KR19990029769A - 항균 조성물 - Google Patents

항균 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990029769A
KR19990029769A KR1019980037788A KR19980037788A KR19990029769A KR 19990029769 A KR19990029769 A KR 19990029769A KR 1019980037788 A KR1019980037788 A KR 1019980037788A KR 19980037788 A KR19980037788 A KR 19980037788A KR 19990029769 A KR19990029769 A KR 19990029769A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
formula
oxo
lower alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1019980037788A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100630012B1 (ko
Inventor
페터 안게른
인그리트 하인제-크라우스
말콤 페이지
한스 게 에프 리흐터
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 에이지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 에이지 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
Publication of KR19990029769A publication Critical patent/KR19990029769A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100630012B1 publication Critical patent/KR100630012B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체와 카바페넴 항생제 또는 β-락타메이스(lactamase) 저해제와의 혼합물을 포함하는 항균 조성물, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA) 감염증을 비롯한 감염성 질병의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 조성물의 용도, 및 상기 혼합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

항균 조성물
본 발명은 하기 설명될 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체와 카바페넴 항생제 또는 β-락타메이스 저해제와의 혼합물을 포함하는 항균 조성물, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 감염증을 비롯한 감염성 질병의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 조성물의 용도, 및 상기 혼합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
지난 수십년 동안 β-락탐 항생제를 광범위하게 사용함으로써 이 부류의 항생제에 대해 내성인 병원균이 현저하게 증가하였다. 주로 우려되는 감염증은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)에 의해 초래된다. MRSA의 다양한 균주는 β-락탐 뿐만 아니라 아미노글리코사이드, 에리쓰로마이신, 클로르암페니콜 및 퀴놀론을 비롯한 많은 다른 항균제에 대해 내성이 있다고 보고되어 왔다.
비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체 (1) 및 이들의 제조법은 1997년 1월 10일자로 출원된 유럽 특허원 제 96117710.2 호에 기술되어 있다. 이들 화합물은 MRSA의 β-락타메이스 비생산 균주에 대해 높은 항균 활성을 나타낸다. MRSA의 β-락타메이스-생산 균주에서, 비닐-피롤리디논 세팔로스포린은 부분적으로 가수분해될 수 있다.
최근에, 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린과, 예컨대 클라불란산, 타조박탐, 술박탐 또는 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산(유럽 특허원 제 EP-A-0 640 607 호에 기술된 바와 같은 화합물)과 같은 β-락타메이스 저해제의 혼합물이 이들 화합물을 스타필로코쿠스 β-락타메이스에 의해 가수분해되지 않도록 하여 상승효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
예컨대 이미페넴 또는 메로페넴과 같은 카바페넴은 광범위한 항박테리아 활성을 갖는 β-락탐 항생제이고, 더불어 양호한 β-락타메이스 저해제이다. 그러나, 이들은 MRSA에 대해서는 활성을 갖지 못한다.
최근에, 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린과 카바페넴의 혼합물도 또한 상승효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
바뉴 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Banyu Pharmaceutical Co. Ltd)에게 허여된 유럽 특허 제 EP-A-384410 호에 기술된 바와 같은 두개의 β-락탐 항생제의 공지된 혼합물, 및 스미토모(Sumitomo)에게 허여된 일본 특허 공개 JP-02-279627A 호에 기술된 바와 같은 세프트리악손 및 메로페넴과 같은 세팔로스포린의 혼합물과 비교하여, 본 발명의 혼합물은 MRSA에 대해 보다 높은 효능을 나타낸다.
게다가, 본 발명의 혼합물은 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스, 엔테로코쿠스(enterococcus), 페니실린-감수성 및 페니실린-내성 뉴모코쿠스(Pneumococcus)와 같은 그람-양성 병원체, 및 이. 콜라이(E. coli), 이. 클로아카에(E. cloacae), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 피. 불가리스(P. vulgaris), 에스. 마르세센스(S. marcescens), 시. 프레운디(C. freundii) 및 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)와 같은 그람-음성 병원체를 포함하는 탁월하고 광범위한 항박테리아 활성 스펙트럼을 포함한다.
본 발명은 특히 MRSA 감염증을 포함하는 감염성 질병을 효과적으로 치료하고 예방하기 위해 광범위한 우수한 항균 활성을 갖는 신규 조성물을 밝혀내고자 한다.
본 발명은 (1) 하기 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체, 이의 쉽게 가수분해가능한 에스테르, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (1)의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물로부터 선택된 제 1 성분과; (2) 카바페넴 부류의 항생제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 β-락타메이스 저해제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 제 2 성분의 혼합물을 포함하는 항균 조성물을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 벤질, 스티릴, 나프틸 또는 헤테로시클릴; 할로겐, 히드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 카복시, 저급 알킬-카복시, 카바모일 또는 저급 알킬카바모일중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 스티릴, 나프틸 및 헤테로시클릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
X는 S, O, NH 또는 CH2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이고;
R2는 수소, 히드록시, 카바모일메틸, -CH2-CO-NH-R6, 저급 알킬-Qr, 시클로알킬-Qr, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 시클로알케닐-Qr, 저급 알키닐, 아르알킬-Qr, 아릴-Qr, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-Qr; 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, -SO2-NH-R6, 선택적으로 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, -CONR6R7, -CH2-CONR6R7, N(R7)COOR8, R7CO-, R7OCO-, R7COO-, -C(R7R9)CO2R8, -C(R7R9)CONR7R10으로 이루어진 군[여기서, R6는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고; R7및 R9은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복실산 보호 그룹이고; R10은 수소, ω-히드록시-알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴(이때, 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴은 선택적으로 보호된 히드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 ω-히드록시알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시 및/또는 시아노로 이루어진 군중 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 치환된다)이거나, R7및 R10은 함께 화학식의 그룹을 형성한다]에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬-, 시클로알킬-, 저급 알콕시-, 저급 알케닐-, 시클로알케닐-, 저급 알키닐-, 아르알킬-, 아릴-, 아릴옥시-, 아르알콕시- 및 헤테로시클릴-그룹이고;
Q는 -CH2-, -CH-저급-알킬, -CO- 또는 -SO2-이고;
r은 0 또는 1이고;
R3는 히드록시, -O-, 또는 -OM(여기서, M은 알칼리 금속이다)이다.
카바페넴 항생제라는 용어는 구조 요소
를 함유하고 이미페넴 또는 메로페넴과 같은 항생 활성을 나타내는 화합물을 지칭한다. 이미페넴이 바람직하다.
