JPH11140087A

JPH11140087A - 抗菌性組成物

Info

Publication number: JPH11140087A
Application number: JP10261205A
Authority: JP
Inventors: Peter Angehrn; ペーター・アンゲールン; Ingrid Heinze-Krauss; イングリット・ハインツ−クラウス; Malcolm Page; マルコルム・パージェ; G F Hans Richter; ハンス・ゲー・エフ・リヒター
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1997-09-15
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 1999-05-25
Anticipated expiration: 2018-09-16
Also published as: TR199801835A2; CA2247232C; CA2247232A1; DE69829720D1; PT911030E; ES2241084T3; DE69829720T2; JP4621311B2; ATE292994T1; AU747285B2; EP0911030A3; EP0911030A2; DK0911030T3; ZA988399B; CN1186021C; KR100630012B1; KR19990029769A; BR9803443A; US6150350A; CN1216246A

Abstract

(57)【要約】【課題】ＭＲＳＡに対して高い有効性を示し、更にグ
ラム陽性病原菌、及びグラム陰性病原菌などに対して、
独特に広域な抗菌活性スペクトルを有する抗菌性組成物
を提供する。【解決手段】（１）式（Ｉ）：【化４４】〔式中、Ｒ¹は、低級アルキルなど；Ｒ⁴及びＲ⁵は、水
素など；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ₂；ｎは、０、
１、又は２；ｍは、０又は１；ｓは、０又は１；Ｒ
²は、水素など；Ｒ³は、ヒドロキシなどである〕で示さ
れるビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体などか
ら選択される第１の成分；及び（２）カルバペネム系抗
生物質、又はβ−ラクタマーゼ阻害物質から選択される
第２の成分の組み合わせを含む抗菌性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビニルピロリジノ
ンセファロスポリン誘導体（Ｉ）とカルバペネム系抗生
物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質との組み合わせを含
む抗菌性組成物、ＭＲＳＡ感染症などの感染症の治療及
び予防のための医薬の製造のための本組成物の使用、並
びにこの組み合わせを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】過去数十年間におけるβ−ラクタム系抗
生物質の広範囲な使用により、この種の抗生物質に耐性
である病原菌がかなり増えてしまった。特にメチシリン
耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）によって惹起
される感染症が、大きな脅威となっている。各種の株の
ＭＲＳＡが、β−ラクタム系抗生物質ばかりでなく、ア
ミノグリコシド類、エリスロマイシン類、クロラムフェ
ニコール類、及びキノロン類など、その他の多くの抗菌
性物質に耐性であることが報告されている。

【０００３】ビニルピロリジノンセファロスポリン誘導
体（Ｉ）及びその製法が、ヨーロッパ特許出願第９６１
１７７１０．２号（１９９７年１月１０日に出願）に記
載されている。これらの化合物は、β−ラクタマーゼ非
産生株のＭＲＳＡに対しては高い抗菌活性を示す。β−
ラクタマーゼ産生株のＭＲＳＡでは、ビニルピロリジノ
ンセファロスポリンの部分的加水分解が起こり得る。

【０００４】式（Ｉ）のビニルピロリジノンセファロス
ポリンと、β−ラクタマーゼ阻害物質〔例えば、クラブ
ラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、又は（Ｚ）−
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−
３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン
酸（これは、ヨーロッパ特許公開第０６４０６０７号に
記載されている化合物である）など〕との組み合わせに
より、ブドウ球菌性β−ラクタマーゼによってこれらの
化合物が加水分解されるのが妨げられ、その結果、相乗
作用が得られることが認められた。

【０００５】例えばイミペネム又はメロペネムなどのカ
ルバペネム類は、広域な抗菌活性スペクトルを有するβ
−ラクタム系抗生物質であるとともに、良好なβ−ラク
タマーゼ阻害物質である。しかし、これらは、ＭＲＳＡ
には有効ではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】式（Ｉ）のビニルピロ
リジノンセファロスポリンとカルバペネム類との組み合
わせもまた、相乗効果を示すことが認められた。

【０００７】ヨーロッパ特許公開第３８４４１０号（万
有製薬）に記載されているような２種類のβ−ラクタム
系抗生物質の公知の組み合わせと比較すると、また例え
ば特開平２−２７９６２７号（住友）に記載されている
ようなセフトリアキソンなどのセファロスポリンとメロ
ペネムとの組み合わせと比較すると、本発明の組み合わ
せは、ＭＲＳＡに対して高い有効性を示す。

【０００８】さらにこの組み合わせは、グラム陽性病原
菌（例えば、メチシリン感受性及びメチシリン耐性ブド
ウ球菌、腸球菌、ペニシリン感受性及びペニシリン耐性
肺炎球菌など）、及びグラム陰性病原菌（例えば、E. c
oli、E. cloacae, K. pneumoniae、P. vulgaris、S. ma
rcescens、C. freundii、P. aeruginosaなど）などに対
して、独特に広域な抗菌活性スペクトルを有する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
（１）式（Ｉ）：

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｒ¹は、低級アルキル、ハロゲ
ン、フェニル、ベンジル、スチリル、ナフチル、又は複
素環基であり；ここで低級アルキル、フェニル、ベンジ
ル、スチリル、ナフチル及び複素環基は、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、場合により置換された低級アルキル、場合に
より置換された低級アルコキシ、場合により置換された
フェニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
キルアミノ、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−
低級アルキルアミノ−低級アルキル、カルボキシ、低級
アルキルカルボキシ、カルバモイル、又は低級アルキル
カルバモイルのうち少なくとも１つで場合により置換さ
れており；Ｒ⁴及びＲ⁵は、互いに独立して水素、低級ア
ルキル、又はフェニルであり；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又
はＣＨ₂であり；ｎは、０、１、又は２であり；ｍは、
０又は１であり；ｓは、０又は１であり；Ｒ²は、水
素、ヒドロキシ、カルバモイルメチル、−ＣＨ₂−ＣＯ
−ＮＨ−Ｒ⁶、−Ｑ_r−低級アルキル、−Ｑ_r−シクロア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、−Ｑ_r−シ
クロアルケニル、低級アルキニル、−Ｑ_r−アラルキ
ル、−Ｑ_r−アリール、アリールオキシ、アラルコキ
シ、複素環基、又は−Ｑ_r−複素環基であり；ここで低
級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アラル
キル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、及び
複素環基は、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−
ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ⁶、場合によりフッ素で置換された低級
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ω
−ヒドロキシアルキル、ベンジル、アルキル複素環基、
−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＨ₂−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）
ＣＯＯＲ⁸、−ＣＯ−Ｒ⁷、−ＣＯＯＲ⁷、−ＯＣＯＲ⁷、
−Ｃ（Ｒ⁷Ｒ⁹）ＣＯＯＲ⁸、及び−Ｃ（Ｒ⁷Ｒ⁹）ＣＯＮ
Ｒ⁷Ｒ¹ ⁰から選択される少なくとも１つの基で置換され
ていてもよく、ここでＲ⁶は、水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、又はアリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁹は、互
いに独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒ⁸は、水
素、低級アルキル、低級アルケニル、又はカルボン酸保
護基であり；そしてＲ¹ ⁰は、水素、ω−ヒドロキシ−ア
ルキル、フェニル、ナフチル、又は複素環基であり；こ
こでフェニル、ナフチル、及び複素環基は、非置換であ
るか、あるいは場合により保護されたヒドロキシ、ハロ
ゲン、場合により置換された低級アルキルもしくはω−
ヒドロキシアルキル、場合により置換された低級アルコ
キシ、又はシアノのうち少なくとも１つで置換されてい
るか；あるいはＲ⁷及びＲ¹ ⁰は、一緒になって式：

