CZ203994A3 - 3beta-alkenylpenam derivatives, process of their preparation, medicaments based thereon and intermediates for producing such derivatives - Google Patents

3beta-alkenylpenam derivatives, process of their preparation, medicaments based thereon and intermediates for producing such derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ203994A3
CZ203994A3 CZ942039A CZ203994A CZ203994A3 CZ 203994 A3 CZ203994 A3 CZ 203994A3 CZ 942039 A CZ942039 A CZ 942039A CZ 203994 A CZ203994 A CZ 203994A CZ 203994 A3 CZ203994 A3 CZ 203994A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
heptane
thia
azabicyclo
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ942039A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Hubschwerien
Hans Richter
Jean-Luc Specklin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ203994A3 publication Critical patent/CZ203994A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

3p-alkenylpenamové deriváty, způsob jejich—výxxjb.y,_Léčiva na jejich bázi a meziprodukty pro výrobu těchto derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká nových penamových derivátů, zejména 3p-alkenylpenamových derivátů, způsobu jejich výroby a léčiv na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu deriváty obecného vzorce I jsou 3p-alkenylpenamové kde
R1
R2 /
(I)
3'·' >4 r
á .%· %
ze symbolů
R1 a R2 jeden představuje skupinu -COR4, kyanoskupinu, skupinu -CH2R5, halogen, skupinu -ČH=CHR6 nebo Q a druhý představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo oba dohromady představují gamma-laktamový kruh;
R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylalkylskupinu, allylskupinu nebo zbytek odštěpitelný in vivo;
R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkyl-nižší alkoxyaminoskupinu;
i i2 £
R5 představuje hydroxyskupinu, skupinu -0C0NHR7, skupinu -OCONH2 nebo pětičlenný nebo šestičlenný | heteroaromatický zbytek obsahující dusík, síru .«r v a/nebo kyslík, který je připojen přes atom dusíkuj
R° představuje kyanoskupinu nebo aldehydickou skupinu;
R7 představuje skupinu -COCH2C1;
Q představuje pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek obsahující dusík, síru a/nebo kyslík; a ·?
i ί n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
i }
| Tyto sloučeniny jsou nové a vyznačují se
I· terapeuticky cennými vlastnostmi. Mají zejména výrazné í účinky blokující β-laktamasu a lze jich proto použít v kombinaci s β-laktamovými antibiotiky, jako jsou peniciliny a cefalosporiny, při potlačování původců chorob
·. vytvářejících β-laktamasu.
| Tyto sloučeniny dále vykazují vlastní | antibakteriální účinnost proti jednotlivým kmenům bakterií, t jako například Acinetobacter.
| Pod označením nižší alkylskupina, a£ již se ho
I používá samotného nebo v kombinaci, jako je například nižší
I alkoxyskupina nebo nižší alkylaminoskupina, se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující nejvýše 7 a přednostně nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je methylskupina, ethylskupina, isopropylf skupina nebo terc.butylskupina.
Pod označením arylalkylskupina se rozumí benzylskupina, benzhydrylskupina, p-methoxybenzylskupina nebo p-nitrobenzylskupina.
Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom nébo jod.
Pod označením pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek obsahující dusík síru a/nebo kyslík se přednostně rozumí 2-pyridylskupina, 1-methylpyridin-2-ylioskupina, 1,3-thiazol-2-ylskupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylskupina apod.
Pod označením zbytek odštěpitelný in vivo se rozumí zbytek, který se hodí pro orální podávání a který přednostně obsahuje esterovou skupinu, jako je například zbytek vzorce -CH2OOCC(CH3)3,
-CH(CH3)OOCO
-CH(CH3)O-CO Me
nebo -CH(CH3)OCO-CH3.
Předmětem vynálezu jsou 3p-alkenylpenamové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, jako takové a jako farmaceuticky účinné látky, způsob výroby těchto sloučenin a dále léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a popřípadě přídavně též β-laktamové antibiotikum. Předmětem vynálezu je i způsob výroby takových léčiv a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí při potlačování nebo profylaxi chorob, zejména bakteriálních infekcí a dále též použití těchto látek pro výrobu odpovídajících léčiv.
Předmětem vynálezu obecného vzorce II jsou dále také sloučeniny
kde R3 má výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou důležitými meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje kyanoskupinu, halogen nebo skupinu vzorce COR4, přičemž R4 představuje aminoskupinu, methylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu a R2 představuje atom vodíku, například sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2. OJheptan2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, sodnou sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3raethyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo [3.2.0] heptan-2karboxylové kyseliny, sodnou sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny, sodnou sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-chlorvinyl)-3methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo [3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny a sodnou sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(3-oxobut-l-enyl )-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.O]heptan2-karboxylové kyseliny.
Ke sloučeninám, kterým se dává obzvláštní přednost, náleží dále tyto sloučeniny:
benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2- karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S, 5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)3- methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan2- karboxylové kyseliny, sodná sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)3- methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0 ]heptan2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl) -3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl) -3-raethyl-4,4, 7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl)
3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo [3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E) -(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl) -3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl) -3-methy1-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny a sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny.
33-alkenylpenamové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou podle vynálezu vyrobit tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
COOR3 kde R3 má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R1 1 1
H—C—Ur <8
R8 kde R1 a R2 mají výše uvedený význam a R8 představuje skupinu vzorce P+(aryl)3, PO(O-alkyl)2 nebo Si(alkyl)3 nebo atom halogenu, za přítomnosti aktivačního činidla, nebo se
b) představuje oxiduje sloučenina obecného vzorce I, číslo 0, nebo se kde n
c) sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je odlišný od vodíku, převede na odpovídající volnou kyselinu a
d) popřípadě se kyselá sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
Dva známé způsoby provádění alternativy a) způsobu podle vynálezu ukazuje schéma 1 (Wittigova nebo Hornerova reakce).
Schéma 1
kde substituenty R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
vzorce IV, kde RA a R mají
Aldehyd obecného vzorce II se převádí přímou reakcí s alkylidentrifenylfosforaném (III; Y = P+(aryl)3, Wittigova reakce) nebo alkylfosfonátem (III; Y » (alkyl-O^PO, Hornerova reakce) za přítomnosti aktivačního činidla, například báze, jako je triethylamin, methoxid sodný, lithiumdiisopropylamin nebo DBU (l,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-en) na alkenylsubstituovaný penam obecného vzorce la. Jako rozpouštědlo pro tuto reakci se hodí například tetrahydrofuran, toluen, dichlormethan, acetonitril nebo benzen. Reakční teplota se podle použitého rozpouštědla může měnit v rozmezí od - 30 do 80 ‘C.
Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě mohou také vyrábět reakcí odpovídajícím způsobem substituovaného trifenylfosfoniumhalogenidu s 1,2-butylenoxidem jako bází a rozpouštědlem. Přednostní reakční teplota přitom leží v rozmezí od 50 do 70 ’C. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0.
Další možností jak provést alternativu a) způsobu podle vynálezu, představuje Petersonova olefinace a Reformatského syntéza. Při Petersonově olefinaci se nechává reagovat lithná sůl tetraalkylsilanu se sloučeninou obecného vzorce II. Schéma 2 ukazuje reakci s odpovídajícím substituovaným lithiumtrimethylsilylmethylderivátem obecného výše uvedený význam.
e m a 2
£
COOR3 (CH^Si-CH-Li i
R1
IV
(lb)
3p-alkenylpenamové deriváty obecného vzorce Ib vznikají ze sloučenin obecného vzorce V spontání dehydratací. Získají se sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0 a R2 představuje atom vodíku. Při Reformatského syntéze se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II s organozinečnatým derivátem α-halogenesteru. Přitom vzniká odpovídající β-hydroxyester obecného vzorce VI a z něho pak odštěpením vody sloučenina obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, R1 představuje skupinu vzorce COR4, R4 představuje nižší alkylskupinu a R2 představuje atom vodíku. Tato reakční sekvence je znázorněna ve schématu 3.
Schéma 3
Zn + BrCHj-COOAlk
S. .CH-CHz-COOAlk OH
COOR3
COOR3
VI kde R3 má výše uvedený význam.
COOAlk
COOR3
Ic
Oxidace sulfidové skupiny na sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu probíhá o sobě známými způsoby. Jako obzvláště vhodná se ukázala reakce sloučenin obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, ve dvoufázovém systému s tetroxidem rutheničelým nebo s vodným roztokem manganistanu draselného, jakož i roztokem peroxidu vodíku.
Penamsulfony se také mohou vyrábět za použití jiných oxidačních činidel, jako je wolframan sodný nebo peroxokyselina. Jako rozpouštědlo se obzvláště hodí dichlormethan .
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, se účelně rozpouštějí v dichlormethanu a přidávají k vodné suspenzi, která se skládá z (meta)jodistanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného a oxidu rutheničitého. Po skončení reakce se organická fáze oddělí, přečistí a vysuší.
Zda při této oxidaci vznikne sulfoxid nebo sulfon, závisí na druhu a/nebo množství oxidačního činidla.
Převedení sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 nepředstavuje atom vodíku, na volnou kyselinu a převedení volné kyseliny na farmaceuticky vhodnou sůl se může provádět osobě známými postupy, podle okolností, v jednom jediném pracovním stupni.
Esterové skupiny, například benzylskupina, p-nitrobenzylskupina, benzhydrylskupina, p-methoxybenzylskupina nebo allylskupina, se mohou odštěpovat následujícími způsoby.
Benzylskupina a p-nitrobenzylskupina se může odštěpovat hydrogenací na paladiovaném uhlíku přibližně při teplotě v rozmezí od 0 do 80 “C, v organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, methanol nebo voda, nebo hydrolýzou za přítomnosti sulfidu sodného, přibližně při teplotě v rozmezí od 0 'C do teploty místnosti, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Allylskupina se může odštěpovat transalkylací katalýzovanou paladiem v oxidačním stavu 0 za přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny. Benzhydrylskupina se může odštěpovat působením m-kresolu při teplotě asi 50 eC, v průběhu 4 až 5 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce II, kterých se používá jako výchozích látek, se mohou vyrobit podobným způsobem, jako je způsob popsaný v Tetrahedron 43, č. 5, str. 1003 až 1012 (1987), z odpovídajících alkoholů. Tento postup je znázorněn ve schématu 4.
Schéma 4
COOR
OH
DMSO, (COClh, CH2C12 NEtj
COOR3 vni kde R3 má výše uvedený význam.
Jako výhodná se ukázala reakce s oxalylchloridem v dichlormethanu, která se účelně provádí následujícím způsobem: dichlormethan a oxidační činidlo se ochladí přibližně na teplotu - 60 eC, přidá se dimethylsulfoxid a sloučenina obecného vzorce VIII a přibližně po 3 hodinách reakce a po přidání triethylaminu se chladicí lázeň odstaví. Takto získaný aldehyd obecného vzorce II se může přečistit obvyklými způsoby.