바람직한 β-락탐마아제 저해제는 유럽 특허 EP-0 640 607 B1 호에 기술된 바와 같은 타조박탐, 설박탐, 클라불란산 또는 3-β-알케닐-페남-설폰 화합물, 특히 하기 화학식 (2)를 갖는 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 조성물은 β-락탐 항생제에 매우 내성인 MRSA에 대해 효과적이고, 단독으로 사용된 화합물들과 비교하여 상승 효과를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명에 유용한 약학적으로 허용가능한 염은 금속들로부터 유도된 염, 암모늄염, 유기 염기로부터 유도된 4급 암모늄염, 아민 및 아미노산염을 포함한다. 바람직한 금속염의 예는 예컨대 리튬(Li+), 나트륨(Na+) 및 칼륨(K+)과 같은 알칼리 금속으로부터 유도된 염이다. 유기 염기로부터 유도된 4급 암모늄염의 예는 테트라메틸암모늄(N+(CH3)4), 테트라에틸암모늄(N+(CH2CH3)4), 벤질트리메틸암모늄(N+(C6H5CH2)(CH3)3), 페닐트리에틸암모늄(N+(C6H5)(CH2CH3)3) 등을 포함한다. 아민으로부터 유도된 염은 N-에틸피페리딘, 프로카인, 리도카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 알킬아민 또는 디알킬아민을 갖는 염, 및 예컨대 아르기닌 또는 리신을 갖는 염과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 염기 또는 4급 치환체 R2를 갖는 비닐-피롤리디논 유도체는 무기산 또는 유기산을 갖는 염들을 또한 포함한다. 특히 바람직한 것은 히드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 락테이트, 메실레이트 또는 분자 내염(inner salt)이다.
화학식 (1)의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르는 이의 카복시 그룹(들)(예: 2-카복시 그룹)이 쉽게 가수분해가능한 에스테르 그룹의 형태로 존재하는 화학식 (1)의 화합물로 이해된다. 이러한 에스테르의 통상적 유형일 수 있는 예는 저급 알카노일옥시-알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 피발오일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발옥실옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티옵탈리딜 에스테르), 저급 알콕시메틸 에스테르(예: 메톡시메틸 에스테르) 및 저급 알카노일아미노메틸 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)이다. 다른 에스테르(예: 벤질 및 시아노메틸 에스테르)도 또한 사용될 수 있다. 이러한 에스테르의 다른 예는 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르; 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르; 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르; 1-[[(시클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 및 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르이다. 본 발명의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르가 화합물의 유리 카복시 그룹에서 형성될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
화학식 (1)의 화합물, 이들의 염 및 쉽게 가수분해가능한 에스테르는 수화될 수 있다. 제조 과정중에서 수화될 수 있거나, 초기 무수 생성물의 흡습성의 결과로서 서서히 수화될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 염의 예는 상기 약학적으로 허용가능한 염하에서 정의된다.
상기 화학식 (1)의 화합물에서, 위치 3의 치환체는 하기 E-형태[화학식 (3)] 또는 하기 Z-형태[화학식 (4)]로 존재할 수 있다:
위치 3에서의 치환체가 E-형태인 화학식 (3)의 화합물이 바람직하다.
화학식 (1)의 화합물의 특정 실시태양에서, n은 1이다.
본원에 사용된 할로겐 또는 할로라는 용어는 다른 지시가 없는한 모두 4가지 형태, 즉 염소 또는 클로로; 브롬 또는 브로모; 요오드 또는 요오도; 및 불소 또는 플루오로를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 알킬 및 저급 알킬이라는 용어는 1 내지 8개, 및 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸 등과 같은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 그룹 둘다를 지칭한다.
선택적으로 치환된 저급 알킬이라는 용어는 할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시 및 카바모일 등에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 잔기를 의미하고, 예컨대 카복시메틸, 2-플루오로아세틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 카바모일메틸 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 저급 알콕시라는 용어는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹인 직쇄 또는 분지쇄 히드로카본옥시 그룹을 지칭한다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등을 포함한다. 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 알케닐 및 저급 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 알릴 및 비닐 등과 같은 하나 이상의 올레핀성 이중 결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 저급 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 시클로알킬은 2 내지 8원의 포화 탄소환 잔기를 의미하고, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 시클로알케닐은 하나 이상의 올레핀성 이중 결합을 갖는 탄소환 고리 라디칼을 지칭한다.
아릴이라는 용어는 하나의 수소 원자를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미하고, 이는 치환되거나 비치환될 수 있다. 방향족 탄화수소는 단핵 또는 다핵일 수 있다. 단핵 유형의 아릴의 예는 페닐, 톨일, 크실릴, 메시틸 및 쿠메닐 등을 포함한다. 다핵 유형의 아릴의 예는 나프틸, 안트라닐 및 페나트릴 등을 포함한다. 아릴 그룹은 예컨대 2,4-디플루오로페닐, 4-카복시페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-플루오로-4-히드록시페닐 및 4-설파모일벤질과 같은 할로겐, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일 및 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
아르알킬이라는 용어는 아릴 그룹을 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 이는 방향족 및 지방족 구조체 둘다를 갖는, 즉 저급 알킬 수소 원자가 일환 아릴 그룹, 예컨대 페닐 및 톨릴 등에 의해 치환된 탄화 수소이다. 이러한 그룹의 예는 벤질 그룹이다.
본원에 사용된 바와 같이, 아릴옥시는 아릴 치환체(즉, -O-아릴)를 갖는 산소 라디칼이다.
본원에 사용된 바와 같이, 아르알콕시는 아르알킬 치환체를 갖는 산소 라디칼이다.
본원에 사용된 바와 같이, 저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노는 저급 알킬이 상기 정의된 바와 같이 예컨대 메틸아미노, 2-에틸아미노, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노 등인 모노 및 디알킬아미노 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로시클릴은 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화되거나 포화된, 비치환되거나 치환된, 일환 또는 이환식 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 고리의 예는 한정적이지 않지만, 아제티디닐, 피리딜, 피라지닐, 피페리딜, 피페라디노, N-옥시도-피리딜, 피리미딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리다지닐, N-옥시드-피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀린, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴; 푸릴, 1H-아제피닐, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸리디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]트리아진-3-일 및 2-옥소-3,7-디히드로-2H-푸린-6-일 등을 포함한다. 헤테로시클릴 고리의 치환체의 예는 메틸, 에틸 및 프로필 등과 같은 저급 알킬; 메톡시 및 에톡시 등과 같은 저급 알콕시; 불소, 염소 및 브롬 등과 같은 할로겐; 트리플루오로메틸 및 트리클로로에틸 등과 같은 할로겐 치환된 알킬; 아미노; 머캅토; 히드록시; 카바모일; 또는 카복시 그룹을 포함한다. 추가적인 치환체는 2-옥소-옥사졸리딘-3-일 및 1,1-디옥사-테트라히드로티오펜-3-일과 같은 옥소이다. 치환된 헤테로시클릴의 추가적인 예는 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1-메틸-피리디늄-2-일, -3-일, -4-일, 1-카바모일메틸-피리디늄-2-일, 1-카바모일메틸-피리디늄-3-일, 1-카바모일메틸-피리디늄-2-일, -3-일, -4-일, 1-[N-(4-히드록시)페닐]-카바모일메틸-피리디늄-4-일, 1-[N-(3-플루오로-4-히드록시)페닐]-카바모일메틸-피리디늄-4-일이다.
치환된 페닐이라는 용어는 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 보호된 히드록시 또는 아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이치환된 페닐을 의미한다.