【００１２】

【化４】

【００１３】で示される基を形成し；Ｑは、−ＣＨ
₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＯ−、又は−Ｓ
Ｏ₂−であり；ｒは、０又は１であり；そしてＲ³は、ヒ
ドロキシ、−Ｏ^-、低級アルコキシ、又は−ＯＭであ
り、ここでＭは、アルカリ金属である〕で示されるビニ
ルピロリジノンセファロスポリン誘導体、容易に加水分
解されるそのエステル、及びこれらの化合物の薬学的に
許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物、そのエステ
ル、及びそれらの塩の水和物から選択される第１の成
分；及び（２）カルバペネム系抗生物質及び薬学的に許
容しうるその塩、又はβ−ラクタマーゼ阻害物質及び薬
学的に許容しうるその塩から選択される第２の成分の組
み合わせを含む抗菌性組成物を提供する。

【００１４】

【発明の実施の形態】「カルバペネム系抗生物質」の語
は、式：

【００１５】

【化５】

【００１６】で示される構造を有し、抗菌活性を示す、
例えばイミペネム又はメロペネムなどの化合物を意味す
る。イミペネムが好ましい。

【００１７】好ましい「β−ラクタマーゼ阻害物質」
は、タゾバクタム、スルバクタム、クラブラン酸、又は
３−β−アルケニル−ペナム−スルホン化合物（ヨーロ
ッパ特許第０６４０６０７号に記載されている）であ
り、特に式：

【００１８】

【化６】

【００１９】で示される（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，
７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸及び薬学的に許容し
うるその塩である。

【００２０】本発明の組成物は、β−ラクタム系抗生物
質に高度に耐性であるＭＲＳＡに有効であり、それぞれ
の化合物を単独で使用した場合と比較して、相乗効果を
示す。

【００２１】本明細書で使用する、本発明において有用
な薬学的に許容しうる塩としては、金属から誘導される
塩、アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩（有機塩基
から誘導される）、アミンから誘導される塩、及びアミ
ノ酸塩が、挙げられる。好ましい金属塩の例としては、
アルカリ金属〔例えば、リチウム（Ｌｉ⁺）、ナトリウ
ム（Ｎａ⁺）、及びカリウム（Ｋ⁺）〕から誘導される塩
が挙げられる。有機塩基から誘導される第四級アンモニ
ウム塩の例としては、テトラメチルアンモニウム〔Ｎ
⁺(ＣＨ₃)₄〕、テトラエチルアンモニウム〔Ｎ⁺(ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃)₄〕、ベンジルトリメチルアンモニウム〔Ｎ⁺(Ｃ₆Ｈ
₅ＣＨ₂)(ＣＨ₃)₃〕、フェニルトリエチルアンモニウム
〔Ｎ⁺(Ｃ₆Ｈ₅)(ＣＨ₂ＣＨ₃)₃〕などが挙げられる。アミ
ンから誘導される塩としては、Ｎ−エチルピペリジン、
プロカイン、リドカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンもしく
はジアルキルアミンとの塩が挙げられ、アミノ酸塩とし
ては、例えばアルギニン又はリシンとの塩などが挙げら
れる。塩基性又は第四級置換基Ｒ²を有するビニルピロ
リジノン誘導体としては、鉱酸又は有機酸との塩も含ま
れる。特に好ましいのは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
乳酸塩、メタンスルホン酸塩、又は分子内塩である。

【００２２】式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解される
エステルは、そのカルボキシル基(例えば、２−カルボ
キシル基)が容易に加水分解されるエステル基の形で存
在する式（Ｉ）の化合物であると理解しうる。通例の種
類であるこのようなエステルの例としては、低級アルカ
ノイルオキシアルキルエステル(例えば、アセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル
及び１−ピバロイルオキシエチルエステル)、低級アル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル(例えば、メ
トキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、及び１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチルエステル)、ラクトニルエステル(例えば、フ
タリジル及びチオフタリジルエステル)、低級アルコキ
シメチルエステル(例えば、メトキシメチルエステル)、
並びに低級アルカノイルアミノメチルエステル（例え
ば、アセトアミドメチルエステル）がある。その他のエ
ステル（例えば、ベンジル及びシアノメチルエステル）
もまた用いることができる。このようなエステルのその
他の例としては、（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキ
シ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−
〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチ
ルエステル；１−（アセチルオキシ）エチルエステル；
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオ
キシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；及び３，
３−ジメチル−２−オキソブチルエステルがある。当業
者であれば、本発明化合物の容易に加水分解されるエス
テルは、化合物の遊離カルボキシル基において形成する
ことができることは理解されよう。

【００２３】式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及びその
容易に加水分解されるエステルは、水和させることがで
きる。水和は、製造工程で行うことができるが、あるい
は当初は無水の生成物であったのが、その吸湿性の結果
として水和が徐々に起こることもある。

【００２４】式（Ｉ）の化合物の塩は、上述の「薬学的
に許容しうる塩」として定義される。

【００２５】上記の式（Ｉ）の化合物においては、３位
の置換基は、Ｅ−型〔Ｉａ〕又はＺ−型〔Ｉｂ〕として
存在することができる。

【００２６】

【化７】

【００２７】式（Ｉａ）の化合物、つまり３位の置換基
が、Ｅ−型である化合物が、一般に好ましい。

【００２８】式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様におい
ては、ｎは、１である。

【００２９】本明細書で使用する「ハロゲン」又は「ハ
ロ」の語は、特にそうではないと指定しない限り、全部
で４種類、つまり塩素又はクロロ；臭素又はブロモ；ヨ
ウ素又はヨード；そしてフッ素又はフルオロを意味す
る。

【００３０】本明細書で使用する「アルキル」及び「低
級アルキル」の語は、１〜８個、好ましくは１〜４個の
炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖状の飽和炭化水素
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチルなどを意味する。

【００３１】「場合により置換された低級アルキル」の
語は、例えばハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、
カルボキシ、カルバモイルなどで置換された、上記で定
義した「低級アルキル」基（カルボキシメチル、カルボ
キシフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、ヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチルな
ど）を意味する。

【００３２】本明細書で使用する「低級アルコキシ」の
語は、「アルキル」部分が上記で定義した低級アルキル
基である、直鎖又は分岐鎖状のヒドロカルボノキシ基を
意味する。これらの例としては、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシなどがある。「アルキル」部分は、上記
で定義したように置換されていてもよい。

【００３３】本明細書で使用する「アルケニル」及び
「低級アルケニル」は、非置換であるか又は置換され
た、２〜８個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、
少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する炭化水素
鎖基、例えばアリル、ビニルなどを意味する。

【００３４】本明細書で使用する「低級アルキニル」
は、非置換であるか又は置換された、２〜８個、好まし
くは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重
結合を有する炭化水素鎖基を意味する。

【００３５】「シクロアルキル」の語は、３〜７員の飽
和炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシルなどを意味する。

【００３６】本明細書で使用する「シクロアルケニル」
の語は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素環基を
意味する。

【００３７】「アリール」の語は、水素原子の一つを除
去することによって芳香族炭化水素から誘導される基を
意味し、これは非置換であっても、置換されていてもよ
い。芳香族炭化水素は、単環性又は多環性であることが
できる。単環性のアリールの例としては、フェニル、ト
リル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙げられ
る。多環性のアリールの例としては、ナフチル、アント
ラニル、フェナントリルなどが挙げられる。アリール基
は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、
カルバモイル、及びスルファモイルから選択される少な
くとも１つの置換基で置換されていることができ、２，
４−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、４
−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−メトキシ
フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−
スルファモイルフェニルなどが挙げられる。

【００３８】「アラルキル」の語は、アリール基を含む
アルキル基を意味する。これは、芳香族及び脂肪族構造
の両方を有する炭化水素基、つまり低級アルキルの水素
原子が、単環性アリール基（例えば、フェニル、トリル
など）で置換されている炭化水素基である。このような
基は、例えばベンジル基である。

【００３９】本明細書で使用する「アリールオキシ」
は、アリール置換基を有する酸素基である（つまり、−
Ｏ−アリール）。

【００４０】本明細書で使用する「アラルコキシ」は、
アラルキル置換基を有する酸素基である。

【００４１】本明細書で使用する「低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ−低
級アルキル、及びジ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル」は、低級アルキルが上記で定義したとおりである、
モノもしくはジアルキルアミノ基又はモノもしくはジア
ルキルアミノアルキル基（例えば、メチルアミノ、２−
エチルアミノ、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ
Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃)₂、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノなど）である。

【００４２】本明細書で使用する「複素環」又は「複素
環基」は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択され
る少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、不飽和又は
飽和の、非置換又は置換された、単環又は二環性の、４
−、５−、６−、又は７−員の複素環基を意味する。複
素環基の例としては、これらに限定されるものではない
が、例えば以下の基が挙げられる：アゼチジニル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、Ｎ−オキ
シド−ピリジル、ピリミジル、ピペラジニル、ピロリジ
ニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシド−ピリダジニル、ピ
ラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、
キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾイミダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，
２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１
Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、フリル、１Ｈ
−アゼピニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニ
ル、テトラヒドロフラニル、イソオキサゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリジニル、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン−４−イル、〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアジン−３−イ
ル、２−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−６
−イルなど。複素環基の置換基としては、例えば低級ア
ルキル（メチル、エチル、プロピルなど）、低級アルコ
キシ（メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（フッ素、
塩素、臭素など）、ハロゲン置換アルキル（トリフルオ
ロメチル、トリクロロエチルなど）、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシ、カルバモイル、又はカルボキシル基が
挙げられる。別の置換基としては、２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ
チオフェン−３−イルにおけるようなオキソが挙げられ
る。置換された複素環基の例としては、６−メトキシ−
ピリジン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−
３−イル、１−メチル−ピリジニウム−２−イル、−３
−イル、−４−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジ
ニウム−２−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジニ
ウム−３−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジニウ
ム−４−イル、１−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニ
ル〕カルバモイルメチル−ピリジニウム−４−イル、１
−〔Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル〕
カルバモイルメチル−ピリジニウム−４−イルが挙げら
れる。

【００４３】「置換されたフェニル」の語は、ハロゲ
ン、場合により置換された低級アルキル、場合により保
護されたヒドロキシもしくはアミノ、ニトロ、又はトリ
フルオロメチルでモノ又はジ−置換されたフェニルを意
味する。

【００４４】「場合により保護されたヒドロキシ」は、
ヒドロキシ、又は例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラ
ヒドロピラニル、もしくはトリフルオロアセチルなどで
保護されたヒドロキシを意味し、あるいは例えばリン酸
エステル又はスルホン酸エステルなどのエステル基も意
味する。

【００４５】「場合により保護されたアミノ」の語は、
アミノ、あるいは例えばＢＯＣ〔ｔ−ブトキシカルボニ
ル、別の名称では（１，１−ジメチルエトキシ）−カル
ボニル〕、ベンジルオキシカルボニル、又はアリルオキ
シカルボニルで保護されたアミノを意味する。

【００４６】「カルボン酸保護基」の語は、カルボン酸
の酸性プロトンと置換するために通常使用されている保
護基を意味する。

【００４７】このような基の例は、Greene, T., Protec
tive Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, pp. 1
52-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981)に記載され
ており、参考のためにここに援用するものとする。これ
らの例としては、好ましくはメトキシメチル、メチルチ
オメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエ
チル、２−（トリメチルシリル）エチル、ｔ−ブチル、
アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、
ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリルが挙
げられる。ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びアリルが好まし
い。

【００４８】本発明の好ましい実施態様は、Ｒ¹が、フ
ェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロ
フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，５−ト
リクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
４−メトキシフェニル、４−ヒドロシキメチルフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、２−ナフチル、ベン
ジル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリ
ル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、ベンゾイミ
ダゾール−２−イル、（２−アミノ）チアゾール−４−
イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、又
はピリジニウム−１−イル、２−イル、３−イルもしく
は４−イルであり；Ｒ²が、シクロプロピル、シクロプ
ロピルメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、２
−、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−スルファモイルベンジル、ピロリジ
ン−３−イル、又は式：

【００４９】

【化８】

【００５０】〔式中、Ｑ¹は、−ＣＨ₂−であり；ｒは、
０又は１であり；Ｒ¹ ¹は、水素、低級アルキル、ω−ヒ
ドロキシアルキル、ベンジル、又はアルキル複素環基で
あり；ここで、ベンジル及び複素環基は、非置換である
か、又はシアノ、カルボキシ、もしくはヒドロキシのう
ち少なくとも１つで置換されているか；あるいはＲ
¹ ¹は、−ＣＨ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹ ⁰（ここで、Ｒ⁷及びＲ
¹ ⁰は、上記で定義したとおりである）である〕で示され
る基であり；Ｒ³が、ヒドロキシ、−Ｏ^-、低級アルコキ
シ、又は−ＯＭであり、ここでＭは、アルカリ金属であ
り；Ｘが、Ｓであり；（ＣＲ⁴Ｒ⁵）_mが、−ＣＨ₂−であ
り；ｓが、１である、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に
許容しうるその塩である。

【００５１】本発明の特に好ましい実施態様は、Ｒ
¹が、フェニル、２−ナフチル、２，５−ジクロロフェ
ニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，５−トリク
ロロフェニル、２−ベンゾチアゾリル、又は４−ピリジ
ニルであり；Ｒ²が、シクロプロピル、シクロプロピル
メチル、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、４−ヒ
ドロキシフェニル、４−スルファモイルベンジル、ピロ
リジン−３−イル、１−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェ
ニル〕カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−４
−イル、又は１−〔Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキ
シ）フェニル〕−カルバモイルメチル−ピリジン−１−
イウム−４−イルであり；Ｒ³が、ヒドロキシ、−Ｏ^-、
低級アルコキシ、又は−ＯＭであり、ここでＭは、アル
カリ金属であり；Ｘが、Ｓであり；−（ＣＲ⁴Ｒ⁵)_m−
が、−ＣＨ₂−であり；ｓが、１である、式（Ｉ）の化
合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。

【００５２】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、（Ｅ）
−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキ
シ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１
−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−
（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−
アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシラー
ト（実施例１）

【００５３】

【化９】

【００５４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１
−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−７−〔２−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−ス
ルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カ
ルボキシラート（実施例２）

【００５５】

【化１０】

【００５６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベ
ンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルア
ミノ〕−３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸（実施例３）

【００５７】

【化１１】

【００５８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１
−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−７−〔２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−
アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラ
ート（実施例４）

【００５９】

【化１２】

【００６０】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１
−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバ
モイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イル
メチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニ
ル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２
−カルボキシラート（実施例５）

【００６１】

【化１３】

【００６２】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（３
−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，
４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチ
ルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（実施例６）

【００６３】

【化１４】

【００６４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ）−３−〔１−（３
−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（ナフ
タレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸（実施例７）；

【００６５】

【化１５】

【００６６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
及び〔（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニ
ル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−
（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−
アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸
塩（実施例８）の混合物

【００６７】

【化１６】

【００６８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１
−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバ
モイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イル
メチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−
アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラ
ート（実施例９）

【００６９】

【化１７】

【００７０】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−
（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセチ
ルアミノ〕−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−
ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリ
ジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボキシラート（実施例１０）

【００７１】

【化１８】

【００７２】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３
−〔（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル
−３−イリデンメチル〕−７−〔２−（フェニルスルフ
ァニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸塩酸塩（実施例１１）

【００７３】

【化１９】

【００７４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−シク
ロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニ
ル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カル
ボン酸（実施例１２）

【００７５】

【化２０】

【００７６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−
イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（実
施例１３）

【００７７】

【化２１】

【００７８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３
−〔２−オキソ−１−（４−スルファモイル−ベンジ
ル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−
フェニルスルファニル〕−アセチルアミノ〕−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸（実施例１４）

【００７９】

【化２２】

【００８０】本発明の一つの面においては、上記で定義
した第１の成分及び第２の成分を、単一の組成物に配合
し、別の実施態様においては、第１の成分と第２の成分
を異なる組成物に別々に配合する。したがって、本発明
は、単位投与剤型の式（Ｉ）の化合物を含有する組成
物、及び単位投与剤型の上記で定義したカルバペネム系
抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質を含有する第２
の組成物からなるキットも包含する。

【００８１】第１の成分の第２の成分に対する比率（重
量）は、広く変化させることができ、通常は、約１：２
０〜約２０：１である。

【００８２】本発明の組成物は、成分単独の場合と同様
に投与することができる。つまり、非経口的、経口的、
又は局所的に投与することができる。非経口投与のため
には、本組成物は、好ましくは、水、通常の等張塩溶
液、もしくは炭水化物などの通常使用される物質で希釈
するための凍結乾燥物又は乾燥粉剤として製剤化するこ
とができる。

【００８３】第１の成分及び第２の成分の両方を含有す
る組成物を投与する場合、投与する総量は、０．２５〜
８g/日である。

【００８４】本発明組成物の相乗効果を、本発明の代表
的な化合物を試験することによって証明した。In vitro
活性は、ミューラーヒントン寒天培地を用いた寒天希釈
法（接種菌量：１０⁵CFU/スポット）による最少発育阻
止濃度（ＭＩＣ）で求めた。

【００８５】第１表には、１７の高度耐性ＭＲＳＡ株に
対する、各種セファロスポリンとイミペネム４mg/lの組
み合わせのin vitro活性（ＭＩＣ、mg/l）を示す。

【００８６】

【表１】

【００８７】

【表２】

【００８８】１）ヨーロッパ特許公開０３８４４１０号
に記載の組み合わせ２）特開平２−２７９６２７号に記載の組み合わせ

【００８９】第２表には、各種セファロスポリンと式：

【００９０】

【化２３】

【００９１】で示される化合物Ｂ〔（Ｚ）−（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル
−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウ
ム〕４mg/lとの組み合わせの１７の高度耐性ＭＲＳＡ株
に対するin vitro活性（ＭＩＣ、mg/l）を示す。

【００９２】

【表３】

【００９３】式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容し
うるその塩、その水和物、及び容易に加水分解されるそ
のエステルは、式（II）：

【００９４】

【化２４】

【００９５】〔式中、Ｒ²及びｎは、上記で定義したと
おりであり；Ｒ^fは、水素又はトリメチルシリルであ
り；Ｒ^gは、水素、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベン
ジル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、又はアリルであ
るか、あるいはその塩である〕で示される化合物を、式
（III）：

【００９６】

【化２５】

【００９７】〔式中、Ｒ¹、Ｘ、ｓ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びｍ
は、上記で定義したとおりであり；Ｙは、−ＯＨである
か、又はそれから誘導される反応性官能基（ここで、Ｙ
は、例えば塩素もしくは臭素などのハロゲン、又は１−
イミダゾリル、２−メルカプトベンゾトリアゾリル、１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾリル、もしくはピバロイ
ルオキシである）である〕で示されるカルボン酸と反応
させるか；（ｂ）Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＮＨである式（Ｉ）の化合物
を調製するには、式（IV）：

【００９８】

【化２６】

【００９９】〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ、ｎ、Ｒ²、及びＲ^g
は、上記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、臭素、塩
素、又はヨウ素などのハロゲンを表わし、好ましくは臭
素を表わす〕で示される化合物を、塩基の存在下、適当
なチオールもしくはチオラート、又は適当なアルコール
もしくはアルコラート、又は適当なアミンで処理する
か；（ｃ）式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解されるエステ
ルを調製するには、式（Ｉ）のカルボン酸を対応するエ
ステル化に付すか；あるいは（ｄ）式（Ｉ）の化合物の塩もしくは水和物、又は該塩
の水和物の調製のためには、式（Ｉ）の化合物を、塩も
しくは水和物、又は該塩の水和物に変換することによっ
て調製することができる。

【０１００】実施態様（ａ）による式（III）の化合物
又はその反応性誘導体との式（II）の化合物の反応は、
それ自体公知の方法で行うことができる。式（II）の化
合物のカルボキシル基（２位のカルボキシル基、及び／
又はＲ²中に場合により存在するカルボキシル基）、及
び／又は式（III）の化合物のカルボキシル基（Ｒ¹中に
場合により存在するカルボキシル基）は、一時的に、又
はin situで、例えばエステル化して容易に開裂除去し
うるエステル（例えば、トリメチルシリルエステルなど
のシリルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、又
はベンズヒドリルエステル）を形成することによって保
護することができる。

【０１０１】さらに式（II）の化合物中に存在するアミ
ノ基（７位、及び／又はＲ²中に場合により存在する）
及び／又は式（III）の化合物のＲ¹中に場合による存在
するアミノ基は、例えば酸加水分解（例えばｔ−ブトキ
シカルボニル又はトリフェニルメチル基）、塩基性加水
分解（例えばトリフルオロアセチル基）、加ヒドラジン
分解（例えば、フタルイミド基）、又はＰｄの存在下で
の接触開裂（アリルオキシカルボニル基）により開裂除
去しうる保護基で保護することができる。好ましい保護
基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、クロロアセチル、ブロモアセチル、及びヨード
アセチル基であり、特にクロロアセチル基である。これ
らの最後に記載した保護基は、チオ尿素による処理で開
裂除去することができる。別の好ましい保護基は、フェ
ニルアセチルであり、これはＰＣｌ₅による処理によ
り、又は酵素により開裂除去することができる。

【０１０２】式（II）の化合物中の７−アミノ基は、in
situで、例えばトリメチルシリル基などのシリル保護
基で保護することができる。

【０１０３】式（II）の７−アミノ化合物を、式（II
I）のカルボン酸と、ＣＤＩ（１，１′−カルボニルジ
イミダゾール）、ＣＤＴ（１，１′−カルボニル−１，
２，４−ジトリアゾール）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）、ＥＥＤＱ（１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル）、ＨＢＴＵ（オルト−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘ
キサフルオロホスファート）、イソブチルクロロカルボ
ナート、ＩＩＤＱ（１−イソブチルオキシカルボニル−
２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン）、
ピバロイルクロリドなどの活性化剤の存在下で反応させ
る際、又は式（III）の反応性官能基誘導体と反応させ
る際、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、又はジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒を使
用することができる。次にエステル基を開裂除去する。

【０１０４】別の実施態様によると、式（II）の酸の塩
（例えばトリエチルアンモニウム塩などのトリアルキル
アンモニウム塩）を、式（III）のカルボン酸の反応性
官能基誘導体と、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
など）中で反応させる。

【０１０５】式（II）の７−アミノ化合物の式（III）
のカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、好都合
には、約−４０〜＋６０℃の間の温度、例えば室温で行
うことができる。

【０１０６】実施態様（ｂ）は、式（IV）の化合物を、
塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど
のトリアルキルアミン、重炭酸ナトリウム、ＤＢＵ
（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７
−エン（１，５−５））の存在下、適当なチオールもし
くはチオラート、又は適当なアルコールもしくはアルコ
ラート、又は適当なアミンで処理して、対応するチオエ
ーテル、エーテル又はアミンを形成することを含む。場
合により存在するアミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシ
ル基は、上述したような基で一時的に保護することがで
きる。

【０１０７】式（II）、（III）及び（IV）の化合物中
に存在する保護されたアミノ、ヒドロキシ又はカルボキ
シル基の脱保護は、以下のように行うことができる：

【０１０８】アミノ保護基の除去使用可能なアミノ保護基は、上述の保護基のようなペプ
チド化学で使用されているものである。これらの例は、
好ましくはカルバマート、例えばフルオレニルメチル、
２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリフェ
ニルメチル、アリル、ベンジルなどである。別の保護基
は、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル、ベンジル、ホルミル、トリフルオロアセチ
ル、クロロアセチル、Ｎ−フタロイルの環式イミド、Ｎ
−トリメチルシリル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ト
ルエンスルホニルである。ＢＯＣ〔ｔ−ブトキシカルボ
ニル；別の名称では（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、又はトリメチルシリルが好ましい。

【０１０９】アミノ保護基は、酸加水分解、例えば、水
性ギ酸、トリフルオロ酢酸により（例えばｔ−ブトキシ
カルボニル又はトリフェニルメチル基）、あるいは塩基
性加水分解により（例えばトリフルオロアセチル基）開
裂除去することができる。クロロアセチル、ブロモアセ
チル及びヨードアセチル基は、チオ尿素による処理で開
裂除去することができる。トリメチルシリル基は、加水
分解又はアルコーリシスで開裂除去することができる。

【０１１０】酸加水分解によって開裂除去しうるアミノ
保護基は、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカ
ルボン酸により除去するのが好ましい。詳細には、ギ酸
又はトリフルオロ酢酸を使用する。反応は、酸中、又は
ハロゲン化低級アルカン、例えば塩化メチレンなどの補
助溶媒の存在下で行う。酸加水分解は、一般的には室温
で行うが、室温よりもわずかに高い温度又はわずかに低
い温度（例えば約−３０℃〜＋４０℃の範囲の温度）で
行うこともできる。塩基性条件下で開裂除去しうる保護
基は、一般的には水酸化アルカリ希水溶液により、０℃
〜３０℃で加水分解される。クロロアセチル、ブロモア
セチル、及びヨードアセチル保護基は、酸性、中性又は
アルカリ性媒質中、チオ尿素を用い、約０℃〜３０℃で
開裂除去することができる。フタルイミド基は、ヒドラ
ジンにより、−２０℃〜＋５０℃で開裂除去することが
できる。

【０１１１】ヒドロキシ保護基の除去使用しうるヒドロキシ保護基は、トリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ト
リフェニルメチル、低級アルカノイル、アセチル、トリ
フルオロアセチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、又はｔ−ブトキシカルボニルなど
の当業界で通常知られているものなどである。これらの
基は、酸性溶媒、弱有機酸、又は弱無機塩基（重炭酸ナ
トリウムなど）の存在下で除去される。

【０１１２】カルボキシル官能基における保護基の除去カルボキシル保護基としては、緩やかな条件下で遊離カ
ルボキシル基に容易に変換しうるエステル型、例えばベ
ンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、アリルなどを用いることができる。

【０１１３】これらの保護基は、以下のように除去する
ことができる：ベンズヒドリル：アニソール、フェノール、クレゾー
ル、又はトリエチルシランと共にトリフルオロ酢酸によ
り、約−４０℃〜室温で；Ｐｄ／Ｃと共に水素により、
エタノールなどのアルコール中、又はテトラヒドロフラ
ン中；ＢＦ₃−エテラートにより酢酸中、約０〜５０℃
で；ｔ−ブチル：アニソール、フェノール、クレゾール、又
はトリエチルシランと共に又はこれらなしで、ギ酸又は
トリフルオロ酢酸により、ジクロロメタンなどの溶媒
中、約−１０℃〜室温で；ｐ−ニトロベンジル：硫化ナトリウムにより、アセトン
／水中、約０℃〜室温で；又はＰｄ／Ｃと共に水素によ
り、エタノールなどのアルコール中、又はテトラヒドロ
フラン中；ｐ−メトキシベンジル：ギ酸により、約０〜５０℃で；
又はトリフルオロ酢酸、及びアニソール、フェノール又
はトリエチルシランにより、約−４０℃〜室温で；２−エチルヘキサン酸のナトリウム又はカリウム塩の存
在下でのアリルパラジウム（Ｏ）が触媒するトランスア
ルキル化反応。例えば、J. Org. Chem. 1982,47, 587を
参照；トリメチルシリル：加水分解又はアルコーリシスによ
り、室温で。

【０１１４】実施態様（ｃ）による式（Ｉ）のカルボン
酸の容易に加水分解されるエステルを製造するために
は、式（Ｉ）のカルボン酸を好ましくは所望のエステル
基を含有する、対応するハロゲン化物、好ましくはヨウ
化物と反応させる。反応は、アルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミンなどの有機ア
ミンなどの塩基を用いて促進することができる。エステ
ル化は、好ましくはジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、又は特に
ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中で行う。
この反応は、好ましくは約０〜４０℃の範囲の温度で行
う。

【０１１５】式（Ｉ）の化合物の塩及び水和物、並びに
該塩の水和物の実施態様（ｄ）による製造は、それ自体
公知の方法、例えば式（Ｉ）のカルボン酸又はその塩
を、当量の所望の塩基と、好都合には水又は有機溶媒
（例えば、エタノール、メタノール、アセトンなど）な
どの溶媒中で反応させることによって行うことができ
る。これと対応して、塩の形成は、有機もしくは無機塩
又は酸を加えることによって行う。塩形成を行う温度
は、決定的なものではない。塩形成は、一般的には室温
で行うが、室温よりわずかに高い温度又はわずかに低い
温度、例えば０℃〜＋５０℃の範囲で行うことができ
る。

【０１１６】水和物は、通常は製造工程において自動的
に生じるか、あるいは当初は無水物であった生成物の吸
湿の結果として生じる。水和物の製造の制御のために
は、完全又は部分的に無水である式（Ｉ）のカルボン酸
又はその塩を、湿潤した雰囲気（例えば、約＋１０℃〜
＋４０℃）に曝すことができる。

【０１１７】本発明により生成物を得るための方法の例
が、以下の反応スキーム１及び２である。スキーム１、実施態様（ａ）

【０１１８】

【化２７】

【０１１９】〔式中、各記号は、上記で定義したとおり
である。〕スキーム２、実施態様（ｂ）

【０１２０】

【化２８】

【０１２１】〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ′は、したがってＯＨもしくはＯ^-、ＳＨもしくは
Ｓ^-、又はＮＨ₂であり、そして残りの置換基は上記で定
義したとおりである。〕

【０１２２】

【実施例】実施例１（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１
−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）
−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェ
ニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボキシラート

【０１２３】

【化２９】

【０１２４】Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３mlに
（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）酢
酸６８．４mg（０．２５mmol）を含む溶液に、撹拌しな
がら、アルゴン雰囲気下で１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール４０．９mg（０．２５mmol）を加えた。３０分
後、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−
〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−
メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボキシラートトリフルオ
ロ酢酸塩１３６．４mg（０．２１mmol）を一度に加え
た。３時間後、反応混合物をジエチルエーテルに注い
だ。固形の物質を濾過により集め、酢酸エチルで磨砕し
た。収率：１１２．０mg（６７．５％）、淡黄褐色の粉末。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０，１６７８，１６４２
ｃｍ⁻ ^１ＭＳ（ＩＳＰ）：７９０．２（Ｍ^＋）実施例１の操作により、以下の化合物を調製した。

【０１２５】実施例２（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒ
ドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジ
ン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２
−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−スルファニル）
−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラ
ート

【０１２６】

【化３０】

【０１２７】１，１′−カルボニルジイミダゾール７
０．０ｍｇ（０．４３mmol）、（ベンゾチアゾール−２
−イルスルファニル）−酢酸９６．０mg（０．４３mmo
l）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイ
ル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチ
ル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラートト
リフルオロ酢酸塩２３３．８mg（０．３６mmol）から出
発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いて、上
記の化合物を得た。収率：９２．０mg（３４．４％）、黄色粉末 IR(KBr): 1769, 1679, 1643, 1625cm^- ¹ MS(ISP): 743.3 (M+H⁺)

【０１２８】実施例３（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾー
ル−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−
（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸

【０１２９】

【化３１】

【０１３０】１，１′−カルボニルジイミダゾール２２
０．０mg（１．３５mmol）、（ベンゾチアゾール−２−
イルスルファニル）−酢酸３０４．１mg（１．３５mmo
l）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−
アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２
−カルボン酸３９４．８mg（１．１３mmol）から出発し
てＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mlを用いて、上記の
化合物を得た。収率：１７３．０mg（２７．５％）、橙色の粉末 IR(KBr): 1772, 1665, 1623cm^- ¹ MS(ISP): 557.1 (M+H⁺)

【０１３１】実施例４（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒ
ドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジ
ン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２
−（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチルアミ
ノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−
オクト−２−エン−２−カルボキシラート

【０１３２】

【化３２】

【０１３３】１，１′−カルボニルジイミダゾール７
０．０mg（０．４３mmol）、（ピリジン−４−イル−ス
ルファニル）−酢酸７２．８mg（０．４３mmol）、及び
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１
−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オ
クト−２−エン−２−カルボキシラートトリフルオロ
酢酸塩２３２．８mg（０．３６mmol）から出発してＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いた。褐色の固体
を、ＭＣＩゲル（７５−１５０μ、三菱化成）によるカ
ラムクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：
０、４：１、３：１、２：１、１：１）のグラジエン
ト〕で精製した。回転式エバポレーターで有機溶媒をス
トリッピングし、水相を凍結乾燥した。収率：５８．０mg（３０．０％）、淡黄褐色の凍結乾燥
物 IR(KBr): 1772, 1670, 1625cm^- ¹ MS(ISP): 687.3 (M+H⁺)

【０１３４】実施例５（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−
〔２−（ナフタレン−２−イル−スルファニル）−アセ
チルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキ
シラート

【０１３５】

【化３３】

【０１３６】１，１′−カルボニルジイミダゾール５
８．３mg（０．３６mmol）、（ナフタレン−２−イル−
スルファニル）−酢酸７８．５mg（０．３６mmol）、及
び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−
〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカ
ルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−
イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラ
ートトリフルオロ酢酸塩２００．０mg（０．３０mmo
l）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを
用いた。得られた固体をＭＣＩゲル（７５−１５０μ、
三菱化成）によるカラムクロマトグラフィー〔水：アセ
トニトリル（１：０、４：１、３：１、２：１、１：
１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレータ
ーで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥し
た。収率：５５．０mg（２４．０％）、淡黄褐色の凍結乾燥
物 IR(KBr): 1770, 1680, 1650, 1628cm^- ¹ MS(ISP): 754.3 (M+H⁺)

【０１３７】実施例６（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ
−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリ
クロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−
５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸

【０１３８】

【化３４】

【０１３９】１，１′−カルボニルジイミダゾール１４
６．０mg（０．９０mmol）、（２，４，５−トリクロロ
−フェニルスルファニル）−酢酸２４４．４mg（０．９
０mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−
３−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩３０
１．０mg（０．７３mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド５mlを用いて、上記の化合物を得た。収率：１８０．０mg（３７．７％）、淡黄褐色の粉末 IR(KBr): 1767, 1664, 1614cm^- ¹ MS(ISP): 654.1 (M+H⁺)

【０１４０】実施例７（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ
−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−７−〔２−（ナフタレン−２−
イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸

【０１４１】

【化３５】

【０１４２】１，１′−カルボニルジイミダゾール１４
６．０mg（０．９０mmol）、（ナフタレン−２−イル−
スルファニル）−酢酸１９６．５mg（０．９０mmol）、
及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−
（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−
２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩３０１．０mg
（０．７３mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド５mlを用いた。得られた固体をＭＣＩゲル（７５
−１５０μ、三菱化成）によるカラムクロマトグラフィ
ー〔水：アセトニトリル（１：０、４：１、３：１、
２：１、１：１）のグラジエント〕で精製した。回転式
エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を
凍結乾燥した。収率：６５．０mg（１４．６％）、淡黄褐色の凍結乾燥
物 IR(KBr): 1771, 1663, 1589cm^- ¹ MS(ISP): 602.2 (M+H⁺)

【０１４３】実施例８（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）
−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−ト
リクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩の混合物

【０１４４】

【化３６】

【０１４５】工程ａ：（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニ
ル−２−オキソ−〔１，３′〕−ビピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５
−トリクロロ−フェニル−スルファニル）−アセチルア
ミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸

【０１４６】

【化３７】

【０１４７】１，１′−カルボニルジイミダゾール１１
５．２mg（０．７１mmol）、（２，４，５−トリクロロ
−フェニルスルファニル）−酢酸１９３．４mg（０．７
１mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−及び〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−
オキソ−〔１，３′〕−ビピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩の混合物３２９．１mg
（０．５９mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド６mlを用いて、実施例１と同様にして上記の化合
物を得た。収率：２２０．０mg（６６．０％）、淡黄褐色の粉末 IR(KBr): 1774, 1678, 1624cm^- ¹ MS(ISP): 703.2 (M+H⁺)

【０１４８】工程ｂ：（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビ
ピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７
−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
塩酸塩の混合物工程ａで調製した生成物（２２０．０mg、０．３１mmo
l）をジクロロメタン１２mlに懸濁し、Ｎ，Ｏ−ビス−
（トリメチルシリル）−アセトアミド１２４μl（０．
５０mmol）を加えた。透明な溶液が生成した後、パラジ
ウム−ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロリド
５．６０mg（８．５６μmol）、酢酸０．３６ml（６．
３０mmol）、及び水素化トリブチルスズ０．８ml（３．
０mmol）を加えた。４５分後、水４０μlを懸濁液に加
え、反応混合物を撹拌しながら、ジエチルエーテル２０
０ml（塩酸飽和ジエチルエーテル溶液２mlを含有）に注
いだ。濾過により固体を集め、酢酸エチル４０mlで磨砕
した。収率：１８０．０mg（８７．８％）、淡黄褐色の粉末 IR(KBr): 1771, 1661, 1582cm^- ¹ MS(ISP): 619.1 (M+H⁺)

【０１４９】実施例９（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メ
チル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミ
ノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−
オクト−２−エン−２−カルボキシラート

【０１５０】

【化３８】

【０１５１】１，１′−カルボニルジイミダゾール１７
５．０mg（１．０８mmol）、２−（フェニルチオ）酢酸
１８２．０mg（１．０８mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，
７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（３−フルオ
ロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチ
ル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オ
クト−２−エン−２−カルボキシラートトリフルオロ
酢酸塩５００．０mg（０．７５mmol）から出発してＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いた。得られた固体
をＭＣＩゲル（７５−１５０μ、三菱化成）によるカラ
ムクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：０、
４：１、３：１、２：１）のグラジエント〕で精製し
た。回転式エバポレーターで有機溶媒をストリッピング
し、水相を凍結乾燥した。収率：９０．０mg（２０．６％）、淡黄褐色の凍結乾燥
物 IR(KBr): 1772, 1680, 1648cm^- ¹ MS(ISP): 704.4 (M⁺)

【０１５２】実施例１０（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２，５−ジクロ
ロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−
〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェ
ニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム
−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキ
シラート

【０１５３】

【化３９】

【０１５４】１，１′−カルボニルジイミダゾール７
２．９mg（０．４５mmol）、（２，５−ジクロロ−フェ
ニルスルファニル）酢酸１０６．５mg（０．４５mmo
l）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェ
ニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム
−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボ
キシラートトリフルオロ酢酸塩２５０．０mg（０．３
７mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４
mlを用いた。得られた固体をＭＣＩゲル（７５−１５０
μ、三菱化成）によるカラムクロマトグラフィー〔水：
アセトニトリル（１：０、４：１、３：１、２：１、
１：１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレ
ーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥
した。収率：７４．５mg（２１．３％）、淡黄褐色の凍結乾燥
物 IR(KBr): 1772, 1680, 1650cm^- ¹ MS(ISP): 772.3 (M+H⁺)

【０１５５】実施例１１（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−〔（Ｒ）−
２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデ
ンメチル〕−７−（２−フェニルスルファニル−アセチ
ルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１：
１）

【０１５６】

【化４０】

【０１５７】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，
３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オ
キソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミ
ノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸（３７０．０mg、０．
６２mmol）をジクロロメタン２０mlに溶解し、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１
０．９mg、０．０１５mmol）、酢酸（０．７１ml、１
２．４mmol）、及び水素化トリブチルスズ（１．６７m
l、６．２０mmol）で連続して処理した。４０分後、懸
濁液をジエチルエーテル２５０ml（塩酸飽和ジエチルエ
ーテル溶液３mlを含む）に注ぎ、１時間撹拌した。懸濁
液を濾過し、固形の物質を酢酸エチルで１時間磨砕し、
高真空下で乾燥した。収率：２５．５％、淡黄褐色の固体 MS(ISP): 515.3 (M+H)⁺ IR(KBr): 1776, 1666, 1632cm^- ¹

【０１５８】実施例１２（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−７−
〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸イミダ
ゾール塩（１：１）

【０１５９】

【化４１】

【０１６０】収率：４２．６％、淡黄褐色の固体 MS(ISP): 536.3 (M+H)⁺ IR(KBr): 1769, 1664, 1624cm^- ¹

【０１６１】実施例１３（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファ
ニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）

【０１６２】

【化４２】

【０１６３】１，１′−カルボニルジイミダゾール１４
０．０mg（０．８６mmol）、（２−ナフチルチオ）酢酸
１８７．７mg（０．８６mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，
７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸２
３０．０mg（０．６０mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド４mlを用いた。得られた黄色の固体を
水３mlに懸濁し、１MＮａＯＨ溶液５００μlで処理する
ことによってナトリウム塩に変換した。溶液を、ＭＣＩ
ゲルによるクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル
（１：０、９：１）のグラジエント〕で精製した。回転
式エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相
を凍結乾燥した。収率：４６．０mg、黄色の凍結乾燥物 MS(ISP): 588.3 (M+H⁺) IR(Nujol): 1761, 1659, 1591cm^- ¹

【０１６４】実施例１４（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−〔２−オキ
ソ−１−（４−スルファモイル−ベンジル）−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−フェニルスルフ
ァニル〕−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸

【０１６５】

【化４３】

【０１６６】収率：７５．３％、淡黄褐色の凍結乾燥物 MS(ISN): 613.2 (M-H^-) IR(KBr): 1770, 1667, 1602cm^- ¹

【０１６７】以下の実施例は、本発明によって提供され
る抗菌性組成物を含有する医薬製剤を示す。実施例Ａ非経口投与用乾燥アンプル剤の調製ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体０．２５〜８
ｇ、及びカルバペネム系抗生物質０．２５〜８ｇ又はβ
−ラクタマーゼ阻害物質０．２５〜８ｇの混合物を通例
の方法により調製し、以下のようにアンプルに充填し
た：ａ）ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体、及びカ
ルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質の
乾燥粉末（結晶性、不定形又は凍結乾燥粉末）の混合
物；あるいはｂ）ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体、及びカ
ルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質の
混合溶液の凍結乾燥物。ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体、及びカルバ
ペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質の乾燥
粉末（結晶性、不定形又は凍結乾燥粉末）は、別々のア
ンプルに充填して、投与前に混合してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 501/56 Ｃ０７Ｄ 501/56 (72)発明者イングリット・ハインツ−クラウスドイツ連邦共和国、デー−79418 シュリーンゲン、ヘルマン−ブルテ−シュトラーセ６ (72)発明者マルコルム・パージェスイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、ヴィンターガッセ 18 (72)発明者ハンス・ゲー・エフ・リヒタードイツ連邦共和国、デー−79639 グレンツァハ−ヴィーレン、キルシュシュトラーセ 29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（１）式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹は、低級アルキル、ハロゲン、フェニル、
ベンジル、スチリル、ナフチル、又は複素環基であり；
ここで低級アルキル、フェニル、ベンジル、スチリル、
ナフチル及び複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合
により置換された低級アルキル、場合により置換された
低級アルコキシ、場合により置換されたフェニル、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低
級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルカルボ
キシ、カルバモイル、又は低級アルキルカルバモイルの
うち少なくとも１つで場合により置換されており；Ｒ⁴
及びＲ⁵は、互いに独立して水素、低級アルキル、又は
フェニルであり；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ₂であ
り；ｎは、０、１、又は２であり；ｍは、０又は１であ
り；ｓは、０又は１であり；Ｒ²は、水素、ヒドロキ
シ、カルバモイルメチル、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁶、
−Ｑ_r−低級アルキル、−Ｑ_r−シクロアルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルケニル、−Ｑ_r−シクロアルケニ
ル、低級アルキニル、−Ｑ_r−アラルキル、−Ｑ_r−アリ
ール、アリールオキシ、アラルコキシ、複素環基、又は
−Ｑ_r−複素環基であり；ここで低級アルキル、シクロ
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロア
ルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ア
リールオキシ、アラルコキシ、及び複素環基は、カルボ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ⁶、
場合によりフッ素で置換された低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ω−ヒドロキシアルキ
ル、ベンジル、アルキル複素環基、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−
ＣＨ₂−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯＯＲ⁸、−ＣＯ
−Ｒ⁷、−ＣＯＯＲ⁷、−ＯＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｒ⁷Ｒ⁹）Ｃ
ＯＯＲ⁸、及び−Ｃ（Ｒ⁷Ｒ⁹）ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹ ⁰から選択さ
れる少なくとも１つの基で置換されていてもよく、ここ
でＲ⁶は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又は
アリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁹は、互いに独立して水素又
は低級アルキルであり；Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、
低級アルケニル、又はカルボン酸保護基であり；そして
Ｒ¹ ⁰は、水素、ω−ヒドロキシ−アルキル、フェニル、
ナフチル、又は複素環基であり；ここでフェニル、ナフ
チル、及び複素環基は、非置換であるか、あるいは場合
により保護されたヒドロキシ、ハロゲン、場合により置
換された低級アルキルもしくはω−ヒドロキシアルキ
ル、場合により置換された低級アルコキシ、又はシアノ
のうち少なくとも１つで置換されているか；あるいはＲ
⁷及びＲ¹ ⁰は、一緒になって式：【化２】で示される基を形成し；Ｑは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低
級アルキル）−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ₂−であり；ｒ
は、０又は１であり；そしてＲ³は、ヒドロキシ、−
Ｏ^-、低級アルコキシ、又は−ＯＭであり、ここでＭ
は、アルカリ金属である〕で示されるビニルピロリジノ
ンセファロスポリン誘導体、容易に加水分解されるその
エステル、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる
塩、並びに式（Ｉ）の化合物、そのエステル、及びそれ
らの塩の水和物から選択される第１の成分；及び（２）
カルバペネム系抗生物質及び薬学的に許容しうるその
塩、又はβ−ラクタマーゼ阻害物質及び薬学的に許容し
うるその塩から選択される第２の成分の組み合わせを含
む抗菌性組成物。
【請求項２】Ｒ¹が、フェニル、２−ナフチル、２，
５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、
２，４，５−トリクロロフェニル、２−ベンゾチアゾリ
ル、又は４−ピリジニルであり；Ｒ²が、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、３−もしくは４−ヒドロキ
シベンジル、４−ヒドロキシフェニル、４−スルファモ
イルベンジル、ピロリジン−３−イル、１−〔Ｎ−（４
−ヒドロキシ）フェニル〕カルバモイルメチル−ピリジ
ン−１−イウム−４−イル、又は１−〔Ｎ−（３−フル
オロ−４−ヒドロキシ）フェニル〕−カルバモイルメチ
ル−ピリジン−１−イウム−４−イルであり；Ｒ³が、
ヒドロキシ、−Ｏ^-、低級アルコキシ、又は−ＯＭであ
り、ここでＭは、アルカリ金属であり；Ｘが、Ｓであ
り；−（ＣＲ⁴Ｒ⁵)_m−が、−ＣＨ₂−であり；ｓが、１
である、式（Ｉ）のビニルピロリジノンセファロスポリ
ン誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩から選択され
る第１の成分を含む、請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項３】（１）請求項１記載の式（Ｉ）のビニル
ピロリジノンセファロスポリン誘導体及び薬学的に許容
しうるその塩から選択される第１の成分；並びに（２）
カルバペネム系抗生物質及び薬学的に許容しうるその塩
から選択される第２の成分の組み合わせを含む、請求項
１又は２記載の抗菌性組成物。
【請求項４】カルバペネム系抗生物質が、イミペネム
である、請求項３記載の抗菌性組成物。
【請求項５】（１）請求項１に記載の式（Ｉ）のビニ
ルピロリジノンセファロスポリン誘導体及び薬学的に許
容しうるその塩から選択される第１の成分；並びに
（２）β−ラクタマーゼ阻害物質及び薬学的に許容しう
るその塩から選択される第２の成分の組み合わせを含
む、請求項１又は２記載の抗菌性組成物。
【請求項６】 β−ラクタマーゼ阻害物質が、（Ｚ）−
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−
３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−
アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン
酸である、請求項５記載の抗菌性組成物。
【請求項７】第１の成分の第２の成分に対する重量比
が、約１：２０〜約２０：１である、請求項１〜６のい
ずれか１項記載の抗菌性組成物。
【請求項８】ＭＲＳＡ感染症などの感染症の治療及び
予防のための薬学的に活性な物質としての用途のため
の、請求項１〜７のいずれか１項記載の抗菌性組成物。
【請求項９】請求項１〜７のいずれか１項記載の抗菌
性組成物、及び治療上不活性な担体を含有するＭＲＳＡ
感染症などの感染症の治療及び予防のための医薬製剤。
【請求項１０】ＭＲＳＡ感染症などの感染症の治療及
び予防のための医薬の製造のための請求項１記載の抗菌
性組成物の使用。