３
９０、１３２２、１１９１、１１４１、９８０cm-1 元素分析：Ｃ12Ｈ15Ｎ2 Ｏ7 ＳＮａ（３５４．３０９） 計算値 ： Ｃ：４０．６８、Ｈ：４．２７、Ｎ：７．
９１ 実測値# ： Ｃ：４０．３７、Ｈ：４．３５、Ｎ：７．
８４# ：無水物、水分２．７４％として計算。
【０１５８】実施例１５ （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−〔２
−（１−メチルピリジン−２−イリオ）ビニル〕−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
メチル−３−（２−ピリジン−２−イルビニル）−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート１５０
mg（０．３１ミリモル）を塩化メチレン３mlに溶解し、
０℃に冷却し、トリフルオロメチルスルホン酸メチル５
６μl （０．５１ミリモル）で処理した。冷却浴を取り
外し、混合物を室温で２日間攪拌した。ロータリーエバ
ポレーターで溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥し
た。こうして得られた生成物（２００mg、１００％）は
それ以上精製せずに加工される。褐色の樹脂をｍ−クレ
ゾール２mlに溶解し、５０℃で２時間攪拌した。その
後、混合物をイソブチルメチルケトン１０mlとともに水
５mlで処理し、振盪し、相を分離して、有機相を水５ml
で２回抽出した。水相をそれぞれ１０mlのイソブチルメ
チルケトンで２回洗浄し、濾過し、凍結乾燥した。帯黄
色の凍結乾燥物を、水を溶離剤とする重合体性の疎水性
ゲルによってクロマトグラフィーに付した。
【０１５９】収率：１０５mg（７２％）の橙色の凍結乾
燥物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６２７、１３７７、１１
８５、９７０cm-1 ＭＳ：（Ｍ+ ）３３７．４
【０１６０】実施例１６ （ａ）ベンズヒドリル （１Ｅ，３Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ホルミルブタ−１，３−ジエニ
ル）−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラー
ト 実施例９と同様にして、ベンズヒドリル （２Ｓ，３
Ｒ，５Ｒ）−３−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート３．８１ｇ（１０．０ミリモ
ル）及びホルミルメチレン−トリフェニルホスホラン
４．５５ｇ（１５．０ミリモル）からベンズヒドリル
（１Ｅ，３Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ホ
ルミルブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−７−オ
キソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プタン−２−カルボキシラートを製造した。塩化メチレ
ン：酢酸エチルの９８：２混合液を溶離剤とするシリカ
ゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマト
グラフィーを実施した。
【０１６１】収率：３４７mg（８％）の帯黄色の樹脂； ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４５１．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１７４５、１６８０、１６
３７、１２０１、９８８cm-1
【０１６２】実施例１７ （ａ）ベンズヒドリル （１Ｅ，３Ｅ）及び（１Ｅ，３
Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−シアノブタ−
１，３−ジエニル）−３−メチル−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
カルボキシラート 実施例４、方法Ｂと同様にして、ベンズヒドリル （１
Ｅ，３Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ホルミ
ルブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−７−オキソ
−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ
ン−２−カルボキシラート８１５mg（２．１４ミリモ
ル）からベンズヒドリル （１Ｅ，３Ｅ）及び（１Ｅ，
３Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−シアノブタ
−１，３−ジエニル）−３−メチル−７−オキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボキシラートを製造した。残渣の油を、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサンの１：２混合液を溶離剤とするシリカ
ゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマト
グラフィーによって精製した。
【０１６３】収率：８２０mg（８９％）の異性体混合
物、Ｅ：Ｚ＝２：３ 異性体混合物の分光測定データ： ＩＲ（薄膜）：２２１５、１７８０、１７４５、１２０
２、９８９cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 +）４４８．５
【０１６４】（ｂ）ベンズヒドリル （１Ｅ，３Ｅ）及
び（１Ｅ，３Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−
シアノブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （１Ｅ，３Ｅ）及
び（１Ｅ，３Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−
シアノブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−７−オ
キソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プタン−２−カルボキシラート７７０mg（１．７９ミリ
モル）を酸化した。二つの異性体は、酢酸エチル：ｎ−
ヘキサンの９：１６混合液を溶離剤として用いるシリカ
ゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマト
グラフィーによって分離することができる。Ｚ異性体が
第一成分として溶出した。
【０１６５】収率： Ｚ：４３０mg（５２％）の無色の
油状物； Ｅ：２８０mg（３４％）の無色の泡状物； Ｅ異性体の分光分析データ： ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４８０．５ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２１９、１８００、１７５６、１３
２９、１１９１、９９４cm-1 Ｚ異性体の分光分析データ： ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４３５．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２１０、１８００、１７５６、１３
３０、１１９２、９９３cm-1
【０１６６】（ｃ）ナトリウム （１Ｅ，３Ｅ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−シアノブタ−１，３−ジ
エニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボキシラート 実施例８と同様にして、ベンズヒドリル （１Ｅ，３
Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−シアノブタ−
１，３−ジエニル）−３−メチル−４，４，７−トリオ
キソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プタン−２−カルボキシラート２５０mg（ミリモル）の
保護基を脱離した。
【０１６７】収率：５５mg（４１％）の帯黄色の凍結乾
燥物； ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２１、１７８１、１６３１、１３
９７、１３１９、１１３９、９９２cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）+ ３４１．２
【０１６８】ナトリウム （１Ｅ，３Ｚ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（４−シアノブタ−１，３−ジエニ
ル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア
−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カ
ルボキシラート 実施例８と同様にして、ベンズヒドリル （１Ｅ，３
Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−シアノブタ−
１，３−ジエニル）−３−メチル−４，４，７−トリオ
キソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プタン−２−カルボキシラート２３０mg（０．４９ミリ
モル）の保護基を脱離した。
【０１６９】収率：８４mg（５８％）の帯黄色の凍結乾
燥物； ＩＲ（ＫＢｒ）：２２１９、１７８０、１６２５、１３
９６、１３１６、１１３８、９５１cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ３１９．３ 元素分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ2 Ｏ5 ＳＮａ（３１８．２７９） 計算値 ： Ｃ：４５．２８、Ｈ：３．４８、Ｎ：８．
８０ 実測値# ： Ｃ：４５．２９、Ｈ：３．６３、Ｎ：８．
８２# ：無水物、水分６．９３％として計算。
【０１７０】実施例１８ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−〔２−オキソ−１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例１２に従って、ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，
５Ｒ）−３−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボキシラート７６２mg（２．０ミリモル）を臭化
ｒａｃ−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−２−ピロリジニル〕トリフェニルホスホニ
ウム１．０２ｇ（２．０ミリモル）と反応させた。酢酸
エチル：ｎ−ヘキサンの９：１６混合液を溶離剤として
用いるシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）に
よるクロマトグラフィーを実施した。
【０１７１】収率：７６３mg（７１％）の異性体混合
物、Ｅ：Ｚ＝５：１ 異性体混合物の分光分析データ： ＩＲ（薄膜）：１７８２、１７４８、１７０２、１６６
４、１１５８cm-1 ＭＳ：（Ｍ−ＣＰｈ2 ）３６３
【０１７２】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）及び（Ｚ）
−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−〔２−オキ
ソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル〕−４，４，７−トリオキソ
−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ
ン−２−カルボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−〔２
−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−４−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシ
ラート７６３mg（１．４２ミリモル）を酸化した。二つ
の異性体は、酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの１：２混合液
を溶離剤として用いるシリカゲル（粒径０．０４０〜
０．０６３mm）によるクロマトグラフィーによって分離
することができる。
【０１７３】収率： Ｅ：１９２mg（２４％）の無色の
泡状物； Ｚ：３２mg（４％）の無色の泡状物； Ｅ異性体の分光分析データ： ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ５８０．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１８０１、１７５９、１７０６、１６
６７、１３２９、１１４４cm-1 Ｚ異性体の分光分析データ： ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ５８０．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９８、１７５５、１６９４、１３
２７、１１４２cm-1
【０１７４】（ｃ）（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３
−メチル−３−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸 実施例１１と同様にして、ベンズヒドリル （Ｅ）−
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−〔２−オキソ
−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−４，４，７−トリオキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート１９２mg（０．３４ミリモル）
の保護基を脱離した。
【０１７５】収率：７８mg（５９％）の無色の結晶粉
末； ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４１４．４ ＩＲ（ＫＢｒ）：２８００（ｂｒ）、１７９０、１７２
９、１６７４、１６４６、１３２１、１１６６cm-1
【０１７６】ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−３−〔２−オキソ−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシ
ラート 実施例１１と同様にして、（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−メチル−３−〔２−オキソ−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−ア
ザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸
を対応するナトリウム塩へと転換した。
【０１７７】収率：５２mg（９８％）の無色の凍結乾燥
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１６９９、１６２８、１４
７８、１３９６、１３２３、１１４０cm-1 元素分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ2 Ｏ6 Ｆ3 ＳＮａ（４１８．３１
８） 計算値 ： Ｃ：４０．２０、Ｈ：３．３７、Ｎ：６．
７０ 実測値# ： Ｃ：３９．８０、Ｈ：３．２８、Ｎ：６．
６２# ：無水物、水分７．２４％として計算。
【０１７８】実施例１９ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジ
ン−３−イリデンメチル）−３−メチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート 実施例１８に従って、ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，
５Ｒ）−３−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−４−
チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−カルボキシラート３８１mg（１．０ミリモル）を臭化
ｒａｃ−〔１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロ
リジニル〕トリフェニルホスホニウム４９５mg（１．１
ミリモル）と反応させた。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの
９：１６混合液を溶離剤として用いるシリカゲル（粒径
０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィー
を実施した。
【０１７９】収率：３６２mg（７４％）の異性体混合
物、Ｅ：Ｚ＝５：１ 混合物の分光測定データ： ＩＲ（薄膜）：１７８０、１７５０、１６９２、１６６
１、１１９５、１１１８cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ４８９．４
【０１８０】実施例２０ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（３−ヒドロキシプロペン−１−イル）−３−メ
チル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−
（２−ホルミルビニル）−３−メチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−
２−カルボキシラート５．８０ｇ（１４．２ミリモル）
をアルゴン下でトルエン２４０mlに溶解し、０℃に冷却
した。次いで、水素化ジイソブチルアルミニウムの（ト
ルエン中の）２０％溶液１４．２ml（２１．３ミリモ
ル）を滴加し、冷却浴を取り外した。反応混合物を室温
で６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液１５０mlに
注ぎ込み、それぞれ２００mlの塩化メチレンで３回抽出
した。併せた有機抽出物を３００mlの水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で１ずつ回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターで溶媒を
除去した。残渣の黄色の油を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ンの９：１６混合液を溶離剤として用いるシリカゲル
（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラ
フィーに付した。
【０１８１】収率：１．９０ｇ（３２％）の無色の樹
脂； ＩＲ（薄膜）：３４８０（ｂｒ）、１７７８、１７５
０、１２０２、１０８０、９８８cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４２７．６
【０１８２】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロペン−１−イ
ル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア
−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カ
ルボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
３−〔３−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ〕プロペニル〕−４−チア−１−アザ
−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラ
ート５００mg（０．９５ミリモル）の保護基を脱離し
た。
【０１８３】収率：１６５mg（６２％）の無色の凍結乾
燥物； ＭＳ：（Ｍ−Ｎａ）- ２７４．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８、１７８０、１６２２、１３
９８、１３１１、１１９２、１１３９、１０８２cm-1 元素分析：Ｃ10Ｈ12ＮＯ6 ＳＮａ（２９７．２５７） 計算値 ： Ｃ：４０．４１、Ｈ：４．０７、Ｎ：４．
７１ 実測値# ： Ｃ：４０．４４、Ｈ：４．４８、Ｎ：７．
７９# ：無水物、水分８．７３％として計算。
【０１８４】ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−〔３−〔（Ｒ）
−及び（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ〕
プロペニル〕−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（３−ヒドロキシプロペニル）−３−メチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン−２−カルボキシラート６２０mg（１．５０ミリモ
ル）を塩化メチレンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
一水和物４．５mg（０．０２４ミリモル）で処理した。
次いで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．２５ml
（２．７０ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌
した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、酢酸
エチル：ｎ−ヘキサンの９：１６混合液を溶離剤として
用いるシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）に
よるクロマトグラフィーを実施した。
【０１８５】収率：７００mg（９３％）の無色の油状
物、ジアステレオ異性体混合物（１：１）； ＩＲ（薄膜）：３０３１、１７８２、１７４９、１２５
７、１１３４、９６７cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ５１１．６
【０１８６】ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−３−
〔３−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ〕プロペニル〕−４−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例８に従って、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−〔３−
〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ〕プロペニル〕−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート５８５
mg（１．１８ミリモル）を酸化した。酢酸エチル：ｎ−
ヘキサンの９：１６混合液を溶離剤として用いるシリカ
ゲル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマト
グラフィーを実施した。
【０１８７】収率：５２５mg（８４％）の無色の泡状
物、ジアステレオ異性体混合物（１：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：１８００、１７５６、１３２７、１１
８９、１１４１、９６９cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ５４３．５
【０１８８】実施例２１ （ａ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−〔３−（２−クロロアセチルアミノカルボニルオ
キシ）プロペニル〕−３−メチル−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
カルボキシラート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（３−ヒドロキシプロペニル）−３−メチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン−２−カルボキシラート３００mg（０．７３ミリモ
ル）をアルゴン下でテトラヒドロフラン１０mlに溶解
し、イソシアン酸クロロアセチル６０μl（１．０５ミ
リモル）で処理した。混合物を３時間攪拌し、蒸発させ
て、酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの９：１６混合液を溶離
剤として用いるシリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６
３mm）によるクロマトグラフィーを実施した。
【０１８９】収率：３００mg（７７％）の無色の泡状
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ）、１７７９、１７５
３、１７３０、１４９５、１２０３cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ５４６．４
【０１９０】（ｂ）ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−３−〔３−（２−クロロアセチルアミノ
カルボニルオキシ）プロペニル〕−３−メチル−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例８と同様にして、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−〔３−（２−クロロアセチルア
ミノカルボニルオキシ）プロペニル〕−３−メチル−７
−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−２−カルボキシラート２９５mg（０．５
７ミリモル）を酸化した。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの
９：１６混合液を溶離剤として用いるシリカゲル（粒径
０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグラフィー
を実施した。
【０１９１】収率：２１６mg（６８％）の無色の泡状
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３（ｂｒ）、１７９８、１７５
８、１７３０、１７０５、１３２６、１１９８、９９１
cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ５７８．４
【０１９２】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−〔３−（２−クロロアセチルアミノカ
ルボニルオキシ）プロペニル〕−３−メチル−４，４，
７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート 実施例８と同様にして、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−〔３−（２−クロロアセチルア
ミノカルボニルオキシ）プロペニル〕−３−メチル−
４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート１９
５mg（０．３５ミリモル）の保護基を脱離し、対応する
ナトリウム塩へと転換した。
【０１９３】収率：６０mg（４９％）の無色の凍結乾燥
物； ＭＳ：（Ｍ−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ−Ｎａ）- ３１７．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、１７８１、１７２１、１６
２２、１５３３、１３９６、１３１４、１１９２、１１
３９cm-1 1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.61(s,3H)、3.42(dd,1
H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.69(dd,1H,J=16Hz,4.0Hz,6-
H)、4.43(s,2H,CH2Cl)、4.49(s,1H,2-H)、4.84(d,2H,J=
4.4Hz,CH2O) 、5.08(dd,J=1.6Hz,4.0Hz,5-H)、6.08(d(b
r),1H,J=16Hz,=CH) 、6.22(dt,1H,J=16Hz,4.4Hz,=CH)。
【０１９４】実施例２２ ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
（カルバモイルオキシプロペニル）−３−メチル−４，
４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
〔３−（２−クロロアセチルアミノカルボニルオキシ）
プロペニル〕−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−２−カルボキシラート４５０mg（０．８０ミリモル）
をアルゴン下でテトラヒドロフラン５mlに溶解し、メタ
ノール１．７mlで処理した。炭酸水素ナトリウム１３５
mg（１．６１ミリモル）を水２．８mlに溶かしてこの溶
液に加えた。反応の終了後（ｔｌｃ管理）、ロータリー
エバポレーターで溶媒混合物を除去し、残渣の黄色の油
状物を酢酸エチル１５ml及び飽和塩化ナトリウム溶液１
５mlに溶解し、振盪して、相を分離させた。それぞれ１
５mlの酢酸エチルで２回水相を逆抽出し、併せた有機抽
出物を、飽和塩化ナトリウム溶液１５mlで１回洗浄し
た。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮し、残渣の油を、酢酸エチル：ｎ−
ヘキサンの２：１混合液を溶離剤として用いるシリカゲ
ル（粒径０．０４０〜０．０６３mm）によるクロマトグ