선택적으로 보호된 히드록시라는 용어는 히드록시, 및 예컨대 3급-부틸옥시카보닐, 트리메틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴, 테트라히드로피라닐, 트리플루오로아세틸 등으로 보호된 히드록시를 지칭하거나, 에스테르 그룹, 예컨대 포스페이트 또는 설포네이트를 지칭한다.
선택적으로 보호된 아미노라는 용어는 아미노, 또는 예컨대 BOC[3급-부톡시카보닐; 다른 명칭: (1,1-디메틸에톡시)-카보닐], 벤질옥시카보닐 및 알릴옥시카보닐로 보호된 아미노를 지칭한다.
카복실산 보호 그룹이라는 용어는 카복실산이 산성 양자를 대체하는데 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 지칭한다.
이러한 그룹의 예는 본원에 참고로 인용된 그리네(Greene, T.)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, pp. 152-192(John Wiley and Sons, Inc. 1981)]에 기술된다. 이들의 바람직한 예는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 3급-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 벤즈히드릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 이소-프로필-디메틸실릴을 포함한다. 바람직하게는 벤즈히드릴, 3급-부틸, p-니즈로벤질 및 p-메톡시벤질 등이 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은 페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-나프틸, 벤질, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 4-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-테트라졸-5-일, 벤즈이미다졸-2-일, (2-아미노)-티아졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리디늄-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일이고;
R2는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1,1,1-트리플루오르에틸, 2-, 3- 또는 4-히드록시벤질, 4-히드록시페닐, 4-설파모일벤질, 피롤리딘-3-일 또는 하기 화학식 5의 그룹이고;
R3는 히드록시, -O-, 또는 -OM(여기서, M은 알칼리 금속이다)이고;
X는 S이고;
(CR4R5)m은 -CH2-이고;
s는 1이다:
상기 식에서,
Q1은 -CH2-이고;
r은 0 또는 1이고;
R11은 수소, 저급 알킬, ω-히드록시 알킬, 벤질 또는 알킬-헤테로시클릴이고(여기서, 벤질 및 헤테로시클릴 그룹은 비치환되거나, 시아노, 카복시 또는 히드록시로 이루어진 그룹중 하나 이상으로 치환되거나; R7및 R10이 상기 정의된 바와 같은 -CH2CONR7R10이다).
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은 페닐, 2-나프틸, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-벤조티아졸릴, 4-피리디닐이고;
R2는 시클로프로필, 메틸-시클로프로필, 3- 또는 4-히드록시벤질, 4-히드록시페닐, 4-설파모일벤질, 피롤리딘-3-일, 1-[N-(4-히드록시)페닐]-카바모일메틸-피리딘-1-이움-4-일, 1-[N-(3-플루오로-4-히드록시)페닐]-카바모일메틸-피리딘-1-이움-4-일이고;
R3는 히드록시, -O-, 저급-알콕시, 또는 -OM(여기서, M은 알칼리 금속이다)이고;
X는 S이고;
(CR4R5)m은 -CH2-이고;
s는 1이다.
화학식 (1)의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐-설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 1)
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(1-벤조티아졸-2-일-설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 2)
(E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-(1-시클로프로필-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(실시예 3)
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(피리딘-4-일설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 4)
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 5)
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-히드록시-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(실시예 6)
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-히드록시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(실시예 7)
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 히드로클로라이드와 (E)-(6R,7R)-3-[(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 히드로클로라이드의 혼합물(실시예 8)
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 9)
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-디클로로-헤틸설파닐)-아세틸아미노]-3-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 10)
(E)-(6R,7R)-8-옥소-3-[(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[2-(페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 히드로클로라이드(실시예 11)
(E)-(6R,7R)-3-(1-시클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(실시예 12)
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨염(1:1)(실시예 13)
(E)-(6R,7R)-8-옥소-3-[2-옥소-1-(4-설파모일-벤질)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(실시예 14)
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 정의된 바와 같은 제 1 성분 및 제 2 성분은 단일한 조성물로 제형화되고, 다른 실시태양에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 상이한 조성물로 개별적으로 제형화된다. 따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물을 함유하는 투여 단위 형태의 조성물, 및 이전에 정의된 바와 같이 카바페넴 항생제 또는 β-락타메이스 저해제를 함유하는 투여 단위 형태의 제 2 조성물로 이루어진 키트를 또한 포함한다.
제 1 성분 대 제 2 성분의 비율은 광범위하게 변할 수 있고, 통상적으로 약 1:20 내지 약 20:1이다.
본 조성물은 단독적인 성분들로서 동일한 방식, 즉 비경구, 경구 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 조성물은 물, 통상적인 등장성 염 용액 또는 탄화수소염과 같은 전형적인 제제로 희석시키기 위해 리오필리세이트(lyophilisate) 또는 무수 분말로서의 제제로 제조되는 것이 바람직하다.
제 1 성분 및 제 2 성분 모두를 포함하는 조성물을 투여하는 경우, 투여 총량은 0.25 내지 8g/일이다.
본 조성물의 상승 효과는 본 발명의 대표적인 화합물을 시험함으로써 나타낸다. 생체외에서 활성은 무엘러 힌톤(Mueller Hington) 아가 접종이 105CFU/스폿인 아가 희석 방법에 의해 최소 억제 농도(MIC)로 측정되었다.
표 1은 이미페넴 4mg/L과 함께 선택된 세팔로스포린의 17개의 매우 내성 MRSA 균주에 대한 생체외 활성(MIC. [mg/L])을 제시한다.
실시예 MIC50 MIC90 MIC100 MIC의 범위
이미페넴메로페넴세포페라존세포티암세프피라미드세프트리악손세포탁심 16 이상16 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상 16 이상16 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상 16 이상16 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상 16 내지 16 이상16 내지 16 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상
세포페라존 + 이미페넴1세포티암 + 이미페넴1세프피라미드 + 이미페넴1세프트리악손 + 이미페넴세포탁심 + 이미페넴세프트리악손 + 메로페넴2세포탁심 + 메로페넴2 64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상 64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상 64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상 64 이상64 내지 64 이상32 내지 64 이상64 이상64 이상64 이상64 이상
실시예 1실시예 1 + 이미페넴 16 이상0.5 16 이상1 16 이상2 2 내지 16 이상0.12 이하 내지 2
실시예 2실시예 2 + 이미페넴 16 이상1 16 이상1 16 이상2 2 내지 16 이상0.25 내지 2
실시예 3실시예 3 + 이미페넴 16 이상2 16 이상4 16 이상4 2 내지 16 이상1 내지 4
실시예 4실시예 4 + 이미페넴 16 이상1 16 이상2 16 이상2 4 내지 16 이상0.25 내지 2
실시예 5실시예 5 + 이미페넴 16 이상0.5 16 이상2 16 이상2 2 내지 16 이상0.12 이하 내지 2
실시예 MIC50 MIC90 MIC100 MIC의 범위
실시예 6실시예 6 + 이미페넴 162 16 이상4 16 이상4 1 내지 16 이상0.12 이하 내지 4
실시예 7실시예 7 + 이미페넴 161 164 164 2 내지 160.5 내지 4
실시예 8실시예 8 + 이미페넴 16 이상0.5 16 이상2 16 이상4 2 내지 16 이상0.12 이하 내지 4
실시예 9실시예 9 + 이미페넴 160.5 161 16 이상1 1 내지 16 이상0.12 이하 내지 1
실시예 10실시예 10 + 이미페넴 16 이상0.5 16 이상1 16 이상2 1 내지 16 이상0.12 이하 내지 2
실시예 11실시예 11 + 이미페넴 160.5 16 이상1 16 이상2 4 내지 16 이상0.25 이하 내지 2
실시예 12실시예 12 + 이미페넴 162 16 이상4 16 이상4 4 내지 16 이상0.5 내지 4
실시예 13실시예 13 + 이미페넴 161 16 이상2 16 이상2 2 내지 16 이상0.25 이하 내지 2
실시예 14실시예 14 + 이미페넴 161 16 이상4 16 이상8 1 내지 16 이상0.25 이하 내지 8
1) EP-A 0 384 410 호에 기술된 혼합물.2) JP-02-279627A 호에 기술된 혼합물.