‘-'í r,;:
Podobně se získají sloučeniny obecného vzorce II oxidací pomocí komplexu pyridinu a chlorchromátu (PCC), Dess-Martinova reakčního činidla, oxidu manganičitého apod.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin s bázemi výrazné účinnosti při blokování β-laktamasy pocházející z různých kmenů bakterií. Tyto terapeuticky cenné vlastnosti je možno potvrdit in vitro na izolovaných β-laktamasách následujícím způsobem.
A. Izolace β-laktamas
Různé β-laktamasy je možno izolovat z kmenů bakterií vykazujících resistenci vůči penicilinu nebo cefalosporinu, jako je Klebsiella pneumoniae NCTC 418, Próteus vulgaris 1028, Bacillus licheniformis 749/C, Escherichia coli SN01 a Citrobacter freundii 1203. Pro tento účel se odpovídající kmeny kultivují v sojovém nálevu Tryptic Soy Broth (Difco) a sklidí se odstředěním v pozdní logaritmické fázi růstu (pokud je to nutné, přidá se k médiu koncem log-fáze 50 až 100 mg/1 ampicilinu pro indukci β-laktamasy). Takto získaná bakteriální hmota se smísí s 20mM Tris-HCl pufrem (pH 7,0) a za chlazení se buňky rozbíjí ve francouzském lisu. Potom se hmota odstředí (frekvence otáčení 20000 min-1, 20 až 30 minut) a tak se získá čirý surový extrakt. Přečištění proteinu se provádí způsobem popsaným v Cartwright, S. J. a Waley, S. G.
Biochem. J. 221, 505 až 512 (1980) a v případě B. licheniformis, způsobem popsaným v Ellerby, L. M. et al., Biochemistry 29, 5797 až 5806 (1990).
i:
£
Ji
B. Stanovení aktivity β-laktamasy
Stanovení aktivity izolované β-laktamasy se může provést podle metody popsané v 0'-Callaghan, C. H. et al., Antimicr. Ag. Chemother 1, 283 až 288 (1972) za použití chromogenního cefalosporinu, nitrocefinu (87/312, výrobek firmy Glaxo). Potřebná násada pro pokus obsahuje v 1 ml vody: 50 mM fosfátového pufru (pH 7,0), 0,1 mM nitrocefinu a dostatečné množství enzymu, aby se dosáhlo hodnoty A A/min přibližně 0,1. Štěpení substrátu, které je spojeno se změnou barvy, se provádí při 37 °C a kvantitativně se sleduje spektrofotometricky při 482 nm.
C. Stanovení blokovací účinnosti sloučenin obecného vzorce I na β-laktamasy
Výše popsané štěpení chromogenního substrátu βlaktamasami (pokus B) se může blokovat (inhibovat) přídavkem sloučenin obecného vzorce I (inhibitorů). Poněvadž se ukázalo, že inhibitory nevratně inaktivují β-laktamasu při reakci, která je závislá na čase, zahájí se reakce (štěpení substrátu) přídavkem substrátu, vždy po předinkubační době β-laktamasy s inhibitorem (15 minut). Měřítkem afinity každého zkoušeného inhibitoru vůči β-laktamase, která je měřítkem síly inhibitoru, je koncentrace IC5Q [nM], která za výše popsaných pokusných podmínek (pokus B) z 50 % blokuje štěpení substrátu (nitrocefinu) za nepřítomnosti inhibitoru. Stanovení hodnoty IC50 se provádí grafickou cestou.
Výsledky získané při výše popsaném pokusu (pokus C) jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 3.
Měřítkem blokování β-laktamasy je hodnota IC50, udávaná v μΜ. Hodnota IC50 5 μΜ nebo nižší je považována za signifikantní.
Tabulka 1
Blokační účinnost sloučenin obecného vzorce I na β-laktamasu
Příklady sloučenin vzorce I, včetně · IC50[pM] ICso [pMJ
referenční sloučeniny C. freundii 1982 E.COKCF102
Tazobactam (Referenční sloučenina) 0,900 0,015
6c (cis-Amid) 4,340 0,130
6c (trans-Amid) 2,250 0,054
5 c (trans-Nitril) 0,696 0,681
5c (ás-Nitril) 0,210 0,126
2c (trans-Ethylester) 0,370 0,456
4c (trans-Benzylester) 0,478 0,444
8c (cis-Chlor) 0,590 0,055
9c (trans-COCH3) 0,147 0,417
11c (trans-1,2,4- oxadiazol-3-yl) 0,490 04217
12c (trans-2-thiazolyl) 0,410 0,054
12c (ás-2-thiazolyl) 1,270 0,160
13c (trans-2-pyridinyl) 1,010 0,092
14c (trans- CONMe(OMe)) 2,490 0,181
15 (trans-2-pyridinylio) 3,100 0,087
17b (trans-CH=CH- CN(Z)) 3,300 0,420
18c (gamma-Laktam) 144250 0,320
20c (trans-CH2OH) 6,92 0,590
22c (trans-CH2OCONH2) 0,479 0,763
23c (trans-CH2pyridinium) 15,700 0,142
Tabulka 2
Blokační účinnost kombinace sloučenin obecného vzorce I s ceftriaxonem na β-laktamasu (1 díl ceftriaxonu + 4 díly blokátoru)
Příklady sloučenin vzoroe I, .včetně referenční' sloučeniny C. freundii 1982 MHK[gg/ml] E. coli CF 102
Ceftriaxon 128 8
Ceftriaxon + Tazobactam (Referenční sloučenina) 8 0,25
Ceftriaxon +6c (cis- Amid) 4 0,12
Ceftriaxon + 6c (trans- Amid) NA 0,12
Ceftriaxon + 5c (trans- Nitril) 2 0,25
Ceftriaxon +· 5c (cis- Nitril) 1 0,25
Ceftriaxon + 2c (trans- Ethylester) 4 0,25
Ceftriaxon + 4c (trans- Benzylester) 16 2,00
Ceftriaxon + 8c (cis- Chlor) 4 0,25
Ceftriaxon + 9c (trans- COCH3) 1 0,25
Ceftriaxon + 11c (trans- l,2,4-oxadiazol-3-yi) 4 0,5
- 1«
Ceftriaxon + 12c (trans2-thiazolyl) 8 1 1
Ceftriaxon + 12c (cis-2- thiazolyl) 16 1 0,5
Ceftriaxon + 13c (trans- 2-pyridinyl) 8 1
Ceftriaxon + 14c (trans- CONMe(OMe)) 8 0,5
Ceftriaxon + 15 (trans-2- pyridinylio) 4 0,25
Ceftriaxon + 17b (trans- CH=CH-CN(Z)) 8 0,5
Ceftriaxon + 18c (gamma-Laktam) 16 1
Ceftriaxon + 20c (trans- CH2OH) 8 0,5
Ceftriaxon + 22c (trans- CH2OCONH2) 2 1
Ceftriaxon + 23c (trans- CH2-Pyridinium) 8 0,25
MHK znamená minimální blokační koncentraci
T a b u 1 k a 3
In vitro - účinnost kombinací penamsulfonových derivátů 5c s vybranými antibiotiky proti kmenům vykazujícím nadprodukci β-laktamasy (konstantní koncentrace blokátoru:-4 mg/1)
MHK ELcloacae P99 MHK CJreundii 1982 MHK Psuaeru- gínosa 18SH MHK Kcoli CF-102
Ceftriaxon >64 64 >64 16
Ceftriaxon + 5c (cis-Nitril) 4 2 16 <0,12
Ceftriaxon + Tazobactam 64 32 >64 <0,12
Ceftazidim >64 >64 32 32,00
Ceftazidim + 5c (cis-Nitril) 4 8 2 0,5
Ceftazidim + Tazobactam 64 64 8 0,5
Piperacillin >128 >128 >64 >64
Piperacillin + 5c (cis-Nitril) 8 8 16 4
Piperacillin. + Tazobactam 128 64 64 4
Apalcillin >128 >128 64 >64
Apalcillin + 5c (cis-Nitril) 16 8 4 2
Apalcillin + Tazobactam >128 64 NA 2
Produktů podle vynálezu se může používat jáko léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto přípravky obsahuji sloučeniny podle vynálezu nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickými organickými nébo anorganickými inertními nosičovými látkami, vhodnými pro parenterální nebo enterálnx podávání. Jako příklady takových nosičových látek je možno uvést vodu, želatinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škrob, stearan hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelínu atd. Farmaceutické přípravky mohou mít pevnou podobu, například tablet, dražé, čípků nebo kapslí nebo kapalnou podobu, například roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky jsou popřípadě sterilizovány a mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku, anestetika nebo pufry. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli přicházejí přednostně v úvahu pro parenterální aplikaci a k tomuto účelu se jich přednostně používá v podobě lyofilizátů nebo suchých prášků, které se dodatečně ředí obvyklými činidly, jako je voda nebo isotonický roztok chloridu sodného.
Jak již bylo uvedeno výše, může se sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí podle vynálezu používat při potlačování nebo profylaxi chorob, zejména při potlačování původců chorob vytvářejících β-laktamasy, v kombinaci s β-laktamovými antibiotiky, tj. antibiotiky obsahujícími β-laktamový kruh, jako jsou například peniciliny, jako je například piperacilin, mezlocilin, azlocilin, apalcilin, benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, karbenicilin, methicilin, propicilin, tikarcilin, ampicilin, amoxicilin nebo mecilinam a cefalosporiny, jako ceftriaxon, ceftazidim, cefetamet, cefetamet pivoxil, cefotaxim, cefmenoxim, ceftizoxim, cefuroxim, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglycin, cefpirom nebo cefepim, jakož i penemy a karbapenemy, jako je imipenem nebo meropenem. Přitom se mohou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli s bázemi podávat současně s β-laktamovými antibiotiky nebo po nich. Pokud se produkty podle vynálezu podávají současně s β-laktamovým antibiotikem, může se tak dít bud tak, že se podávají ve formě ad-hoc kombinace nebo ve formě farmaceutické kombinace obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl s bází a β-laktamové antibiotikum. Takové farmaceutické kombinace jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí s bázemi se může měnit v širokých mezích a přirozeně je zapotřebí je přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem a tomu, jaký původce choroby produkující β-laktamasu má být potlačován. Obecně by měla být denní dávka přibližně v rozmezí od 0,1 do 2,0 g. Poměr inhibitoru β-laktamasy (sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli s bází) k β-laktamovému antibiotiku může rovněž ležet v širokém rozmezí a je třeba jej přizpůsobit individuálním okolnostem každého jednotlivého případu. Obecně by měl tento poměr ležet přibližně v rozmezí 1:20 do 1:1.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou předmětem tohoto vynálezu také léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl. Dále je též předmětem vynálezu způsob výroby takového léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí a popřípadě jedna nebo více jiných terapeuticky účinných látek převede na galenickou aplikační formu. V této souvislosti je třeba ještě jednou poukázat na výše uvedené farmaceutické kombinace, které jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu. Předmětem vynálezu jsou zejména farmaceutické kombinace obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a β-laktamové antibiotikum, například penicilin, jako je piperacilin, mezlocilin, azlocilin, apalcilin, benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, karbenicilin, methicilin, propiqilin, tikarcilin, ampicilin, amoxicilin nebo mecilinam nebo cefalosporin, jako je ceftriaxon, ceftazidim, cefetamet, cefetamet pivoxil, cefotaxim, cefmenoxim, ceftizoxim, cefuroxim, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglycin, cefpirom nebo cefepim, jakož i penem a karbapenem, jako je imipenem nebo meropenem. Tyto kombinace se hodí pro potlačování původců chorob produkujících β-laktamasy.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. IR znamená infračervené spektrum, MS hmotnostní spektrum a ^-H-NMR spektrum protonové magnetické rezonance.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Benzhydrylester (2S,3R,5R)-3-formyl-3-methyl-7-oxo-4-thial-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
100 ml dichlormethanu se pod argonovou atmosférou smíchá s 0,84 ml (9,60 mmol) oxalylchloridu a směs se ochladí na - 60 ’C. K této směsi se přidá po kapkách 0,73 ml (10,25 mmol) dimethylsulfoxidu a potom 2,50 g (6,52 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3-hydroxymethyl-3-methyl7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny rozpuštěného ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá při stejné teplotě 3 hodiny a potom se k ní přidá 3,2 ml (23,0 mmol) triethylaminu. Chladicí lázeň se odstaví a směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Oranžový roztok se nalije do 1000 ml 0,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se ještě 2x extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří v rotačním odpařováku. Takto získaný produkt (2,50 g, 100 %) se může zpracovat bez dalšího čištění nebo překrystalovat z diethyletheru.
Výtěžek: 2.00 g (80 %), bílý krystalický prášek, teplota tání 111,8 až 112,8 ’C IR (KBr): 2720,1788,1743,1718 απΗ MS: (M-CH2C0) 339 iH-NMR (250MHz, CDCI3): 5[ppm] = l,26(s,3H), 3,06(dd,lH,J= 16,2Hz, 2Hz, 6 H), 3,54(dd,lH J=16,2Hz,4Hz,6-H), 5,34(s,lH,2-H), 5,42(dd,lH,J=2Hz, 4Hz,5H), 6,95(s,lH,CHPh2), 7,30-7,38(m,10H,Ph), 9,20(s,lH).
Příklad 2
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
500 mg (1,30 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)3-formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 Jheptan2-karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 500 mg (1,40 mmol) ethoxykarbonylmethylentrifenylf osf oránu. Vzniklý žlutý roztok se 75 minut míchá při 50 C a potom se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mra) za použití směsi ethylester» a hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 520 mg (88 %), žlutooranžové pryskyřice,
IR (Film): 1783,1747,1717,1650 cm-i \
MS: (M-CONH) 406, (M-CHPh2) 284 XH-NMR (250MHz, CDCI3): 6[ppm] = l,31(t,3H,J=7Hz), l,34(s,3H), 3,13(dd,lH7=2Hz, 16Hz,6-H), 3,57(dd,lH,J=4Hz, 16Hz,6-H), 4,22(q,2HJ=7Hz), 4,78(s,lH,2-H), 5,30(dd,lH,J=4,2Hz,5-H), 5,97(d,lH,J=15Hz,=CH), 6,94(s,lH,CHPh2), 7,07(d,lH7=15Hz,=CH), 7,30; 7,38(m,10H,Ph).
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
250 mg (0,55 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-lazabicyklo(3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a ke směsi se přidá 6,5 ml ledové kyseliny octové. Ke vzniklému žlutému roztoku se přikape 260 mg (1,66 mmol) manganistanu draselného ve 25 ml vody. Po skončení přídavku se směs ještě 30 minut míchá a potom se ke hnědé reakční směsi přidává 30% roztok peroxidu vodíku tak dlouho, dokud se nevytvoří bezbarvá dvoufázová směs.
V dělicí nálevce se oddělí fáze a vodná fáze se ještě 2x extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbývající olej se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylesteru a hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 170 mg (60 %), bezbarvé pěny,
ER(KBr): 1802, 1757,1721,1653,1331,960 cm-1
MS: (M-H) 482.4 iH-NMR'(250MHz, CDCI3): 6[ppm] = l,26(s,3H), l,35(t,3H,J=7Hz), 3,443,59(pseudo-m, 2H, 6-H), 4,29(q,2H,J=7Hz), 4,60(dd,lH,J=4Hz, 2Hz,5-H), 4,61(s, 1H.2-H), 5,99(d,lH,J=16Hz,=CH), 6,94(s,lH,CHPh2), 7,07(d,lH,J=16Hz,-CH), 7,23-7,40(m,10HvPh).
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl)-3methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
170 mg (0,35 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R) -3·- (2-ethoxykarbonylvinyl) -3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thial-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 3 ml m-kresolu a roztok se
4,5 hodiny míchá při 50 C. Potom se k němu přidá 12,5 ml isobutylmethylketonu a žlutooranžový roztok, který vznikne, se 3x extrahuje vždy 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se 2x promyje vždy 5 ml isobutylmethylketonu, přefiltruje přes složený filtr a potom se její pH nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří v rotačním odpařováku. Zbývající žlutá pryskyřice se rozpustí v 0,5 ml ethylacetátu a smíchá se 108 μΐ sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny (2N roztok v ethylacetátu). Směs se zkoncentruje a ke zbytku se přidá 1,5 ml vody. Směs se jednou extrahuje n-hexanem a potom se vodná fáze chromatografuje na polymerním hydrofobním gelu za použití vody jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, přečistí a lyofilizují.
Výtěžek: 60 mg (50 %) bezbarvého lyofilizátu
IR (KBr): 1782,1715,1627,1396,1192 αη-ι
MS: (M-Na) 316.1 iH-NMR (250MHz, D2O): 5[ppm] = l,31(t,3H,J=7Hz), 1,66(8,3®,
3,46(dd,lH,J=16Hz, 2Hz,6-H), 3,71(dd,lH,J=16Hz,4Hz,6-H), 4,28(q,2H J=7Hz), 4,62(s,lH,2-H), 5,15(dd,lH,J=2Hz,4Hz,5-H), 6,35(d,lH,J=16Hz,=CH), 7,10(d,lH,J=16Hz,=CH). ’ ♦ ^VíTPÍ*·“ >
Příklad 3
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-methoxykarbonylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0 ]heptan2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 200 mg (0,52 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3-formyl3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo [3.2.0] heptan-2karboxylové kyseliny nechá reagovat se 193 mg (0,58 mmol) methoxykarbonylmethylentrifenylf osf oránu, přičemž se získá benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-methoxykarbonylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0 Jheptan2-karboxylové kyseliny.
Výtěžek: 209 mg (91 %) bezbarvé pěny
IR (Film): 1782, 1745, 1724, 1651 cm1
MS: (M+NH4 +) 455,3
Příklad 4
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl) -3-methyl-7-oxo-4-thia-l~azabicyklo [3.2.0 ]heptan2-karboxylové kyseliny
763 mg (2,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny se rozpustí pod argonem v 15 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 821 mg (2,0 mmol) benzyloxykarbonylmethylentrifenylfosforanu a vzniklý oranžový roztok se 2 hodiny míchá při 50 C. Potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku a červenohnědý olej se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 800 mg (78 %) oranžové pěny
IR (Film): 1782,1746,1721,1649, 985 cm-i
MS: (M+H)+ 514.3 iH-NMR (250MHz, CDCI3): 5[ppm] = l,33(s,3H), 3,ll(dd,lH,J=16Hz, l,6Hz,6 H), 3,56(dd,lH,J=16Hz, 4,2Hz,6-H), 4,78(s,lH,2-H), 5,20(s,2H), 5,36(dd,lH, Jsi, 6Hz, 4,2Hz,5-H), 6,01(d,lH,J=15Hz,=CH), 6,93(s,lH,CHPh2), 7,12(d,lH/=15Hz, =CH), 7,30-7,43(m,15H,Ph).
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 800 mg (1,56 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny podrobí oxidaci.
Výtěžek: 255 mg (30 %) bezbarvé pěny
IRCKBr): 1802,1757,1723,1650,1332 cm-i ’
MS: (M-H)- 544.2
Ή-NMR (250MHz, CDClj): 6[ppm] = l,25(s,3H), 3,47(dd,lH/=16Hz, 2Hz,6H), 3,55(dd,lH,J-16Hz, 4Hz,6-H), 4,66(dd,lH,J=2Hz,4Hz,5-H), 4,81(s,lH,2-H), 5,26(s,2H), 6ř02(d,lH^=16Hz,=CH), 6,93(s,lH,CHPh2),
7,22(d,lH,J=16Hz,=CH), 7,13-7,14(m,15HJ>h).
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2.03heptan-2-karboxylové kyseliny «
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 250 mg (0,46 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl) -3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 54 mg (30 %) béžového lyofilizátoru
IR (KBr): 1781,1719,1626,1322,1189,979 an-i
MS: (M-H)- 378.2
Ή-NMR (250MHz, D2O): 5[ppm] s l,65(s,3H), 3,45(dd,lH,J=17Hz,2Hz,6-H), 3,71(dd,lHJ=17Hz,4Hz,6-H), 4,63(s,lH,2-H), 5,14(dd,lH,J=4Hz, 2Hz,5-H), 5,29(8,2H), 6.42(d,lH,J=16Hz,=CH), 7,13(d,lH,J*16Hz,=CH), 7,427^5(m,5HJ?h).
Příklad 5
a) Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0)heptan-2karboxylové kyseliny
Metoda A
946 mg (3,14 mmol) kyanomethylentrifenylfosforánu se pod argonem přidá k 1,0 g (2,62 mmol) benzhydrylesteru (2S, 3S, 5R) -3-f ormyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo27 [3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny a 30 ml toluenu. Hnědá suspenze se 1 hodinu míchá a potom zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 3:1 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 1,0 g (94 %) isomerní směsi v poměru E:Z 3:1. Spektroskopická data směsi:
IR (Film): 2224,1781,1744 cm*1
MS: (M+Na+) 427.2
Ή-NMR (250MHz, CDCI3) (E-Isomer): 5[ppm] = lt32(s,3H),
3,13(dd,lH,J=16Hz, 1,6Hz, 6-H), 3,63(dd,lH,J=16Hz,4,4Hz,6-H), 4,74(3,1H,2 H), 5,41(dd,lH,J=4,4Hz,1.6Hz,5-H), 5,54(d,lH,J=15Hz,=CH), 6,82(d,lH,J=15Hz,=CH), 6,95(s,lH,CHPh2), 7,30-7,44(m,10H,Ph).
1H-NMR (250MHz, CDCI3) (Z-Isomer): 5[ppm] = l,61(s,3H),
3,18(dd,lH,J=16Hz,lt5Hz,6-H), 3,64(dd,lH,J==16Hz,4,6Hz,6-H), 4,86(s,lH,2H), 5,41(d,lH,J=12Hz,=CH), 5,44(dd,lH J=l,5Hz, 4,6Hz,5-H), 6,63(d,lH,J=12Hz,=CH), 6,95(s,lH,CHPh2), 7,30-7,44(m,10H,Ph).