ラフィーに付した。
【０１９５】収率：２００mg（７８％）の無色の泡状
物； ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８１、１７９９、１７４９、１７
３１、１６０１、１３２９、１１９１、９９６cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ４８４
【０１９６】（ｃ）ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（カルバモイルオキシプロペニル）−
３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキ
シラート 実施例８と同様にして、ベンズヒドリル （Ｅ）−（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（カルバモイルオキシプロペニ
ル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア
−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カ
ルボキシラート１９０mg（０．６０ミリモル）の保護基
を脱離した。
【０１９７】収率：８２mg（６２％）の無色の凍結乾燥
物；1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.61(s,3H)、3.42(dd,1
H,J=17Hz,1.6Hz,6-H)、3.69(dd,1H,J=17Hz,4Hz,6-H)、
4.48(s,1H,2-H)、4.70(d,2H,J=4.6Hz,CH2)、5.08(dd,1
H,J=4Hz,1.6Hz,5-H) 、5.97(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.19
(dt,1H,J=16Hz,4.6Hz,=CH)。
【０１９８】実施例２３ （ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−１−〔３−（２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−３−メチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−３−イル）アリル〕ピリジニウム＝トリフルオロメタ
ンスルホナート ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−
（３−ヒドロキシプロペニル）−３−メチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン−２−カルボキシラート４１０mg（１．０ミリモ
ル）を塩化メチレン６mlに溶解し、−４０℃に冷却し
て、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２５０μl
（１．５ミリモル）で処理した。５分後、ピリジン２０
０μl （２．５０ミリモル）を加え、同じ温度で混合物
を更に１時間攪拌し、次いで、冷却浴を取り外した。室
温でロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、反応混
合物を塩化メチレン２０mlに溶解し、それぞれ１０mlの
飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上での乾燥、濾過、及びロータリーエバポレーター
での濃縮を実施した。残渣の赤色の樹脂をそれ以上精製
せずに酸化した。
【０１９９】収率：６００mg（９７％）の赤色の樹脂； ＭＳ：（Ｍ+ ）４７１．６ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７７、１７４３、１６３０、１１
６０、９８７cm-1
【０２００】（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−１−〔３−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−メチル−
４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタン−３−イル）アリル〕ピリジ
ニウム＝トリフルオロメタンスルホナート 実施例８と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−１−
〔３−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−メ
チル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−３−イル）アリル〕ピリジニ
ウム＝トリフルオロメタンスルホナート６００mg（０．
９７ミリモル）を酸化した。
【０２０１】収率：４４０mg（７０％）の緑色の樹脂； ＭＳ：（Ｍ+ ）５０３．３ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９７、１７５３、１６３２、１１
６７cm-1
【０２０２】（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチ
ル−４，４，７−トリオキソ−３−（３−ピリジン−１
−イリオプロペニル）−４−チア−１−アザ−ビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−１−〔３−（２−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−３−メチル−４，４，７−トリオ
キソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プタン−３−イル）アリル〕ピリジニウム＝トリフルオ
ロメタンスルホナート４４０mg（０．６７ミリモル）を
ｍ−クレゾール３mlに溶解した溶液を５０℃で１．５時
間攪拌した。室温でイソブチルメチルケトン１０mlで混
合物を希釈し、それぞれ８mlの水で３回抽出した。併せ
た水性抽出物をそれぞれ１０mlのイソブチルメチルケト
ンで２回洗浄し、ペーパーフィルターで濾過し、凍結乾
燥した。次いで、褐色の凍結乾燥物を、水を溶離剤とし
て用いた重合体の疎水性ゲルによるクロマトグラフィー
に付した。
【０２０３】収率：１２５mg（５５％）のベージュ色の
凍結乾燥物体； ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１６２５、１４８５、１３
７２、１３１２、９８０cm-1 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+ ）３３７．４
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/43 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/435 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/545 9454−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/40 31:425） (Ａ６１Ｋ 31/43 31:425） (Ａ６１Ｋ 31/545 31:425） (72)発明者 ハンス・リヒター ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレン ツァハ−ヴィーレン、シュタインガッセ 55 (72)発明者 ジャン−リュック・スペクラン フランス国、エフ−68680 カン−レシエ、 リュ・ドゥ・シジエム・リック（番地な し)

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は、−ＣＯＲ4 、−ＣＮ、
    −ＣＨ2 Ｒ5 、ハロゲン、−ＣＨ＝ＣＨＲ6 若しくはＱ
    を表し、他方は、水素若しくは低級アルキルを表すか、
    又は両者は、一緒に、γ−ラクタム環を表し、Ｒ3 は、
    水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリル、又は
    生体内で開裂し得る残基を表し、Ｒ4 は、水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、低
    級アルキルアミノ又は低級アルキル−低級アルコキシア
    ミノを表し、Ｒ5 は、ヒドロキシル、−ＯＣＯＮＨＲ
    7 、−ＯＣＯＮＨ2 、又は、Ｎ、Ｓ及び／又はＯを含
    み、窒素原子を介して結合された５若しくは６員の複素
    芳香環を表し、Ｒ6 は、−ＣＮ又はＣＨＯを表し、Ｒ7
    は−ＣＯＣＨ2 Ｃｌを表し、Ｑは、Ｎ、Ｓ及び／又はＯ
    を含む５若しくは６員の複素芳香環を表し、そしてｎは
    ０、１又は２を表す）で示される２β−アルケニル−ペ
    ナム誘導体、並びに製薬上適合し得るこれら化合物の
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 又はＲ2 の一方が、−ＣＯＲ4 、−
    ＣＮ又は−ＣＨ2 ＯＲ5 を表し、他方が、水素又は低級
    アルキルを表し、Ｒ3 が、水素、低級アルキル、アリー
    ルアルキル、アリル、又は生体内で開裂し得る残基を表
    し、Ｒ4 が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベ
    ンジルオキシ、アミノ又は低級アルキルアミノを表し、
    Ｒ5 が、ヒドロキシル又は−ＣＯＮＨ2 を表し、Ｒ6
    が、低級アルキルを表し、そしてｎが０、１又は２を表
    す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が、ＣＮ、ハロゲン又はＣＯＲ4 を
    表し、Ｒ2 が、水素を表し、そしてＲ4 が、メチル、低
    級アルコキシ、ベンジルオキシ又はアミノを表す請求項
    １又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが、０又は２を表す請求項１〜３のい
    ずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3 が、水素又はベンズヒドリルを表す
    請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２Ｓ，
    ３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチ
    ル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
    ２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  7. 【請求項７】 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３
    Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル
    −４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
    クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  8. 【請求項８】 ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，３
    Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル
    −４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
    クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  9. 【請求項９】 ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５
    Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，
    ４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
    〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  10. 【請求項１０】 ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，
    ５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−
    ４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
    ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  11. 【請求項１１】 ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，
    ５Ｒ）−３−（２−クロロビニル）−３−メチル−４，
    ４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
    〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  12. 【請求項１２】 ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，
    ５Ｒ）−３−（３−オキソ−ブト−１−エニル）−４，
    ４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
    〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  13. 【請求項１３】 ベンズヒドリル （Ｅ／Ｚ）−（２
    Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−カルバモイルビニル）−
    ３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシク
    ロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
    （２−カルバモイルビニル）−３−メチル−４，４，７
    −トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
    ２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ベンズヒドリル （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
    （２−カルバモイルビニル）−３−メチル−４，４，７
    −トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
    ２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２
    −カルバモイルビニル）−３−メチル−４，４，７−ト
    リオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
    ０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ナトリウム （Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２
    −カルバモイルビニル）−３−メチル−４，４，７−ト
    リオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．
    ０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
    （２−エトキシカルボニルビニル）−３−メチル−７−
    オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕
    ヘプタン−２−カルボキシラート、 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
    （２−エトキシカルボニルビニル）−３−メチル−４，
    ４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ
    〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２
    −エトキシカルボニルビニル）−３−メチル−４，４，
    ７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
    ２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
    （２−ベンジルオキシカルボニルビニル）−３−メチル
    −７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
    ２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、 ベンズヒドリル （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
    （２−ベンジルオキシカルボニルビニル）−３−メチル
    −４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
    クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート、
    又はナトリウム （Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−
    （２−ベンジルオキシカルボニルビニル）−３−メチル
    −４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
    クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシラート。
  14. 【請求項１４】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ3 は、請求項１と同義である）で示される化
    合物。
  15. 【請求項１５】 ベンズヒドリル （２Ｓ，３Ｒ，５
    Ｒ）−３−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−４−チ
    ア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−
    カルボキシラート。
  16. 【請求項１６】 治療上の活性物質として用いるため
    の、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 β−ラクタマーゼ阻害剤として用いる
    ための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１３のいずれか１項記載の
    化合物の製造法であって、 （ａ）一般式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ3 は請求項１と同義である）で示される化合
    物を活性剤の存在下で、下記一般式： 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、請求項１と同義であり、Ｒ8
    は、Ｐ+ （アリール）3、ＰＯ（Ｏ−アルキル）2 、Ｓ
    ｉ（アルキル）3 又はハロゲンである）で示される化合
    物と反応させる工程、又は（ｂ）ｎが０を表す一般式
    （Ｉ）の化合物を、酸化する工程、又は（ｃ）Ｒ3 が水
    素とは異なる場合の一般式（Ｉ）の化合物を、対応する
    遊離酸に転換する工程、そして（ｄ）所望ならば、一般
    式（Ｉ）の酸性化合物を製薬上許容し得る塩に転換する
    工程、を含むことを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１３のいずれか１項記載の
    化合物を含有する医薬。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１３のいずれか１項記載の
    化合物を含有するβ−ラクタマーゼ阻害性医薬。
  21. 【請求項２１】 β−ラクタム抗生物質を更に含有する
    請求項１９又は２０記載の医薬。
  22. 【請求項２２】 β−ラクタム抗生物質として、ペニシ
    リン、セファロスポリン、ペネム又はカルバペネムを含
    有する請求項２１記載の医薬。
  23. 【請求項２３】 ピペラシリン、メズロシリン、アズロ
    シリン、アパルシリン、ベンジルペニシリン、フェノキ
    シメチルペニシリン、カルベニシリン、メチシリン、プ
    ロピシリン、チカルシリン、アンピシリン、アモキシシ
    リン、メシリナム、セフトリアキソン、セフタジジム、
    セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフォタキシ
    ム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セフロキシム、
    セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファ
    レキシン、セフォキシチン、セファセトリル、セファマ
    ンドール、セファピリン、セフラジン、セファログリシ
    ン、セフピロン、セフェピム、イミペネム若しくはメロ
    ペネム、又は製薬上適合し得るこれら化合物の塩を含有
    する請求項２２記載の医薬。
  24. 【請求項２４】 セフトリアキソン又は製薬上適合し得
    るその塩の一つを含有する請求項２２記載の医薬。
  25. 【請求項２５】 抗菌性の治療の際に、同時に、別個
    に、又は時間的に段階的に用いるための、組み合わせ製
    剤としての、請求項２１〜２４のいずれか１項記載の医
    薬。
  26. 【請求項２６】 疾病の抑制又は予防での、請求項１〜
    １３のいずれか１項記載の化合物の用途。
  27. 【請求項２７】 細菌性感染症の抑制又は予防での、請
    求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の用途。
  28. 【請求項２８】 抗菌活性を有する医薬の製造のため
    の、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の用
    途。
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