표 2는 하기 화학식 (20)의 화합물 B(소듐-(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트) 4mg/L과 함께 선택된 세팔로스포린의 17개의 매우 내성 MRSA 균주에 대한 생체외 활성(MIC. [mg/L])을 제시한다.
실시예 MIC50 MIC90 MIC100 MIC의 범위
화합물 B 16 이상 16 이상 16 이상 16 이상
실시예 1실시예 1 + 화합물 B 16 이상2 16 이상2 16 이상2 2 내지 16 이상1 내지 2
실시예 2실시예 2 + 화합물 B 16 이상2 16 이상2 16 이상4 2 내지 16 이상2 내지 4
실시예 4실시예 4 + 화합물 B 16 이상4 16 이상8 16 이상8 4 내지 16 이상4 내지 8
실시예 5실시예 5 + 화합물 B 16 이상2 16 이상2 16 이상2 2 내지 16 이상1 내지 2
실시예 6실시예 6 + 화합물 B 162 16 이상2 16 이상4 1 내지 16 이상1 내지 4
실시예 7실시예 7 + 화합물 B 162 164 164 2 내지 162 내지 4
실시예 8실시예 8 + 화합물 B 16 이상2 16 이상4 16 이상4 2 내지 16 이상0.5 내지 4
실시예 9실시예 9 + 화합물 B 162 162 16 이상2 1 내지 16 이상0.5 내지 2
실시예 10실시예 10 + 화합물 B 16 이상1 16 이상2 16 이상2 1 내지 16 이상0.5 내지 2
실시예 11실시예 11 + 화합물 B 162 16 이상2 16 이상4 4 내지 16 이상1 내지 4
실시예 12실시예 12 + 화합물 B 164 16 이상8 16 이상8 4 내지 16 이상2 내지 8
화학식 (1)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 쉽게 가수분해가능한 에스테르는 (a) 하기 화학식 (21)을 갖는 화합물을 하기 화학식 (22)의 카복실산으로 처리하고, (b) X가 S, O 또는 NH인 화학식 (1)의 화합물을 위해, 하기 화학식 (23)을 갖는 화합물을 염기의 존재하에 적절한 티올 또는 티올레이트 또는 적절한 알콜 또는 알콜레이트 또는 적절한 아민으로 처리하고, (c) 화학식 (1)의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르의 제조를 위해, 화학식 (1)의 카복실산을 상응하게 에스테르화시키고, (d) 화학식 (1)의 화합물의 염 또는 수화물 또는 상기 염의 수화물의 제조를 위해, 화학식 (1)의 화합물을 염으로 전환시키거나 수화물을 상기 염의 수화물로 전환시킴으로써 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R2및 n은 상기 정의된 바와 같고;
Rf는 수소 또는 트리메틸실릴이고;
Rg은 수소, 벤즈히드릴, p-메톡시벤질, 3급-부틸, 트리메틸실릴 또는 알릴, 또는 이들의 염이다.
상기 식에서,
R1, X, s, R4, R5및 m은 상기 정의된 바와 같고,
Y는 -OH, 또는 Y의 예가 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할로겐, 또는 1-이미다졸릴, 2-머캅토베조트리아졸릴, 1-히드록시-벤조트리아졸릴 또는 피발옥실옥시인 이들의 반응적 작용성 유도체이다.
상기 식에서,
R4, R5, m, n, R2및 Rg는 상기 정의된 바와 같고,
Hal은 브롬 또는 염소 또는 요오드, 바람직하게는 브롬과 같은 할로겐이다.
실시태양 (a)에 따라 화학식 (22)의 화합물과 반응하여 제조된 화학식 (21)의 화합물의 반응물 또는 이의 반응 유도체는 자체적으로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 화학식 (21)의 화합물내의 카복시 그룹(위치 2내의 카복시 그룹 및/또는 R2내에 선택적으로 존재하는 카복시 그룹) 및 화학식 (22)내의 카복시 그룹(R1내에 선택적으로 존재하는 카복시 그룹)은 중재적으로 보호될 수 있거나, 동일 반응계에서, 예컨대 실릴 에스테르(예: 트리메틸실릴에스테르), p-메톡시-벤질에스테르 또는 벤즈히드릴 에스테르와 같은 쉽게 쪼개질 수 있는 에스테르를 형성하는 에스테르화시킴으로써 보호될 수 있다.
게다가, 화학식 (21)의 화합물(위치 7내에 및/또는 R2내에 선택적으로 존재함)내에 존재하고/존재하거나 화학식 (22)의 화합물의 R1내에 선택적으로 존재하는 아미노 그룹은, 예컨대 산 가수분해(예: 3급-부톡시카보닐 또는 트리페닐메틸 그룹), 염기 가수분해(예: 트리플루오로아세틸 그룹), 하이드라지놀라이시스(hydrazinolysis)(예: 프탈이미도 그룹) 또는 Pd의 존재하에 촉매적 분할(알릴옥시카보닐 그룹)에 의해 쪼개질 수 있는 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 바람직한 보호 그룹은 3급-부틸옥시-카보닐, 알릴옥시카보닐, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 그룹, 특히 클로로아세틸 그룹이다. 최종적으로 언급된 보호 그룹은 티오우레아로 처리함으로써 쪼개질 수 있다. 다른 바람직한 보호 그룹은 PCl5또는 효소로 처리함으로써 쪼개질 수 있는 페닐아세틸이다.
화학식 (21)내의 7-아미노 그룹은 동일 반응계에서 예컨대 트리메틸실릴 그룹과 같은 실릴 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
CDI(1,1'-카보닐-디이미다졸), CDT(1,1'-카보닐-1,2,4-디트리아졸), DCC(N,N'-디시클로헥실카보디이미드), EEDQ(1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린), HOBT(1-히드록시벤조트리아졸), HBTU(오르토-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오르포스페이트), 이소부틸 클로로카보네이트, IIDQ(1-이소부틸옥시카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린) 및 피발로일 클로라이드 등과 같은 활성화제, 또는 화학식 (22)의 반응적 작용성 유도체의 존재하에, 화학식 (21)의 7-아미노 화합물과 화학식 (22)의 카복실산의 반응에서, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 불활성 용매가 사용될 수 있다. 후속적으로 에스테르 그룹이 쪼개질 수 있다.
다른 실시태양에 따른 제조에서, 화학식 (21)의 산의 염(예: 트리에틸암모늄염과 같은 트리알킬암모늄염)은 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭사이드 등)내에서 화학식 (22)의 카복실산의 작용성 반응 유도체와 반응된다.
화학식 (21)의 7-아미노 화합물과 화학식 (22)의 카복실산 또는 이의 반응 유도체의 반응은 약 -40℃ 내지 +60℃, 예컨대 실온에서 통상적으로 수행될 수 있다.
실시태양 (b)는 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, DBU(1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5))와 같은 트리알킬아민의 존재하에 화학식 (23)의 화합물을 적절한 티올 또는 티올레이트, 또는 적절한 알콜 또는 알콜레이트, 또는 적절한 아민으로 처리하여 상응하는 티오에테르, 에테르 또는 아민을 형성시킴을 포함한다. 선택적으로 상기 기술된 바와 같은 그룹으로 중재적으로 보호될 수 있는 아미노, 히드록시 또는 카복실 그룹을 제공한다.
화학식 (21), 화학식 (22) 및 화학식 (23)의 화합물에 존재하는 보호된 아미노, 히드록시 또는 카복실 그룹은 하기와 같이 보호제거될 수 있다.
아미노 보호 그룹의 제거
가능한 아미노-보호 그룹은 상기 언급된 보호 그룹과 같은 펩타이드 화학에 사용되는 그룹이다. 이들의 바람직한 예는 카바메이트, 예컨대 플루오레닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3급-부틸, 트리페닐메틸, 알릴 및 벤질을 포함한다. 추가적인 보호 그룹은 p-니트로벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 벤질, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 클로로-아세틸, 및 N-프탈로일, N-트리메틸실릴, N-벤젠설포닐 및 N-톨루엔설포닐의 환상 이미드이다. 바람직하게는, BOC[3급-부톡시카보닐; 다른 명칭: (1,1-디메틸에톡시)카보닐], 벤질옥시카보닐, 알릴옥시-카보닐 또는 트리메틸실릴이 있다.
아미노 보호 그룹은 예컨대 수성 포름산, 트리플루오로아세트산과 같은 산 가수분해(예: 3급-부톡시카보닐 또는 트리페닐메틸 그룹), 또는 염기 가수분해(예: 트리플루오로아세틸 그룹)에 의해 쪼개질 수 있다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 그룹은 티오우레아로 처리함으로써 쪼개진다. 트리메틸실릴 그룹은 가수분해 또는 알콜분해에 의해 쪼개진다.
산 가수분해에 의해 쪼개질 수 있는 아미노-보호 그룹들은 할로겐화될 수 있는 저급 알칸카복실산의 도움으로 제거되는 것이 바람직하다. 특히, 포름산 또는 트리플루오로아세트산이 사용된다. 반응은 산내에서, 또는 할로겐화된 저급 알칸, 예컨대 메틸렌 클로라이드와 같은 보조 용매의 존재하에서 수행된다. 산 가수분해는 실온보다 약간 높거나 약간 낮은 온도(예: 약 -30℃ 내지 +40℃)에서 수행될 수 있더라도, 일반적으로 실온에서 수행된다. 염기 상태하에 쪼개질 수 있는 보호 그룹은 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 묽은 수성 가성 알칼리로 가수분해된다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 보호 그룹은 약 0℃ 내지 30℃에서 산성, 중성 또는 알칼리성 매질내에 티오우레아를 사용하여 쪼개질 수 있다. 프탈리미도 그룹은 -20℃ 내지 +50℃에서 히드라진으로 쪼개질 수 있다.
히드록시 보호 그룹의 제거
당해 분야에 통상적으로 공지된 바와 같이 가능한 히드록시 보호 그룹은 트리메틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 트리페닐메틸, 저급 알카노일, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 테트라히드로피라닐, 벤질, p-니트로벤질 또는 3급-부톡시카보닐이다. 이들 그룹은 산성 용매, 유기 약산 또는 중탄산나트륨과 같은 무기 약염기의 존재하에 제거된다.
카복시 작용 그룹에서 보호 그룹의 제거
카복실 보호 그룹으로서, 하나는 온화한 조건하에 유리 카복실 그룹으로 쉽게 전환될 수 있는 에스테르 형태를 이용할 수 있고, 예컨대 벤즈히드릴, 3급-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 알릴 등이 있다.
이들 보호 그룹은 하기와 같이 제거될 수 있다:
벤즈히드릴은 약 -40℃ 내지 실온에서 아니솔, 페놀, 크레솔 또는 트리에틸실란과 함께 트리플루오로아세트산; 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라히드로푸란중의 Pd/C와 함께 수소; 및 약 0 내지 50℃에서 아세트산중의 BF-에테레이트를 이용하여 제거되고;
3급-부틸은 아니솔, 페놀, 크레솔 또는 트리에틸실란과 함께 약 -10℃ 내지 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거되고;
p-니트로벤질은 약 0 내지 실온하에서 아세톤/물중의 황산나트륨, 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라히드로푸란중의 Pd/C와 함께 수소를 이용하여 제거되고;
p-메톡시벤질은 약 0 내지 50℃에서 포름산, 또는 약 -40℃ 내지 실온에서 아니솔, 페놀 또는 트리에틸실란을 이용하여 제거되고;
알릴은 예컨대 문헌[J. Org. Chem. 1982,47, 587]을 참고하여 나트륨염 또는 칼륨염의 존재하에 팔라듐(O) 촉매된 알킬 교환 반응을 수행하여 제거되고;
트리메틸실릴은 실온에서 가수분해 또는 알콜분해에 의해 제거된다.
실시태양 (c)에 따라 화학식 (1)의 카복실산의 쉽게 가수분해가능한 에스테르를 제조하기 위해, 화학식 (1)의 카복실산은 요구되는 에스테르 그룹을 함유하는 상응하는 할라이드, 바람직하게는 요오다이드와 반응되는 것이 바람직하다. 반응은 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 카보네이트 또는 유기 아민(예: 트리에틸아민)과 같은 염기의 도움으로 가속화될 수 있다. 에스테르화 반응은 디메틸-아세트아미드, 헥사메틸포스포르산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 특히 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매내에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 약 0 내지 40℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
실시태양 (d)에 따르는 화학식 (1)의 화합물의 염 및 수화물 또는 상기 염의 수화물의 제조는, 자체적으로 공지된 방식, 예컨대 편리하게 물과 같은 용매 또는 유기 용매(예: 에탄올, 메탄올 및 아세톤 등)내에서 화학식 (1)의 카복실산 또는 이의 염과 요구되는 염의 동일량을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상응하게는, 염은 유기염 또는 무기염 또는 산의 첨가에 의해 형성된다. 염을 형성하는데 있어서 사용된 온도는 중요하지 않다. 염 형성은 일반적으로 실온에서 수행되지만, 실온보다 약간 이상 또는 이하, 예컨대 0℃ 내지 +50℃에서 수행될 수도 있다.
수화물은 통상적으로 제조 공정중에 자동적으로 또는 초기 무수 생성물의 흡습 성질의 결과로서 제조될 수 있다. 수화물의 제조를 조절하기 위해, 화학식 (1)의 완전 또는 부분적 무수 카복실산 또는 이의 염은 습한 분위기(예: 약 +10℃ 내지 +40℃)로 노출될 수 있다.
본 발명에 따라 생성물을 수득하는데 적합한 방법의 예는 하기 반응식 (1) 및 반응식 (2)이다.
실시태양 (a)
상기 식에서,
모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
실시태양 (b)
상기 식에서,
X는 O, S, NH이고, 따라서 X'는 OH 또는 O-, SH 또는 S-또는 NH2이며, 나머지 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
실시예
실시예 1
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐-설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
화학식 6
N,N-디메틸아세트아미드 3mL내에서 (2,4,5-드리클로로-페닐설파닐)-아세트산 68.4mg(0.25밀리몰)의 용액에 아르곤 분위기하에 교반하면서 1,1'-카보닐디이미다졸 40.9mg(0.25밀리몰)을 첨가하였다. 30분 후, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 136.4mg(0.21밀리몰)을 일부분씩 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르상에 부었다. 고형 물질을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 연마시켰다.
수율: 112.0mg(67.5%) 베이지색 분말
IR(KBr): 1770, 1678, 1642cm-1
MS(ISP): 790.2(M+)
실시예 1의 과정에 따라 하기 추가적인 화합물을 제조하였다:
실시예 2
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(1-벤조티아졸-2-일-설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
화학식 7
N,N-디메틸아세트아미드 4mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 70.0mg(0.43밀리몰), (벤조티아졸-2-일설파닐)-아세트산 96.0mg(0.43밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 233.8mg(0.36밀리몰)을 사용하여 수득하였다.
수율: 92.0mg(34.4%) 황색 분말
IR(KBr): 1769, 1679, 1643, 1625cm-1
MS(ISP): 743.3(M+H+)
실시예 3
(E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-(1-시클로프로필-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
화학식 8
N,N-디메틸포름아미드 7mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 220.0mg(1.35밀리몰), (벤조티아졸-2-일설파닐)-아세트산 304.1mg(1.35밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-(1-시클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 394.8mg(1.13밀리몰)을 사용하여 수득하였다.
수율: 173.0mg(27.5%) 오렌지색 분말
IR(KBr): 1772, 1665, 1623cm-1
MS(ISP): 557.1(M+H+)
실시예 4
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(피리딘-4-일설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
화학식 9
N,N-디메틸아세트아미드 4mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 70.0mg(0.43밀리몰), (피리딘-4-일설파닐)-아세트산 72.8mg(0.43밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 232.8mg(0.36밀리몰)을 사용하여 수행하였다. 갈색 고형물을 물:아세토니트릴(1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1)의 구배를 갖는 MCI겔[75 내지 150μ, 미쓰비시 가세이 코포레이션(Mitsubishi Kasei Corporation)]상의 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 정제시켰다. 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켰다.
수율: 58.0mg(30.0%) 베이지색 리오필리세이트
IR(KBr): 1772, 1670, 1625cm-1
MS(ISP): 687.3(M+H+)
실시예 5
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
화학식 10
N,N-디메틸아세트아미드 4mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 58.3mg(0.36밀리몰), (나프탈렌-2-일설파닐)-아세트산 78.5mg(0.36밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 200.0mg(0.30밀리몰)을 사용하여 수행하였다. 생성된 고형물을 물:아세토니트릴(1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1)의 구배를 갖는 MCI겔(75 내지 150μ, 미쓰비시 가세이 코포레이션)상의 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 정제시켰다. 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켰다.
수율: 55.0mg(24.0%) 베이지색 리오필리세이트
IR(KBr): 1770, 1680, 1650, 1628cm-1
MS(ISP): 754.3(M+H+)
실시예 6
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-히드록시-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
화학식 11
N,N-디메틸아세트아미드 5mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 146.0mg(0.90밀리몰), (2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세트산 244.4mg(0.90밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(3-히드록시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트 301.0mg(0.73밀리몰)을 사용하여 수득하였다.
수율: 180.0mg(37.7%) 베이지색 분말
IR(KBr): 1767, 1664, 1614cm-1
MS(ISP): 654.1(M+H+)
실시예 7
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-히드록시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
화학식 12
N,N-디메틸아세트아미드 5mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 146.0mg(0.90밀리몰), (나프탈렌-2-일설파닐)-아세트산 196.5mg(0.90밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(3-히드록시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트 301.0mg(0.73밀리몰)을 사용하여 수행하였다. 생성된 고형물을 물:아세토니트릴(1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1)의 구배를 갖는 MCI겔(75 내지 150μ, 미쓰비시 가세이 코포레이션)상의 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 정제시켰다. 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켰다.
수율: 65.0mg(14.6%) 베이지색 리오필리세이트
IR(KBr): 1771, 1663, 1589cm-1
MS(ISP): 602.2(M+H+)
실시예 8
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 히드로클로라이드와 (E)-(6R,7R)-3-[(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 히드로클로라이드의 혼합물
화학식 13
단계 a: (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산과 (E)-(6R,7R)-3-[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 혼합물
실시예 A1에 따라 제조된 N,N-디메틸아세트아미드 6mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 115.2mg(0.71밀리몰), (2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세트산 193.4mg(0.71밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트와 (E)-(6R,7R)-3-[(S)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트의 혼합물 329.1mg(0.59밀리몰)을 사용하여 수득하였다.
수율: 220.0mg(66.0%) 베이지색 분말
IR(KBr): 1774, 1678, 1624cm-1
MS(ISP): 703.2(M+H+)
단계 b: (E)-(6R,7R)-8-옥소-3-[(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드와 (E)-(6R,7R)-8-옥소-3-[(S)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 히드로클로라이드의 혼합물
단계 (a)에서 제조된 생성물(220.0mg, 0.31밀리몰)을 디클로로메탄 12mL 및 N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드 124μL(0.50밀리몰)내에 현탁하였다. 맑은 용액이 형성된 후, 팔라듐-비스(트리페닐포스핀)-디클로라이드(8.56밀리몰) 5.60mg, 아세트산 0.36mL(6.30밀리몰) 및 트리부틸틴히드라이드 0.8mL(3.0밀리몰)를 첨가하였다. 45분 후, 물 40μL을 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 염산-포화된 디에틸 에테르 용액 2mL을 함유한 디에틸 에테르 200mL상에 교반하면서 부었다. 고형물을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트 40mL로 연마시켰다.
수율: 180.0mg(87.8%) 베이지색 분말
IR(KBr): 1774, 1661, 1582cm-1
MS(ISP): 619.1(M+H+)
실시예 9
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
화학식 14
N,N-디메틸아세트아미드 4mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 175.0mg(1.08밀리몰), 2-(페닐티오)아세트산 182.0mg(1.08밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 500.0mg(0.75밀리몰)을 사용하여 수행하였다. 생성된 고형물을 물:아세토니트릴(1:0, 4:1, 3:1, 2:1)의 구배를 갖는 MCI겔(75 내지 150μ, 미쓰비시 가세이 코포레이션)상의 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 정제시켰다. 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켰다.
수율: 90.0mg(20.6%) 베이지색 리오필리세이트
IR(KBr): 1772, 1680, 1648cm-1
MS(ISP): 704.4(M+)
실시예 10
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-디클로로-헤틸설파닐)-아세틸아미노]-3-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-메틸]-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트
화학식 15
N,N-디메틸아세트아미드 4mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 72.9mg(0.45밀리몰), (2,5-디클로로-페틸설파닐)아세트산 106.5mg(0.45밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-[1-[(3-플루오로-4-히드록시-페닐카바모일)-피리딘-1-이움-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트 250.0mg(0.37밀리몰)을 사용하여 수행하였다. 생성된 고형물을 물:아세토니트릴(1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1)의 구배를 갖는 MCI겔(75 내지 150μ, 미쓰비시 가세이 코포레이션)상의 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 정제시켰다. 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켰다.
수율: 74.5mg(21.3%) 베이지색 리오필리세이트
IR(KBr): 1772, 1680, 1650cm-1
MS(ISP): 772.3(M+H+)
실시예 11
(E)-(6R,7R)-8-옥소-3-[(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-7-[2-(페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 히드로클로라이드(1:1)
화학식 16
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-알릴옥시카보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(370.0mg, 0.62밀리몰)을 디클로로메탄탄 20mL내에 용해시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(10.9mg, 0.015밀리몰), 아세트산(0.71mL, 12.4밀리몰) 및 트리부틸틴 히드라이드(1.67mL, 6.20밀리몰)로 연속적으로 처리하였다. 40분 후, 현탁액을 염산-포화된 디에틸 에테르 용액 3mL을 함유하는 디에틸 에테르 250mL상에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 고형 물질을 1시간 동안 에틸 아세테이트로 연마시키고, 높은 진공하에 건조시켰다.
수율: 25.5%의 베이지색 고형물
MS(ISP): 515.3(M+H+)
IR(KBr): 1776, 1666, 1632cm-1
실시예 12
(E)-(6R,7R)-3-(1-시클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이미다졸염(1:1)
화학식 17
수율: 42.6%의 베이지색 고형물
MS(ISP): 536.3(M+H+)
IR(KBr): 1769, 1664, 1624cm-1
실시예 13
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨염(1:1)
화학식 18
N,N'-디메틸아세트아미드 4mL내에서 1,1'-카보닐디이미다졸 140.0mg(0.86밀리몰), (2-나프틸티오)아세트산 187.7mg(0.86밀리몰) 및 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 230.0mg(0.60밀리몰)을 사용하여 수행하였다. 생성된 황색 고형물을 물 3mL내에 현탁시키고, 1M의 NaOH(500μL)로 처리함으로써 이의 나트륨염으로 전환시켰다. 용액을 물:아세토니트릴(1:0, 9:1)의 구배를 갖는 MCI겔상의 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 유기 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켰다.
수율: 46.0%의 황색 리오필리세이트
MS(ISP): 588.3(M+H+)
IR(뉴졸): 1761, 1659, 1591cm-1
실시예 14
(E)-(6R,7R)-8-옥소-3-[2-옥소-1-(4-설파모일-벤질)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[2-페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
화학식 19
수율: 75.3%의 베이지색 고형물
MS(ISN): 613.2(M-H)-
IR(KBr): 1770, 1667, 1602cm-1
하기 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 항균 조성물을 함유하는 약학 제조물을 설명한다:
실시예 A
비경구 투여를 위한 무수 앰플의 제조방법:
비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체 0.25 내지 8g과 카바페넴 항생제 0.25 내지 8g 또는 β-락타메이스 저해제 0.25 내지 8g의 혼합물을 통상적인 방식으로 제조하고, a) 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체와 카바페넴 항생제 또는 β-락타메이스 저해제의 무수 분말(결정질, 무정형 또는 리오필리세이트 분말)의 혼합물; 또는 b) 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체와 카바페넴 항생제 또는 β-락타메이스 저해제의 혼합된 용액의 리오필리세이트와 같은 앰플내로 충진시킨다.
비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체와 카바페넴 항생제 또는 β-락타메이스 저해제의 무수 분말(결정질, 무정형 또는 리오필리세이트 분말)을 개별적 앰플내로 충진하고 투여전에 혼합할 수 있다.
본 발명에 따라 비닐-피롤리돈 세팔로스포린 유도체와 카바페넴 항생제 또는 β-락타메이스 저해제의 혼합물을 포함하는 항균 조성물은, 특히 MRSA 감염증을 포함하는 감염성 질병을 효과적으로 치료하고 예방하기 위한 광범위한 우수한 항균 활성을 나타내었다.

Claims (10)

  1. (1) 하기 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체, 이의 쉽게 가수분해가능한 에스테르, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (1)의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물로부터 선택된 제 1 성분; 및 (2) 카바페넴 부류의 항생제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 β-락타메이스(lactamase) 저해제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 제 2 성분의 혼합물을 포함하는 항균 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 벤질, 스티릴, 나프틸 또는 헤테로시클릴; 할로겐, 히드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 카복시, 저급 알킬-카복시, 카바모일 또는 저급 알킬카바모일중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 스티릴, 나프틸 및 헤테로시클릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
    X는 S, O, NH 또는 CH2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이고;
    R2는 수소, 히드록시, 카바모일메틸, -CH2-CO-NH-R6, 저급 알킬-Qr, 시클로알킬-Qr, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 시클로알케닐-Qr, 저급 알키닐, 아르알킬-Qr, 아릴-Qr, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-Qr; 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, -SO2-NH-R6, 선택적으로 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, -CONR6R7, -CH2-CONR6R7, N(R7)COOR8, R7CO-, R7OCO-, R7COO-, -C(R7R9)CO2R8, -C(R7R9)CONR7R10으로 이루어진 군[여기서, R6는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고; R7및 R9은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복실산 보호 그룹이고; R10은 수소, ω-히드록시-알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴(이때, 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴은 선택적으로 보호된 히드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 ω-히드록시알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시 및/또는 시아노로 이루어진 군중 하나 이상의 그룹으로 비치환되거나 치환된다)이거나, R7및 R10은 함께 화학식의 그룹을 형성한다]에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬-, 시클로알킬-, 저급 알콕시-, 저급 알케닐-, 시클로알케닐-, 저급 알키닐-, 아르알킬-, 아릴-, 아릴옥시-, 아르알콕시- 및 헤테로시클릴-그룹이고;
    Q는 -CH2-, -CH-저급-알킬, -CO- 또는 -SO2-이고;
    r은 0 또는 1이고;
    R3는 히드록시, -O-, 또는 -OM(여기서, M은 알칼리 금속이다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 2-나프틸, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-벤조티아졸릴, 4-피리디닐이고;
    R2가 시클로프로필, 시클로프로필메틸-, 3- 또는 4-히드록시벤질, 4-히드록시페닐, 4-설파모일벤질, 피롤리딘-3-일, 1-[N-(4-히드록시)페닐]-카바모일메틸-피리딘-1-이움-4-일, 1-[N-(3-플루오로-4-히드록시)페닐]-카바모일메틸-피리딘-1-이움-4-일이고;
    R3가 히드록시, -O-, 저급-알콕시, 또는 -OM(여기서, M은 알칼리 금속이다)이고;
    X가 S이고;
    (CR4R5)m이 -CH2-이고;
    s가 1인 화학식 (1)의 비닐피롤리디논 세팔로스포린 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 제 1 성분을 포함하는 항균 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (1) 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 제 1 성분; 및 (2) 카바페넴 항생제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 제 2 성분의 혼합물을 포함하는 항균 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    카바페넴 항생제가 이미페넴인 항균 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (1) 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 제 1 성분; 및 (2) β-락타메이스 저해제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 제 2 성분의 혼합물을 포함하는 항균 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    β-락타메이스 저해제가 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산인 항균 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 성분 대 제 2 성분의 중량비가 약 1:20 내지 약 20:1인 항균 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA) 감염증을 비롯한 감염성 질병의 치료 및 예방을 위해 약학적 활성 물질로서 사용하기 위한 항균 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 항균 조성물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는, 특히 MRSA 감염증을 비롯한 감염성 질병의 치료 및 예방을 위한 약학 제제.
  10. MRSA 감염증을 비롯한 감염성 질병의 치료 및 예방용 약제를 생산하기 위한 제 1 항에 따른 항균 조성물의 용도.
KR1019980037788A 1997-09-15 1998-09-14 항균조성물 KR100630012B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97115997.5 1997-09-15
EP97115997 1997-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990029769A true KR19990029769A (ko) 1999-04-26
KR100630012B1 KR100630012B1 (ko) 2006-11-30

Family

ID=8227350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980037788A KR100630012B1 (ko) 1997-09-15 1998-09-14 항균조성물

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6150350A (ko)
EP (1) EP0911030B1 (ko)
JP (1) JP4621311B2 (ko)
KR (1) KR100630012B1 (ko)
CN (1) CN1186021C (ko)
AR (1) AR013490A1 (ko)
AT (1) ATE292994T1 (ko)
AU (1) AU747285B2 (ko)
BR (1) BR9803443A (ko)
CA (1) CA2247232C (ko)
DE (1) DE69829720T2 (ko)
DK (1) DK0911030T3 (ko)
ES (1) ES2241084T3 (ko)
PT (1) PT911030E (ko)
TR (1) TR199801835A3 (ko)
ZA (1) ZA988399B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID28433A (id) * 1998-06-22 2001-05-24 Hoffmann La Roche Turunan propenil sefalosporin
AU1654900A (en) * 1998-12-03 2000-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-pyrrolidinylvinl (carba) cephalosporins
JP4583559B2 (ja) * 2000-07-24 2010-11-17 栄研化学株式会社 Ｍｒｓａスクリーニング用培地
CN100384857C (zh) * 2003-11-28 2008-04-30 浙江永宁制药厂 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐
CN112608369A (zh) * 2020-12-30 2021-04-06 中国海洋大学 一种具有抑菌活性的细菌素及其生产方法及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0384410B1 (en) * 1989-02-21 1995-05-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial composition
JPH0347122A (ja) * 1989-02-21 1991-02-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd 抗菌性組成物
GB9019743D0 (en) * 1990-09-10 1990-10-24 Beecham Group Plc Novel compounds
KR100214288B1 (ko) * 1993-04-16 1999-08-02 성재갑 안개서림 방지용 내마모성 피복조성물 및 이를 도포한 합성수지 성형품
DE69431691T2 (de) * 1993-04-16 2003-08-21 Basilea Pharmaceutica Ag Binni Cephalosporin-Derivate
TW383308B (en) * 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
US5464616A (en) * 1994-08-04 1995-11-07 Synphar Laboratories, Ind. 6β-substituted penicillanic acids as beta-lactamase inhibitors
US5925632A (en) * 1995-02-27 1999-07-20 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalsporines
DK0841339T3 (da) * 1996-11-06 2007-07-02 Basilea Pharmaceutica Ag Vinylpyrrolidinon-cephalosporinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
TR199801835A2 (xx) 1999-04-21
CA2247232C (en) 2007-08-28
CA2247232A1 (en) 1999-03-15
DE69829720D1 (de) 2005-05-19
PT911030E (pt) 2005-08-31
ES2241084T3 (es) 2005-10-16
DE69829720T2 (de) 2006-03-09
JP4621311B2 (ja) 2011-01-26
ATE292994T1 (de) 2005-04-15
AU747285B2 (en) 2002-05-16
EP0911030A3 (en) 1999-10-13
EP0911030A2 (en) 1999-04-28
DK0911030T3 (da) 2005-08-01
ZA988399B (en) 1999-03-15
CN1186021C (zh) 2005-01-26
KR100630012B1 (ko) 2006-11-30
BR9803443A (pt) 2000-02-08
JPH11140087A (ja) 1999-05-25
US6150350A (en) 2000-11-21
CN1216246A (zh) 1999-05-12
AU8425198A (en) 1999-04-01
AR013490A1 (es) 2000-12-27
TR199801835A3 (tr) 1999-04-21
EP0911030B1 (en) 2005-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0849269B9 (en) Vinyl pyrrolidine cephalosporins with basic substituents
EP0620225B1 (en) Cephalosporin derivatives
KR100273611B1 (ko) 비닐피롤리돈세팔로스포린유도체
KR100630012B1 (ko) 항균조성물
US6583133B1 (en) Propenyl cephalosporin derivatives and process for the manufacture thereof
MXPA98007489A (en) Antimicrobi composition
JPH10101670A (ja) １−カルバ−（デチア）−セファロスポリン誘導体
MXPA00012689A (en) Propenyl cephalosporin derivatives
MXPA97008525A (en) Derivatives of vinilpirrolidinon-cefalospor
HRP970691A2 (en) Vinyl-pyrrolidine cephalosporins with basic substituents
CZ20004832A3 (cs) Deriváty propenylcefalosporinu
MXPA97010004A (en) Vinyl-pirrolydinone cephalosporins with substitute basi

Legal Events

Date Code Title Description
N234 Change of applicant [patent]: notification of change of applicant and registration of full transfer of right
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110812

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee