JPH0782273A - β−ラクタマーゼ阻害剤としての2−β−アルケニルペナムスルホン - Google Patents

β−ラクタマーゼ阻害剤としての2−β−アルケニルペナムスルホン

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JPH0782273A
JPH0782273A JP6194133A JP19413394A JPH0782273A JP H0782273 A JPH0782273 A JP H0782273A JP 6194133 A JP6194133 A JP 6194133A JP 19413394 A JP19413394 A JP 19413394A JP H0782273 A JPH0782273 A JP H0782273A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式(I): 【化14】 (式中、R1 及びR2 の一方は、−COR4 、−CN、
−、Qなど;他方は、水素、低級アルキル、又は両者
は、一緒に、γ−ラクタム環など;R3 は、水素、低級
アルキル、アリールアルキル、生体内で開裂し得る残基
など;R4 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシな
ど、Qは、N、S及び/又はOを含む5若しくは6員の
複素芳香環など;そしてnは0、1又は2を表す)で示
される2β−アルケニル−ペナム誘導体、その製造方
法、並びにそれを含有する医薬。 【効果】 上記化合物は、非常に優れたβ−ラクタマー
ゼ阻害特性を有し、したがって、β−ラクタマーゼを形
成する病原体の抑制に、ペニシリン類及びセファロスポ
リン類などのβ−ラクタム抗生物質と組み合わせで有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、ペナム誘導体に関し、特に、一
般式(I):
【0002】
【化5】
【0003】(式中、R1 及びR2 の一方は、−COR
4 、−CN、−CH25 、ハロゲン、−CH=CHR
6 若しくはQを表し、他方は、水素若しくは低級アルキ
ルを表すか、又は両者は、一緒に、γ−ラクタム環を表
し、R3 は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、
アリル、又は生体内で開裂し得る残基を表し、R4 は、
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ又は低級アルキル−低
級アルコキシアミノを表し、R5 は、ヒドロキシル、−
OCONHR7 、−OCONH2 、又は、N、S及び/
又はOを含み、窒素原子を介して結合された5若しくは
6員の複素芳香環を表し、R6 は、−CN又はCHOを
表し、R7 は、−COCH2 Clを表し、Qは、N、S
及び/又はOを含む5若しくは6員の複素芳香環を表
し、そしてnは0、1又は2を表す)で示される2β−
アルケニルペナム誘導体、及び製薬上適合し得るこれら
化合物の塩に関する。
【0004】これらの化合物は新規であり、治療上の価
値を有する特性によって特徴付けられる。特に、これら
は、非常に優れたβ−ラクタマーゼ阻害特性を有し、し
たがって、β−ラクタマーゼを形成する病原体の抑制
に、ペニシリン類及びセファロスポリン類などのβ−ラ
クタム抗生物質と組み合わせで有用である。
【0005】更に、これらは特定の細菌株、例えばアシ
ネトバクター属の種に対しては、それら自身も抗菌活性
を有する。
【0006】単独、又は「低級アルコキシ」若しくは
「低級アルキルアミノ」などの組合せでの「低級アルキ
ル」という用語は、最多で7個、好ましくは最多で4個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素の残基、例
えばメチル、エチル、イソプロピル又はt−ブチルを意
味する。
【0007】「アリールアルキル」という用語は、ベン
ジル、ベンズヒドリル、p−メトキシベンジル又はp−
ニトロベンジルを包含する。
【0008】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素を包含する。
【0009】「N、S及び/又はOを含む5若しくは6
員の複素芳香環」という用語は、好ましくは、2−ピリ
ジル、1−メチル−ピリミジン−2−イル、1,3−チ
アゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−
3−イルなどを意味する。
【0010】生体内で開裂し得る残基とは、経口投与に
適し、そして、好ましくは、例えば−CH2 OOCC
(CH33 、及び下記式:
【0011】
【化6】
【0012】で示される基又は−CH(CH3 )OCO
−CH3 などのエステルの基を有する残基を意味する。
【0013】本発明の目的は、一般式(I)の2β−ア
ルケニルペナム誘導体及び製薬上適合し得るその塩それ
自体、並びに製薬上の活性物質として、これら化合物の
製造、一般式(I)の化合物又は製薬上適合し得るその
塩、及び所望ならば、追加的なβ−ラクタム系抗生物質
を含有する医薬、並びにそのような医薬品の製造、疾
病、特に細菌性感染症の抑制又は予防、及び、それぞ
れ、対応する医薬品の製造のための、一般式(I)の化
合物及び製薬上適合し得るその塩の用途である。
【0014】更に、一般式(II):
【0015】
【化7】
【0016】(式中、R3 は上記と同義である)で示さ
れる化合物も本発明の目的である。
【0017】これら一般式(II)の化合物は、一般式
(I)の化合物の製造のための重要な中間体である。
【0018】R1 が、CN、ハロゲン又はCOR4 であ
り、R4 が、アミノ、メチル、低級アルコキシ又はベン
ジルオキシであり、そしてR2 が、水素であるこれら一
般式(I)の化合物、例えば下記の化合物は、特に好適
である。
【0019】ベンズヒドリル (E/Z)−(2S,3
S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル
−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、ベンズヒド
リル (E)−(2S,3S,5R)−3−(2−シア
ノエテニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート、ベンズヒドリル (Z)−
(2S,3S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−
3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート、ナトリウム (E)−(2S,3S,5R)
−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル−4,4,
7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、ナトリウム
(Z)−(2S,3S,5R)−3−(2−シアノエ
テニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボキシラート、ナトリウム (Z)−(2S,3
S,5R)−3−(2−クロロビニル)−3−メチル−
4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、及
びナトリウム (E)−(2S,3S,5R)−3−メ
チル−3−(3−オキソ−ブト−1−エニル)−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
【0020】更に、下記のものは、特に好ましい化合物
に属する。
【0021】ベンズヒドリル (E/Z)−(2S,3
S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−メ
チル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、ベン
ズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−(2
−カルバモイルビニル)−3−メチル−4,4,7−ト
リオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、ベンズヒドリル
(Z)−(2S,3S,5R)−3−(2−カルバモ
イルビニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート、ナトリウム (E)−(2
S,3S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−
3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート、ナトリウム (Z)−(2S,3S,5R)
−3−(2−カルバモイルビニル)−3−メチル−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、ベン
ズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−(2
−エトキシカルボニルビニル)−3−メチル−7−オキ
ソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タン−2−カルボキシラート、ベンズヒドリル (E)
−(2S,3S,5R)−3−(2−エトキシカルボニ
ルビニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4
−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
2−カルボキシラート、ナトリウム (E)−(2S,
3S,5R)−3−(2−エトキシカルボニルビニル)
−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1
−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボ
キシラート、ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,
5R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルビニル)
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、
ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
(2−ベンジルオキシカルボニルビニル)−3−メチル
−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、
及びナトリウム (E)−(2S,3S,5R)−3−
(2−ベンジルオキシカルボニルビニル)−3−メチル
−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
【0022】本発明によれば、一般式(I)の2β−ア
ルケニルペナム誘導体及び製薬上適合し得るそれらの塩
は、
【0023】(a)一般式(II):
【0024】
【化8】
【0025】(式中、R3 は、上記と同義である)で示
される化合物を、活性剤の存在下で、下記一般式:
【0026】
【化9】
【0027】(式中、R1 及びR2 は、上記と同義であ
り、R8 は、P+ (アリール)3 、PO(O−アルキ
ル)2 、Si(アルキル)3 又はハロゲンである)で示
される化合物と反応させるか、又は
【0028】(b)nが0を表す一般式(I)の化合物
を酸化するか、又は
【0029】(c)R3 が水素とは異なる場合の一般式
(I)の化合物を対応する遊離酸に転換するか、そして
【0030】(d)所望ならば、一般式(I)の酸性化
合物を製薬上許容され得る塩に転換することにより製造
することができる。
【0031】スキーム1は、変法(a)を実施するため
の公知の二つの方法(ウィッティッヒ又はホルナー反
応)を示す。
【0032】
【化10】
【0033】(上記式中、置換基R1 、R2 及びR3
は、上記と同義である)
【0034】式(II)のアルデヒドは、活性剤、例え
ば、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、リチウ
ムジイソプロピルアミン又はDBU(1,5−ジアザ−
ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−5−エン)などの塩基の
存在下で、アルキリデントリフェニルホスホラン〔III
:Y=P+ (アリール)3 、ウィッティッヒ反応〕又
はアルキルリン酸エステル〔III :Y=(アルキルO)
2 PO、ホルナー反応〕との直接反応によって、式(I
a)のアルケニル置換ペナムへと転換する。適切な溶媒
は、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメ
タン、アセトニトリル又はベンゼンである。反応温度
は、用いた溶媒に応じて−30℃〜80℃で変化させる
ことができる。
【0035】所望ならば、式(I)の化合物は、対応し
て置換されたハロゲン化トリフェニルホスホニウムを、
塩基及び溶媒としての1,2−ブチレンオキシドと反応
させることによって製造することもできる。この場合、
好適反応温度は50〜70℃にある。nが0を表す式
(I)の化合物が得られる。
【0036】ピーターソンのオレフィン化及びレフォル
マトスキー合成は、変法(a)を実施するためのその他
の可能性である。ピーターソンのオレフィン化の場合、
トリアルキルシランのリチウム誘導体を塩基の存在下で
式(II)の化合物と反応させる。スキーム2は、R1
びR3 が上記の意味を有する場合の、一般式(IV)のリ
チウムトリメチルシランとの反応を示す。
【0037】
【化11】
【0038】式(Ib)の2β−アルケニルペナム誘導体
は、自発的な脱水によって、式(V)の化合物から得ら
れる。nが0を表し、R2 が水素を表す式(I)の化合
物が得られる。レフォルマトスキー合成の場合は、式
(II)の化合物をα−ハロエステルの有機亜鉛誘導体と
縮合させて式(VI)の対応するβ−ヒドロキシエステル
を得、これから、nが0を表し、R1 がCOR4 を表
し、R4 が低級アルキルを表し、そしてR2 が水素をそ
れぞれ表す式(I)の化合物が、水による開裂によって
得られる。これは、スキーム3に対応する。
【0039】
【化12】
【0040】(式中、R3 は、上記と同義である)
【0041】スルホキシド基又はスルホン基へのスルフ
ィド基の酸化は、それ自体は公知である方法に従って実
施する。四酸化ルテニウム又は過マンガン酸カリウム水
溶液、及び過酸化水素液を用いた二相系での、nが0を
表す一般式(I)の化合物の反応は、特に適切であるこ
とが判明している。
【0042】Na2 WO4 又は過酸などその他の酸化試
薬も、ペナムスルホンの製造に用いることができる。ジ
クロロメタンは特に適切な溶媒である。
【0043】好都合には、nが0を表す一般式(I)の
化合物をジクロロメタンに溶解し、(メタ)過ヨウ素酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び酸化ルテニウム(I
V)からなる水性懸濁液に加える。反応の終了後に、有
機相を分離し、精製し、そして乾燥する。
【0044】この酸化からスルホキシドが得られるか、
又はスルホンが得られるかは、酸化剤の性質及び/又は
量に依存する。
【0045】R3 が水素とは異なる式(I)の化合物の
遊離酸への転換、及び製薬上許容し得る塩への遊離酸の
転換は、それ自体は公知である方法に従い、特定の状況
で1段階の手順で実施することができる。
【0046】エステルの基、例えばベンジル、p−ニト
ロベンジル、ベンズヒドリル、p−メトキシベンジル又
はアリルは、下記のとおりにして開裂することができ
る。
【0047】ベンジル及びp−ニトロベンジルは、酢酸
エチル、メタノールなどの有機溶媒若しくは水中で、約
0〜80℃の温度でのパラジウム−炭素上での水素化、
又は例えばDMFなどの溶媒中で、約0℃ないし室温で
の硫化ナトリウムの存在下での加水分解による。アリル
は、2−エチルカプロン酸のナトリウム又はカリウム塩
の存在下でのパラジウム(0)を触媒とするアリル交換
反応により、ベンズヒドリルは、m−クレゾールとの約
50℃で4〜5時間以内の反応による。
【0048】出発化合物として用いられる一般式(II)
の化合物は、Tetrahedron,43(No.5),1003-1012に記載さ
れた方法と同様にして、対応するアルコールから製造す
ることができる。
【0049】
【化13】
【0050】(式中、R3 は、上記と同義である)
【0051】ジクロロメタン中での塩化オキサリルとの
反応は、好都合であることが判明していて、下記の手順
が好都合にも用いられる:ジクロロメタン及び酸化剤を
約−60℃に冷却し、DMSO及び式(VIII)の化合物
で処理し、約3時間の反応時間及びトリエチルアミンの
添加後に、冷却浴を取り去る。こうして得られた式(I
I)のアルデヒドは、通常の方法を用いて精製すること
ができる。
【0052】一般式(II)の化合物は、PCC(クロロ
クロム酸ピリジニウム)、デス−マルチン試薬、MnO
2 その他を用いた酸化によって、同様にして得られる。
【0053】前述のとおり、本発明による一般式(I)
の化合物、及び塩基との製薬上適合し得るその塩は、様
々な細菌株に由来するβ−ラクタマーゼに対する卓越し
たβ−ラクタマーゼ阻害活性を示す。後述するとおり、
治療上の価値を有するこれらの特性は、単離されたβ−
ラクタマーゼについて生体外で測定することができる。
【0054】A.β−ラクタマーゼの単離 肺炎桿菌NCTC418株、プロテウス・ブルガリス1
028株、バシラス・リシェニフォルミス749/C
株、大腸菌SN01株及びシトロバクター・フロインデ
ィイ1203株などのペニシリン又はセファロスポリン
耐性菌株から、各種のβ−ラクタマーゼを単離すること
ができる。この目的のためには、対応する株をトリプシ
ン処理大豆ブロス(Difco )中で培養し、最後の対数増
殖期に(必要なときは、β−ラクタマーゼを誘導するた
めに50〜100mg/lのアンピシリンを培地に加え
て、対数期を終結させ)、遠心分離によって回収する。
こうして得られた細菌塊を20ミリモルのトリスHCl
緩衝液(pH7.0)で処理し、冷却しつつ、フレンチプ
レスで細胞を破砕する。混合物を20〜30分間遠心分
離(20,000rpm )し、清澄な未精製抽出物を得る。蛋白
質の精製は、S.J.Cartwright及びS.G.Waley の方法〔Bi
ochem.J.221,505-512(1980) 〕、及びバシラス・リシェ
ニフォルミスについてはL.M. Ellerbyらの方法〔Bioche
mistry,29,5,797-5,806(1990)〕に従って実施する。
【0055】B.β−ラクタマーゼ活性の測定 単離されたβ−ラクタマーゼの活性の測定は、 O'Calla
ghan,C.H. らの方法〔Antimicr.Ag.Chemother.1,283-2
88(1972)〕に従い、発色性セファロスポリンであるニト
ロセフィン(nitrocefin:87/312、Glaxo より)
を用いて実施することができる。必須試験バッチは、水
1mlあたり、50ミリモルのリン酸緩衝剤(pH7.
0)、0.1ミリモルのニトロセフィン、及び約0.1
のΔA/分を達成するのに充分な酵素(β−ラクタマー
ゼ)を含有する。基質の開裂は色の変化を伴うので、こ
れを37℃で実施し、そうして、分光光度計を用いて4
82nmで定量する。
【0056】C.一般式(I)の化合物のβ−ラクタマ
ーゼ阻害活性の測定 β−ラクタマーゼによる発色性基質の上記の開裂(試験
B)は、一般式(I)の化合物(阻害剤)の添加によっ
て阻害することができる。この阻害剤は、時間依存性反
応でβ−ラクタマーゼを不可逆的に失活させることが判
明しているので、反応(基質の開裂)は、それぞれの場
合に、予めβ−ラクタマーゼを阻害剤とともに15分間
温置した後に、基質を加えることによって反応を開始さ
せる。試験した個々の阻害剤のβ−ラクタマーゼに対す
る親和性の尺度(阻害剤の強さの尺度となる)として
は、阻害剤の不在下で上記の試験条件(試験B)の下で
実施した基質(ニトロセフィン)の開裂を50%阻害す
る濃度(ナノモル(n M )で表したIC50)とする。I
50を測定するために、異なる濃度の阻害剤を用いて4
〜6回の試験を実施した。IC50の測定は、グラフを用
いて行った。5マイクロモル又はそれ以下のIC50
が、有意であると考えられる。
【0057】上記の試験(試験C)で得られた結果を表
1〜3に示した。
【0058】
【表1】
【0059】
【表2】
【0060】
【表3】
【0061】本発明による生成物は、非経口若しくは経
口投与に適した製剤用の有機又は無機不活性担体材料、
例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキ
レングリコール、ワセリン等々との混合物中にそれ又は
その塩を含有する、例えば製薬的製剤の形態での医薬品
として用いることができる。この製薬的製剤は、固体の
形態で、例えば錠剤、糖衣錠、坐薬、カプセルとして、
又は液体の形態で、例えば溶液、懸濁液又は乳濁液とし
て存在することができる。それらは、殺菌してもよく、
及び/又は、防腐剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化
剤、浸透圧を変えるための塩類、麻酔薬、又は緩衝剤な
どの佐剤を含んでもよい。式(I)の化合物およびその
塩は、好ましくは、非経口投与が考慮され、この目的の
ためには、好ましくは、水又は等張食塩水などの通常の
薬品で希釈するための凍結乾燥物又は乾燥粉末として調
剤される。
【0062】前述のとおり、一般式(I)の化合物及び
製薬上適合し得るその塩は、本発明によれば、疾病の抑
制又は予防に、特にβ−ラクタマーゼ形成性病原体の抑
制に、β−ラクタム抗生物質、すなわちβ−ラクタム環
を有する抗生物質、例えばピペラシリン、メズロシリ
ン、アズロシリン、アパルシリン、ベンジルペニシリ
ン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、メ
チシリン、プロピシリン、チカルシリン、アンピシリ
ン、アモキシシリン又はメシリナムなどのペニシリン
類、及びセフトリアキソン、セフタジジム、セフェタメ
ト、セフェタメトピボキシル、セフォタキシム、セフメ
ノキシム、セフチゾキシム、セフロキシム、セファロリ
ジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、
セフォキシチン、セファセトリル、セファマンドール、
セファピリン、セフラジン、セファログリシン、セフピ
ロン又はセフェピムなどのセファロスポリン類並びにイ
ミペネム又はメロペネムなどのペネム及びカルバペネム
類と組み合わせて用いることができる。それによって、
β−ラクタム抗生物質の投与若しくは摂取の前後又はそ
れと同時に、一般式(I)の化合物、若しくは塩基との
製薬上適合し得るその塩を投与することができる。本発
明による生成物をβ−ラクタム抗生物質と同時に投与す
るときは、このための特別の組合せとしての、あるいは
一般式(I)の化合物、又は塩基との製薬上適合し得る
その塩とβ−ラクタム抗生物質との製薬的組合せの形態
での投与によって、これを実施することができる。その
ような製薬的組合せも、本発明の目的である。
【0063】一般式(I)の化合物、及び塩基との製薬
上適合し得るその塩の投与量は、広範囲な限度内で変え
ることができ、当然、個々の症例ごとに、個別的要件、
及び抑制しようとするβ−ラクタマーゼ生産性病原体に
適合させることになる。一般的には、約0.1〜約2.
0gの日次投与量が適切であると思われる。β−ラクタ
ム抗生物質に対するβ−ラクタマーゼ阻害剤(一般式
(I)の化合物、又は塩基との製薬上適合し得るその
塩)の比率も、広範囲な限度内で変えることができ、個
々の症例ごとに個別的要件に適合させることになる。一
般的には、約1:20〜約1:1の比率が適切であると
思われる。
【0064】前述のとおり、一般式(I)の化合物、又
は製薬上適合し得るその塩を含有する医薬品も本発明の
目的であり、そのような医薬の製造法も本発明の目的で
あって、1種類又はそれ以上の一般式(I)の化合物若
しくは製薬上適合し得るその塩、及び、所望の場合に
は、治療上の価値を有する1種類又はそれ以上の他の物
質を一般的投与形態にする段階が含まれる。ちなみに、
上記の製薬的組合せが再び参照され、これも本発明の目
的である。特に、一般式(I)の化合物又は製薬上適合
し得るその塩、及びβ−ラクタム抗生物質、例えば、ピ
ペラシリン、メズロシリン、アズロシリン、アパルシリ
ン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリ
ン、カルベニシリン、メチシリン、プロピシリン、チカ
ルシリン、アンピシリン、アモキシシリン若しくはメシ
リナムなどのペニシリン、セフトリアキソン、セフタジ
ジム、セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフォ
タキシム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セフロキ
シム、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、
セファレキシン、セフォキシチン、セファセトリル、セ
ファマンドール、セファピリン、セフラジン、セファロ
グリシン、セフピロン若しくはセフェピムなどのセファ
ロスポリン、又はイミペネム若しくはメロペネムなどの
ペネム及びカルバペネムとを含有する製薬的組合せは本
発明の目的である。そのような組合せは、β−ラクタム
形成性病原体の抑制に適している。
【0065】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示することが意
図されているが、いかなる方式であれ、その範囲を制約
することは意図されていない。
【0066】実施例1 ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ジクロロメタン100mlを、アルゴン中で−60℃で塩
化オキサリル0.84ml(9.6ミルモル)で処理し
た。DMSO0.73ml(10.25ミリモル)をこれ
に滴加し、次いで、ジクロロメタン100mlに溶解した
ベンズヒドリル(2S,3R,5R)−3−ヒドロキシ
メチル−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート2.5g(6.52ミリモル)を加えた。混合物を
同じ温度で3時間攪拌し、次いでトリエチルアミン3.
2ml(23.0ミリモル)を加えた。冷却浴を取り外
し、混合物を放置して室温まで暖めた。橙色の溶液を
0.2規定塩酸1,000mlに注ぎ、水相をジクロロメ
タンで2回抽出した。有機相を水及び塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。こうして
得られた生成物(2.50g、100%)は、それ以上
精製せずに加工することができるか、あるいはジエチル
エーテルから再結晶することもできる。
【0067】収率:2.00g(80%)の白色の結晶
粉末、融点:111.8〜112.8℃; IR(KBr):2720、1788、1743、17
18cm-1 MS:(M−CH2 CO)3391 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.26(s,3H)、3.06(dd,
1H,J=16.2Hz,2Hz,6-H)、3.54(dd,1H,J=16.2Hz,4Hz,6-
H)、5.34(s,1H,2-H)、5.42(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H)、6.9
5(s,1H,CHPh2)、7.30-7.38(m,10H,Ph) 、9.20(s,1H)。
【0068】実施例2 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−(2−エトキシカルボニルビニル)−3−メチル
−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート5
00mg(1.30ミリモル)をアルゴン下でTHF20
mlに溶解し、エトキシカルボニルメチレン−トリフェニ
ルホスホラン500mg(1.40ミリモル)で処理し
た。この黄色溶液を50℃で75分間攪拌し、次いで濃
縮した。残った残渣を、酢酸エチル:ヘキサンの9:1
6混合液を溶離剤として用いたシリカゲル(粒径0.0
40〜0.063mm)によるクロマトグラフィーに付し
た。
【0069】収率:520mg(88%)の橙黄色樹脂; IR(薄膜):1783、1747、1717、165
0cm-1 MS:(M−CONH)406、(M−CHPh2 )2
841 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.31(t,3H,J=7Hz)、1.
34(s,3H)、3.13(dd,1H,J=2Hz,16Hz,6-H)、3.57(dd,1H,J
=4Hz,16Hz,6-H)、4.22(q,2H,J=7Hz)、4.78(s,1H,2-H)、
5.30(dd,1H,J=4.2Hz,5-H) 、5.97(d,1H,J=15Hz,=CH) 、
6.94(s,1H,CHPh2)、7.07(d,1H,J=15Hz,=CH) 、7.30-7.3
8(m,10H,Ph) 。
【0070】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−(2−エトキシカルボニルビニル)
−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1
−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボ
キシラート、ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,
5R)−3−(2−エトキシカルボニルビニル)−3−
メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート250
mg(0.55ミリモル)をジクロロメタン10mlに溶解
し、氷酢酸6.5mlで処理した。水25mlに溶解した過
マンガン酸カリウム260mg(1.66ミリモル)をこ
の黄色溶液に滴加した。添加終了後も更に30分間攪拌
を続け、次いで褐色の反応混合物を、無色二相の混合液
を形成するまで30%過酸化水素溶液で処理した。分液
漏斗中で分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出し
た。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して濃縮した。残渣の油を酢酸エチル:ヘキサ
ンの9:16混合液を溶離剤として用いたシリカゲル
(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマトグラ
フィーに付した。
【0071】収率:170mg(60%)の無色の泡状
物; IR(KBr):1802、1757、1721、16
53、1331、960cm-1 MS:(M−H)482.41 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.26(s,3H)、1.35(t,3
H,J=7Hz)、3.44-3.59(疑似m,2H,6-H) 、4.29(q,2H,J=7H
z)、4.60(dd,1H,J=4Hz,2Hz,5-H) 、4.61(s,1H,2-H)、5.
99(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.94(s,1H,CHPh2)、7.07(d,1H,
J=16Hz,=CH) 、7.23-7.40(m,10H,Ph) 。
【0072】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−(2−エトキシカルボニルビニル)−
3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
(2−エトキシカルボニルビニル)−3−メチル−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート170
mg(0.35ミリモル)をアルゴン下でm−クレゾール
3mlに溶解し、50℃で4.5時間攪拌した。その後、
混合物をイソブチルメチルケトン12.5mlで処理し、
橙黄色溶液をそれぞれ3mlの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で3回抽出した。水相をそれぞれ5mlのイソブチル
メチルケトンで2回洗浄し、溝付き濾過器で濾過し、次
いで濃塩酸でpHを1に調整した。混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過してロータリーエバポ
レーターで濃縮した。残渣の黄色樹脂を酢酸エチル0.
5mlに溶解し、2−エチルヘキサン酸ナトリウム(2規
定の酢酸エチル溶液)108μl で処理した。混合物を
濃縮し、残渣を水1.5mlで処理し、n−ヘキサンで1
回抽出した。次いで、水相を、水を溶離剤として用いた
重合体の疎水性ゲルによるクロマトグラフィーに付し
た。生成物を含む画分を併せて凍結乾燥した。
【0073】収率:60mg(50%)の無色の凍結乾燥
物; IR(KBr):1782、1715、1627、13
96、1192cm-1 MS:(M−Na)- 316.11 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.31(t,3H,J=7Hz)、1.66
(s,3H)、3.46(dd,1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.71(dd,1H,J=1
6Hz,4Hz,6-H)、4.28(q,2H,J=7Hz)、4.62(s,1H,2-H)、5.
15(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、6.35(d,1H,J=16Hz,=CH) 、
7.10(d,1H,J=16Hz,=CH) 。
【0074】実施例3 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−(2−メトキシカルボニルビニル)−3−メチル
−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート2
00mg(0.52ミリモル)を、実施例2によるメトキ
シカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン193
mg(0.58ミリモル)との反応を用いてベンズヒドリ
ル (E)−(2S,3S,5R)−3−(2−メトキ
シカルボニルビニル)−3−メチル−7−オキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボキシラートに転換した。
【0075】収率:209mg(91%)の無色の泡状
物; IR(薄膜):1782、1745、1724、165
1cm-1 MS:(M+NH4 +)455.3
【0076】実施例4 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−(2−ベンジルオキシカルボニルビニル)−3−
メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート7
63mg(2.0ミリモル)をアルゴン下でTHF15ml
に溶解し、ベンジルオキシカルボニルメチレン−トリフ
ェニルホスホラン821mg(2.0ミリモル)で処理
し、橙色溶液を50℃で2時間攪拌した。これを放置し
て室温まで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで
除去し、赤褐色の油状物を酢酸エチル:ヘキサンの9:
16混合液を溶離剤として用いたシリカゲル(粒径0.
040〜0.063mm)によるクロマトグラフィーに付
した。
【0077】収率:800mg(78%)の橙色の泡状
物; IR(薄膜):1782、1746、1721、164
9、985cm-1 MS:(M+H)+ 514.31 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.33(s,3H)、3.11(dd,
1H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.56(dd,1H,J=16Hz,4.2Hz,6-
H)、4.78(s,1H,2-H)、5.20(s,2H)、5.36(dd,1H,J=1.6H
z,4.2Hz,5-H) 、6.01(d,1H,J=15Hz,=CH) 、6.93(s,1H,C
HPh2)、7.12(d,1H,J=15Hz,=CH) 、7.30-7.43(m,15H,Ph)
【0078】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルビ
ニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
カルボキシラート 実施例2に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルビ
ニル)−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート800mg(1.56ミリモル)を酸化した。
【0079】収率:255mg(30%)の無色の泡状
物; IR(KBr):1802、1757、1723、16
50、1332cm-1 MS:(M−H)- 544.21 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.25(s,3H)、3.47(dd,
1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.55(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、4.
66(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、4.81(s,1H,2-H)、5.26(s,2
H)、6.02(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.93(s,1H,CHPh2)、7.22
(d,1H,J=16Hz,=CH) 、7.13-7.14(m,15H,Ph) 。
【0080】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルビニ
ル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア
−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カ
ルボキシラート 実施例2に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルビ
ニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
カルボキシラート250mg(0.46ミリモル)の保護
基を脱離した。
【0081】収率:54mg(30%)のベージュ色の凍
結乾燥物; IR(KBr):1781、1719、1626、13
22、1189、979cm-1 MS:(M−H)- 378.21 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.65(s,3H)、3.45(dd,1
H,J=17Hz,2Hz,6-H)、3.71(dd,1H,J=17Hz,4Hz,6-H)、4.6
3(s,1H,2-H)、5.14(dd,1H,J=4Hz,2Hz,5-H) 、5.29(s,2
H)、6.42(d,1H,J=16Hz,=CH) 、7.13(d,1H,J=16Hz,=CH)
、7.42-7.55(m,5H,Ph)。
【0082】実施例5 (a)ベンズヒドリル (E/Z)−(2S,3S,5
R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル−7−
オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−2−カルボキシラート 方法A ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
1.0g(2.62ミリモル)及びトルエン30mlをア
ルゴン下でシアノエチレン−トリフェニルホスホラン9
46mg(3.14ミリモル)に加えた。褐色懸濁液を1
時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル:n−ヘキサンの3:
1混合液を溶離剤として用いたシリカゲル(粒径0.0
40〜0.063mm)によるクロマトグラフィーに付し
た。
【0083】収率:1.0g(94%)の異性体混合
物、E:Z比は3:1; 混合物の分光分析データ: IR(薄膜):2224、1781、1744cm-1 MS:(M+Na+ )427.21 H-NMR(250MHz,CDCl3)(E異性体): δ[ppm]=1.32(s,3
H)、3.13(dd,1H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.63(dd,1H,J=16H
z,4.4Hz,6-H)、4.74(s,1H,2-H)、5.41(dd,1H,J=4.4Hz,
1.6Hz,5-H) 、5.54(d,1H,J=15Hz,=CH) 、6.82(d,1H,J=1
5Hz,=CH) 、6.95(s,1H,CHPh2)、7.30-7.44(m,10H,Ph)
【0084】1H-NMR(250MHz,CDCl3)(Z異性体): δ[p
pm]=1.61(s,3H)、3.18(dd,1H,J=16Hz,1.5Hz,6-H)、3.64
(dd,1H,J=16Hz,4.6Hz,6-H)、4.86(s,1H,2-H)、5.41(d,1
H,J=12Hz,=CH) 、5.44(dd,1H,J=1.5Hz,4.6Hz,5-H) 、6.
63(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.95(s,1H,CHPh2)、7.30-7.44
(m,10H,Ph) 。
【0085】方法B 過塩素酸リチウム溶液(アセトニトリル中で0.4モ
ル)24ml中のシアノメチレン−トリフェニルホスホラ
ン2.88g(9.56ミリモル)の懸濁液をアルゴン
下で−20℃に冷却した。アセトニトリル30ml中のベ
ンズヒドリル(2S,3R,5R)−3−ホルミル−3
−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート3.3
2g(8.70ミリモル)の溶液をこれに滴加し、混合
物を同じ温度で4時間攪拌し、ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を除去した。残った残渣を酢酸エチル100ml
に溶解し、水で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し
た。残渣の油を、塩化メチレンを溶離剤として用いたシ
リカゲル(粒径0.040〜0.063mm)で精製し
た。
【0086】収率:3.34g(94%)の異性体混合
物、E:Z比は1:4。
【0087】(b)ベンズヒドリル (E/Z)−(2
S,3S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−
メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート 実施例2に説明したのと同様にして、ベンズヒドリル
(E/Z)−(2S,3S,5R)−3−(2−シアノ
エテニル)−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラートを酸化することによって、ベンズヒドリル
(E/Z)−(2S,3S,5R)−3−(2−シアノ
エテニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4
−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
2−カルボキシラートを製造した。二つの異性体は、酢
酸エチル:n−ヘキサン(9:16)混合液を用いたシ
リカゲル(粒径0.040〜0.063mm)によるクロ
マトグラフィーによって分離することができる。Z異性
体が第一成分として溶出した。
【0088】収率:Z:76mg(7%)の無色の油状
物、 E:253mg(23%)の無色の泡状物。分光分析デー
タ(E異性体): MS:(M+NH4+ 454.2 IR(KBr):2228、1802、1758、13
34、1192、990cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.24(s,3H)、3.50(dd,
1H,J=16Hz,2.2Hz,6-H)、3.60(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、
4.65(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、4.75(s,1H,2-H)、5.37
(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.85(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.98
(S,1H,CHPh2)、7.25-7.45(m,10H,Ph) 。
【0089】分光分析データ(Z異性体): MS:(M−H)- 435.3 IR(KBr):2220、1801、1757、13
33、1190cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.67(s,3H)、3.48(dd,
1H,J=16Hz,2.4Hz,6-H)、3.64(dd,1H,J=16Hz,4.6Hz,6-
H)、4.72(dd,1H,J=2.4Hz,4.6Hz,5-H) 、4.85(s,1H,3-
H)、5.90(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.41(d,1H,J=12Hz,=CH)
、6.97(s,1H,CHPh2)、7.26-7.44(m,10H,Ph) 。
【0090】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル
−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例2に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチ
ル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
215mg(0.5ミリモル)の保護基を脱離した。
【0091】収率:110mg(82%)の白色の凍結乾
燥物; IR(KBr):2240、1728、1629、13
97、1141cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.64(s,3H)、3.47(dd,
1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.72(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、4.
62(s,1H,2-H)、5.15(dd,1H,J=2Hz,4Hz,5-H) 、6.07(d,1
H,J=16Hz,=CH) 、7.08(d,1H,J=16Hz,=CH) 。
【0092】ナトリウム (Z)−(2S,3S,5
R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (Z)−(2S,3S,5R)−3−
(2−シアノエテニル)−3−メチル−4,4,7−ト
リオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
0〕ヘプタン−2−カルボキシラート95mg(0.2ミ
リモル)をm−クレゾール3mlに溶解し、50℃で45
分間攪拌した。反応混合物をイソブチルメチルケトン1
0ml及び2−エチルヘキサン酸ナトリウム(酢酸エチル
中で2規定、1.1当量)120μl で処理した。混合
物をそれぞれ3mlの水で2回抽出し、併せた水相をイソ
ブチルメチルケトン10mlで洗浄し、凍結乾燥した。黄
色の凍結乾燥体を水1.3mlに溶解し、重合体の疎水性
ゲルによるクロマトグラフィーに付した。
【0093】収率:50mg(80%)の無色の凍結乾燥
物; IR(KBr):2222、1782、1626、13
95、1323、1141cm-1 1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.94(s,3H)、3.47(dd,1
H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.73(dd,1H,J=16Hz,4.4Hz,6-
H)、4.80(s,1H,2-H)、5.19(dd,1H,J=1.6Hz,4.4Hz,5-H)
、6.15(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.68(d,1H,J=12Hz,=CH)
【0094】実施例6 (a)ベンズヒドリル (E/Z)−(2S,3S,5
R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−メチル−
7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
2.60g(6.86ミリモル)及びカルバモイルメチ
レン−トリフェニルホスホラン2.15g(6.86ミ
リモル)をアルゴン下でTHF60mlに懸濁し、50℃
で45分間攪拌した。不溶性の物質を吸引濾去し、濾液
をロータリーエバポレーターで濃縮した。褐色の油を、
酢酸エチル:n−ヘキサンの1:1混合液を溶離剤とし
て用いたシリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)
によるクロマトグラフィーに付し、二つの異性体を分離
した。Z異性体はE異性体の前に溶出し、両者ともCH
2 Cl2 :n−ヘキサンから結晶状固体として得ること
ができた。
【0095】Z異性体: 収率:217mg(7.5%)の無色の固体; IR(KBr):3441、1777、1743、16
78、986cm-1 MS:(M−CHPh2 )255 融点:188〜189℃1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.58(s,3H)、3.11(dd,
1H,J=16Hz,1.60Hz,6-H)、3.57(dd,1H,J=16Hz,4.40Hz,6-
H) 、5.23(s,1H,2-H)、5.36(dd,1H,J=4.40Hz,1.60Hz,5-
H) 、5.5(疑似d,2H,NH2) 、5.75(d,1H,J=12Hz,=CH) 、
6.24(d,1H,J=12Hz,=CH) 、6.92(s,1H,CHPh2)、7.29-7.4
3(m,10H,Ph) 。
【0096】E異性体: 収率:347mg(12%)の結晶状の固体; IR(KBr):3444、1775、1728、16
71cm-1 MS:(M+H)+ 423.4 融点:142℃(分解)1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.36(s,3H)、3.11(dd,
1H,J=16Hz,2.0Hz,6-H)、3.56(dd,1H,J=16Hz,4.2Hz,6-
H)、4.83(s,1H,2-H)、5.37(dd,1H,J=2.0Hz,4.2Hz,5-H)
、5.55(s,br,2H,NH2) 、5.97(d,1H,J=15Hz,=CH) 、6.9
4(s,1H,CHPh2)、6.95(d,1H,J=15Hz,=CH) 、7.28-7.40
(m,10H,Ph) 。
【0097】(b)ベンズヒドリル (Z)−(2S,
3S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−
メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート 実施例2に従って、ベンズヒドリル (Z)−(2S,
3S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−
メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート370
mg(0.875ミリモル)を酸化した。酢酸エチル:n
−ヘキサンの1:1混合液を溶離剤として用いた。
【0098】収率:255mg(57%)の無色の泡状
物; IR(KBr):1799、1750、1678、13
26、1188、1140cm-1 MS:(M+H)+ 455.21 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.50(s,3H)、3.45(dd,
1H,J=16Hz,2Hz,6-H)、3.56(dd,1H,J=16Hz,4Hz,6-H)、4.
67(dd,1H,J=4Hz,2Hz,5-H) 、5.28(s,1H,2-H)、5.63(s,b
r,1H,NH2) 、5.84(d,1H,J=13Hz,=CH) 、6.69(s,br,1H,N
H2) 、6.39(d,1H,J=13Hz,=CH) 、6.93(s,1H,CHPh2)、7.
29-7.41(m,10H,Ph) 。
【0099】ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,
5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−メチル
−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (E)−(2S,3R,5R)−3−
(2−カルバモイルビニル)−3−メチル−7−オキソ
−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン−2−カルボキシラート0.64g(1.51ミリモ
ル)を塩化メチレン30mlに溶解し、0℃に冷却した。
塩化メチレン30mlに溶解した(含有量:70〜75
%、5当量)m−クロロ過安息香酸1.86g(7.5
5ミリモル)をこれに滴加し、添加終了後に冷却浴を取
り外して、混合物を室温で6時間攪拌した。反応溶液を
亜硫酸ナトリウム溶液(飽和重炭酸ナトリウム水溶液中
で30%)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残った残渣を
塩化メチレン:n−ヘキサン混合液を用いて再結晶し
た。
【0100】収率:210mg(30%)の無色の固体; IR(KBr):1799、1756、1686、13
29、1143、1191cm-1 MS:(M+H)+ 455.3 融点:186〜188℃1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.30(s,3H)、3.47(dd,
1H,J=16Hz,3.0Hz,6-H)、3.61(dd,1H,J=16Hz,4.4Hz,6-
H)、4.67(dd,1H,J=3.0Hz,4.4Hz,5-H) 、4.82(s,1H,2-
H)、5.53(s,br,2H,NH2) 、6.03(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.
98(d,1H,J=16Hz,=CH)、6.94(s,1H,CHPh2)、7.26-7.40(m,
10H,Ph) 。
【0101】(c)ナトリウム (Z)−(2S,3
S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−メ
チル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラー
ト 実施例2に従って、ベンズヒドリル (Z)−(2S,
3S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−
メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート135mg(0.30ミリモル)の保護基を脱離し
た。
【0102】収率:67mg(70%)の無色の凍結乾燥
物; IR(KBr):3434、1781、1668、16
26、1397、1317、1139cm-1 MS:(M−Na)- 287.21 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.76(s,3H)、3.44(dd,1
H,J=16Hz,1.2Hz,6-H)、3.69(s,1H,J=16Hz,4Hz,6-H) 、
4.68(s,1H,2-H)、5.10(dd,1H,J=4Hz,1.2Hz,5-H) 、5.94
(d,1H,J=13Hz,=CH) 、6.53(d,1H,J=13Hz,=CH) 。
【0103】ナトリウム (E)−(2S,3S,5
R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−メチル−
4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例2に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−3−
メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート350mg(0.78ミリモル)の保護基を脱離し
た。
【0104】収率:190mg(80%); IR(KBr):1782、1684、1622、13
98、1318、1140cm-1 MS:(M-Na)- 287.21 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.66(s,3H)、3.46(dd,1
H,J=17Hz,1.4Hz,6-H)、3.71(dd,1H,J=17Hz,4.0Hz,6-
H)、4.62(s,1H,2-H)、5.14(dd,J=1.4Hz,4.0Hz,5-H)、6.
46(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.88(d,1H,J=16Hz,=CH) 。
【0105】実施例7 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−(2−エトキシカルボニルプロペニル)−3−メ
チル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート2
86mg(0.75ミリモル)をアルゴン下でTHF12
mlに溶解し、(1−エトキシカルボニルエチリデン)−
トリフェニルホスホラン271mg(0.75ミリモル)
で処理した。この黄色溶液を70℃で6時間攪拌し、次
いで濃縮した。残った残渣を、酢酸エチル:ヘキサンの
9:16混合液を溶離剤として用いたシリカゲル(粒径
0.040〜0.063mm)によるクロマトグラフィー
に付した。
【0106】収率:157mg(45%)の淡黄色の固
体; IR(薄膜):1788、1754、1704、164
2cm-1 MS:(M+NH4 +)483.41 H-NMR(400MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.32(t,3H,J=7.1Hz)、
1.38(s,3H)、2.03(d,3H,J=1.5Hz)、3.05(dd,1H,J=1.8H
z,16Hz,6-H)、3.57(dd,1H,J=4.3Hz,16Hz,6-H)、4.23(q,
2H,J=7.1Hz)、4.89(s,1H,2-H)、5.29(dd,1H,J=4.3,1.8H
z,5-H) 、6.94(s,1H,CHPh2)、7.20(d,1H,J=1.5Hz,=C
H)、7.30-7.36(m,10H,Ph) 。
【0107】実施例8 (a)ベンズヒドリル (E,Z)−(2S,3S,5
R)−3−(2−クロロビニル)−3−メチル−7−オ
キソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−2−カルボキシラート ジエチルエーテル25ml中のクロロフェニレン−トリフ
ェニルホスホラン1.37g(4.40ミリモル)の懸
濁液を0℃に冷却し、ベンズヒドリル(2S,3R,5
R)−3−ホルミル−3−メチル−7−オキソ−4−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
カルボキシラート1.60g(4.20ミリモル)で処
理した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で更に3時間
攪拌した。橙色懸濁液を濾過し、次いで濃縮した。残っ
た残渣を、酢酸エチル:ヘキサンの1:2混合液を溶離
剤として用いたシリカゲル(粒径0.040〜0.06
3mm)によるクロマトグラフィーに付した。
【0108】収率:1.20g(69%)の黄色の異性
体混合物、E:Z比は7:9; 混合物の分光分析データ: IR(薄膜):1782、1747、1590、149
6、1251cm-1 MS:(M+NH4 +)413
【0109】(b)ベンズヒドリル (E/Z)−(2
S,3S,5R)−3−(2−クロロビニル)−3−メ
チル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラー
ト メタ過ヨウ素酸ナトリウム2.98g(14.05ミリ
モル)をアルゴン下で水30mlに溶解し、0℃に冷却し
た。溶液を重炭酸ナトリウム0.93g(11.17ミ
リモル)、次いでアセトニトリル45ml、更に塩化メチ
レン60mlで処理した。二相混合物に、二酸化ルテニウ
ム9mg(0.070ミリモル)、次いでベンズヒドリル
(E/Z)−(2S,3S,5R)−3−(2−クロ
ロビニル)−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート1.20g(2.90ミリモル)の溶液を加え
た。冷却浴を取り外し、反応が終了するまで(tlc管
理)反応混合物を攪拌した。次いで、混合物を活性炭2
g、及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで処理し、5分
間攪拌し、Dicalite上で吸引濾過した。分液漏斗で相を
分離し、水相を塩化メチレンで2回抽出し、併せた有機
抽出物を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム/フラー上で乾燥し、濾過して、溶媒を蒸
発させた。残渣の油を酢酸エチル:ヘキサンの1:2混
合液を溶離剤として用いたシリカゲル(粒径0.040
〜0.063mm)によるクロマトグラフィーに付し、こ
のようにして二つの異性体を分離した。Z異性体が第一
成分として溶出した。
【0110】収率:Z:495mg(38%)の無色の泡
状物、 E:385mg(30%)の無色の泡状物。 分光分析データ(E異性体): MS:(M+NH4+ 463.4 IR(KBr):1800、1756、1612、13
31、1143、700cm-1 分光分析データ(Z異性体): MS:(M+NH4+ 463.4 IR(KBr):1800、1755、1630、13
30、1143、700cm-1
【0111】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−(2−クロロビニル)−3−メチル−
4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
(2−クロロビニル)−3−メチル−4,4,7−トリ
オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−2−カルボキシラート385mg(0.86ミ
リモル)をアルゴン下でm−クレゾール2.3mlに溶解
し、50℃で4時間攪拌した。次いで、混合物をイソブ
チルメチルケトン15mlで希釈し、2−エチルヘキサン
酸ナトリウム(酢酸エチル中で2規定の溶液)0.50
mlで処理し、それぞれ8mlの水で3回抽出した。併せた
水相をイソブチルメチルケトン10mlで1回洗浄し、凍
結乾燥し、得られた凍結乾燥体を、水を溶離剤として用
いた重合体の疎水性ゲルによるクロマトグラフィーに付
した。
【0112】収率:57mg(32%); MS:(M−Na)- 278.2 IR(KBr):1780、1626、1564、14
17、1329、1145cm-1
【0113】ナトリウム (Z)−(2S,3S,5
R)−3−(2−クロロビニル)−3−メチル−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (Z)−(2S,
3S,5R)−3−(2−クロロビニル)−3−メチル
−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート4
00mg(0.90ミリモル)の保護基を脱離した。
【0114】収率:176mg(65%)の無色の凍結乾
燥物; MS:(M−Na)- 278.2 IR(KBr):1779、1626、1398、13
21、1142cm-1 元素分析:C99 ClNO5 SNa(301.67
6) 計算値: C:35.83、H:3.01、N:4.6
4 実測値# :C:35.72、H:3.04、N:4.6
# :無水物、水分5.53%として計算。
【0115】実施例9 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−メチル−7−オキソ−3−(3−オキソブテ−1
−エニル)−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート3
81mg(1.00ミリモル)をアルゴン下でTHF12
mlに溶解し、アセチルメチレン−トリフェニルホスホラ
ン350mg(1.10ミリモル)で処理した。混合物を
50℃で6日間攪拌し、次いで濃縮した。残った残渣を
酢酸エチル:塩化メチレンの95:5混合液を溶離剤と
して用いたシリカゲル(粒径0.040〜0.063m
m)によるクロマトグラフィーに付した。
【0116】収率:221mg(52%)の白色樹脂; IR(薄膜):1782、1681、1627、131
9、1141、980cm-1 MS:(M−Na)- 286.1
【0117】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−3−(3−オキソブテ−1
−エニル)−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−7−オキソ−3−(3−オ
キソブト−1−エニル)−4−チア−1−アザ−ビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート22
1mg(0.49ミリモル)を酸化した。酢酸エチル:n
−ヘキサンの9:16混合液を溶離剤として用いたシリ
カゲル(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマ
トグラフィーを1回実施し、塩化メチレン/n−ヘキサ
ンからの結晶化を実施した。
【0118】収率:95mg(40%)の無色の結晶; MS:(M+NH4+ 471.2 IR(KBr):1798、1760、1682、16
27、1330、1193、1142、976cm-1 融点:183〜184℃
【0119】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−メチル−3−(3−オキソブテ−1−
エニル)−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−ア
ザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシ
ラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−3−(3−オキソブト−1
−エニル)−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート250mg(0.55ミリモル)の保護基を脱離
した。
【0120】収率:47mg(27%)の無色の凍結乾燥
物; MS:(M−Na)- 286.1 IR(KBr):1782、1681、1627、13
94、1319、1141、980cm-1
【0121】実施例10 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−(2−ホルミルビニル)−3−メチル−7−オキ
ソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タン−2−カルボン酸塩 ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
3.81g(10.0ミリモル)をアルゴン下で塩化メ
チレン40mlに溶解し、ホルミルエチレン−トリフェニ
ルホスホラン3.34g(11.0ミリモル)で処理し
た。この黄色溶液を室温で3日間攪拌し、次いで濃縮し
た。残った残渣をt−ブチルメチルエーテル:n−ヘキ
サンの2:3混合液を溶離剤として用いたシリカゲル
(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマトグラ
フィーに付した。
【0122】収率:528mg(13%)の無色の樹脂; IR(薄膜):2738、1781、1744、171
7、1690、1496、1178、986cm-1 MS:(M+NH4 +)425.6
【0123】実施例11 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−メチル−3−〔2−(1,2,4−オキサジアゾ
ール−3−イル)ビニル〕−7−オキソ−4−チア−1
−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボ
キシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
1.14g(3.0ミリモル)を1,2−ブチレンオキ
シド15mlに溶解し、塩化(1,2,4−オキサジアゾ
ール−3−イル)メチル−トリフェニルホスホニウム
1.38g(3.6ミリモル)で処理し、10時間還流
した。次いで、混合物を濾過し、濾液を溶媒を蒸発さ
せ、そして残渣の褐色の油状物を、塩化メチレンを溶離
剤として用いたシリカゲル(粒径0.040〜0.06
3mm)によるクロマトグラフィーに付した。
【0124】収率:280mg(21%)の無色の結晶; MS:(M+NH4 +)465.3 IR(KBr):1792、1753、1658、14
92、1200、991cm-1
【0125】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−3−〔2−(1,2,4−
オキサジアゾール−3−イル)ビニル〕−4,4,7−
トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (2S,3S,5
R)−3−メチル−3−〔2−(1,2,4−オキサジ
アゾール−3−イル)ビニル〕−7−オキソ−4−チア
−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カ
ルボキシラート280mg(0.63ミリモル)を酸化し
た。酢酸エチル:n−ヘキサンの9:16混合液を溶離
剤として用いたシリカゲル(粒径0.040〜0.06
3mm)によるクロマトグラフィーを1回実施し、塩化メ
チレン/n−ヘキサンからの結晶化を実施した。
【0126】収率:95mg(40%)の無色の結晶; MS:(M−H)- 478.3 IR(KBr):1805、1758、1650、13
34、1196cm-1 融点:157℃ 元素分析:C242136 S(479.507) 計算値: C:60.12、H:4.41、N:8.7
6 実測値: C:59.94、H:4.26、N:8.5
【0127】(c)(E)−(2S,3S,5R)−3
−メチル−3−〔2−(1,2,4−オキサジアゾール
−3−イル)ビニル〕−4,4,7−トリオキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボン酸 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
メチル−3−〔2−(1,2,4−オキサジアゾール−
3−イル)ビニル〕−4,4,7−トリオキソ−4−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
カルボキシラート355mg(0.74ミリモル)をm−
クレゾール3mlに溶解し、50℃で4時間攪拌した。こ
の淡褐色の溶液にn−ヘキサン20mlを加え、分離した
結晶を吸引濾取し、n−ヘキサンで洗浄した。粗製結晶
を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶した。
【0128】収率:170mg(73%)の無色の結晶; MS:(M−H)- 312.2 IR(KBr):2900(br)、1811、171
4、1660、1331、1194、980cm-1 融点:161℃(分解) 元素分析:C111136 S(313.284) 計算値: C:42.17、H:3.54、N:13.
41 実測値: C:42.41、H:3.64、N:13.
18
【0129】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−メチル−3−〔2−(1,2,4−オ
キサジアゾール−3−イル)ビニル〕−4,4,7−ト
リオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
0〕ヘプタン−2−カルボキシラート (E)−(2S,3S,5R)−3−メチル−3−〔2
−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニ
ル〕−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸85
mg(0.27ミリモル)を、水10ml中の炭酸水素ナト
リウム23mg(0.27ミリモル)の清澄溶液に一時に
加え、混合物を約10分間攪拌し、濾過して、凍結乾燥
した。
【0130】収率:90mg(91%)の無色の凍結乾燥
物; MS:(M−Na)- 312.2 IR(KBr):1787、1627、1395、13
21、1192、970cm-1 元素分析:C111036 SNa(335.266) 計算値: C:39.41、H:3.01、N:1
2.53 実測値# : C:39.86、H:3.04、N:1
2.51# :無水物、水分5.82%として計算。
【0131】実施例12 (a)ベンズヒドリル (E)及び(Z)−(2S,3
S,5R)−3−メチル−3−(2−チアゾール−2−
イルビニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
1.14g(3.0ミリモル)を1,2−ブチレンオキ
シド50mlに溶解し、塩化(チアゾール−2−イル)メ
チル−トリフェニルホスホニウム1.53g(3.86
ミリモル)で処理し、40時間還流した。次いで、混合
物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残った褐色の残渣を、塩
化メチレン:酢酸エチルの95:5混合液を溶離剤とし
て用いたシリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)
によるクロマトグラフィーに付した。二つの異性体はこ
のようにして分離され、Z異性体が第一成分として溶出
した。
【0132】Z異性体: 収率:240mg(17%)の黄色の油状物; IR(薄膜):1778、1743、1493、119
7、986cm-1 MS:(M+H+ )463.5
【0133】E異性体: 収率:855mg(62%)の黄色の樹脂; IR(KBr):1779、1746、1492、12
92、988cm-1 MS:(M+H)+ 463.5
【0134】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
3−(2−チアゾール−2−イルビニル)−4−チア−
1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カル
ボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−3−(2−チアゾール−2
−イルビニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
200mg(0.43ミリモル)を酸化した。塩化メチレ
ン:酢酸エチルの95:5混合液を溶離剤として用いた
シリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)によっ
て、クロマトグラフィーを実施した。
【0135】収率:72mg(33%)の無色の泡状物; MS:(M+H)+ 495.4 IR(KBr):1799、1756、1329、11
92、1142、963cm−1
【0136】ベンズヒドリル (Z)−(2S,3S,
5R)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−3−
(2−チアゾール−2−イルビニル)−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (Z)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−3−(2−チアゾール−2
−イルビニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
210mg(0.45ミリモル)を酸化した。塩化メチ
レン:酢酸エチルの95:5混合液を溶離剤として用い
たシリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)によっ
て、クロマトグラフィーを実施した。
【0137】収率:72mg(33%)の無色の泡状物; MS:(M+H)+ 495.4 IR(KBr):1793、1754、1490、13
28、1184、1142、963cm-1
【0138】(E)−(2S,3S,5R)−3−メチ
ル−4,4,7−トリオキソ−3−(2−チアゾール−
2−イルビニル)−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸 実施例11と同様にして、ベンズヒドリル (E)−
(2S,3S,5R)−3−メチル−3−(2−チアゾ
ール−2−イルビニル)−4,4,7−トリオキソ−4
−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
2−カルボキシラート200mg(0.40ミリモル)の
保護基を脱離した。
【0139】収率:53mg(40%)の無色の結晶; MS:(M+H)+ 329.4 IR(KBr):2800(br)、1791、174
0、1634、1321、1142、965cm−1
【0140】ナトリウム (E)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−3−(2
−チアゾール−2−イルビニル)−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート 実施例11と同様にして、(E)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−3−(2
−チアゾール−2−イルビニル)−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸5
3mg(0.16ミリモル)を対応するナトリウム塩に
転換した。
【0141】収率:55mg(98%)の無色の凍結乾燥
物; IR(KBr):1778、1627、1392、13
18、1192、1141、955cm-1 元素分析:C1211252 Na(350.33
9) 計算値 : C:41.14、H:3.16、N:8.
00 実測値# : C:40.73、H:3.51、N:7.
92# :無水物、水分5.9%として計算。
【0142】ナトリウム (Z)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−3−(2
−チアゾール−2−イルビニル)−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート 実施例8と同様にして、ベンズヒドリル (Z)−(2
S,3S,5R)−3−メチル−4,4,7−トリオキ
ソ−3−(2−チアゾール−2−イルビニル)−4−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
カルボキシラート160mg(0.32ミリモル)を対応
するナトリウム塩に転換した。
【0143】収率:60mg(57%)の無色の凍結乾燥
物; IR(KBr):1781、1623、1398、13
20、1193、1140、950cm-1 1 H-NMR(250MHz,CDCl3): δ[ppm]=1.52(s,3H)、3.42(dd,
1H,J=16Hz,1.2Hz,6-H)、3.58(dd,1H,J=16Hz,4.1Hz,6-
H)、5.04(dd,1H,J=1.2Hz,4.1Hz,5-H) 、5.19(s,1H,2-
H)、6.06(d,1H,J=12.5Hz,=CH) 、7.14(d,1H,J=12.5Hz,=
CH) 、7.75(AB 系,2H,J=3.5Hz,チアゾール-H) 。
【0144】実施例13 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−メチル−3−(2−ピリジン−2−イルビニル)
−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ジエチルエーテル10ml中の(2−ピコリル)メチレン
−トリフェニルホスホラン353mg(1.0ミリモル)
及びベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホル
ミル−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラー
ト381mg(1.00ミリモル)の懸濁液をアルゴン下
で室温で2時間攪拌した。混合物を塩化メチレン10ml
で処理し、不溶性物質を吸引濾過によって除去し、濾液
を濃縮した。残った残渣を、塩化メチレン:酢酸エチル
の95:5混合液を溶離剤として用いたシリカゲル(粒
径0.040〜0.063mm)によるクロマトグラフィ
ーに付した。
【0145】収率:128mg(28%)の無色の泡状
物; MS:(M )456 IR(KBr):1779、1747、1634、12
91、988cm-1
【0146】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−3−(2−ピリジン−2−
イルビニル)−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1
−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボ
キシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−3−(2−ピリジン−2−
イルビニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート1
96mg(0.43ミリモル)を酸化した。塩化メチレ
ン:酢酸エチルの95:5混合液を溶離剤として用いた
シリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)によっ
て、クロマトグラフィーを実施した。
【0147】収率:130mg(62%)の無色の泡状
物; MS:(M+H)+ 489.4 IR(KBr):1799、1756、1580、14
90、1327、1184、1141、969cm-1
【0148】(c)(E)−(2S,3S,5R)−3
−メチル−3−(2−ピリジン−2−イルビニル)−
4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸 実施例10と同様にして、ベンズヒドリル (E)−
(2S,3S,5R)−3−メチル−3−(2−ピリジ
ン−2−イルビニル)−4,4,7−トリオキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボキシラート200mg(0.41ミリモル)の保
護基を脱離した。
【0149】収率:85mg(65%)の淡ベージュ色の
結晶粉末; MS:(M+H)+ 323.3 IR(KBr):2700(br)、1790、172
0、1621、1318、1140、978cm-1
【0150】ナトリウム (E)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−3−(2−ピリジン−2−イルビニ
ル)−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラー
ト 実施例10と同様にして、(E)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−3−(2−ピリジン−2−イルビニ
ル)−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸83
mg(0.17ミリモル)を対応するナトリウム塩へと転
換した。
【0151】収率:89mg(100%)の無色の凍結乾
燥物; IR(KBr):1784、1629、1587、14
78、1396、1320、1187、1141、98
0cm-1 元素分析:C141325 SNa(344.317) 計算値 : C:48.84、H:3.81、N:8.
14 実測値# : C:49.18、H:4.23、N:8.
17# :無水物、水分6.86%として計算。
【0152】実施例14 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−[2−(メトキシメチルカルバモイル)ビニル]
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (2S,3R,5R)−3−ホルミル
−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート
1.14g(3.0ミリモル)及び(N−メトキシメチ
ルアミノカルボニルメチレン)−トリフェニルホスホラ
ン1.14g(3.15ミリモル)の橙色溶液をアルゴ
ン下で室温で3日間攪拌した。ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル:n−ヘキサンの
1:1混合液を溶離剤とするシリカゲル(粒径0.04
0〜0.063mm)によるクロマトグラフィーに付し
た。
【0153】収率:1.12g(80%)の無色のフォ
ーム; MS:(M+H)+ 467.4 IR(KBr):1781、1744、1662、16
29、995cm-1
【0154】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−〔2−(メトキシメチルカルバモイ
ル)ビニル〕−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート 実施例8と同様にして、ベンズヒドリル (E)−(2
S,3S,5R)−3−〔2−(メトキシメチルカルバ
モイル)ビニル〕−3−メチル−7−オキソ−4−チア
−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カ
ルボキシラート0.69g(1.48ミリモル)を酸化
した。酢酸エチル:n−ヘキサンの3:2混合液を溶離
剤とするシリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)
によるクロマトグラフィーを実施した。
【0155】収率:405mg(55%)の無色の泡状
物; MS:(M+H)+ 499.4 IR(KBr):1807、1753、1662、16
24、1318、1140、1000cm-1
【0156】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−〔2−(メトキシメチルカルバモイ
ル)ビニル〕−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−〔2−(メトキシメチルカルバモイ
ル)ビニル〕−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート200mg(0.40ミリモル)
の保護基を脱離した。
【0157】収率:95mg(67%)の無色の凍結乾燥
物; MS:(M+H)+ 355.3 IR(KBr):1785、1650、1626、13
90、1322、1191、1141、980cm-1 元素分析:C121527 SNa(354.309) 計算値 : C:40.68、H:4.27、N:7.
91 実測値# : C:40.37、H:4.35、N:7.
84# :無水物、水分2.74%として計算。
【0158】実施例15 (E)−(2S,3S,5R)−3−メチル−3−〔2
−(1−メチルピリジン−2−イリオ)ビニル〕−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
メチル−3−(2−ピリジン−2−イルビニル)−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート150
mg(0.31ミリモル)を塩化メチレン3mlに溶解し、
0℃に冷却し、トリフルオロメチルスルホン酸メチル5
6μl (0.51ミリモル)で処理した。冷却浴を取り
外し、混合物を室温で2日間攪拌した。ロータリーエバ
ポレーターで溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥し
た。こうして得られた生成物(200mg、100%)は
それ以上精製せずに加工される。褐色の樹脂をm−クレ
ゾール2mlに溶解し、50℃で2時間攪拌した。その
後、混合物をイソブチルメチルケトン10mlとともに水
5mlで処理し、振盪し、相を分離して、有機相を水5ml
で2回抽出した。水相をそれぞれ10mlのイソブチルメ
チルケトンで2回洗浄し、濾過し、凍結乾燥した。帯黄
色の凍結乾燥物を、水を溶離剤とする重合体性の疎水性
ゲルによってクロマトグラフィーに付した。
【0159】収率:105mg(72%)の橙色の凍結乾
燥物; IR(KBr):1778、1627、1377、11
85、970cm-1 MS:(M+ )337.4
【0160】実施例16 (a)ベンズヒドリル (1E,3E)−(2S,3
S,5R)−3−(4−ホルミルブタ−1,3−ジエニ
ル)−3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラー
ト 実施例9と同様にして、ベンズヒドリル (2S,3
R,5R)−3−ホルミル−3−メチル−7−オキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート3.81g(10.0ミリモ
ル)及びホルミルメチレン−トリフェニルホスホラン
4.55g(15.0ミリモル)からベンズヒドリル
(1E,3E)−(2S,3S,5R)−3−(4−ホ
ルミルブタ−1,3−ジエニル)−3−メチル−7−オ
キソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−2−カルボキシラートを製造した。塩化メチレ
ン:酢酸エチルの98:2混合液を溶離剤とするシリカ
ゲル(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマト
グラフィーを実施した。
【0161】収率:347mg(8%)の帯黄色の樹脂; MS:(M+NH4+ 451.4 IR(KBr):1779、1745、1680、16
37、1201、988cm-1
【0162】実施例17 (a)ベンズヒドリル (1E,3E)及び(1E,3
Z)−(2S,3S,5R)−3−(4−シアノブタ−
1,3−ジエニル)−3−メチル−7−オキソ−4−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
カルボキシラート 実施例4、方法Bと同様にして、ベンズヒドリル (1
E,3E)−(2S,3S,5R)−3−(4−ホルミ
ルブタ−1,3−ジエニル)−3−メチル−7−オキソ
−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン−2−カルボキシラート815mg(2.14ミリモ
ル)からベンズヒドリル (1E,3E)及び(1E,
3Z)−(2S,3S,5R)−3−(4−シアノブタ
−1,3−ジエニル)−3−メチル−7−オキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボキシラートを製造した。残渣の油を、酢酸エチ
ル:n−ヘキサンの1:2混合液を溶離剤とするシリカ
ゲル(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマト
グラフィーによって精製した。
【0163】収率:820mg(89%)の異性体混合
物、E:Z=2:3 異性体混合物の分光測定データ: IR(薄膜):2215、1780、1745、120
2、989cm-1 MS:(M+NH4 +)448.5
【0164】(b)ベンズヒドリル (1E,3E)及
び(1E,3Z)−(2S,3S,5R)−3−(4−
シアノブタ−1,3−ジエニル)−3−メチル−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (1E,3E)及
び(1E,3Z)−(2S,3S,5R)−3−(4−
シアノブタ−1,3−ジエニル)−3−メチル−7−オ
キソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−2−カルボキシラート770mg(1.79ミリ
モル)を酸化した。二つの異性体は、酢酸エチル:n−
ヘキサンの9:16混合液を溶離剤として用いるシリカ
ゲル(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマト
グラフィーによって分離することができる。Z異性体が
第一成分として溶出した。
【0165】収率: Z:430mg(52%)の無色の
油状物; E:280mg(34%)の無色の泡状物; E異性体の分光分析データ: MS:(M+NH4+ 480.5 IR(KBr):2219、1800、1756、13
29、1191、994cm-1 Z異性体の分光分析データ: MS:(M+NH4+ 435.3 IR(KBr):2210、1800、1756、13
30、1192、993cm-1
【0166】(c)ナトリウム (1E,3E)−(2
S,3S,5R)−3−(4−シアノブタ−1,3−ジ
エニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボキシラート 実施例8と同様にして、ベンズヒドリル (1E,3
E)−(2S,3S,5R)−3−(4−シアノブタ−
1,3−ジエニル)−3−メチル−4,4,7−トリオ
キソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−2−カルボキシラート250mg(ミリモル)の
保護基を脱離した。
【0167】収率:55mg(41%)の帯黄色の凍結乾
燥物; IR(KBr):2221、1781、1631、13
97、1319、1139、992cm-1 MS:(M+Na)+ 341.2
【0168】ナトリウム (1E,3Z)−(2S,3
S,5R)−3−(4−シアノブタ−1,3−ジエニ
ル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア
−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カ
ルボキシラート 実施例8と同様にして、ベンズヒドリル (1E,3
Z)−(2S,3S,5R)−3−(4−シアノブタ−
1,3−ジエニル)−3−メチル−4,4,7−トリオ
キソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−2−カルボキシラート230mg(0.49ミリ
モル)の保護基を脱離した。
【0169】収率:84mg(58%)の帯黄色の凍結乾
燥物; IR(KBr):2219、1780、1625、13
96、1316、1138、951cm-1 MS:(M+H)+ 319.3 元素分析:C121125 SNa(318.279) 計算値 : C:45.28、H:3.48、N:8.
80 実測値# : C:45.29、H:3.63、N:8.
82# :無水物、水分6.93%として計算。
【0170】実施例18 (a)ベンズヒドリル (E/Z)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−7−オキソ−3−〔2−オキソ−1
−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピロリジン−
3−イリデンメチル〕−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例12に従って、ベンズヒドリル (2S,3R,
5R)−3−ホルミル−3−メチル−7−オキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボキシラート762mg(2.0ミリモル)を臭化
rac−〔2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオ
ロエチル)−2−ピロリジニル〕トリフェニルホスホニ
ウム1.02g(2.0ミリモル)と反応させた。酢酸
エチル:n−ヘキサンの9:16混合液を溶離剤として
用いるシリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)に
よるクロマトグラフィーを実施した。
【0171】収率:763mg(71%)の異性体混合
物、E:Z=5:1 異性体混合物の分光分析データ: IR(薄膜):1782、1748、1702、166
4、1158cm-1 MS:(M−CPh2 )363
【0172】(b)ベンズヒドリル (E)及び(Z)
−(2S,3S,5R)−3−メチル−3−〔2−オキ
ソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピロリ
ジン−3−イリデンメチル〕−4,4,7−トリオキソ
−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン−2−カルボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E/Z)−(2
S,3S,5R)−3−メチル−7−オキソ−3−〔2
−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−
ピロリジン−3−イリデンメチル〕−4−チア−1−ア
ザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシ
ラート763mg(1.42ミリモル)を酸化した。二つ
の異性体は、酢酸エチル:n−ヘキサンの1:2混合液
を溶離剤として用いるシリカゲル(粒径0.040〜
0.063mm)によるクロマトグラフィーによって分離
することができる。
【0173】収率: E:192mg(24%)の無色の
泡状物; Z:32mg(4%)の無色の泡状物; E異性体の分光分析データ: MS:(M+NH4+ 580.4 IR(KBr):1801、1759、1706、16
67、1329、1144cm-1 Z異性体の分光分析データ: MS:(M+NH4+ 580.4 IR(KBr):1798、1755、1694、13
27、1142cm-1
【0174】(c)(E)−(2S,3S,5R)−3
−メチル−3−〔2−オキソ−1−(2,2,2−トリ
フルオロエチル)−ピロリジン−3−イリデンメチル〕
−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸 実施例11と同様にして、ベンズヒドリル (E)−
(2S,3S,5R)−3−メチル−3−〔2−オキソ
−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピロリジ
ン−3−イリデンメチル〕−4,4,7−トリオキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート192mg(0.34ミリモル)
の保護基を脱離した。
【0175】収率:78mg(59%)の無色の結晶粉
末; MS:(M+NH4+ 414.4 IR(KBr):2800(br)、1790、172
9、1674、1646、1321、1166cm-1
【0176】ナトリウム (E)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−3−〔2−オキソ−1−(2,2,
2−トリフルオロエチル)−ピロリジン−3−イリデン
メチル〕−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−ア
ザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシ
ラート 実施例11と同様にして、(E)−(2S,3S,5
R)−3−メチル−3−〔2−オキソ−1−(2,2,
2−トリフルオロエチル)−ピロリジン−3−イリデン
メチル〕−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−ア
ザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボン酸
を対応するナトリウム塩へと転換した。
【0177】収率:52mg(98%)の無色の凍結乾燥
物; IR(KBr):1780、1699、1628、14
78、1396、1323、1140cm-1 元素分析:C1414263 SNa(418.31
8) 計算値 : C:40.20、H:3.37、N:6.
70 実測値# : C:39.80、H:3.28、N:6.
62# :無水物、水分7.24%として計算。
【0178】実施例19 (a)ベンズヒドリル (E/Z)−(2S,3S,5
R)−3−(1−シクロプロピル−2−オキソピロリジ
ン−3−イリデンメチル)−3−メチル−7−オキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート 実施例18に従って、ベンズヒドリル (2S,3R,
5R)−3−ホルミル−3−メチル−7−オキソ−4−
チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2
−カルボキシラート381mg(1.0ミリモル)を臭化
rac−〔1−シクロプロピル−2−オキソ−3−ピロ
リジニル〕トリフェニルホスホニウム495mg(1.1
ミリモル)と反応させた。酢酸エチル:n−ヘキサンの
9:16混合液を溶離剤として用いるシリカゲル(粒径
0.040〜0.063mm)によるクロマトグラフィー
を実施した。
【0179】収率:362mg(74%)の異性体混合
物、E:Z=5:1 混合物の分光測定データ: IR(薄膜):1780、1750、1692、166
1、1195、1118cm-1 MS:(M+H)+ 489.4
【0180】実施例20 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−(3−ヒドロキシプロペン−1−イル)−3−メ
チル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (E)−(2S,3R,5R)−3−
(2−ホルミルビニル)−3−メチル−7−オキソ−4
−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
2−カルボキシラート5.80g(14.2ミリモル)
をアルゴン下でトルエン240mlに溶解し、0℃に冷却
した。次いで、水素化ジイソブチルアルミニウムの(ト
ルエン中の)20%溶液14.2ml(21.3ミリモ
ル)を滴加し、冷却浴を取り外した。反応混合物を室温
で6時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液150mlに
注ぎ込み、それぞれ200mlの塩化メチレンで3回抽出
した。併せた有機抽出物を300mlの水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で1ずつ回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターで溶媒を
除去した。残渣の黄色の油を、酢酸エチル:n−ヘキサ
ンの9:16混合液を溶離剤として用いるシリカゲル
(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマトグラ
フィーに付した。
【0181】収率:1.90g(32%)の無色の樹
脂; IR(薄膜):3480(br)、1778、175
0、1202、1080、988cm-1 MS:(M+NH4+ 427.6
【0182】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−(3−ヒドロキシプロペン−1−イ
ル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア
−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カ
ルボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
3−〔3−〔(R)−及び(S)−テトラヒドロピラン
−2−イルオキシ〕プロペニル〕−4−チア−1−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラ
ート500mg(0.95ミリモル)の保護基を脱離し
た。
【0183】収率:165mg(62%)の無色の凍結乾
燥物; MS:(M−Na)- 274.3 IR(KBr):3428、1780、1622、13
98、1311、1192、1139、1082cm-1 元素分析:C1012NO6 SNa(297.257) 計算値 : C:40.41、H:4.07、N:4.
71 実測値# : C:40.44、H:4.48、N:7.
79# :無水物、水分8.73%として計算。
【0184】ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,
5R)−3−メチル−7−オキソ−3−〔3−〔(R)
−及び(S)−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ〕
プロペニル〕−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
(3−ヒドロキシプロペニル)−3−メチル−7−オキ
ソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タン−2−カルボキシラート620mg(1.50ミリモ
ル)を塩化メチレンに溶解し、p−トルエンスルホン酸
一水和物4.5mg(0.024ミリモル)で処理した。
次いで、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン0.25ml
(2.70ミリモル)を加え、混合物を更に1時間攪拌
した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、酢酸
エチル:n−ヘキサンの9:16混合液を溶離剤として
用いるシリカゲル(粒径0.040〜0.063mm)に
よるクロマトグラフィーを実施した。
【0185】収率:700mg(93%)の無色の油状
物、ジアステレオ異性体混合物(1:1); IR(薄膜):3031、1782、1749、125
7、1134、967cm-1 MS:(M+NH4+ 511.6
【0186】ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,
5R)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−3−
〔3−〔(R)−及び(S)−テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ〕プロペニル〕−4−チア−1−アザ−ビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例8に従って、ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−メチル−7−オキソ−3−〔3−
〔(R)−及び(S)−テトラヒドロピラン−2−イル
オキシ〕プロペニル〕−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート585
mg(1.18ミリモル)を酸化した。酢酸エチル:n−
ヘキサンの9:16混合液を溶離剤として用いるシリカ
ゲル(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマト
グラフィーを実施した。
【0187】収率:525mg(84%)の無色の泡状
物、ジアステレオ異性体混合物(1:1); IR(KBr):1800、1756、1327、11
89、1141、969cm-1 MS:(M+NH4+ 543.5
【0188】実施例21 (a)ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)
−3−〔3−(2−クロロアセチルアミノカルボニルオ
キシ)プロペニル〕−3−メチル−7−オキソ−4−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
カルボキシラート ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
(3−ヒドロキシプロペニル)−3−メチル−7−オキ
ソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タン−2−カルボキシラート300mg(0.73ミリモ
ル)をアルゴン下でテトラヒドロフラン10mlに溶解
し、イソシアン酸クロロアセチル60μl(1.05ミ
リモル)で処理した。混合物を3時間攪拌し、蒸発させ
て、酢酸エチル:n−ヘキサンの9:16混合液を溶離
剤として用いるシリカゲル(粒径0.040〜0.06
3mm)によるクロマトグラフィーを実施した。
【0189】収率:300mg(77%)の無色の泡状
物; IR(KBr):3300(br)、1779、175
3、1730、1495、1203cm-1 MS:(M+NH4+ 546.4
【0190】(b)ベンズヒドリル (E)−(2S,
3S,5R)−3−〔3−(2−クロロアセチルアミノ
カルボニルオキシ)プロペニル〕−3−メチル−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例8と同様にして、ベンズヒドリル (E)−(2
S,3S,5R)−3−〔3−(2−クロロアセチルア
ミノカルボニルオキシ)プロペニル〕−3−メチル−7
−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
0〕ヘプタン−2−カルボキシラート295mg(0.5
7ミリモル)を酸化した。酢酸エチル:n−ヘキサンの
9:16混合液を溶離剤として用いるシリカゲル(粒径
0.040〜0.063mm)によるクロマトグラフィー
を実施した。
【0191】収率:216mg(68%)の無色の泡状
物; IR(KBr):3413(br)、1798、175
8、1730、1705、1326、1198、991
cm-1 MS:(M+NH4+ 578.4
【0192】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−〔3−(2−クロロアセチルアミノカ
ルボニルオキシ)プロペニル〕−3−メチル−4,4,
7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート 実施例8と同様にして、ベンズヒドリル (E)−(2
S,3S,5R)−3−〔3−(2−クロロアセチルア
ミノカルボニルオキシ)プロペニル〕−3−メチル−
4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート19
5mg(0.35ミリモル)の保護基を脱離し、対応する
ナトリウム塩へと転換した。
【0193】収率:60mg(49%)の無色の凍結乾燥
物; MS:(M−COCH2 Cl−Na)- 317.3 IR(KBr):3435、1781、1721、16
22、1533、1396、1314、1192、11
39cm-1 1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.61(s,3H)、3.42(dd,1
H,J=16Hz,1.6Hz,6-H)、3.69(dd,1H,J=16Hz,4.0Hz,6-
H)、4.43(s,2H,CH2Cl)、4.49(s,1H,2-H)、4.84(d,2H,J=
4.4Hz,CH2O) 、5.08(dd,J=1.6Hz,4.0Hz,5-H)、6.08(d(b
r),1H,J=16Hz,=CH) 、6.22(dt,1H,J=16Hz,4.4Hz,=CH)。
【0194】実施例22 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
(カルバモイルオキシプロペニル)−3−メチル−4,
4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
〔3−(2−クロロアセチルアミノカルボニルオキシ)
プロペニル〕−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボキシラート450mg(0.80ミリモル)
をアルゴン下でテトラヒドロフラン5mlに溶解し、メタ
ノール1.7mlで処理した。炭酸水素ナトリウム135
mg(1.61ミリモル)を水2.8mlに溶かしてこの溶
液に加えた。反応の終了後(tlc管理)、ロータリー
エバポレーターで溶媒混合物を除去し、残渣の黄色の油
状物を酢酸エチル15ml及び飽和塩化ナトリウム溶液1
5mlに溶解し、振盪して、相を分離させた。それぞれ1
5mlの酢酸エチルで2回水相を逆抽出し、併せた有機抽
出物を、飽和塩化ナトリウム溶液15mlで1回洗浄し
た。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮し、残渣の油を、酢酸エチル:n−
ヘキサンの2:1混合液を溶離剤として用いるシリカゲ
ル(粒径0.040〜0.063mm)によるクロマトグ
ラフィーに付した。
【0195】収率:200mg(78%)の無色の泡状
物; IR(KBr):3481、1799、1749、17
31、1601、1329、1191、996cm-1 MS:(M+NH4+ 484
【0196】(c)ナトリウム (E)−(2S,3
S,5R)−3−(カルバモイルオキシプロペニル)−
3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキ
シラート 実施例8と同様にして、ベンズヒドリル (E)−(2
S,3S,5R)−3−(カルバモイルオキシプロペニ
ル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア
−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カ
ルボキシラート190mg(0.60ミリモル)の保護基
を脱離した。
【0197】収率:82mg(62%)の無色の凍結乾燥
物;1 H-NMR(250MHz,D2O): δ[ppm]=1.61(s,3H)、3.42(dd,1
H,J=17Hz,1.6Hz,6-H)、3.69(dd,1H,J=17Hz,4Hz,6-H)、
4.48(s,1H,2-H)、4.70(d,2H,J=4.6Hz,CH2)、5.08(dd,1
H,J=4Hz,1.6Hz,5-H) 、5.97(d,1H,J=16Hz,=CH) 、6.19
(dt,1H,J=16Hz,4.6Hz,=CH)。
【0198】実施例23 (a)(2S,3S,5R)−1−〔3−(2−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3−メチル−7−オキソ−
4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−3−イル)アリル〕ピリジニウム=トリフルオロメタ
ンスルホナート ベンズヒドリル (E)−(2S,3R,5R)−3−
(3−ヒドロキシプロペニル)−3−メチル−7−オキ
ソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タン−2−カルボキシラート410mg(1.0ミリモ
ル)を塩化メチレン6mlに溶解し、−40℃に冷却し
て、トリフルオロメタンスルホン酸無水物250μl
(1.5ミリモル)で処理した。5分後、ピリジン20
0μl (2.50ミリモル)を加え、同じ温度で混合物
を更に1時間攪拌し、次いで、冷却浴を取り外した。室
温でロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、反応混
合物を塩化メチレン20mlに溶解し、それぞれ10mlの
飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上での乾燥、濾過、及びロータリーエバポレーター
での濃縮を実施した。残渣の赤色の樹脂をそれ以上精製
せずに酸化した。
【0199】収率:600mg(97%)の赤色の樹脂; MS:(M+ )471.6 IR(KBr):1777、1743、1630、11
60、987cm-1
【0200】(b)(2S,3S,5R)−1−〔3−
(2−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3−メチル−
4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−3−イル)アリル〕ピリジ
ニウム=トリフルオロメタンスルホナート 実施例8と同様にして、(2S,3S,5R)−1−
〔3−(2−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3−メ
チル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−3−イル)アリル〕ピリジニ
ウム=トリフルオロメタンスルホナート600mg(0.
97ミリモル)を酸化した。
【0201】収率:440mg(70%)の緑色の樹脂; MS:(M+ )503.3 IR(KBr):1797、1753、1632、11
67cm-1
【0202】(E)−(2S,3S,5R)−3−メチ
ル−4,4,7−トリオキソ−3−(3−ピリジン−1
−イリオプロペニル)−4−チア−1−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート (2S,3S,5R)−1−〔3−(2−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−3−メチル−4,4,7−トリオ
キソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−3−イル)アリル〕ピリジニウム=トリフルオ
ロメタンスルホナート440mg(0.67ミリモル)を
m−クレゾール3mlに溶解した溶液を50℃で1.5時
間攪拌した。室温でイソブチルメチルケトン10mlで混
合物を希釈し、それぞれ8mlの水で3回抽出した。併せ
た水性抽出物をそれぞれ10mlのイソブチルメチルケト
ンで2回洗浄し、ペーパーフィルターで濾過し、凍結乾
燥した。次いで、褐色の凍結乾燥物を、水を溶離剤とし
て用いた重合体の疎水性ゲルによるクロマトグラフィー
に付した。
【0203】収率:125mg(55%)のベージュ色の
凍結乾燥物体; IR(KBr):1780、1625、1485、13
72、1312、980cm-1 MS:(M+H+ )337.4
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/425 AED 9454−4C 31/43 ADZ 9454−4C 31/435 9454−4C 31/495 9454−4C 31/545 9454−4C //(A61K 31/40 31:425) (A61K 31/43 31:425) (A61K 31/545 31:425) (72)発明者 ハンス・リヒター ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレン ツァハ−ヴィーレン、シュタインガッセ 55 (72)発明者 ジャン−リュック・スペクラン フランス国、エフ−68680 カン−レシエ、 リュ・ドゥ・シジエム・リック(番地な し)

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 (式中、R1 及びR2 の一方は、−COR4 、−CN、
    −CH25 、ハロゲン、−CH=CHR6 若しくはQ
    を表し、他方は、水素若しくは低級アルキルを表すか、
    又は両者は、一緒に、γ−ラクタム環を表し、R3 は、
    水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリル、又は
    生体内で開裂し得る残基を表し、R4 は、水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、低
    級アルキルアミノ又は低級アルキル−低級アルコキシア
    ミノを表し、R5 は、ヒドロキシル、−OCONHR
    7 、−OCONH2 、又は、N、S及び/又はOを含
    み、窒素原子を介して結合された5若しくは6員の複素
    芳香環を表し、R6 は、−CN又はCHOを表し、R7
    は−COCH2 Clを表し、Qは、N、S及び/又はO
    を含む5若しくは6員の複素芳香環を表し、そしてnは
    0、1又は2を表す)で示される2β−アルケニル−ペ
    ナム誘導体、並びに製薬上適合し得るこれら化合物の
    塩。
  2. 【請求項2】 R1 又はR2 の一方が、−COR4 、−
    CN又は−CH2 OR5 を表し、他方が、水素又は低級
    アルキルを表し、R3 が、水素、低級アルキル、アリー
    ルアルキル、アリル、又は生体内で開裂し得る残基を表
    し、R4 が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベ
    ンジルオキシ、アミノ又は低級アルキルアミノを表し、
    5 が、ヒドロキシル又は−CONH2 を表し、R6
    が、低級アルキルを表し、そしてnが0、1又は2を表
    す請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】 R1 が、CN、ハロゲン又はCOR4
    表し、R2 が、水素を表し、そしてR4 が、メチル、低
    級アルコキシ、ベンジルオキシ又はアミノを表す請求項
    1又は2記載の化合物。
  4. 【請求項4】 nが、0又は2を表す請求項1〜3のい
    ずれか1項記載の化合物。
  5. 【請求項5】 R3 が、水素又はベンズヒドリルを表す
    請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
  6. 【請求項6】 ベンズヒドリル (E/Z)−(2S,
    3S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチ
    ル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
    2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  7. 【請求項7】 ベンズヒドリル (E)−(2S,3
    S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル
    −4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
    クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  8. 【請求項8】 ベンズヒドリル (Z)−(2S,3
    S,5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル
    −4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
    クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  9. 【請求項9】 ナトリウム (E)−(2S,3S,5
    R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル−4,
    4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
    〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  10. 【請求項10】 ナトリウム (Z)−(2S,3S,
    5R)−3−(2−シアノエテニル)−3−メチル−
    4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
    ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  11. 【請求項11】 ナトリウム (E)−(2S,3S,
    5R)−3−(2−クロロビニル)−3−メチル−4,
    4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
    〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  12. 【請求項12】 ナトリウム (E)−(2S,3S,
    5R)−3−(3−オキソ−ブト−1−エニル)−4,
    4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
    〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  13. 【請求項13】 ベンズヒドリル (E/Z)−(2
    S,3S,5R)−3−(2−カルバモイルビニル)−
    3−メチル−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシク
    ロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
    (2−カルバモイルビニル)−3−メチル−4,4,7
    −トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
    2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ベンズヒドリル (Z)−(2S,3S,5R)−3−
    (2−カルバモイルビニル)−3−メチル−4,4,7
    −トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
    2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ナトリウム (E)−(2S,3S,5R)−3−(2
    −カルバモイルビニル)−3−メチル−4,4,7−ト
    リオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
    0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ナトリウム (Z)−(2S,3S,5R)−3−(2
    −カルバモイルビニル)−3−メチル−4,4,7−ト
    リオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.
    0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
    (2−エトキシカルボニルビニル)−3−メチル−7−
    オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
    ヘプタン−2−カルボキシラート、 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
    (2−エトキシカルボニルビニル)−3−メチル−4,
    4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ
    〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ナトリウム (E)−(2S,3S,5R)−3−(2
    −エトキシカルボニルビニル)−3−メチル−4,4,
    7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
    2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
    (2−ベンジルオキシカルボニルビニル)−3−メチル
    −7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ〔3.
    2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、 ベンズヒドリル (E)−(2S,3S,5R)−3−
    (2−ベンジルオキシカルボニルビニル)−3−メチル
    −4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
    クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート、
    又はナトリウム (E)−(2S,3S,5R)−3−
    (2−ベンジルオキシカルボニルビニル)−3−メチル
    −4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザ−ビシ
    クロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボキシラート。
  14. 【請求項14】 一般式(II): 【化2】 (式中、R3 は、請求項1と同義である)で示される化
    合物。
  15. 【請求項15】 ベンズヒドリル (2S,3R,5
    R)−3−ホルミル−3−メチル−7−オキソ−4−チ
    ア−1−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−2−
    カルボキシラート。
  16. 【請求項16】 治療上の活性物質として用いるため
    の、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
  17. 【請求項17】 β−ラクタマーゼ阻害剤として用いる
    ための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
  18. 【請求項18】 請求項1〜13のいずれか1項記載の
    化合物の製造法であって、 (a)一般式(II): 【化3】 (式中、R3 は請求項1と同義である)で示される化合
    物を活性剤の存在下で、下記一般式: 【化4】 (式中、R1 及びR2 は、請求項1と同義であり、R8
    は、P+ (アリール)3、PO(O−アルキル)2 、S
    i(アルキル)3 又はハロゲンである)で示される化合
    物と反応させる工程、又は(b)nが0を表す一般式
    (I)の化合物を、酸化する工程、又は(c)R3 が水
    素とは異なる場合の一般式(I)の化合物を、対応する
    遊離酸に転換する工程、そして(d)所望ならば、一般
    式(I)の酸性化合物を製薬上許容し得る塩に転換する
    工程、を含むことを特徴とする方法。
  19. 【請求項19】 請求項1〜13のいずれか1項記載の
    化合物を含有する医薬。
  20. 【請求項20】 請求項1〜13のいずれか1項記載の
    化合物を含有するβ−ラクタマーゼ阻害性医薬。
  21. 【請求項21】 β−ラクタム抗生物質を更に含有する
    請求項19又は20記載の医薬。
  22. 【請求項22】 β−ラクタム抗生物質として、ペニシ
    リン、セファロスポリン、ペネム又はカルバペネムを含
    有する請求項21記載の医薬。
  23. 【請求項23】 ピペラシリン、メズロシリン、アズロ
    シリン、アパルシリン、ベンジルペニシリン、フェノキ
    シメチルペニシリン、カルベニシリン、メチシリン、プ
    ロピシリン、チカルシリン、アンピシリン、アモキシシ
    リン、メシリナム、セフトリアキソン、セフタジジム、
    セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフォタキシ
    ム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セフロキシム、
    セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファ
    レキシン、セフォキシチン、セファセトリル、セファマ
    ンドール、セファピリン、セフラジン、セファログリシ
    ン、セフピロン、セフェピム、イミペネム若しくはメロ
    ペネム、又は製薬上適合し得るこれら化合物の塩を含有
    する請求項22記載の医薬。
  24. 【請求項24】 セフトリアキソン又は製薬上適合し得
    るその塩の一つを含有する請求項22記載の医薬。
  25. 【請求項25】 抗菌性の治療の際に、同時に、別個
    に、又は時間的に段階的に用いるための、組み合わせ製
    剤としての、請求項21〜24のいずれか1項記載の医
    薬。
  26. 【請求項26】 疾病の抑制又は予防での、請求項1〜
    13のいずれか1項記載の化合物の用途。
  27. 【請求項27】 細菌性感染症の抑制又は予防での、請
    求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の用途。
  28. 【請求項28】 抗菌活性を有する医薬の製造のため
    の、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の用
    途。
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