Metoda B
Suspenze 2,88 g (9,56 mmol) kyanomethylentrifenylfosf oránu ve 24 ml roztoku chloristanu lithného (0,4M roztok v acetonitrilu) se pod argonovou atmosférou ochladí na - 20 ’C. Ke vzniklému roztoku se přikape roztok 3,32 g (8,70 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3-formyl-3-methyl7-oxo-4-thia-l-azabicyklo (3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny ve 30 ml acetonitrilu. Směs se 4 hodiny míchá při stejné teplotě a potom se rozpouštědlo odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu, extrakt se vytřepe 3x vodou a lx nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbývající olej se chromatografuje na silikagelu (zrnění
0,040 až 0,063 mm) za použití methylenchloridu jako mobilní fáze.
Výtěžek: 3,34 g (94 %) isomerní směsi, E:Z 1:4
b) Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny
Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl) -3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 oxidací 1,02 g (2,51 mmol) benzhydrylesteru (E/Z) - (2S, 3S, 5R) -3- (2-kyanoethenyl) -3-methyl-7-oxo-4-thial-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Oba isomery se přitom mohou rozdělit chromatografií na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Jako první složka se eluuje Z-isomer.
Výtěžek: Z: 76 mg (7 %) bezbarvý olej
E: 253 mg (23 %) bezbarvá pěna
Spektroskopická data E-isomeru:
MS: (M+NH4)+ 454,2
IR (KBr): 2228,1802,1758,1334,1192,990 cm-i iH-NMR (250MHz, CDCI3): 8[ppm] = l,24(s,3H), 3^50(dd,lH4»16HzA2Hz,6H), 3,60(dd,lH^=16Hz,4Hz,6-H), 4,65(dd,lH,J=2Hz,4Hz,5-H), 4,75(s,lH,2-H), 5,37(d,lH^J=16Hz,=CH), 6,85(d,lH,J=16Hz,=CH), 6,98(S,lH,CHPh2), 7,257f45(m,10H,Ph).
Spektroskopická data Z-isomeru:
MS: (M-H)- 435.3
IR (KBr): 2220,1801,1757,1333,1190 cm-1
1H-NMR (250MHz, CDC13): 5[ppm] = l,67(s, 3H), 3,48(dd, 1H, J=16Hz, 2,4Hz,6-H), 3,64(dd, 1H, J=16Hz, 4,6Hz,6-H), 4,72(dd, 1H, J=2,4Hz, 4,6Hz> H), 4,85(s,lH,3-H), 5,90(d,lH,J=12Hz,=CH), 6,41(d,lH,J=12Hz, =CH), 6,97(s,lH,CHPh2), 7,26-7ř44(m,10H,Ph).
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 215 mg (0,5 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl4.4.7- trioxo-4-thia-l-azabicyklo [3.2.0 ]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 110 mg (82 %), bílý lyofilizát
IR (KBr): 2240,1782,1629,1397,1141 cnr*1
MS: (M-Na)- 269,0 lH-NMR (250MHz, CDCI3): 5Íppm] s l,64(s,3H), 3,47(dd,lH,J=16Hz,2Hz,6H), 3r72(dd,lH,J=16Hz,4Hz,6-H), 4,62(s,lH,2-H), 5,15(dd,lH,J=2Hz,4Hz,5-H), 6,07(d,lH,J=16Hz,=CH),7,08(d,lH,J=16Hz,=CH).
Sodná sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl4.4.7- trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ] heptan-2-karboxylové kyseliny mg (0,2 mmol) benzhydrylesteru (Z)-(2S,3S,5R)3-(2-kyanoethenyl )-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 3 ml m-kresolu a směs se 45 hodin míchá při 50 C. K reakční směsi se přidá 10 ml isobutylmethylketonu a 120 μΐ sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny (2N roztok v ethylacetátu,
1,1 ekvivalentu). Směs se 2x extrahuje vždy 3 ml vody, spojené vodné fáze se promyjí 10 ml isobutylmethylketonu a lyofilizují. Žlutý lyofilizát se rozpustí v 1,3 ml vody a chromatografuje na polymerním hydrofobníra gelu.
Výtěžek: 50 mg (80 %), benzbarvý lyofilizát.
IR (KBr): 2222,1782,1626,1395,1323,1141 cm-1 iH-NMR (250MHz, D2O): 5[ppm] = l,94(s,3H), 3,47(dd,lH,J=16Hz, lf6Hz,6H), 3,73(dd, 1H, J=16Hz, 4,4Hz,6-H), 4,80(s,lH,2-H), 5,19(dd, 1H, J=l,6Hz, 4,4Hz,5-H), 6,15(d.lH,J=12Hz,=CH), 6,68(d,lH,J=12Hz,=CH).
Příklad 6
a) Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
2,60 g (6,86 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)3-formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny a 2,15 g (6,86 mmol) karbamoylmethylentrifenylfosforánu se pod argonovou atmosférou suspenduje v 60 ml tetrahydrofuranu a směs se 45 minut míchá při 50 °C. Nerozpustné látky se odsají na nuči a filtrát se odpaří v rotačním odpařováku. Hnědý olej se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:1 jako mobilní fáze. Tím se oddělí oba isomery. Z isomer se eluuje před E isomerem a oba je možno získat v podobě krystalických pevných látek krystalizací ze směsi dichlormethanu a n-hexanu.
J
Z-isomer:
Výtěžek: 217 mg (7,5 %), bezbarvá pevná látka
IR (KBr): 3441, 1777, 1743, 1677, 986 cm1
MS (M-CHPh2)255
Teplota tání: 188 až 189 ‘C
1H-NMR (250MHz, CDClg): 5[ppm] = l,58(s,3H), 3,ll(dd,lH,J=16Hz, l,60Hz,6-H), 3,57(dd,lH J=16Hz, 4,40Hz,6-H), 5.23(s,lH,2-H), 5,36(dd,lH,Js4,40Hz, l,60Hz,5-H), 5,58(pseudo-d,2H,NH2), 5,75(d,lHJ=12Hz,=CH), 6,24(d,lH,J=12Hz,=CH), 6^2(s,lH,CHPh2), 7,297,43(m,10H,Ph).
E-isomer:
Výtěžek: 347 mg (12 %), krystalická pevná látka
IR (KBr): 3444, 1775, 1728, 1671 cm1
MS (M+H)+ 423,4
Teplota tání: 142 °C (rozklad).
1H-NMR (250MHz, CDCI3): δ = 1,36(8,3H), 3,ll(dd,lH,J=16Hz, 2,0Hz,6-H), 3,56(dd,lH^J=16Hz, 4,2Hz,6-H), 4,83(s,lH,2-H), 5,37(dd,lH,J=2,0Hz, 4,2Hz,5 H), 5,55(s,br,2H,NH2), 5,97(d,lH,J=15Hz,=CH), 6,94(s,lH,CHPh2), 6,95(d,lH,J=15Hz,=CH), 7,28-7,40(m,10H,Ph).
b) Benzhydrylester (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan-2karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2 se oxiduje 370 mg (0,875 mmol) benzhydrylesteru (Z)-(2S,3S,5R)-3~(2-karbamoylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan-2karboxylové kyseliny. Jako mobilní fáze se použije směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:1.
Výtěžek: 225 mg (57 %), bezbarvá pěna
IR (KBr): 1799, 1750, 1678., 13267 1188., 1140 cnT1
MS (M+H)+ 455,2
Ή-ΝΜΚ (250MHz, CDCI3): 6[ppm] = l,50(s,3H), 3,45(dd,lH,J=16Hz, 2Hz,6H), 3,56(dd,lH,J=16Hz,4Hz,6-H), 4,67(dd,lH,J=4Hz,2Hz,5-H), 5,28(s,lH,2-H), 5,63(s,br,lHXH2), 5,84(d,lH,J5s13Hz,=CH), 6,69(s,br,lH,NH2), 6^39(d,lH,J=13Hz,=CH), 6,93(s,lH,CHPh2), 7.29-7,41(m,10HJ»h).
Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
0,64 g (1,51 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3R,5R)3- (2-karbamoylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo(3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 30 ml methylenchloridu a ochladí na 0 °C. K roztoku se přikape 1,86 g (7,55 mmol) m-chlorperoxobenzoové kyseliny (obsah: 70 až 75%, 5 ekvivalentů) v 30 ml methylenchloridu. Po skončení přídavku se odstaví chladicí lázeň a směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se protřepe roztokem siřičitanu sodného (3% roztok v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného) a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla v rotačním odpařováku. Zbytek se vykrystaluje ze směsi methylenchloridu a n-hexanu.
Výtěžek: 210 mg (30 %) bezbarvá pevná látka
IR (KBr): 1799, 1756, 1686, 1329, 1143, 1191 cm1
MS: (M+H+) 455,3 teplota tání: 186 až 188 “C iH-NMR (250MHz, CDCI3): 5[ppm] = 1,30(8,3H), 3,47(dd,lH,J=16Hz, 3,0Hz,6H), 3,61(dd,lH,J=16Hz, 4,4Hz,6-H), 4,67(dd,lH,J=:3,0Hz, 4,4Hz,5-H),
4,82(s, 1H,2-H), 5,53(s,br,2H,NH2), 6,03(d,lH,J=16Hz,=CH), 6,98(d,lH,J=16Hz,=CH), 6,94(s,lH,CHPh2), 7,26-7.40(m,10HJ»h).
c) Sodná sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 135 mg (0,30 mmol) benzhydrylesteru (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 67 mg (70 %), bezbarvý lyofilizát
IR (KBr): 3434,1781,1668,1626,1397,1317,1139 cm'1
MS: (M-Na)- 287,2
Ή-NMR (250MHz, D2O): 5[ppm] = l,76(s,3H), 3,44(dd,lH,J=16Hz,l,2Hz,6-H), 3,69(s,lH,J=16Hz,4Hz,6-H), 4,68(s,lH,2-H), 5,10(dd,lH,J=4Hz,l,2Hz,5-H), 5,94(d,lH,J=13Hz,=CH), 6,53(d,lH,J=13Hz,=CH).
Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3-methyl4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 Jheptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 350 mg (0,78 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0}heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 190 mg (80 %)
IR (KBr): 1782,1684,1622,1398,1318,1140 cm'1
MS: (M-Na)- 287,1 XH-NMR (250MHz, D2O): 6[ppm] = l,66(s,3H), 3,46Cdd,lH,J=17Hz, l,4Hz,6H), 3,71(dd, 1H, J=17Hz, 4,0Hz,6-H), 4,62(s,lH,2-H), 5,14(dd J=l,4Hz, 4,0Hz,5H), 6,46(d,lH,J=16Hz,=CH), 6,88(d,lH,J=16Hz,=CH).
Příklad 7
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylpropenyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
286 mg (0,75 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3formyl-3-methyl“7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny se pod atmosférou argonu rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu a smíchá s 271 mg (0,75 mmol) (l-ethoxykarbonylethyliden)trifenylfosforanu. Žlutý roztok se 6 hodin míchá při 70 *C a potom se zkoncentruje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 157 mg (45 %) bledě žluté pevné látky
IR (Film): 1788,1754,1704,1642 cnr1 MS: (M+NH4+) 483,4 1H-NMR (400MHz, CDCI3): 5[ppm] = l,32(t,3H,J=7,lHz) ,l,38(s,3H), 2,03(d,3H,J=l,5Hz), 3,05(dd,lH,J=1.8Hz, 16Hz,6-H), 3,57(dd,lH,J=4,3Hz, 16Hz,6-H), 4,23(q,2H4=7,1Hz), 4,89(s,lH,2-H), 5,29(dd,lH,J=4,3,1.8Hz,5-H) 6,94(s,lH,CHPh2), 7,20(d,lHJ=l,5Hz,=CH), 7,30-7^6(m,10H,Ph).
Příklad 8
a) Benzhydrylester (E,Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-chlorvinyl)3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.O]heptan-2karboxylové kyseliny
Suspenze 1,37 g (4,40 mmol) chlormethylentrifenylf osf oránu ve 25 ml diethyletheru se ochladí na 0 °C a přidá se k ní 1,60 g (4,20 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3formyl-3-methýl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan~2karboxylové kyseliny. Odstaví se chladicí lázeň a směs se ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Oranžová suspenze se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 1,20 g (69 %), žlutá směs isomerú, E:Z 7:9
Spektroskopická data směsi:
IR (Film): 1782, 1747, 1590, 1496, 1251 cm-1
MS: (M+NH4 +)413
b) Benzhydrylester (E,Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-chlorvinylj3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.O]heptan-2karboxylové kyseliny
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 2,98 g (14,05 mmol) metajodistanu sodného ve 30 rol vody a rozfeók «Β ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,^93 (11,17 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, potom 45 ml acetonitrilu a 60 ml methylenchloridu. Ke vzniklé dvoufázové směsi se přidá 9 mg (0,070 mmol) oxidu rutheničitého a potom roztok 1,20 g (2,90 mmol) benzhydrylesteru (E/Z)-(2S,3S,5R)3-(2-chlorvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá tak dlouho, dokud výchozí látka úplně nezreaguje (kontrola chromatografií na tenké vrstvě). Potom se přidají 2 g aktivního uhlí a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se 5 minut dále míchá a potom se odsaje přes Dikalit. Fáze se oddělí v dělicí nálevce, vodná fáze se 2x extrahuje methylenchloridem a spojené organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se extrakty vysuší síranem hořečnatým za přítomnosti bělicí hlinky, přefiltrují a odpaří v rotačním odpařováku. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2 jako mobilní fáze, přičemž se oddělí oba isomery. Jako první složka se eluuje Z-isomer.
Výtěžek: Z: 495 mg (38 %), bezbarvá pěna E: 385 mg (38 %), bezbarvá pěna
Spektroskopická data E-isomeru:
MS: (M+NH4)+ 463,4
IR (KBr): 1800, 1756, 1612, 1331, 1143, 700 cm1
Spektroskopická data Z-isomeru:
MS: (M+NH4)* 463,4
IR (KBr): 1800, 1755, 1630, 1330, 1143, 700 cm“1
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-chlorvinyl)-3-methyl4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
385 mg (0,86 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-(2-chlorvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-lazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se pod atmosférou argonu rozpustí ve 2,3 ml m-kresolu a směs se 4 hodiny míchá při 50 ’C. K reakční směsi se přidá 15 ml isobutylmethylketonu a 0,50 ml sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny (2Ň roztok v ethylacetátu). Směs se 3x extrahuje vždy 8 ml vody, spojené vodné fáze se promyjí 10 ml isobutylmethylketonu a lyofilizují. Získaný lyofilizát se chromatografuje na polymerním hydrofobním gelu za použití vody jako élučního činidla.
Výtěžek: 57 mg (32 %)
MS: (M-Na)“ 278,2
IR (KBr): 1780, 1626, 1564, 1417, 1329, 1145 cm“1
Sodná sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-chlorvinyl)-3-methyl-4,4,7trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0 Jheptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se 400 mg (0,90 mmol) benzhydrylesteru (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-chlorvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0)heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 176 mg (65 %), bezbarvý lyofilizát
MS: (M-Na)~ 278,2
IR (KBr): 1779, 1626, 1398, 1321, 1142 cm1
Elementární analýza pro CgHgClNO5SNa (301,676)
Vypočteno: c 35,83; H 3,01; N 4,64
Nalezeno: C 35,72; H 3,04; N 4,65 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 5,53 %)
Příklad 9
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-7-oxo-3(3-oxobut-l-enyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
381 mg (1,00 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)3-formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu a smíchá s 350 mg (1,10 mmol acetylmethylentrifenylfosforánu. Směs se 6 dnů míchá při 50 “Ca potom se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 95:5 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 221 mg (52 %), bílá pryskyřice
IR (Film): 1782z 1681, 1627, 1319, 1141, 980 cm“1
MS: (M-Na)“ 286,1
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(3-oxobut1-enyl)-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se oxiduje 221 mg (0,49 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-7-oxo3- (3-oxobut-l-enyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze a potom se nechá vykrystalovat ze směsi methylenchloridu a n-hexanu.
Výtěžek: 95 mg (40 %), bezbarvé krystaly
MS: (M+NH4)+ 471,2
IR (KBr): 1798, 1760, 1682, 1627, 1330, 1193, 1142, 976 cm“1
Teplota tání: 183 až 184 °C
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(3-oxobut-l-enyl)4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se 250 mg (0,55 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3(3-oxobut-l-enyl)-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 47 mg (27 %), bezbarvý lyofilizát
MS: (M+Na)+ 286,1
IR (KBr): 1782, 1681, 1627, 1394, 1319, 1141, 980 cm1
Příklad 10
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-formylvinyl)3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
3,81 g (10,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3formyl-3-raethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan-2karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a smíchá s 3,34 g (11,0 mmol) formylmethylentrifenylfosforánu. Žlutý roztok se 3 dny míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi terc.butylmethyletheru a n-hexanu v poměru 2:3 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 528 mg (13 %), bezbarvá pryskyřice
IR (Film): 2738, 1781, 1744, 1717, 1690, 1496, 1178,
986 cm“1
MS: (M+NH4 +) 425,6
Příklad 11 b
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2-(l,2,4oxadiazol-3-yl)vinyl]-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylově kyseliny
1,14 g (3,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3f ormyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny se rozpustí v 15 ml 1,2-butylenoxidu, roztok se smíchá 1,38 g (3,6 mmol) (l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyltrifenylfosfoniumchloridu a 10 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs přefiltruje a filtrát se odpaří v rotačním odpařováku. Hnědý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití methylenchlóridu jako mobilní fáze.
Výtěžek: 280 mg (21 %), bezbarvé krystaly
MS: (M+NH4)+ 465,3
IR (KBr): 1792, 1753, 1658, 1492, 1200, 991 Cítí1
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2-(1,2,4oxadiazol-3-yl)vinyl]-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se oxiduje 280 mg (0,63 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3[2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)vinyl]-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze a potom se produkt nechá vykrystalovat ze směsi methylenchlóridu a n-hexanu.
Výtěžek: 95 mg (40 %), bezbarvé krystaly
MS: (M-H)“ 478,3
IR (KBr): 1805, 1758, 1650, 1334, 1196 cm'
Elementární analýza pro C24H21N3°6S í479*507)
Vypočteno: C 60,12; H 4,41; N 8,76
Nalezeno: C 59,94; H 4,26; N 8,55
c) (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl) — vinyl]-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylová kyselina
355 mg (0,74 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-methyl-3-(2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)vinyl]-4,4,7trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 3 ml m-kresolu a směs se 4 hodiny míchá při 50 ’C. Ke světle hnědému roztoku se přidá 20 ml n-hexanu, vysrážené krystaly se odsají a promyjí n-hexanem. Surový krystalizát se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu.
Výtěžek: 170 mg (73 %), bezbarvé krystaly
MS: (M-H)” 312,2
IR (KBr): 2900 (široký), 1811, 1714, 1660, 1331, 1194,
980 cm“1
Teplota tání: 161 “C (za rozkladu)
Elementární analýza pro cnHnN306s (313,284)
Vypočteno: C 42,17; H 3,54; N 13,41
Nalezeno: C 42,41; H 3,64; N 13,18
d) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2-(l,2,4-oxadiazol3-yl)vinyl]-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan 2-karboxylové kyseliny
K čirému roztoku 23 mg (0,27 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody se najednou přidá 85 mg (0,27 mmol) (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2-(l,2,4-oxadiazol3-yl) vinyl ] -4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo.[ 3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny, směs se asi 10 minut míchá, přefiltruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 90 mg (91 %), bezbarvý lyofilizát
MS: (M-Na) 312,2
IR (KBr): 1787, 1627, 1395, 1321, 1192, 970 cm1
Elementární analýza pro Οθ^ΗθθΝβΟθε^ (335,266)
Vypočteno: C 39,41; H 3,01; N 12,53
Nalezeno: C 39,86; H 3,04; N 12,51 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 5,82 %)
Příklad 12
a) Benzhydrylester (E)- a (Z)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3(2-thiazol-2-ylvinyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
1,14 g (3,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml 1,2-butylenoxidu, k roztoku se přidá 1,53 g (3,86 mmol) (thiazol-2-yl)methyltrifenylfosfoniumchloridu a směs se 40 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs přefiltruje, filtrát se odpaří v rotačním odpařováku a zbývající hnědý zbytek se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako mobilní fáze. Přitom se od sebe oddělí oba isomery. Jako první složka se eluuje Z-isomer.
Z-isomer:
Výtěžek: 240 mg (17 %), žlutý olej
IR (Film): 1778, 1743, 1493, 1197, 986 cm-1
MS: (M+H+) 463,5
E-isomer:
Výtěžek: 855 mg (62 %), žlutá pryskyřice
IR (KBr): 1779, 1746, 1492, 1292, 988 cm1
MS: (M+H)+ 463,5
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3(2-thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0 ]heptan2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se oxiduje 200 mg (0,43 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3(2-thiazol-2-ylvinyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 72 mg (33 %), bezbarvá pěna
MS (M+H)+ 495,4
IR (KBr): 1799, 1756, 1329, 1192, 1142, 963 cm“1
Benzhydrylester (Z)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3(2-thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se oxiduje 210 mg (0,45 mmol) benzhydrylesteru (Z)-(2S,3S,5Rj-3-methyl-3(2-thiazol-2-ylvinyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 72 mg (33 %), bezbarvá pěna
MS (M+H)+ 495,4
IR (KBr): 1793, 1754, 1490, 1328, 1184, 1142, 963 cm1 (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(2-thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu. 11 se 200 mg (0,40 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl4,4,7-trioxo-3-(2-thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylově kyseliny zbaví chránící skupiny
Výtěžek: 53 mg (40 %), bezbarvé krystaly
MS (M+H)+ 329,4
IR (KBr): 2800 (široký), 1791, 1740, 1634, 1321, 1142,
965 cm1 .><?·¥Í“ÍX-.
Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(2thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se 53 mg (0y16 mmol) (E)-{2S/3S/5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3(2-thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0 Jheptan2-karboxylové kyseliny převede na odpovídající sodnou sůl.
Výtěžek: 55 mg (98 %), bezbarvý lyofilizát
IR (KBr): 1778, 1627, 1392, 1318, 1192, 1141, 955 cm1
Elementární analýza pro ci2HnN2°5s2Na (350,339)
Vypočteno: C 41,14; H 3,16; N 8,00
Nalezeno: C 40,73; H 3,51; N 7,92 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 5,9 %)
Sodná sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(2thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se 160 mg (0,32 mmol) benzhydrylesteru (Z)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(2thiazol-2-ylvinyl)-4-thia-l-azabicyklo-[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny převede na odpovídající sodnou sůl.
i
£. Výtěžek: 60 mg (57 %), bezbarvý lyofilizát t
I
IR (KBr): 1781, 1623, 1398, 1320, 1193, 1140, 950 cm“1
1H-NMR (250MHz, CDCI3): 5[ppm] = l,52(s,3H), 3,42(dd,lH,J=16Hz, l,2Hz,6H), 3,58(dd,lH4=16Hz, 4,lHz,6-H), 5,04(dd,lH,J=l,2Hz, 4.1Hz,5-H), 5,19(s,lH,2-H), 6.06(d,lH,J=12,5Hz,=CH), 7,14(d,lH,J=sl2,5Hz,=CH), 7,75(ABSystem,2H,J=3,5Hz, Thiazol-H).
Příklad 13
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(2-pyridln2-ylvinyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.o]heptan-2karboxylové kyseliny
Suspenze 353 mg (1,0 mmol) (2-pikolyljmethýlentrifenylfosforánu a 381 mg (1,00 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3-formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny v 10 ml diethyletheru se 2 hodiny míchá při teploté místnosti pod atmosférou argonu. Přidá se 10 ml methylenchloridu, nerozpustná látka se odsaje na nuči a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 128 mg (28 %), bezbarvá pěna
MS: (M*) 456
IR (KBr): 1779, 1747, 1634, 1291, 988 cm“1
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(2-pyridin2-ylvinyl)-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se oxiduje 196 mg (0,43 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(2pyridin-2-ylvinyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 130 mg (62 %), bezbarvá pěna
MS: (M+H)+ 489,4
IR (KBr): 1799, 1756, 1580, 1490, 1327, 1184, 1141, 969 cm“1
c) (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(2-pyridin-2-ylvinyl)-4,4,7trioxo-4-thia-l-azabicyklo( 3.2.0 Jheptan-2-karboxy lová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 10 se 200 mg (0,41 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(2-pyridin2-ylvinyl)-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 85 mg (65 %), světle béžový krystalický prášek
MS: (M+H)+ 323,3
IR (KBr): 2700 (široký), 1790, 1720, 1621, 1318, 1140,
978 cm“1
Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(2-pyridin-2-ylvinyl)4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 10 se 83 mg (0,17 mmol) (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(2-pyridin2-ylvinyl )-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo [3.2.0 ]heptan2-karboxylové kyseliny převede na odpovídající sodnou sůl.
Výtěžek: 89 mg (100 %), bezbarvý lyofilizát
IR (KBr): 1784, 1629, 1587, 1478, 1396, 1320, 1187, 1141 980 cm“1
Elementární analýza pro C14H13N2O5SNa (344,317j
Vypočteno: C 48,84; H 3,81; N 8,14
Nalezeno: C 49,18; H 4,23; N 8,17 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 6,86 %)
Příklad 14
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(methoxymethylkarbamoyl)vinyl]-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Oranžový roztok 1,14 g (3,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3-formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny a 1,14 g (3,15 mmol) (N-methoxymethylaminokarbonylmethylen)trifenylfosforánu se 3 dny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:1 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 1,12 g (80 %), bezbarvá pěna
MS: (M+H)+ 467,4
IR (KBr): 1781, 1744, 1662, 1629, 995 cm1
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(methoxymethylkarbamoyl)vinyl]-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny
0,69 g (1,48 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-[2-(methoxymethylkarbamoyl)vinyl]-3-methyl-7-oxo4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se oxiduje způsobem popsaným v příkladu 8. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 3:2 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 405 mg (55 %), bezbarvá pěna
MS: (M+H)+ 499,4
IR (KBr): 1807, 1753, 1662, 1624, 1318, 1140, 1000 cm-1
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(methoxymethylkarbamoyl)vinyl]-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]- heptan-2-karboxylové kyseliny
200 mg (0,40 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-[2-(methoxymethylkarbamoyl)vinyl]-3-methyl-4,4,7trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 8 zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 95 mg (67 %), bezbarvý lyofilizát
MS: (M+H)+ 355,3
IR (KBr): 1785, 1650, 1626, 1390, 1322, 1191, 1141, 980 cm1
Elementární analýza pro ci2Hi5N2°7SNa (354,309)
Vypočteno: C 40,68; H 4,27; N 7,91
Nalezeno: C 40,37; H 4,35; N 7,84 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 2,74 %)
Příklad 15 (Ε) — (2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2-(l-methylpyridin-2-ylio) vinyl ]4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.O]heptan-2-karboxyloVá kyselina
150 mg (0,31 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-methyl-3-(2-pyridin-2-ylvinyl)-4,4,7-trioxo-4-thial-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 Ca přidá se k němu 56 μΐ (0,51 mmol) methylesteru trifluormethylsulf onové kyseliny.. Chladicí lázeň se odstaví a směs 2 dny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se vysuší za vysokého vakua. Takto získaný produkt (200 mg, 100 %), se bez čištění dále zpracuje. Hnědá pryskyřice, která se získá, se rozpustí ve 2 ml m-kresolu a roztok se 2 hodiny míchá při 50 C. Potom se přidá 10 ml isobutylmethylketonu a 5 ml vody, směs se protřepe, oddělí se fáze a organická fáze se ještě 2x extrahuje 5 ml vody. Vodné fáze se 2x promyjí vždy 10 ml isobutylmethylketonu, přefiltrují a lyofilizují. Nažloutlý lyofilizát se chromátografuje na polymerním hydrofobním gelu za použití vody jako elučního činidla.
Výtěžek: 105 mg (72 %), oranžový lyofilizát
IR (KBr): 1778, 1627, 1377, 1185, 970 cm-1
MS: (M+) 337,4
Příklad 16
Benzhydrylester (ΙΕ,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-formylbuta-1,3-dienyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny.
Benzhydrylester (ΙΕ, 3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-formylbuta1,3-dienyl) -3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 9 z 3,81 g (10,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)3-formyl-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny a 4,55 g (15,0 mmol) formylmethylentrifenylfosforánu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 98:2 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 347 mg (8 %), nažloutlá pryskyřice
MS: (M+NH4)+ 451,4
IR (KBr): 1779, 1745, 1680, 1637, 1201, 988 cm“1
Příklad 17
a) Benzhydrylester (1E,3E) a (lE,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-kyanobuta-l,3-dienyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Benzhydrylester (1E,3E) a (lE,3Z)-(2S,3S,5R)-3(4-kyanobuta-l, 3-dienyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se připraví způsobem f popsaným v příkladu 4, metoda B z 815 mg (2,14 mmol) í benzhydrylesteru (lE,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-formylbuta-l,3í $ dienyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0 ]heptan1 2-karboxylové kyseliny. Olejovitý zbytek se chromatografuje
Ti í na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi <· ΐ· ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:2 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 820 mg (89 %), isomerní směs, E:Z 2:3
Spektroskopická data směsi:
IR (Film): 2215, 1780, 1745, 1202, 989 cm“1
MS: (M+NH4 +) 448,5
b) Benzhydrylester (1E,3E) a (lE,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-kyanobuta-1, 3-dienyl) -3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo [3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se oxiduje 770 mg (1,79 mmol) benzhydrylesteru (1E,3E) a (lE,3Z)-(2S,3S,5R)-3(4-kyanobuta-l,3-dienyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Oba isomery se mohou od sebe oddělit tak, že se surový produkt chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Jako první složka se eluuje Z-isomer.
Výtěžek: Z: 430 mg (52 %), bezbarvý olej E: 280 mg (34 %), bezbarvá pěna
Spektroskopická data E-isomeru:
IR (KBr): 2219, 1800, 1756, 1329, 1191, 994 cm“1
MS: (M+NH4)+ 480,5
Spektroskopická data Z-isomeru:
IR (KBr): 2210, 1800, 1756, 1330, 1192, 993 cm“1
MS: (M+NH4)+ 435,3
c) Sodná sůl (lE,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-kyanobuta-l,3-dienyl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu. 8 se 250 mg (0,54 mmol) benzhydrylesteru (ΙΕ,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-kyanobuta-l,3dienyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 55 mg (41 %), nažloutlý lyofilizát
IR (KBr): 2221, 1781, 1631, 1397, 1319, 1139, 992 cm1
MS (M+Na)+ 341,2
Sodná sůl (lE,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-kyanobuta-l,3-dienyl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se 230 mg (0,49 mmol) benzhydrylesteru (lE,3Z)-(2S,3S,5R)-3- j (4-kyanobuta-l,3-dienyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-lazabicyklof3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 84 mg (58 %), nažloutlý lyofilizát
IR (KBr): 2219, 1780, 1625, 1396, 1316, 1138, 951 cm1
MS (M+H)+ 319,3
Elementární analýza pro C12H11N2O5SNa (318,279)
Vypočteno: C 45,28; H 3,48; N 8,80 f
Nalezeno: C 45,29; H 3,63; N 8,82 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 6,93 %)
Příklad 18
a) Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-methyl-7-oxo-3-[2oxo-1-(2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl]4-thia-l-azabicyklo[3.2.O]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem podle příkladu 12 se 762 mg (2,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3-formyl-3-methyl-7-oxo-4thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny nechá reagovat s 1,02 g (2,0 mmol) rac-[2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-pyrrolidinyl]trifenylfosfoniumbromidu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 763 mg (71 %), isomerní směs, E:Z 5:1
Spektroskopická data směsi:
IR (Film): 1782, 1748, 1702, 1664, 1158 cm'1
MS: (M-CPh2) 363
b) Benzhydrylester (E) a (Z)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2oxo-1- (2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl ] 4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se oxiduje 763 mg (1,42 mmol) benzhydrylesteru (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-methyl-7oxo—3—[2—oxo—1—(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Oba isomery se od sebe mohou vzájemně oddělit tak že se směs se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:2 jako mobilní fáze.
Výtěžek: E: 192 mg (24 %), bezbarvá pěna Z: 32 mg (4 %), bezbarvá pěna
Spektroskopická data E-ísomeru:
IR (KBr): 1801, 1759, 1706, 1667, 1329, 1144 cm-1
MS: (M+NH4)+ 580,4
Spektroskopická data Z-isomeru:
IR (KBr): 1798, 1755, 1694, 1327, 1142 cm“1
MS: (M+NH4)+ 580,4
c) (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3- [2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 11 se 192 mg (0,34 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl3-[2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 78 mg (59 %), bezbarvý krystalický prášek
IR (KBr): 2800 (Široký), 1790, 1729, 1674, 1646, 1321,
1166 cm“1
MS (M+NH4)+ 414,4
Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-[2-oxo-l-(2,2,2trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -4,4,7-trioxo4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se 50 mg (0,13 mmol) (E)-(2S,3S/5R)-3-methyl-3-[2-oxo-l-(2J2/2trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-4 ,·4,7-trioxo4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan-2-karboxylové kyseliny převede na odpovídající sodnou sůl.
Výtěžek: 52 mg (98 %), bezbarvý lyofilizát
IR (KBr): 1780, 1699, 1628, 1478, 1396, 1323, 1140 cm”1
Elementární analýza pro C14H14N20gF3SNa (418,318)
Vypočteno: C 40,20; H 3,37; N 6,70
Nalezeno: C 39,80; H 3,28; N 6,62 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 7,24 %)
Příklad 19
Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S, 5R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -3-methyl-7-oxo-4-thia-lazabicyklo[ 3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 18 se 381 mg (1,0 mmol) benzhydrylesteru (2S,3R,5R)-3-formyl-3-methyl7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan-2-karboxylové kyseliny nechá reagovat s 495 mg (1,1 mmol) rac-[l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl] trif enylf osf oniumbromidem. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
X
Výtěžek: 362 mg (74 %), isomerní směs, E:Z 5:1
Spektroskopická data směsi:
IR (Film): 1780, 1750, 1692, 1661, 1195, 1118 cm1
MS: (M+H)+ 489,4
Příklad 20
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-hydroxypropen-l-yl)3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
5,80 g (14,2 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)3-(2-formylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 240 ml toluenu a roztok se ochladí na 0 C. Potom se k němu přikape 14,2 ml (21,3 mmol) 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu (v toluenu) a chladicí lázeň se odstaví. Směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 3x extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se lx promyjí 300 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zbaví rozpouštědla v rotačním odpařováku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 1,90 g (32 %), bezbarvá pryskyřice
IR (Film): 3480 (široký), 1778, 1750, 1202, 1080, 988 cm'
MS (M+NH4)+ 427,6
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-hydroxypropen-l-yl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 8 se 500 mg (0,95 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl4,4,7—trioxo-3—[3-[(R) — a (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propenyl]-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 165 mg (62 %), bezbarvý lyofilizát
MS: (M-Na)” 274,3
IR (KBr): 3428, 1780, 1622, 1398, 1311, 1192, 1139,
1082 cm“1
Elementární analýza pro C10H12NOgSNa (297,257)
Vypočteno: C 40,41; H 4,07; N 4,71
Nalezeno: C 40,44; H 4,48; N 4,79 (přepočteno na bezvodou látku (obsah vody 8,73 %)
Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-7-oxo-3-[3-[(R)a (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propenyl]-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
620 mg (1,50 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-(3-hydroxypropenyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 30 ml methylenchloridu a smíchá s 4,5 mg (0,024 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Potom se přidá 0,25 ml (2,70 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a směs se další hodinu míchá. Rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 700 mg (93 %), bezbarvý olej, směs diastereomerů (1:1)
IR (Film): 3031, 1782, 1749, 1257, 1134, 967 cm1
MS (M+NH4)+ 511,6
Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3[3-[(R)- a (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propenyl]-4-thial-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Způsobem podle příkladu 8 se oxiduje 585 mg (1,18 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl7-OXO-3- [3-[(R)- a (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propenyl]4-thia-l-azabicyklo[3.2.0)heptan-2-karboxylové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 525 mg (84 %), bezbarvá pěna, diastereomerní směs (1:1)
IR (KBr): 1800, 1756, 1327, 1189, 1141, 969 cm1
MS: (M+NH4)+ 543,5
Příklad 21
a) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-chloracetylaminokarbonyloxy)propenyl]-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
300 mg (0,73 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)3-(3-hydroxypropenyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 90 μΐ (1,05 mmol) chloracetylisokyanátu. Směs se ještě 3 hodiny míchá, odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,0.40 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 300 mg (77 %), bezbarvá pěna
IR (KBr): 3300 (široký), 1779, 1753, 1730, 1495, 1203 cm-1 MS: (M+NH4)+ 546,4
b) Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-chloracetylaminokarbonyloxy)propenyl]-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-lazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Podobně jako v příkladu 8 se oxiduje 295 mg (0,57 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-chloracetylaminokarbonyloxy)propenyl]-3-methyl-7-oxo-4-thia-lazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:16 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 216 mg (68 %), bezbarvá pěna
IR (KBr): 3413 (široký), 1798, 1758, 1730, 1705, 1326, 1198, 991 cm1
MS (M+NH4)+ 578,4
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-( 2-chloracetylaminokarbonyloxy)propenyl]-3-methy1-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
195 mg (0,35 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-(3-(2-chloracetylaminokarbonyloxy)propenyl]-3-methyl4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ] heptan-2-karboxy lové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 8 zbaví chránící skupiny a převede na odpovídající sodnou sůl.
Výtěžek: 60 mg (49 %), bezbarvý lyofilizát
MS: (M-COCH2C1-Na)~ 317,3
IR (KBr): 3435, 1781, 1721, 1622, 1533, 1396, 1314, 1192, 1139 cm-1 iH-NMR (250MHz, D2O): 5[ppm] = l,61(a,3H), 3,42(dd,lH,J=16Hz, 1,6Hz, 6 H), 3,69(dd, 1H, J=16Hz, 4,0Hz, 6-H), 4,43(a,2H,CH2Cl), 4,49(s,lH,2-H), 4ř84(d,2H^4Hz,CH2O), 5,08(dd J=l,6Hz, 4,0Hz, 5-H),
6,08(d(br),lH,J=16Hz,=CH), 6,22(dt,lH,J=16Hz, 4,4Hz, =CH).
Příklad 22
Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(karbamoyloxypropenyl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan-2karboxylové kyseliny
450 mg (0,80 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R) 3-[3-(2-chloracetylaminokarbonyloxy)propenyl]-3-methyl
4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ] heptan-2-karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 1,7 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 135 mg (1,61 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 2,8. ml vody. Po skončení reakce (kontrola chromatografií na tenké vrstvě) se rozpouštědlová směs odstraní odpařením v rotačním odpařováku a žlutý olejovitý zbytek se vyjme do 15 ml ethylacetátu a 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného., směs se protřepe a oddělí se fáze. Vodná fáze se ještě 2x reextrahuje 15 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se lx promyjí 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se extrakt.vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje v rotačním odpařováku a olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu (o zrnění 0,040 až 0,063 mm) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 2:1 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 200 mg (78 %) bezbarvá pěna
IR (KBr): 3481, 1799, 1749, 1731, 1601, 1329, 1191, 996 cm1 MS: (M+NH4)+ 484
c) Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(karbamoyloxypropenyl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny
190 mg (0,60 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,
5R)-3-(karbamoyloxypropenyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thial-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 8 zbaví chránící skupiny.
Výtěžek: 82 mg (62 %), bezbarvý lyofilizát
Ή-NMR (250MHz, DsO): 6[ppm] = l,61(s,3H), 3,42(dd,lH,J=17Hz,l,6Hz,6-H) 3,69(dd,lH,J=17Hz,4Hz,6-H), 4,48(s,lH,2-H), 4,70(d,2H,J=4,6Hz,CH2), 5,08(dd,lH,J=4Hz, 1,6Hz,δ-Η), 5,97(d,lHJ=16Hz,=CH), 6,19(dt,lH,J=16Hz, 4,6Hz,=CH).
Příklad 23
a) (2S,3S,5R)-l-(3- (2-benzhydryloxykarbonyl-3-methyl7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]heptan-3-yl)allyIJpyridiniumtrifluormethansulfonát
410 mg (1,0 mmol) benzhydrylesteru (E)-(2S,3S,5R)3-(3-hydroxypropenyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 6 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na - 40 CC a přidá se k němu 250 μΐ (1,5 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Po 5 minutách se ke směsi přidá 200 μΐ (2,50 mmol) pyridinu, směs se další hodinu míchá při stejné teplotě a potom se chladicí lázeň odstaví. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku při teplotě místnosti, reakční směs se vyjme do 20 ml methylenchloridu a 2x promyje vždy 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří v rotačním odpařováku. Zbývající červená pryskyřice se bez dalšího čištění oxiduje.
Výtěžek: 600 mg (97 %), červená pryskyřice
MS: (M+) 471,6
IR (KBr): 1777, 1743, 1630, 1160, 987 cm”1
b) (2S,3S,5R)-1-[3-(2-benzhydryloxykarbonyl-3-methyl4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)allyl]pyridiniumtrifluormethansulfonát
Způsobem popsaným v příkladu 8 se podrobí oxidaci
600 mg (0,97 mmol) (2S,3S,5R)-l-[3-(2-benzhydryloxykarbonyl3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)allyl]pyridiniumtrifluormethansulfonátu.
Výtěžek: 440 mg (70 %), zelená pryskyřice
MS: (M+) 503/3
IR (KBr): 1797, 1753, 1632^, 1167 cm“1 (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(3-pyridin-l-yliopropenyl) -4-thia-l-azabicyklo [3.2.0 ] heptan--2-karboxy lát
Roztok 440 mg (0,67 mmol) (2S,3S,5R)-l-[3-(2benzhydryloxykarbonyl-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-lazabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)allyl Jpyridiniumtrif luormethansulfonátu v 3 ml m-kresolu se 1,5 hodiny míchá při 50 °C. Směs se zředí při teplotě místnosti 10 ml isobutylmethylketonu a 3x extrahuje vždy 8 ml vody. Spojené vodné extrakty se ještě 2x promyjí vždy 10 ml isobutylmethylketonu, přefiltrují přes papírový filtr a lyofilizují. Hnědý lyofilizát se potom chromátografuje na polymerním hydrofobním gelu za použití vody jako elučního činidla.
Výtěžek: 125 mg (55 %), béžový lyofilizát
IR (KBr): 1780, 1625, 1485, 1372, 1312, 980 cm“1
MS: M+H+ 337,4

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3β-β1)ίθηγ1ρβη3ΐηονέ deriváty obecného vzorce I kde ze symbolů
    R1 a R2 jeden představuje skupinu -COR4, kyanoskupinu, skupinu -CH2R5, halogen, skupinu -CH=CHR6 nebo Q a druhý představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo oba dohromady představují gamma-laktamový kruh;
    R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylalkylskupinu, allylskupinu nebo zbytek odštěpitelný in vivo;
    R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkyl-nižší alkoxyaminoskupinu;
    R5 představuje hydroxyskupinu, skupinu -OCONHR7, skupinu -OCONH2 nebo pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek obsahující dusík, síru a/nebo kyslík, který je připojen přes atom dusíku;
    R6 představuje kyanoskupinu nebo aldehydickou skupinu;
    R7 představuje skupinu -COCH2C1;
    - €7
    Q představuje pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek obsahující dusík, síru a/nebo kyslík; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. 3β-alkenylpenamové deriváty podle nároku 1, kde ze symbolů
    R1 a R2 jeden představuje skupinu -COR4, kyanoskupinu, skupinu nebo -CH2R5, a druhý představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylalkylskupinu, allylskupinu nebo zbytek odštěpitelný in vivo;
    R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, aminoskupinu, nebo nižší alkylaminoskupinu;
    r5 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu -OCONH2; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. 3β-alkenylpenamové deriváty podle nároku 1 nebo
    2, kde R1 představuje kyanoskupinu, halogen nebo skupinu -COR4; R2 představuje atom vodíku a R4 představuje methylskupinu, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo aminoskupinu.
  4. 4.
    nároků 1 až
    3p-alkenylpenamové deriváty podle 3, kde n představuje číslo 0 nebo
  5. 5. 3p-alkenylpenamové deriváty podle nároků 1 až 4, kde R3 představuje atom vodíku benzhydrylskupinu.
    některého
    2.
    některého z nebo
  6. 6. Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-k'yanoethenyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]heptan2-karboxylové kyseliny.
  7. 7. Benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny.
  8. 8. Benzhydrylester (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny.
  9. 9. Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3 methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny.
  10. 10. Sodná sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3 methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny.
  11. 11. Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-chlorvinyl)-3methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny.
  12. 12. Sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-methyl-3-(3-oxobut-l-enyl)-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2-karboxylové kyseliny.
  13. 13. Benzhydrylester (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoyl vinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azataicykio[3.2.o Jheptan2- karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl) -3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2 .·-©]heptan-2-karboxylové kyseliny, sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)3- methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2- karboxylové kyseliny, sodná sůl (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-karbamoylvinyl)3- methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan2- karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptaň-2-karboxylové kyseliny, sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-ethoxykarbonylvinyl)3- methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny a sodná sůl (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-benzyloxykarbonylvinyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny.
  14. 14. Sloučeniny obecného vzorce II (II)
    COOR3 kde R3 má význam uvedený v nároku 1.
  15. 15. Benzhydrylester (2S,3R,5R)-3-formyl-3-methyl7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny.
    nároků 1 až
    33~alkenylpenamové deriváty podle některého z 13 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
    nároků 1 až
    33-alkenylpenamové 13 pro použití jako deriváty podle některého z blokátory β-laktamasy.
  16. 18. Způsob výroby 3β-3^βηγ1ρβηβιικ^οΐΊ derivátů podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II (II)
    COOR3 kde R3 má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat swa sloučeninou obecného vzorce
    H—C—R2 R8 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a R8 představuje skupinu vzorce P+(aryl)3, PO(O-alkyl)2 nebo Si(alkyl)3 nebo atom halogenu, za přítomnosti aktivačního činidla, nebo se
    b) oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, nebo se
    c) sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je odlišný od vodíku, převede na odpovídající volnou kyselinu a
    d) popřípadě se kyselá sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
  17. 19. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje 3p-alkenylpenamový derivát podle některého z nároků 1 až 13.
  18. 20. Léčivo, blokující β-laktamasu, vyznačující se tím, že obsahuje 3β-3^βηγ1penamový derivát podle některého z nároků 1 až 13.
  19. 21. Léčivo podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje β-laktamové antibiotikum.
  20. 22. Léčivo podle nároku 21, vyznačující se tím, že jako β-laktamové antibiotikum obsahuje penicilín, cefalosporin, penem nebo karbapenem.
  21. 23. Léčivo podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje piperacllin, mezlocilin, azlocilin, apalcilin, benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, karbenicilin, methicilin, propicilin, tikarcilin, ampicilin, amoxicilin, mecilinam, ceftriaxon, ceftazidim, cefetamet, cefetamet pivoxil, cefotaxim, cefmenoxim, ceftizoxim, cefuroxim, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglycin, cefpirom, cefepim, imipenem nebo meropenem nebo farmaceuticky vhodnou sůl některé z těchto sloučenin.
  22. 24. Léčivo podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje ceftriaxon nebo některou z jeho farmaceuticky vhodných solí.
  23. 25. Léčivo podle některého z nároků 21 až 24, jakožto kombinační přípravek pro současnou, oddělenou nebo časově odstupňovanou aplikaci při antibakteriální terapii.
  24. 26. Použití 3p-alkenylpenamových derivátů podle některého z nároků 1 až 13 při výrobě antibakteriálně účinných prostředků.
CZ942039A 1993-08-24 1994-08-23 3beta-alkenylpenam derivatives, process of their preparation, medicaments based thereon and intermediates for producing such derivatives CZ203994A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH251193 1993-08-24
CH168794 1994-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ203994A3 true CZ203994A3 (en) 1995-03-15

Family

ID=25688383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942039A CZ203994A3 (en) 1993-08-24 1994-08-23 3beta-alkenylpenam derivatives, process of their preparation, medicaments based thereon and intermediates for producing such derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5637579A (cs)
EP (1) EP0640607B1 (cs)
JP (1) JP2642314B2 (cs)
KR (1) KR100362294B1 (cs)
CN (1) CN1067078C (cs)
AT (1) ATE148705T1 (cs)
AU (1) AU674768B2 (cs)
CA (1) CA2129564C (cs)
CZ (1) CZ203994A3 (cs)
DE (1) DE59401750D1 (cs)
DK (1) DK0640607T3 (cs)
ES (1) ES2097589T3 (cs)
FI (1) FI113775B (cs)
GR (1) GR3023228T3 (cs)
HU (1) HUT67880A (cs)
IL (1) IL110711A (cs)
NO (1) NO307054B1 (cs)
NZ (1) NZ264272A (cs)
RU (1) RU2139290C1 (cs)
SG (1) SG48064A1 (cs)
TW (1) TW383308B (cs)
UA (1) UA29435C2 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686441A (en) * 1995-08-04 1997-11-11 Syphar Laboratories, Inc. Penam sulfones as β-lactamase inhibitors
US6150350A (en) * 1997-09-15 2000-11-21 Hoffman-La Roche Inc. Antimicrobial compositions
US6156745A (en) 1997-12-29 2000-12-05 Research Corporation Technologies, Inc. 2β-substituted-6-alkylidene penicillanic acid derivatives as β-lactamase inhibitors
WO2000012048A2 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of treatment
ID29400A (id) * 1999-01-26 2001-08-30 American Cyanamid Co Turunan penam sulfon tersubstitusi pada posisi-3,6 sebagai bahan anti-bakteri
US6395726B1 (en) 1999-01-26 2002-05-28 American Cyanamid Company 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives
US6407091B1 (en) 1999-04-15 2002-06-18 Research Corporation Technologies, Inc. β-lactamase inhibiting compounds
US6221859B1 (en) 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
AU2001292732A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Larry C. Blasczcak Beta-lactam analogs and uses therefor
JP2004518187A (ja) * 2000-10-11 2004-06-17 ヘルストリオ，インコーポレイテッド 健康管理データ通信システム
DE60214740T2 (de) 2001-07-24 2007-10-04 Southern Methodist University Foundation for Research, Dallas 3-substituierte 7-alkylidene-3-cephem-4-carbonsäuren als beta-lactamase inhibitoren
AU2003224874A1 (en) 2002-04-04 2003-10-27 Alamx, L.L.C. INHIBITORS OF SERINE AND METALLO-ss-LACTAMASES
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
WO2007065288A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
US11160787B2 (en) 2016-07-21 2021-11-02 Conopco, Inc. 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
CN117224534A (zh) 2016-07-21 2023-12-15 联合利华知识产权控股有限公司 用于治疗皮肤损伤的内酰胺
US12329747B2 (en) * 2019-01-22 2025-06-17 Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of Nevada State College Use of lipophilic beta-lactam antibiotics and carboxylate esters for the treatment of bacterial infections within citrus and other plant species

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT365594B (de) * 1978-11-24 1982-01-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten
US4282236A (en) * 1979-11-07 1981-08-04 Beecham Group Limited β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates
US4365174A (en) * 1980-07-31 1982-12-21 Rca Corporation Pulse counter type circuit for power-up indication
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4861768A (en) * 1986-02-27 1989-08-29 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
US5132300A (en) * 1989-06-01 1992-07-21 Pfizer Inc. Beta-lactam elastase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SG48064A1 (en) 1998-04-17
US5644053A (en) 1997-07-01
US5637579A (en) 1997-06-10
FI113775B (fi) 2004-06-15
CN1106408A (zh) 1995-08-09
JP2642314B2 (ja) 1997-08-20
FI943885L (fi) 1995-02-25
KR100362294B1 (ko) 2005-08-25
NO943104D0 (no) 1994-08-23
RU2139290C1 (ru) 1999-10-10
UA29435C2 (uk) 2000-11-15
ES2097589T3 (es) 1997-04-01
TW383308B (en) 2000-03-01
RU94030236A (ru) 1996-06-20
HUT67880A (en) 1995-05-29
JPH0782273A (ja) 1995-03-28
CA2129564C (en) 2006-07-25
NZ264272A (en) 1996-10-28
KR950005830A (ko) 1995-03-20
IL110711A (en) 1999-08-17
DK0640607T3 (da) 1997-06-16
AU674768B2 (en) 1997-01-09
HU9402391D0 (en) 1994-10-28
EP0640607A1 (de) 1995-03-01
DE59401750D1 (de) 1997-03-20
FI943885A0 (fi) 1994-08-24
NO943104L (no) 1995-02-27
NO307054B1 (no) 2000-01-31
GR3023228T3 (en) 1997-07-30
ATE148705T1 (de) 1997-02-15
AU7035694A (en) 1995-03-09
IL110711A0 (en) 1994-11-11
EP0640607B1 (de) 1997-02-05
CA2129564A1 (en) 1995-02-25
CN1067078C (zh) 2001-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ203994A3 (en) 3beta-alkenylpenam derivatives, process of their preparation, medicaments based thereon and intermediates for producing such derivatives
RU2143435C1 (ru) β-ЛАКТАМЫ
JP2003513890A (ja) 新規なコハク酸系メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬およびそれの細菌感染治療での使用
US6600035B1 (en) 6-(substituted methylene) penems and intermediates
US4798828A (en) Heterocyclic-methylene-penems
JPS6056160B2 (ja) β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド
EP0050805A1 (de) Beta-Lactame, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
CZ315696A3 (en) Pharmaceutical mixture and the use thereof
KR840000589B1 (ko) 6-β-치환된 페니실란산의 제조방법
EP0231244A1 (en) 6-alkylidene penems
US5108747A (en) Stable oxpenem-3-carboxylic acids as beta-lactamase inhibitors
US4452796A (en) 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4762921A (en) 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
EP0201221B1 (en) 6-(1-acyl-1-hydroxy methyl) penicillanic acid derivatives
IE54390B1 (en) 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives as beta-lactamase inhibitors
US4427678A (en) 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors
US4463010A (en) 1-Aza-[3.2.0]-bicycloheptane-2-carboxylic acid, ester or salt thereof
GB2206579A (en) 6 alpha and 6 beta - (substituted methyl)-penicillanic acid derivatives
CA1191089A (en) Synergistic composition of 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives with a beta-lactam antibiotic
JPH0534336B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic