CZ20004832A3 - Deriváty propenylcefalosporinu - Google Patents

Abstract

Deriváty cefalosporinu obecného vzorce (I), kde Rje organický zbytek, jehož molekulová hmotnost nepřesahuje 400, vázaný na sousední atom síry přes uhlík a skládající se z uhlíku, vodíku, a libovolně z kyslíku, síry, dusíku, nebo i halogenu; R1 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl; Aje sekundární terciální nebo kvarterní atom dusíku vázaný přímo na propenyl a substituovaný organickým zbytkem s molekulovou hmotností menší než 400, který se skládá z uhlíku, vodíku, a libovolně z kyslíku, síry, dusíku, nebo i halogenu. Uvádějí se také snadno hydrolyzovatelné estery těchto látek a farmaceuticky využitelné sole, hydráty sloučenin vzorce (I) a jejich estery a sole. Je zahrnuta také výroba uvedených látek a využitelných meziproduktů, ale také léků obsahujících konečné produkty a jejich uplatnění při léčbě a prevenci infekčních onemocnění nebo při výrobě dalších léčiv.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká derivátů cefalosporinu obecného vzorce

ch=ch-ch₂-a (l kde R je organický zbytek, jehož molekulová hmotnost nepřesahuje 400, vázaný na sousední atom síry přes uhlík a skládající se z uhlíku, vodíku, a libovolně z kyslíku, síry, dusíku, nebo i některého halogenu; R¹ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl; A je sekundární, terciální nebo kvarterní atom dusíku vázaný přímo na propenyl a substituovaný organickým zbytkem s molekulovou hmotností menší než 400, který se skládá z uhlíku, vodíku, a libovolně z kyslíku, síry, dusíku, nebo i některého halogenu, a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce (I) a jejich esterů a solí.

Sloučeniny vzorce (I) se uplatňují při léčbě infekčních chorob, protože mají silné a široké antibakteriální účinky, zvláště proti Gram-pozitivním organismům, to je methicillinsenzitivním (MSSA) a methicillin-rezistentním (MRSA) stafylokokům, enterokokům a pneumokokům.

·

Dosavadní stav techniky

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) se může substituent v pozici 3 vyskytovat v E-formě:

nebo v Z-formě:

Všeobecně se dává přednost sloučeninám vzorce (I), kde je substituent v pozici 3 v E-formě.

Ve sloučeninách vzorce (I), kde R¹ je nižší alkyl nebo fenyl, se R¹ váže k asymetrickému uhlíku, který může mít (R) nebo (S) konfiguraci:

(R) konfigurace:

R— S—C— CONH(S) konfigurace:

R¹⁰ _H \ z^H

R—S-C-CONHVšeobecně se dává přednost S-formě,

Podstata vynálezu

Podskupina sloučenin uváděných v tomto vynálezu obsahuje (cefalo-f1.doc) • · • ·· · sloučeniny obecného vzorce

ch=ch-ch₂-a° (ii kde R° je nižší alkyl nebo nižší alkenyl; tyto skupiny jsou libovolně substituovány jedním nebo více substituenty R⁷, kterým může být:

halogen nižší cykloalkyl naftyl libovolně substituovaný fenyl nebo heterocyklyl libovolně substituovaný acyl libovolněeterifikovaná nebo acylovaná hydroxyskupina libovolně acylovaná aminoskupina nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší cykloalkylaminoskupina libovolně esterifikovaná nebo amidovaná karboxyskupina eterifikovaná merkaptoskupina, nižší alkylsulfinyl, fenylsulfinyl nižší alkylsulfonyl, fenylsulfonyl kyanoskupina amidíno, nižší alkylamidino, nižší dialkylamidino, guanidino,nižší alkylguanidino, nižší dialkylguanidinoskupina; nebo

R° je fenyl, naftyl, nebo heterocyklyl; tyto skupiny jsou libovolně substituovány jedním nebo více substituenty R⁸, kterými může být halogen (cefalo-f1.doc) • · • · · • · · · ·

libovolně substituovaný nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší cykloalkyl libovolně substituovaný fenyl nebo heterocyklyl libovolně substituovaný acyl libovolně eterifikovaná nebo acylovaná hydroxyskupina libovolně acylovaná aminoskupina nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší cykloalkylaminoskupina libovolně esterifikovaná nebo amidovaná karboxyskupina eterifikovaná merkaptoskupina, nižší alkylsulfinyl, fenylsulfonyl libovolně amidovaný sulfonyl nižší alkylsulfonyl, fenylsulfonyl kyanoskupina;

A° je kvarterní dusíkový zbytek obecného vzorce ř

-N—R₃

I

R4 lil kde R², R³ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, z nichž každý je alkyl, cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený heterocyklyl;

nebo R² a R³ společně s atomem dusíku představují nasycený nebo částečně nenasycený pěti až osmičetný heterocyklický kruh libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry a dusíku, R⁴ zůstává stejný jako v předcházejícím případě nebo představuje 1-2-, 1-3- nebo 1-4-alkylenový nebo vinylenový můstek k heterocyklickému kruhu tvořenému R² a R³;

(cefalo-f1.doc)

nebo R², R³ a R⁴ společně s atomem dusíku představují aromatický pěti až šestičetný, libovolně kondenzovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry a dusíku; nebo

A° je sekundární nebo terciální dusíkový zbytek obecného vzorce

R⁵ /

-N.

R⁶

IV kde R⁵ a R⁶ mohou být stejné nebo různé substituenty, z nichž každý je alkyl, cykloalkyl, alkenylalkyl nebo heterocyklyl, nebo R⁵ je atom vodíku;

nebo R⁵ a R⁶ společně s atomem dusíku představují nasycený, částečně nenasycený, případně aromatický pěti až šestičetný heterocyklický kruh, libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry a dusíku, a kde jestliže R², R³, R⁴, R⁵ a případně i R⁶ představují alkyl, je tato skupina libovolně substituována karbamoyloxy skupinou, případně jedním nebo více substituenty R⁷ (jsou popsány výše); a jestliže R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představují heterocyklyl nebo část společně vytvořeného heterocyklického kruhu, jak. je popsáno výše, substituuje se tento kruh nebo heterocyklická skupina libovolně jedním nebo více substituenty R⁸ (jsou popsány výše).

Součástí popisované podskupiny jsou také snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky využitelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin vzorce (II), jejich estery a sole.

(cefalo-f1.doc)

9 • 9 9 9 9999999 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

Sloučeniny vzorce (II) se děli do následujícicch podskupin:

Sloučeniny obecných vzorců

kde R° a R¹ jsou stejné, jako v předcházejících případech, a R²⁰, R³⁰ a R⁴⁰ mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, z nichž každý představuje alkyl (libovolně substituovaný R⁷ na místě R², R³ a R⁴ ), cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený hetrocyklyl (libovolně substituovaný R⁸ na místě R², R³ a R⁴) ;

(IIB kde R° a R¹ jsou stejné, jako v již popsaných případech a. Q¹ je nasycený nebo částečně nenasycený pěti až osmičetný heterocyklický kruh, volně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy kyslíku, síry, a dusíku (libovolně substituované R⁸ na místě R² a R³) a R⁴¹ je alkyl (libovolně substituovaný R⁷ místo R⁴) , cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený heterocyklyl, případně představuje 1-2-, 1-3- nebo 1-4-alkylenový nebo vinylenový (cefalo-f1.doc) ····· ·· · ·· · můstek k heterocyklickému kruhu;

CH=CH-CH₂-N

(IIC kde R° a R¹ jsou definovány výše a Q² je aromatický pěti až šestičetný heterocyklický kruh, libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy kyslíku, síry, a dusíku (libovolně substituované R⁸ na místě R² a R³ a R⁴) ;

CH=CH-CH₂-N

R⁵⁰ (IID kde R° a R¹ jsou definovány výše a R⁵⁰ a R⁶⁰ mohou být shodné nebo rozdílné substituenty, z nichž každý je alkyl (libovolně substituovaný R⁷ místo R⁵ a R⁶) , cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený heterocyklyl (libovolně substituovaný R⁸ místo R⁵ a R⁶) , případně R⁵⁰ je vodík;

(cefalo-f1.doc) «« <♦ · • · · · · ·· · · · · • · · · ······ kde R° a R¹ jsou definovány výše a Q³ je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický pěti až šestičetný heterocyklický kruh, libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy kyslíku, síry, a dusíku (libovolně substituované R⁸ na místě R⁵ a R⁶) , a také snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky využitelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce IIA až IIE, jejich estery a sole.

Výraz „halogen znamená všechny čtyři formy, což je chlor nebo chlorosloučeniny, brom nebo bromosloučeniny, jod nebo jodosloučeniny a fluor nebo fluorosloučeniny, pokud není uvedeno jinak.

Výrazy „alkyl a „nižší alkyl představují přímý nebo rozvětvený řetězec nasycených uhlovodíkíkových skupin obsahujících 1 až 8, ale především 1 až 4 uhlíkové atomy, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, t-butyl a j iné.

Pod pojmem „substituovaný nižší alkyl se rozumí „nižší alkyl z poloviny substituovaný například halogenem, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, nižší dialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem apod; Patří sem například karboxymethyl, karbamoylmethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-chlorethyl, 2-hydroxyethyl, metoxymethyl, methylaminomethyl, dimethylaminoethyl a jiné.

Výraz „nižší alkoxyskupina představuje přímý nebo rozvětvený řetězec hydrokarbonoxoskupiny, kde „alkylová část je nižší alkyl. Do této skupiny patří například metoxy, etoxy, n-propoxyskupina a jiné. Alkylová část může být také (cefalo-f1.doc) • ·♦ ·· · ·· ·· · · · · · · · · • ·· «··· ·· • · · 4 · · ···· · · · • · · ··· · · ·· · ·· ·· · ·· · substituována, jak se popisuje výše.

Označení „alkenyl a „nižší alkenyl vyjadřuje nesubstituované nebo substituované uhlovodíkové řetězce obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, převážně však 2 až 4 atomy uhlíku a nejméně jednu dvojnou vazbu, například vinyl,

2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl.

Výraz „alkenylalkyl a „nižší alkenylalkyl se používá v případě, že dvojná vazba v substituentech nevychází z prvního uhlíkového atomu (jako u vinylu nebo

1- propenylu) , ale vyskytuje se až na 2-, 3- a dalších pozicích. Výrazem „nižší alkenyl se rozumí skupina obsahující maximálnně 8 uhlíkových atomů, například

2- propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl.

Výrazem „substituovaný nižší alkyl se myslí nižší alkenyl, jak je definován výše, například vinyl, substituovaný především kyanoskupinou nebo karboxyskupinou, která může být amidována aminoskupinou, nižší alkylamino nebo dialkylaminoskupinou, případně také aminoskupinou přírodní α-aminokyseliny, jako je glycin, alanin a fenylalanin.

Výraz „cykloalkyl nebo „nižší cykloalkyl představuje 3 až 7 clenou část nasyceného karboxylového kruhu, jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl apod.

Výrazem „substituovaný nižší cykloalkyl se myslí již definovaný nižší cykloalkyl, substituovaný například nižším alkylem, halogenem, aminoskupinou, nižší alkylamino nebo dialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, nižší (cefalo-f1.doc) • ·· ·· · ·· ···· *·· ··· • ·· · · · · · · • · ·*· ······· · «·« ··· ·· ««· ·» »· · ·· · alkoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou atd; patří sem například 3-hydroxy-cyklobutyl, 4-methyl-cyklohexyl nebo 3,4-dimethoxy-cyklopentyl.

„Acyl samostatně nebo v kombinaci s jinou skupinou (například „acylaminoskupina) se odvozuje především od karboxylové kyseliny a tvoří nižší alkanoyl, například formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, pivaloyl, nižší cykloalkanoyl, jako je cyklopropylkarbonyl a benzoyl.

Výraz „aryl představuje substituenty odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho vodíkového atomu, substituované nebo nesubstituované. Aromatické uhlovodíky mohou být jednojaderné nebo vícejaderné. Do této skupiny patří například fenyl, naftyl, anthryl, fenanthryl a jiné. Arylová skupina obsahuje alespoň jeden substituent zastoupený halogenem, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, nižším alkylem, karbamoylem; patří sem tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-karboxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-dimethyl-aminofenyl, 4-methoxyfenyl, 2,4,5-trichlorfenyl a 6-karboxy-2-naftyl.

Výraz „nižší alkylamino a dialkylaminoskupina označuje mono a dialkylaminoskupiny, kde nižší alkyl je (podle již uvedené definice) například methylamino,

2-ethylamino,

N,W-dimethylamino, nižší alkylamidin

N-methylamino, V-ethylamino, N, JV-diethylaminoskupina a jiné. Výrazy a dialkylamidin, stejně jako nižší alkylguanidin a dialkylguanidin se definují obdobně, „Heterocyklyl nebo „heterocyklický kruh představuje nenasycený nebo nasycený, substituovaný nebo (cefalo-f1.doc) ··«· »·» · · • ·· »··» ·» • · · · · · ···· · · · ··«··· · ♦ »·· »· ·· » ·· nesubstituovaný 4, 5, 6 nebo 7 četný heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden heteroatom kyslíku, dusíku nebo síry. Příklady kondenzovaných hetrocyklických kruhů (i když jej jich mnohem více) tvoři následující skupiny: azetidinyl, pyridyl, pyrazinyl, piperidyl, morfolinyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazolyl, ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl; furyl, lH-azepinyl, thiofenyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolidinyl atd. Substituenty heterocyklických kruhů mohou být nižší alkyly libovolně substituované hydroxyskupinou, například methyl, ethyl, propyl, hydroxypropyl atd., nebo nižší alkoxyskupiny, například methoxy nebo ethoxyskupina atd., halogeny, například fluor, chlor brom atd., halogeny substituované alkyly, například trifluormethyl, trichlorethyl atd., případně aminoskupina, merkaptoskupina, hydroxyl, karbamoyl nebo karboxyl. Dalším substituentem je oxoskupina, například u 2-oxo-oxazolidin-3-ylu nebo 1,1-dioxo-tetrahydrothiofen3- ylu. Dalšími příklady substituovaných heterocyklů jsou

6-methoxy-pyridin-3-yl, 5-methyl-isoxazol-3-yl, 2-methyl pyridinyl, 3-hydroxypyridinyl, 4-[4-(3-hydroxypropyl)]pyridinyl, 1-methylpyrrolidinyl, 4-methyl-morfolinyl a

4- ethoxykarbonyl-5-methyl-thiazolyl.

Výraz „heterocyklyl nebo „heterocyklický kruh může také znamenat „kondenzovaný heterocyklický kruh. Již použitý termín kondenzovaný heterocyklický kruh popisuje heterocyklický systém připojený k druhému karboxylovému nebo heterocyklickému 5 nebo 6 člennému nasycenému nebo nenasycenému kruhu. Vzniká bicyklický nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický systém obsahující nejméně jeden heteroatom kyslíku, dusíku nebo síry. Příklady (cefalo-f1.doc) • ··· ······· · • · ♦ · · · · · kondenzovaných hetrocyklických kruhů (i když jej jich mnohem více) tvoří následující skupiny: 1-chinolinyl, 2chinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl,

1-chinuklidinyl(1-azonia-bicyklo[2,2,2]okt-l-yl),3-hydroxychinuklidinyl, dehydrochinuklidinyl, 1,5-diazabicyklo [3.3.0]oktanyl, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanyl(4-aza-lazonia-bicyklo[2,2,2]okt-l-yl, l-aza-5-methyl-4,6-dioxabicyklo[3.3.1]nonanyl, 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-l-yl a jiné. Heterocyklické kruhy spadající pod Q¹ a Q² v již uvedených vzorcích IIB a IIC jsou kvarterní; to znamená, že se výše uvedené příklady heterocyklických kruhů vztahují také na jejich kvarterní formy, tedy například 1-methyl-pyrrolidin-l-ium (ve vzorci IIB) a pyridin-l-ium (ve vzorci IIC).

Výraz „substituovaný fenyl představuje fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, libovolně substituovanými nižším alkylem, chráněným buď hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoylem.

Snadno hydrolyzovatelnými estery sloučenin vzorce I se rozumí sloučeniny vzorce I, jejichž karboxylová skupina (skupiny) (například 2-karboxyskupina) se vyskytuje (vyskytují) ve formě snadno hydrolyzovatelné esterové skupiny. Takovými estery jsou obvykle nižší alkanoyloxyalkylestery ( například acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1acetoxyethyl a 1-pivaloyloxyethyl ester), nižší alkoxykarbonyloxyalkyl estery (například methoxykarbonyloxymethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl a 1-isopropoxykarbonyloxyethylester), laktonyl estery (například ftalidyl a thioftalidyl ester), nižší alkoxymethyl estery (například methoxymethylester) a nižší alkanoylaminomethyl estery (například acetamidomethylester). Mohou se použít i jiné (cefalo-f1.doc) • · · estery, například benzyl a kyanomethyl ester. Dalšími příklady takových esterů jsou: (2,2-dimethyl-l-oxo- propoxy) methylester, 2-[(2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentenyl ester, 1—[[(1— methylethoxy)karbonyl]oxy] ethyl ester, (5-methyl-2oxo-1,3-dioxo-4-yl)methyl ester, 1-[[(cyklohexyloxy) karbonyl]oxy] ethyl ester a 3,3-dimethyl-2-oxobutyl ester. Ve sloučeninách uváděných v předkládaném vynálezu se snadno hydrolizovatelné estery tvoří na volných karboxylových skupinách těchto sloučenin.

Farmaceuticky využitelné sole používané v předkládaném vynálezu zahrnují bazické adiční sole kovů, amonnou sůl nebo kvarterní amonné sole odvozené od organických baží, případně také, a to především, kyselé adiční sole odvozené od anorganických nebo organických kyselin. Nej významnějšími kovovými solemi jsou sole alkalických kovů, například sodné. Kvarterní amonné sole organických baží zahrnují například sole tetramethylamonné, tetraethylamonné a další. Mezi takové sole odvozené od aminů patří sole N-ethylpiperidinu, prokainu, dibenzylaminu, 2V,N'dibenzylethylendiaminu, alkylaminů, dialkylaminů, a také sole aminokyselin, například argininu nebo lysinu. Nejvýznamnějšími solemi jsou hydrochloridy, chloridy, sírany, fosforečnany, mléčnany, methansulfonáty a vnitřní sole.

Sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich sole a snadno hydrolyzovatelné estery, se mohou vyskytovat jako hydráty. K hydrataci dochází během výrobního procesu nebo je výsledkem hygroskopických vlastností původně bezvodých produktů.

Výraz „amin chránící skupina vyjadřuje chránící skupinu běžně používanou k nahrazení kyselého protonu (cefalo-f1.doc) • · ··«· · · · · 9 · • · · · · · 9 · ·

- 1 4 — ·♦···· ···· · · · ·······* ····· · 9 · ·· · aminoskupiny. Příklady takových skupin se popisují v citované publikaci Green, T.: Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1981, str. 218-287. Tato skupina zahrnuje karbamáty, například fluorenylmethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-halogenethyl,

2-(trimethylsilanyl)ethyl, t-butyl, allyl, benzyl. Dalšími chránicími skupinami jsou 3,5-dimethoxybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, benzyl, formyl, acetyl, fenylacetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, cyklické imidy W-ftaloylu, P-trimethylsilanylu,

N-benzensulfonylu , N- toluensulfonylu, N-p-methylbenzylsulfonylu. Nejvýznamnějšími jsou BOC (t-butoxykarbonyl, jiným názvem (1,1-dimethylethoxy)karbonyl, benzyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl).

Výraz „karboxylovou kyselinu chránící skupina vyjadřuje chránící skupinu běžně používanou k nahrazení kyselého protonu karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin se popisují v citované publikaci Green, T.: Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John Wiley and Sons, Inc., 1981, str. 152-192. Nejznámějšími skupinami jsou methoxymethyl, methylthiomethyl,

2,2,2-trichlorethyl, 2-halogenethyl, 2-(trimethylsilanyl)ethyl, t-butyl, allyl, benzyl, trifenylmethyl (trityl), benzhydryl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trimethylsilanyl, triethylsilanyl, t-butyldimethylsilanyl, i-propyl-dimethylsilanyl. Nejpoužívanější jsou benzhydryl, t-butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl a allyl.

Výraz „hydroxyskupinu chránící skupina vyjadřuje chránící skupinu, ke které se obvykle řadí trimethylsilanyl, t-butyl-dimethylsilanyl, dimethylfenylsilanyl, trifenylmethyl, nižší alkanoyl, acetyl, tetrahydropyranyl, (cefalo-f1.doc) • ·

- 15 benzyl, p-nitrobenzyl nebo t-butyloxykarboxyl.

Následující text přináší podrobnější substituentů R⁷ a R⁸ ve vzorcích II a IIA až IIE:

popis alkyl, nižší substituován kyanoskupinou, alkylamino a alkenyl hydroxyskupinou, karboxyskupinou,

R zastupující substituovaný nižší nebo nižší cykloalkyl je nižší alkoxyskupinou, aminoskupinou, nižšími dialkylaminoskupinami, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 halogeny. Substituovaný nižší alkenyl je především vinyl substituovaný většinou kyano nebo karboxyskupinou, které,mohou být amidovány amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylaminoskupinou, případně také aminoskupinou přírodní «-aminokyseliny, jako je glycin, alanin a fenylalanin.

Karboxylová skupina libovolně se vyskytující na nižším alkylu, nižším alkenylu nebo nižším cykloalkylu R⁸ může být esterifikována nebo amidována stejným způsobem jako v následujícím případě, kde se popisuje esterifikace a amidace karboxyskupin R⁷ nebo R⁸.

R⁸ je především esterifikovaný nebo amidovaný karboxymethyl, například ethoxykarbonylmethyl, hydroxyethylkarbamoylmethyl a hydroxyethoxyethylkarbamoylmethyl.

R nebo substituován 1

R⁸ zastupující substituovaný fenyl je až 3 halogeny, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoylem.

R nebo R zastupující libovolně substituovaný heterocyklyl je nasycený nebo nenasycený 5 až 6 členný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy (cefalo-f1.doc) «> ·· ·· · 9 9

999 9 · 99- 9 99

99 9999 99

9 9 9 9 · ···· · β 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·' · · 9 kyslíku, síry a dusíku a je libovolně substituován hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami, kyanoskupinou nebo oxoskupinou.

R⁷ nebo R⁸ zastupující libovolně substituovaný acyl je nižší aklanoyl, nižší cykloalkanoyl nebo benzoyl libovolně substituovaný 1 až 3 halogeny, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylamino a dialkylaminoskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylem.

R⁷ nebo R⁸ zastupující etherifikovanou hydroxyskupinu je nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy nebo fenoxyskupina, z nichž každá je libovolně substituována 1 až 3 halogeny, aminoskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karbamoyloxyskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylem.

R⁷ nebo R⁸ zastupující acylovanou hydroxyskupinu je nižší alkanoyloxyskupina, benzoyloxyskupina, heterocyklylkarbonyloxyskupina nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupina, z nichž každá je libovolně substituována aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami, karboxysupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 halogeny.

R⁷ nebo R⁸ zastupující acylovanou aminoskupinu je nižší alkanoylaminoskupina, nižší cykloalkylaminoskupina, benzoylaminoskupina, heterocyklyl-karbonylaminoskupina nebo nižší alkoxykarbonylaminoskupina, z nichž každá je libovolně substituovaná aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenů.

(cefalo-f1.doc) * · • · · · ·

R⁷ nebo R⁸ zastupující esterifikovanou karboxyskupinu je nižší alkoxylkarbonyl, cykloalkoxylkarbonyl, fenoxykarbonyl, nižší fenylalkoxykarbonyl, z nichž každý je libovolně substituován aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenů.

R⁷ nebo R⁸ zastupující amidovanou karboxyskupinu je karbamoyl, nižší alkyl nebo dialkylkarbamoyl, případně nižší cykloalkylkarbamoyl, z nichž každý je libovolně substituován aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenů.

R⁸ zastupující substituovaný nižší alkylkarbamoyl nebo nižší cykloalkylkarbamoyl je substituován hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxy- nižší alkoxyskupinou, amidinoskupinou, nižšími alkyl nebo dialkylamidinoskupinami, guanidinoskupinou, nižší alkyl nebo dialkyl guanidinoskupinami, případně heterocyklylem. „Amidinoskupina se váže do jedné z poloh 1-, 2- nebo 3-. „Guanidinoskupina se váže v jedné ze dvou možných izomerních forem.

R⁷ nebo R⁸ zastupující etherifikovanou merkaptoskupinu je nižší alkylthioskupina, nižčí cykloalkylthioskupina nebo fenylthioskupina, z nichž každá je libovolně substituována aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenů.

(cefalo-f1.doc)

·« · 4 4 • 4 · 4 · • · · · · ····* 4 · 4

R⁷ nebo R⁸ zastupující amidovaný sulfonyl je nižší alkyl-aminosulfonyl, nižší nebo cyklo alkyl-aminosulfonyl, z nichž každý je libovolně substituován aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenů.

Heterocyklické kruhy Q¹, Q² a Q³ ve vzorcích IIB, IIC a IIE nejsou substituovány, případně jsou substituovány jedním nebo více výše popsanými substituenty R⁸’

Nejdůležitější začlenění R/R° ve vzorcích I, II a IIA až IIE je následující:

-libovolně substituovaný fenyl, například fenyl,

2,4,5-trichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 4-hydroxymethylfenyl nebo 3,5-dimethylfenyl;

-libovolně substituovaný naftyl, například 2-naftyl, 6-karboxy-2-naftyl;

-libovolně substituovaný heterocyklyl, například

2-benzooxazolyl, 2-benzothiazolyl nebo 4-pyridinyl;

Nejčastější začlenění A/A° ve vzorcích I. II a IIA až IIE je následující:

skupina vzorce

R²⁰

J

-N— R³⁰

R40 IHA (cefalo-f1.doc) • · * • · · · · kde R²⁰, R³⁰ a R⁴⁰ jsou definovány výše, takže například

A/A° je trimethyl-ammonio nebo karbamoylmethyldimethylammonio; nebo dimethyl-(2-hydroxyalkyl)-ammonio, (2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethyl)-dimethyl-ammonio, bis(2-hydroxy-ethyl)-methyl-ammonio; nebo skupina vzorce

IIIB kde Q¹ a R⁴¹ jsou definovány výše, takže například

A/A° je 1-methyl-pyrrolidin-l-ium nebo 4-methyl-morfolin-4ium; 4-aza-l-azonia-bicyklo[2,2,2]okt-l-yl nebo 1-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl; nebo skupina vzorce

-N

kde Q² je definován výše, takže například

A/A° je pyridin-l-ium, 2-meťhyl- pyridin-l-ium, 4-karbamoylpyridin-l-ium;

skupina vzorce (cefalo-f1.doc) • ··♦· · ·

IIID kde R⁵⁰ a R⁶⁰ jsou definovány výše, takže například A/A°je dimethylaminoskupina nebo methylcyklpropylaminoskupina ;

skupina vzorce

IIIE kde Q³ je definován výše, takže například

A/A° je benzoimidazol-l-yl, pyrrolidin-l-yl, 4-hydroxypiperidin-l-yl.

Významnými sloučeninami vzorce I jsou:

(E)-(6R,7R)-8-0ΧΟ-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(5-Ethoxykarbony1-4-methylthiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-δ-οχο-3-(3pyridin-l-ium-l-yl-propeny1)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-Methyl-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)16 (cefalo-f1.doc) acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-Methyl-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(3-Hydroxy-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-8-Oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)3-(S-chinolin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-l-ium-l-yl)propenyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat a (E)-(6R,7R)-7-[2-(Naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-(3-trimethylammoniopropenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat

Zvláště významnými sloučeninami vzorce I jsou:

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-ylpropenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat (E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-(3-pyridin-1-ium-l-ylpropenyl)-7-]-δ-οχο-7-[2-(2,4,5-trichlor16 (cefalo-f1.doc)

• ···· · ·

- 22 fenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(3-Hydroxy-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(Naftalen-2-y1sulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-(3-chinolin-l-ium-l-ylpropenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-l-ium-l-yl)propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(Karbamoylmethyl-dimethyl-ammoniopropenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat a

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(Naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-(3-pyridin-1-ium-l-ylpropenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-[Dimethyl-(2-hydroxy-ethyl)ammonio]-propenyl]-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (cefalo-f1.doc)

(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-Aza-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-l-yl)-propenyl]-7-[2-(naftalen2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E) - (6R,7R)-3-[3-[(Hydroxy-propyl)-dimethylammonio]-propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-Hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-dimethyl-ammonio]-propenyl]-2-[2-(naftalen2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-[3-[(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethyl)-dimethyl- ammonio]-propenyl]5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-[Bis(2-hydroxy-ethyl)-dimethylammonio] -propenyl]-7-[2-(3,5-dimethylfenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[[3-Carbamoylmethyl-dimethylammonio]-propenyl]-7-[2-(β-karboxy-naftalen-2ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-[3-[(1-karboxylatomethyl)16 (cefalo-f1.doc)

·· • ···· · · • · · ··

1,4-diazonia-bicyklo[2.2.2]octan-4-yl)-propenyl]-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat.

Sloučeniny uváděné v předkládaném vynálezu se využívají jako antibiotika mající silné a široké antibakteriální účinky zvláště proti Gram-pozitivním organismům, například methicillin-senzitivním (MSSA) a methicillin-rezistentním (MRSA) stafylokokům, enterokokům a pneumokokům.

Výrobky odpovídající předkládanému vynálezu se využívají jako léky, například ve formě farmaceutických preparátů. Tyto preparáty obsahují buď uvedené látky nebo jejich sole ve směsi s farmaceutickým nosičem. Farmaceutický nosič je inertní organická nebo anorganická látka vhodná pro parenterální nebo enterální (například orální) aplikaci; je to například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, stearat hořečnatý, pudr, rostlinný olej, polyalkylenglykoly, vazelína apod. Farmaceutické preparáty se mohou připravit v pevné formě, například tablety, dražé, čípky, kapsle, nebo jako kapaliny, například roztoky, suspenze a emulze. Preparáty se sterilizují a případně mohou obsahovat doplňkové látky, jakými jsou konzervační prostředky, stabilizátory, zvlhčovadla nebo emulgátory, dále sole pro kolísavý osmotický tlak, anestetika nebo pufry. Uvedené látky se používají v preparátech pro parenterální i enterální aplikaci.

Podle charakteru farmakologicky aktivní složky farmaceutické preparáty mohou obsahovat aktivní látku pro prevenci a léčbu infekčních chorob u savců včetně člověka v denní dávce od 10 mg do 4 000 mg, běžné denní dávky se pohybují od 100 mg do 3 000 mg; je samozřejmé, že dávkování závisí také na věku a kondici savců, typu onemocnění a na tom, zda se jedná o prevenci nebo o léčbu. Denní dávka se (cefalo-f1.doc)

·· ·· · • · · · • · · · · • · ···· φ · • * φ φ může aplikovat najednou nebo rozdělena na několik menších dávek. Předpokládá se, že běžná jednorázová dávka obsahuje 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 000 mg a 2 000 mg aktivní látky.

Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly. In vitro aktivita se stanovila při minimální inhibiční koncentraci v řadě mikroorganismů agarovou zřeďovací metodou v Mueller Hinton agaru, kdy násada = 10⁴ CFU/kapku.

Tabulka na následující stránce ukazuje minimální inhibiční koncentraci (MIC; pg/ml) v závislosti na sérii patogenních mikroorganismů některých představitelů sloučenin vzorce I.

Navíc se zjistilo, že kombinace sloučenin vzorce I s inhibitory β-laktamázy nebo karbapenemy vede současně k dalšímu posílení antibakteriální aktivity proti Grampozitivním a Gram-negativním bakteriím. Proto sloučeniny vzorce I se mohou libovolně kombinovat s inhibitory β-laktamázy nebo karbapenemy.

Poměr obou složek se pohybuje v širokém rozmezí, od 1:20 do 20:1.

(cefalo-f1.doc)

44 ·· * ·· · · 4 4 4 4 4 4 44 • 44 4 · · 4 · · ·

4 » 4 4 4 4444 4 4 4 4

444 44 4 444

444 44 44 4 44 404

Organismus	2	MIC [pg/ml]	č.
Sloučeniny	i příkladu
6	7	9	13	15	19	22
S. aureus 6538 (MSSA)	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1
S. aureus 270A (MRSA)	2	1	2	2	1	2	1	1
E. faecalis 6	2	0.25	1	0.5	0'.25	0.5	0.5	0.5
S. pneumoniae 907	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1

Organismus <	41	MIC [pg/ml]	112
, Sloučeniny	z příkladu	č. 99
59	62	66	67	69
S. aureus 6538 (MSSA)	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1
S. aureus 270A (MRSA)	4	2	2	2	2	4	2	4
E. faecalis 6	1	2	1	0.5	1	2	4	2
S. pneumoniae 907	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1

Například kombinace . s karbapenem antibiotik jako je imipenem, nebo s β-laktamovými inhibitory, jako je (Z)~ (2S, 3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia1-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina (dále uváděná jako sloučenina X)zvyšuje antibakteriální účinky sloučenin I proti vysoce rezistentním Gram-pozitivním bakteriím, například methicillin-rezistentní kmen

Staphylococcus aureus.

Následující tabulka ukazuje účinky imipenemu a sloučeniny X na minimální inhibiční koncentraci (MIC; pg/ml) vybraných sloučenin vzorce I působících proti methicillin-rezistentnímu kmenu Staphylococcus aureus (MRSA).

(cefalo-M.doc)

Sloučenina I samostatně nebo	MIC [pg/ml]proti	MRSA*
v kombinaci s Imipenem nebo	S. aureus	S. aureus
se sloučeninou X	42080	SPO-19
Imipenem	<16	<16
Sloučenina z př. 22	4	4
Sloučenina z př. 22+ Imipenem (4 pg/ml)	1	1
Sloučenina z př. 22+sloučenina X (4 pg/ml)	1	0,5
Sloučenina z př. 6	8	4
Sloučenina z př. 6+ Imipenem (4 pg/ml)	1	0,5
Sloučenina z př. 59	4	4
Sloučenina z př. 59+ Imipenem (4 pg/ml)	2	1
Sloučenina z př. 62	4	2
Sloučenina z př. 62+- Imipenem (4 pg/ml)	2	1

*’ Metoda ředěného agaru s Mueller-Hintonovým agarem; násada: 10⁵CFU/kapku

Sloučeniny vzorce I odpovídající předkládanému vynálezu, stejně jako jejich farmaceuticky využitelné sole, hydráty nebo snadno hydrolyzovatelné estery se v souladu s předkládaným vynálezem vyrábějí (a) úpravou sloučeniny vzorce

COOH (neboCOO-) (cefalo-f1.doc) ·» 9

9 9 9 9 ··· ·· 9 9 9 9 9 9

999 9 9999 · 4 * • · · · 9 · t

99 9 9 9 9 9 9 kde

A je definováno výše

R^g je vodík nebo silanyl chránící skupina;

případně ester nebo sůl této sloučeniny s karboxylovou kyselinou obecného vzorce

R-S-CHR¹-COOH VI kde R a R¹ jsou substituenty definované výše, případně jejich reaktivní deriváty; nebo (b) úpravou sloučeniny obecného vzorce

COOH (neboCOOj

VI kde R¹ a A jsou definovány výše, Hal je halogen, případně ester nebo sůl této sloučeniny s thiolem vzorce RSH, nebo také sůl v přítomnosti báze; nebo (c) úpravou sloučeniny vzorce

ch=ch-ch₂VII kde R a R¹ jsou substituenty definované výše a R^e je karboxyskupinu chránící skupina s dusíkatým nukleofilem tvořícím skupinu A, kde A obsahuje již zmíněnou odštěpenou (cefalo-f1.doc) • »9 999 99

9 9 9 999 9·

99 9999 99

999 9 9999 «9 9

99999 99 ť 99 karboxyskupinu chránící skupinu R^e; nebo (d) výrobou sloučenin vzorce I, kde A je skupina vzorce NHR⁶, úpravou sloučeniny vzorce VIII Schiffovou baží obecného vzorce

Z-CH-A-R⁶ IX kde R⁶ je popsán výše a Z je aldehydový zbytek ZCHO, přičemž Z je alkyl, aryl nebo heterocyklyl, především fenyl a reakční produkt podléhá hydrolýze nebo alkoholýze; nebo (e) výrobou sloučenin vzorce I, kde R a případně i A mohou obsahovat volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu (skupiny) odštěpující aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně i karboxyskupinu chránící skupinu (skupiny) ve sloučenině vzorce ^kS'CHR¹‘CONH

//—^N\ O q⁷ ÚT ' CH=CH-CH₂-A^m

COOR^h kde R¹ karboxyskupinu definovanému R předpokladu, že (i) R^h je je vodík odpovídá definované nebo výše A za je definován výše, R chránící skupina, R^k a A^m je stejné jako již jsou splněny následující podmínky:

karboxylovou kyselinu chránící skupina;

(ii) R^k je zbytek R obsahující chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně i karboxylovou skupinu (skupiny);

(cefalo-f1.doc) »

• ••4 4 44 4

44 4444 4

4 4 4 · 44444*4 • 4 · 4 4 4 · «44·· ·· «t (iii)A^ra je zbytek A obsahující chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně í karboxylovou skupinu (skupiny);

nebo jejich solí, nebo také (f) výrobou snadno hydrolyzovatelných esterů sloučeniny vzorce I odpovídající esterifikací karboxylové kyseliny vzorce I, nebo (g) výrobou hydrátů nebo solí sloučeniny vzorce I, ale i hydrátů těchto solí převádějících sloučeninu vzorce I zase na hydráty a sole nebo hydráty těchto solí.

Reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI (nebo jejím reaktivním derivátem) podle bodu (a) může proběhnout samovolně. Sloučenina vzorce V může reagovat ve formě neutrální vnitřní sole vznikající mezi A a karboxyskupinou, nebo libovolně ve formě mono- nebo diadiční sole s organickou nebo anorganickou kyselinou, například bis-trifluoracetat, mono- nebo dihydrochlorid, , mono- nebo dihydrojodid, případně ve formě amonné soli s organickým aminem, jako je například trialkylamonná sůl.

Karboxyskupina (nebo skupiny) ve sloučeninách vzorce V, případně i ve sloučeninách vzorce VI (karboxyskupiny libovolně přítomné v R) však mohou být chráněny zprostředkovaně nebo přímo, například esterifikací za vzniku snadno stěpitelných esterů, jako je silanyl ester (například trimethylsilanylester),p-methoxy-benzylester nebo benzhydryl ester.

(cefalo-fl.doc)

Dále aminoskupiny libovolně přítomné ve skupině A v R sloučenin vzorce VI aminoskupinu chránícími sloučenin vzorce V a případně i mohou být chráněny například skupinami, štěpitelnými působením kyseliny (například t-butoxykarbonyl nebo trifenylmethyl), bazickou hydrolýzou (například trifluoracetyl), hydrazinolýzou (například ftalimidoskupina) nebo katalytickým štěpením v přítomnosti Pd (allyloxykarbonyl). Nejpoužívanějšími z nich jsou t-butyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl. Dalšími významnějšími chránícími skupinami jsou fenylacetyl štěpitelný působením chloridu fosforečného nebo enzymaticky.

Hydroxyskupiny libovolně přítomné v A sloučenin vzorce V a případně i v R sloučenin vzorce VI mohou být chráněny například běžnými hydroxyskupinu chránícími skupinami, jako jsoutrimethylsilanyl, t-butyl-dimethylsilanyl, dimethylfenylsilanyl, trifenylmethyl, nižší alkanoyl, acetyl, trifluoracetyl, tetrahydropyranyl, benzyl, p-nitrobenzyl, nebo t-butoxykarbonyl.

7-aminoskupina ve sloučeninách vzorce V může být chráněna přímo silanyl chránící skupinou, jako je například trimethylsilanyl.

Při reakci vnitřní sole nebo adiční sole 7-aminosloučeniny vzorce V, sloučenina V reaguje s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VI v inertním rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu a jiných).

Podle jiného postupu karboxylové kyselina vzorce VI nebo její reaktivní funkční derivát mohou reagovat například s již zmíněným esterem sloučeniny vzorce V v přítomnosti (cefalo-f1.doc) karbodiimidu, jako je W, N'-dicyklohexylkarbodiimid v inertním rozpouštědle (například ethylacetatu, acetonitrilu, dioxanu, chloroformu, dichlormethanu, benzenu, /\7,2V'-dimethylformamidu nebo 2V,2V'-dimethylacetamidu, a následně se odštěpí esterová skupina.

Reakce 7-aminosloučeniny vzorce V s karboxylovou kyselinou vzorce VI nebo jejím reaktivním derivátem probíhá uspokojivě při teplotě mezi -40 °C a +60 °C, tedy například při pokojové teplotě. Během reakce se odštěpí silanyl chránicí skupina.

Podle bodu (b) procesu uváděného v tomto vynálezu reaguje sloučenina vzorce VII s vhodným thiolem vzorce R-SH, případně s jeho solí v přítomnosti báze, například trialkylaminu, jako jsou trimethylamin, triethylamin, hydrogenuhličitan sodný, DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek7-en) za vzniku příslušného thioetheru. V případě, že jsou přítomny karboxiskupiny, aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, jsou přechodně chráněny skupinami popsanými výše.

Podle bodu (c) procesu uváděného v tomto vynálezu reaguje sloučenina vzorce VIII s vhodným dusíkatým nukleofilem dávajícím skupinu A, například nukleofilem vzorce NR²R³R⁴, kde R², R³ a R⁴ jsou popsány výše (například s pyridinem,1-methyl-pyrrolidinem nebo 2,2-dimethylaminoacetamidem), nebo s dusíkatým nukleofilem vzorce HNR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ jsou popsány výše (například pyrrolidinem, benzimidazolem (v souladu s postupem popsaným v patentu EP 0 528 343)) v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě mezi -40 °C a +20 °C. Karboxyskupinu chránicí skupina R^e, která se považuje především za skupinu chránicí silanyl, jako trimethylsilanyl, se při reakci rozštěpí (je16 (cefalo-fl.doc) φ ·

• 9 Φ ΦΦΦΦΦ φ li R^e silanyl) nebo se rozštěpí až následně působením p-methoxybenzylu nebo benzhydrylu.

Podle bodu (d) procesu uváděného v tomto vynálezu reaguje Schiffova báze vzorce IX připravená obecně známým postupem z aminosloučeniny H₂NR⁶, například cyklopropylaminu nebo 2-aminopyridinu, a aldehydu ZCHO, kde Z je alkyl, aryl nebo heterocyklyl (například benzaldehyd) se sloučeninou vzorce VIII v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo toluen. Aldehydová složka uvolněná hydrolýzou reakční směsi se oddělí běžnou metodou, například chromatograficky.

Následně se v reakcích probíhajících podle bodů (a) až (d) mohou sejmout nebo odstranit chránící aminoskupiny, karboxyskupiny nebo hydroxyskupiny obsažené ve sloučeninách vzorce X pódiu bodu (e) tohoto vynálezu následujícími postupy:

Odstranění amioskupinu chránících skupin

Aminoskpinu chránící skupiny, které přicházejí v úvahu, se využívají v chemii peptidů. Některé příklady těchto látek jsou uvedeny výše.

Nejvýznamnější aminoskupinu chránící skupiny jsou t-butoxykarbonyl (t-BOC), trityl, allyloxykarbonyl a trimethylsilanyl.

Aminoskupinu chrániči skupiny se štěpí kyselou hydrolýzou, například ředěnou kyselinou mravenčí (takto se štěpí t-butoxykarbonyl nebo trityl), a nebo bazickou hydrolýzou (například trifluoracetyl) . Chloracetyl se štěpí

J6 (cefalo-f1.doc) • · 9 9 · • · · · · · · 9 9 9

99 9999 99

9 999 9999999 ·

9 9 9 9 9 9 9

99999 99 9 99 9 účinkem thiomočoviny.

Allyloxykarbonyl se štěpí na palladiu (0) katalytickou transallylací za přítomnosti allylu jako nosiče, například trimethylsilanyldimethylaminu, jak se popisuje v Tetrahedon Letters 33 (1992), str. 477 - 480. Trimethylsilanylová skupina se štěpí hydrolýzou nebo alkoholýzou, například působením isopropanolu.

Aminoskupinu chránící skupiny štěpitelné kyselou hydrolýzou se odstraňují převážně pomocí nižší alkankarboxylové kyseliny, případně halogenované. Nejvíce se používá kyselina mravenčí nebo trifluoroctová. Reakce probíhá v kyselině nebo v přítomnosti přidaného rozpouštědla, jako je halogenovaný nižší alkan, například methylchlorid. Kyselá hydrolýza probíhá obecně při pokojové teplotě, ale může se provádět při mírně zvýšené nebo naopak snížené teplotě (rozmezí teplot se pohybuje od -30 °C a +40 °C). Chránící skupiny, které jsou štěpitelné v zásaditých podmínkách, se většinou hydrolyzují vodným roztokem silné alkálie při teplotě 0 °C až 30 °C.

Chloracetyl chránící skupina se štěpí působením thiomočoviny v kyselém, neutrálním nebo zásaditém prostředí, při teplotě 0 °C až 30 °C.

Odstranění hydroxyskupinu chránících skupin

Hydroxyskupinu chránícími skupinami jsou běžně známé skupiny, například

- pro ochranu hydroxyskupiny přítomné v R, případně i v A, je to obvykle trityl, nižší alkanoyl, především acetyl, dále tetrahydropyranyl, p-nitrobenzyl nebo (cefalo-f1.doc) ** · trialkylsilanyl, především trimethylsilanyl, případně t-butyl-dimethylsilanyl.

Uvedené chránící skupiny se odstraňují například následujícícmi postupy:

-trityl v kyselých rozpouštědlech jako je

90% kyselina mravenčí při teplotě od 0 do 50 °C nebo triethylsilanem v trifluoroctové kyselině při teplotě od -20 do 25 °C;

v organických roztocích kyseliny chlorovodíkové při teplotě od -50 do 25 °C;

-acetyl se slabými anorganickými bázemi, jako je hydrogenuhličitan sodný v roztoku ethanol/voda při teplotě od 0 do 50 °C;

-tetrahydropyranyl se slabými organickými kyselinami, jako je p-toluensulfonová kyselina v alkoholu (například ethanolu) při teplotě od 0 °C do bodu varu směsi;

-p-nitrobenzyl s vodíkem nebo jeho donorem, jako jsou cyklohexen nebo cyklohexadien a katalyzátorem, jako Pd/C v rozpouštědle, kterým jsou alkoholy, ethyl acetat, kyselina octová, DMF atd., případně jejich směsi, při teplotě od 0 do 50 °C;

(cefalo-f1.doc) • 9 9 999 99 • 999 999 99

99 >99· 99

9 999 9999999 9

49999 99 9 99

-trimethylsilanyl, t-butyl-dimethylsilanyl například s NH₄F v methanolu nebo ethanolu nebo s NBu₄F v tetrahydrofuranu při teplotě od 0 do 20 °C.

Odstranění skupin chránících funkci karboxyskupiny

Karboxylovou kyselinu chránící skupiny jsou uvedeny výše a zahrnují především esterové formy, které mohou snadno za mírných podmínek přejít na volnou karboxylovou skupinu; esterová forma bývá doplněna například t-butylem, p-nitrobenzylem, p-methoxybenzylem, benzhydrylem, allylem, trimethylsilanylem atd.

Uvedené chránící skupiny se mohou odstranit následujícícmi postupy:

-benzhydryl trifluoroctovou kyselinou s anisolem (t.j. methoxybenzenem) , fenolem, kresolem nebo triethylsilanem při teplotě od -40 °C do pokojové teploty; vodíkem s Pd/C katalyzátorem v alkoholu (v ethanolu) nebo v tetrahydrogenfuranu; BF₃etheratem v kyselině octové při teplotě od 0 do 50 °C;

-t-butyl kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou s anisolem (nebo bez něj) , fenolem, kresolem nebo triethylsilanem a rozpouštědlem, (cefalo-f1.doc)

• * · · · » · · · · · • · · · · · φ ·····«· · jako je dichlormethan při teplotě od -10 °C do pokojové teploty;

-p-nitrobenzyl sulfidem sodným v roztoku aceton/voda při teplotě od 0 °C do laboratorní teploty; nebo vodíkem s Pd/C katalyzátorem v alkoholu (například v ethanolu) nebo v tetrahydrofuranu;

-p-methoxybenzyl kyselinou mravenčí při teplotě od 0 do 50 °C; nebo kyselinou trifluoroctovou a anisolem, fenolem nebo triethylsilanem při teplotě od -40 °C do laboratorní teploty;

-allyl palladiem (O) katalyzovanou transallylační reakcí v přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethyl hexanové kyseliny, viz například J. Org. Chem. 47 (1982), str. 587;

-trimethylsilanyl s vodou nebo alkoholem (methanol, ethanol) případně jejich směsí, libovolně v přítomnosti kyseliny nebo báze, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo hydrogenuhličitan sodný, při teplotě 0 až 20 °C.

K výrobě snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylových kyselin vzorce I podle bodu (f) se nejvíce využívá reakce (cefalo-f1.doc) • · · · 4 4 ·

4 *4* 444

4 4 4 4 4 4 · 4 4 4444444 4

444 44 4 44 4 karboxylové kyseliny vzorce I s odpovídajícím halogenidem, především jodidem obsahujícím požadovanou esterovou skupinu. Reakce se může urychlit účinkem zásady, jakou jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů, případně účinkem organického aminu, jako například triethylaminu. Esterifikace probíhá zpravidla v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylacetamidu, triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, dimethyl sulfoxidu nebo, a to především, dimethylformamidu. Reakce probíhá při teplotách v rozmezí 0 až 40 °C.

Výroba solí a hydrátů sloučenin vzorce I, případně hydrátů již uvedených solí podle bodu (g) probíhá samovolnými procesy, například reakcí karboxylové kyseliny vzorce I nebo její sole s ekvivalentním množstvím požadované báze. Je vhodné provádět reakci ve vodě nebo v organickém rozpouštědle (například ethanolu, methanolu, acetonu a jiných). Je zřejmé, že vznik sole je vyvolán přidáním anorganické nebo organické kyseliny. Sole se obecně tvoří při laboratorní teplotě, ale může se použít i teplot mírně vyšších nebo nižších, tedy v rozmezí 0 až 50 °C.

Výroba hydrátů probíhá obvykle automaticky při výrobním procesu nebo je výsledkem hygroskopických vlastností původně bezvodých produktů. Při řízené výrobě hydrátů se úplný nebo částečný anhydrid karboxylové kyseliny vzorce I, případně její soli vystaví působení vzdušné vlhkosti (při teplotách +10 °C až +40 °C).

Příklad procesu získávání produktů uváděných v tomto vynálezu ukazuje níže uvedené reakční schéma (Schéma 1), které zobrazuje také přípravu výchozích surovin V, VII a VIII a jejich přeměnu na sloučeniny vzorce I.

(cefalo-f1.doc)

0 00

0* 0 0«

0 0 0 0

00000 · 0 0

000 «00 00 000 00 00 0 00 0

Sloučenina V se připravuje postupem podle patentu EP 0333154 převedením acetoxy- sloučeniny XI (patent EP 0503453) na jodid XII, který následně reaguje analogicky jako v bodě (c) s dusíkatým nukleofilem NR²R³R⁴ nebo HNR⁵R⁶, kde význam R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ společně s atomem dusíku je popsán výše a R⁵ by neměl být vodík; další možností je reakce analogická s postupem popsaným v bodě (d), kdy A představující skupinu NH-R⁶ (R⁵ = H) reaguje se Schiffovou bází. Štěpení chránících skupin je popsáno výše a výsledný produkt se izoluje ve formě neutrální vnitřní sole, případně adiční sole s anorganickou nebo organickou kyselinou, například chlorovodíkovou nebo trifluoroctovou.

Acetoxy- sloučenina XI se připravuje známým postupem, například ze silanyl esteru 7-silanylované-3-jodomethyl-3cefem-4-karboxylové kyseliny (získaného například ze 7-ACA) metodou popsanou v patentu EP 0503453.

Sloučenina VII se připravuje reakcí sloučeniny V nebo její soli (případně esteru - nejlépe trimethylsilanyl esteru) se sloučeninou Hal-CHR¹-COBr (neboCl) (XIII), kde Hal je atom halogenu, především chloru nebo bromu a R¹ je definován výše (může to být například dichlormethan). Po odštěpení esterových skupin se produkt VII izoluje jako bromid nebo chlorid.

Sloučenina VIII se připravuje analogicky s postupem popsaným v bodě (a) reakcí sloučeniny XI se sloučeninou VI nebo jejím reaktivním derivátem, a následnou úpravou vznikající sloučeniny XIV již popsaným postupem, kterým se ze sloučeniny XI připraví sloučenina XII. Sloučenina VIII bezprostředně přechází na sloučeninu I, analogicky jako (cefalo-f1.doc) • * · · ·

9 · ♦ · ·· · · · «

999 99999

9 9 9 9

9 9 9 9 sloučenina XII na sloučeninu V podle postupů popsaných v bodech (c) nebo (d).

Přehled obrázků na výkresech

Schéma 1

R⁽-NH

O^p· coo

COOH XIV

0^f\ H=CH-CH₂-OAc

XII

NR³R³R⁴ ruahn HNR⁵R6 nebo ZCH=NR« v

ReNH-0^^Νγ^Η=€Η-ΟΗ₃-Α

COOH

R-S-CHR'-CONH'k^S^ cf^N/c

H=CH-CH₂-I

COOR*

Vlil

Hal-CHR'-COBr (^nCI> XIII

Jt-S-CHR'-COOH VI

Hal-CHRt-CONH-^S^ ₀4-N^k._CH=CH__CK^_A

COOH

VII

R-SH nebo jeho sůl

NR^JR³R⁴ nebo

HNRW nebo | ZCH=NK’

R-S-CHR^CONH-y^ ₀+-N^k_CH==CH__CHj._A

COOH (cefalo-f1.doc)

- 41 •« · · · * ♦ * · · · • · · ♦ 9 · • · · ···· · · ·

9 9 9 9

Ac = acetyl;

R^e = karboxyskupinu chránící skupina, např. silanylová skupina jako trimethylsilanyl;

R^f = silanyl chránící skupina, např. trimethylsilanyl;

R⁹ = vodík nebo silanyl chránící skupina, např.

trimethylsilanyl;

Z = aldehydový zbytek ZCHO, kde Z je alkyl, aryl nebo heterocyklyl, především fenyl;

Hal = halogen, především chlor nebo brom;

R, R¹, A, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ = definovány výše.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález ilustrují následující příklady. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C).

Příklad 1

K roztoku 101 mg (0,6 mmol) fenylsulfanyl ocotvé kyseliny v 1 ml N, N-dimethylacetamidu se přidalo 97 mg (0,6 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchala 30 minut při 20 °C v argonové atmosféře. Do žlutého roztoku se přidalo 195 mg (0,5 mmol) chloridu (E)-(6R,7R)-7-amino-8oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a míchání (cefalo-f1.doc) ·

• 4 • 4 « · 4 4 4 4 · 4

4 4 4 4 44

444 4444444 4

4 4 4 4 4 ·

444 44 4 44 4 směsi pokračovalo ještě 2 hodiny při teplotě 20 °C. Hnědá reakční směs se přidala do 25 ml do intenzivně míchaného diethyletheru a vznikla hnědá sraženina. Po dekantaci směsi se nerozpustný zbytek promíchal ještě jednou s 25 ml diethyletheru a následně odfiltroval. Pevná fáze hnědé barvy se pak rozpustila v asi 10 ml 20% vodného roztoku acetonitrilu a vzniklý roztok se přečistil chromatograficky na MCI (Mitsubishi Chemical Corporation) gelovém CHP20P, přičemž jako eluent se použil acetonitril v koncentračním gradientu 0 - 30% vodného roztoku. Frakce obsahující požadovaný produkt se vakuově zahustila a sušila vymrazováním za vzniku 135 mg (58%) světle žlutého, pevného (E)-(6R,7R)-8-OXO-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino) -3-(3pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylatu.

IR (Kbr) : 1766, 1670, 1650, 1604 cm^-1

MS (ISP) : 468,1 (M+H⁺)

Výchozí suroviny připravovaly následovně:

použité v příkladu 1 se (a) K roztoku 20 g trimethylsilanyl esteru (E)-(6R,7R)-3-(3jodo-propenyl)-8-oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 120 ml dichlormethanu se při 0 °C během 5 minut přidalo 11,3 ml (0,14 mol) pyridinu a reakční směs se míchala 22 hodin při • ·

• 9

999 9

O °C. Pak se přidalo 160 ml isopropanolu a míchání pokračovalo ještě 1 hodinu. Heterogenní směs se vakuově odpařila a tmavě hnědý zbytek se nechal suspendovat v asi 100 ml vody a pak se přečistil chromatograficky na MCI gelu za použití 0 - 20% vodného roztoku acetonitrilu jako eluentu. Frakce obsahující výsledný produkt se vakuově zahustila, zahuštěný zbytek se míchal s 300 ml acetonu a vzniklý nerozpustný podíl se oddělil filtrací za vzniku 5,92 g (47 %) béžové zbarveného, pevného (E)-(6R,7R)-7amino-8-oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatu.

NMR (D2O) :	3,71 (AB-systém, J	= 15	Hz,	2H)	; 5,07	(d,
	J = 5 Hz , 1H);	5, 16	(m,	2H	+ 1H) ;	6,08
	(m, 1H); 7,04 (d,	J =	16	Hz,	1H) ;	8,03

(t, 2H); 8,57 (t, 1H); 8,84 (t, 2H) ppm.

MS (ISP) : 318,2 (M+H⁺) (b) Suspenze 1,59 g (10 mmol) tohoto produktu v 10 ml methanolu se míchala 10 minut při 20 °C. Směs se pak ochladila na 0 °C a po přidání 3 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru míchání pokračovalo ještě 1 hodinu při 0 °C. Nerozpustný podíl se oddělil filtrací za vzniku 1,50 g (77 %) béžové zbarveného, pevného chloridu (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl) 5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

IR (Kbr): 1782, 1710, 1632, 1581 cm“¹

MS (ISP): 318,2 (M-2HC1+H+)

Příklad 2 ·· ·

9 9 9 9 9 9 · · ·· · · 9 · ·· • 9 999 9 9999 99 9

999 999 99

99999 99 9 99 9

K roztoku 88 mg (0,2 mmol) bromidu (E)-(6R,7R)-7-(2bromacetylamino)-8-oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 0,4 ml N, N-dimethylformamidu se přidalo 37 mg (0,22 mmol) 2-merkapto-benzothiazolu a 22 mg (0,22 mmol) triethylaminu. Hnědý roztok se míchal 1 hodinu při 20 °C, pak se po kapkách, za stálého míchání přidal ke 20 ml diethyletheru a míchání pokračovalo ještě 1 hodinu. Pevný produkt se odfiltroval a přečistil MCI gelovou chromatografii, analogicky jako v příkladu 1. Vzniklo 38 g světle žlutého, pevného(E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2-sulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatu.

IR (Kbr) : 1774, 1646, 1602, 1546 cm’¹

MS (ISP) : 525,0 (M+H⁺)

Výchozí suroviny použité v příkladu 2 se připravovaly následovně:

(a) K suspenzi 317 mg (1,0 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-8oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatu v 10 ml dichlormethanu se přidalo 0,8 ml (3,0 mmol) ΔΖ,Ο-bistrimethylsilanyl-trifluoracetamidu a směs se míchala 15 ·« • · minut při 20 °C. Po přidáni 202 mg (1,0 mmol) bromacetyl bromidu pokračovalo mícháni při 20 °C ještě 1 hodinu. Heterogenní směs se za stálého míchání přidala do 200 ml diethyletheru obsahujícího 0,1 ml vody. Po 1 hodině míchání při 20 °C se jemný pevný podíl oddělil filtrací za vzniku 420 mg (81 %) světle hnědého, krystalického bromidu (E)-(6R,7R)-7-(2-bromacetyl- amino)-8-oxo-3-(3pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

IR (Kbr) : 1749, 1663, 1646, 1586 cm’¹

MS (ISP): 438,1/440,1 (M~HBr+H⁺)

Příklady 3-6

Zpracování bromidu (E)- ( 6R,7R)-7-(2-bromacetylamino)-8oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny analogicky jako v příkladu 2, přičemž 2-merkapto-benzothiazol se nahradil 5-ethoxykarbonyl-2-merkapto-4-methylthiazolem, 2-merkapto-pyridinem, 2-merkapto-pyrimidinem nebo 2,4,5-trichlorthiofenolem; níže uvedené produkty se získaly ve formě pevných, světle žlutých látek:

• ·

·« « • · · • * « 4 • · ···· ·* ·

0 H r—Sx/4L <y	000-
VZOREK č.	R	MS (ISP) (M+H*)	IR(KBr) (cm'1)
3	'•Λ'-/ O	561.2	1774,1711, 1692,1665,1632, 1550
4	a,	469.1	1765,1662,1632,1601,1578, 1559
5	a,	470.1	1768, 1663, 163,1601,1562, 1553
6	A Cl	486.3	1771,1666, 1625,1599,1528

Příklady 7-21

Postupem posaným v příkladu 1,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R, 7R)-7-amino-3-[3-(2-methylpyridin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(2-hydroxypyridin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, *0 00 0 00 *0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 00 0 0 0 0 0·

0 0 0 0 · 0000 0 0 0

000 0 Ί 0 0 0 chlorid-hydrochlorid (Ε)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3-[3-[4-(3hydroxy-propyl)-pyridin-1-ium-l-yl]-propenyl]-5-thia-laza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

- chlorid-hydrochlorid(E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(3chinolin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(1-methylpyrrolidin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou, resp. fenylsulfanyl ocotovou kyselinou, a

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-methylmorfolin-4-ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(3trimethylammonio-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, dihydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(benzimidazol-1ylamino)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, dihydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(3-pyrrolidin48 • · · 9 · • 9 9 9 9 9

999 99999

1-yl-propenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny, se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou za vzniku následujících světle žlutých, pevných látek:

• · · · • ···· · ·

R—S^A-N^Sx.
	coo-
Example No	R	A	MS (ISP) (M+H')	IR (KBr) (cm'1)
7	caz	•Vj	532.2	1762,1654,1603, 1544
8	az		4S2.3	1769,1672,1630, 1605,1581,
8	ca,	OH A	534.2	1753,1658,1590, 1537,1501
10	az	OH ó	484.2	1782,1712,1638, 1592,1573
11 '	axz		576.0	1779,1654,1641, 1601,1570,1543
12	a,	[fXZSv/x0H y-N-xA	526.0	1764,1653,1633, 1607,1541
13	ca,		568.1	1768,1658,1594, 1545,1530
14	a.		518.1	1765,1666,1606, 1547,1528

15	CO,	O	524.2	1762. 1657, 1604, 1537
16	Co		474.3	1769, 1672,1609,
17	OO,	Η\Γ? y-N·-J	540.2	1766, 1658, 1604, 1543
18	CCk,	H3C„ \/Nch3	498.2	1763, 1658, 1608, 1542
19	CO/	ch3	541.1	1762, 1693,1656, 1626, 1593,1537
20	OOC	, O H	557.1	1761, 1657, 1591, 1543
21	GCc	OO	510.4

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) Zpracování trimethylsilanyl esteru (E)-(6R,7R)-3-(3jodo-propenyl)-8-oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-4-karboxyiové kyseliny probíhalo analogicky jako v příkladu 1 (a, b), ale pyridin se nahradil

2-methyl-pyridinem, 3-hydroxy-pyridinem, 4-(3-hydroxypropyl)-pyridinem, chinolinem, 1-methyl-pyrrolidinem, 4methyl-morfolinem, trimethylaminem, 2-dimethylaminoacetamidem, benzimidazolem nebo pyrrolidinem; níže uvedené sloučeniny se získaly ve formě béžových krystalických látek:

• 44 4 · 4 • · · 4 4 4 ·

4 4 4 4 4 4

4 444 44444 • · · 4 4 4

4 44 44 4

4

HCI HŽN^_ COOH C|.
Sloučenina	A	MS (ISP) (M-2HC1+H*)	IR (KBr) (cm-1)
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-3 -[3 -(2-methy 1-pyridin-1 -ium1 -yl)-propeny 1] -8 -oxo-5 -thia-1 -azab icyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxy lo vé kyseliny	H>chn	332.2	1781,1709, 1631,1579
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-3-[3-(3-hydroxy-pyridin-1 -ium1 -yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny	OH	334.2	1782,1709, 1632, 1602, 1585,1510
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-3-[3-[4-(3-hydroxy-propyl)pyridin-1 -ium-1 -y l]-propenyl]-8-oxo5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny		376.3	1780,1708, 1639
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-8-oxo-3-(3-chinolin-l-ium-lyl-propenyl)-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny		368.1	1783,1710, 1625,1591, 1527,
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-3-[3 -(1 -methy 1-pyrrolidin-1 ium-1 -yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny		- 324.3	1781,1708, 1638, 1589,
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-3-[3-(4-methyl-morfolin-4ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny		340.3	1782,1711,
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-8-oxo-3-(3-trimethylammoniopropenyl)-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny	/Sh,	298.3	1774,1719, 1681,1632, 1582,1536

• »9 9 · · ··

9 9 4 999 999 • 99 9444 49

4 4 « 4 9999994 9

4 9 · 9 9 9 9 99 9

Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amino-3 - [3-(karbamoy lmethy 1dimethyl-ammonio)-propenyl]-8oxo-5 -thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0] okt' 2-en-2-karboxylové kyseliny	CH, | 3 o vvaih, ch3	341.2	1781,1691, 1629,1593
dihydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3[3-(benzimidazol-1 -ylamino)-propenyl] -8-oxo-5-thia-1 -aza-b icyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny		357.3	1779,1706,
dihydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-8oxo-3 -(3 -pyrrolidin-1 -y 1-propeny l)-5 thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny		310.3

Příklad 22

Směs 2,49 g (Z)-(6R, 7R)-3-(3-acetoxy-propenyl)-7-[2(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, 1,62 g hexamethyldisilazanu a 0,07 g sacharinu v 15 ml dichlormethanu se vařila pod zpětným chladičem 2 hodiny. Vzniklý čirý roztok se ochladil na 0 °C přidalo se 2, 60 g jodotrimethylsilanu. Směs se míchala 18 hodin při 0 °C.

K takto vzniklé (6R, 7R)-3-(3-jodo-propenyl)-7-[2-(naftalen2-ylsulfanyl)-acetylamino] -8-oxo- 5-thia- 1-aza- bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyselině se přidaly 2,0 ml pyridinu a směs se míchala 8 hodin při 0 °C. Heterogenní směs pak zreagovala s 20 ml 2-propanolu a míchala se 1 hodinu při 0 °C. Po přídavku 8 ml diethyletheru míchání pokračovalo 30 minut a nerozpustný podíl se pak oddělil filtrací. Žlutá pevná fáze se zpracovala MCI gelovou chromatografií analogicky jako v příkladu 1 za použití 0 30% vodného roztoku acetonitrilu jako eluentu. Po sušení frakce obsahující produkt vymrazením vzniklo 0,59 g světle žlutého, pevného (E)-(6R, 7R)-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)·» · • · • · · · · • · · · · · « Φ ····· • · ο · · • · · · « acetylamino]-8-οχο-3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia1-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatu.

IR (KBr): 778, 1654, 1602, 1521 cm“¹

MS (ISP): 518,1 (M+H⁺)

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) K roztoku 10,5 g (48 mmol) naftalen-2-ylsulfanyl-octové kyselině v 80 ml 77,W-dimethylacetamidu se přidalo 7,8 g (48 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchala 30 minut při 20 °C v argonové atmosféře. Do žlutého roztoku se přidalo 11,93 g (0,5 mmol) (Z a E)-(6R,7R)-3-(3-acetoxypropenyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylové kyseliny a míchání pokračovalo 3 hodiny při 20 °C. Hnědý roztok se pak zředil ethylacetatem (0,5 1), promyl se 1Z7 kyselinou chlorovodíkovou (0,2 1) a vodou (5 x 0,1 1), sušil se přes síran sodný a nakonec se vakuově odpařil. Odparek pak krystaloval z ethylacetatu za vzniku 11,7 g (58 %) světle hnědé, pevné (Z)-(6R,7R)-3-(3-acetoxypropenyl)-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

IR (KBr) :

1771, 1731, 1701,1643, 1623, 1588,

1535 cm'¹ • · 4 • *

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

444 4444444 4 • · 4 4 4 4 4

MS (ISP) : 499,1 (M+H⁺)

Příklady 23 - 25

Postupem posaným v příkladu 1, monohydrojodid (E) -(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny se acyloval naftalen-2-ylsulfanyl ocotovou kyselinou, benzothiazol-2- ylsulfanyl octovou kyselinou a (3,5-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou za vzniku níže uvedených světle žlutých pevných látek:

0 H R—	A .rf1 CCO-
Příklad č.	R	MS (ISP) (M+H’)	IR(KBr) (cm'1)
23	CO,	540.3	1772,1656,1593,1538
24	a?	547.3	1774,1663,1597,1537
25	A	518.4	1760,1674,1653,1601,1537

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

• ·· 9 9 9 · 9 •99 9 9 99 9 99 • 99 9999 99

9 9*9 9999999 9 • 9 9 99 9 99 ••999 99 9 99 9 (a) Roztok 2,0 g 4-hydroxy-piperidinu, 1,61 g hexamethyldisilazanu a 0,15 g sacharinu v 30 ml acetonitrilu se zahřívalo 2 hodiny na 80 °C, přičemž aparaturou probublával plynný amoniak jako zdroj plynného dusíku. Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se do ledového roztoku 5,2 g esteru (E)-(6R,7R)-3-(3-jodo-propenyl)-8-oxo-7trimethylsilanylamino-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en4-karboxylové kyseliny v 30 ml dichlormethanu a tmavá reakční směs se míchala 4 hodiny při 0 °C. Pak se přidalo 30 ml isopropanolu míchání pokračovalo ještě lhodinu při 20 °C. teplota heterogenní směsi se udržovala 15 hodin na 0 °C a vzniklá sraženina se pak oddělila filtrací. Tmavě hnědá pevná látka se rozpustila v 50 ml vody a pH roztoku se upraviko na hodnotu 2,5 přídavkem 47% kyseliny jodovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělila filtrací, promyla 30 ml vody a vysušila za vzniku 0,4 g světle hnědého, pevného jodiduhydrojodidu (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-hydroxy-piperidin-1yl) -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny.

MS (ISP): 340,4 (M-2 HI+H⁺)

IR (Nujol) : 1780, 1690, 1614 cm^-1

Příklady 26 - 32

Postupem posaným v příkladu 1,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(3pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)- 5- thia- 1- azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, a • ♦* 44 4 ·· ·· · · · 4 4 ··· • 444» 44

4 44« 4444444 4 *44 444 44

44444 4 4 4 44 4

- chlorid-hydrochlorid (Ε)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(2-methylpyridin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, a chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(1-methylpyrrolidin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, se acylovaly (3,5-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou, a dále

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se acyloval (3,5-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou, pyridin-4-ylsulfanyl octovou kyselinou, 2-(bifenyl-4ylsulfanyl) octovou kyselinou a také 2-(4'-methoxy-bifenyl4-ylsulfanyl) octovou kyselinou za vzniku níže uvedených světle žlutých pevných sloučenin:

44 • · 4 ·

44 4

4 4 4« • 4 4 4 • 444· 4 4

R-	0 μ COO-
Příklad č.	R	A	MS (ISP) (Μ+ΗΟ	IR (ΚΒγ) (cm'1)
26	A	A	496.1	1764,1656,1630, 1601
27	A,	Π’θΌ,	510.3	1763,1659,1633, 1602,1546
28	A,	Η3°χΓΛ \ZN-/	502.2	1769,1667,1633, 1602,1550
29	A,	?Η3 0 \AANHi	519.2	1768,1690,1631, 1600, 1548
30	a,	<řH3 0	492.2	1767,1691,1631, 1601,1582
31	O-CH	?Η3 0 ΑΜΑ,	567.3	1758,1693,1653, 1597,1529
32	cw>OO-/	CH- ~ 1 3 0	597.3	1766,1691,1660, 1603,1517

·· ·· · 44 * · · 4 4 # 4 4 <44· 4 4 • 444 4·4··4· 4 ··· 44 44 4 44 444

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) K roztoku 4,3 g 4'-methoxy-bifenyl-4-thiol a 3,34 g ethyl-2-bromacetatu v 10 ml ethanolu se postupně během 5 minut přidal roztok 1,12 g hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu. Reakční směs se míchala 4 hodiny při 20 °C, poté se přidalo ještě 1,68 g hydroxidu draselného a 3 ml vody a míchání pokračovalo 15 hodin při 20 °C. Směs se přelila do 150 ml ledové vody a pH směsi se upravilo na hodnotu 2 přidáním 3 W kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se oddělila filtrací, promyla vodou a vysušila za vzniku 4,21 g bílé, krystalické 2-(4 ' -methoxy-bifenyl-4-ylsulfanyl) octové kyseliny.

(DMSO-d6)	: 3,79	(s, 3H);	3, 81	(s, 2H) ; 7,01 (d, 2H) ;
	7,39	(d, 2H);	7,56	(d, 2H); 7,60 (d, 2H)
	ppm.
Příklady	33 - 43
Postupem	posaným v	příkladu	1,

- chlorid-hydrochlorid(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(3-hydroxy2,2-dimethyl -propyl)-dimethyl-ammonio]-propenyl]-8-oxo5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, a

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, •4 ·« 4 44 • 4 444 444

4 444 4 4

444 4444444 4 se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl ocotovou kyselinou, a dále chlorid-hydrochlorid(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3- (4karbamoyl-pyridin-l-ium-l-yl)- propenyl] -8-oxo -5-thia1- aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, se acyloval (3,5- a 3,4-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou a

- chlorid-dihydrochlořid(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(1, 4dimethyl-piperazin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5- thia1- aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, se acyloval naftalen-2-ylsulfanyl ocotovou kyselinou, benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou a (3,4-dimethylfenylsulfanyl ) octovou kyselinou a

- chlorid-hydrochlorid(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(2-hydroxyethyl)-dimethyl-ammonio]-propenyl]-8-ΟΧΟ-5- thia-1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se acyloval naftalen-2-ylsulfanyl ocotovou kyselinou, benzothiazol-2-ylsulfanyl ocotovou kyselinou a (3,4- a 3,5dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou za vzniku níže uvedených světle žlutých pevných sloučenin:

• · ·· · ♦· * · · ♦ · · · ·· · · · 9 · · • · · · ······« ·

R-	0 H coo-
Příklad i č.	R	A	MS (ISP) (M+H*)	IR (Nujol) (cm'1)
33	ca,	JťíOAoh	570.2	1769,1667, 1606, 1556
34	ca,'	j£)	550.1	1764,1663, 1612, 1558,1501
35	A		539.2	1766,1687,1640, 1600
36			539.2	1767,1689, 1640, 1598
37	ca,	\<γ	553.1	1768,1667, 1606, 1501
38	CA		560.3	1770,1678, 1611, 1561

• ·* ·· · ·· ·*·· 9 9 9 9 9 9 • 99 9999 99

9 999 9 9999 9 9 9

99999 99 9 99 999

39	XX/		531.2	1768,1667,1606
40	CCk/		528.1	1765, 1659,1601
41			535.3	1769,1677,1609
42	A	\ »	506.2	1766,1666,1601
43	XX/		506.3	1769,1666,1606

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) Zpracováním trimethylsilanyl esteru (E)-(6R,7R)-3-(3jodo-propenyl)-8-oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-4-karboxylové kyseliny analogicky jako v příkladu 1 (a, b) , ale pyridin se nahradil 1-azabicyklo[2.2.2]oktanem, 1,4-dimethyl-piperazinem; nebo také analogicky jako v příkladech 23 - 25 (a), kde se nahradil trimethyl-silanylovaný 4-hydroxy-piperidin trimethylsilanylovaným 4-karbamoyl-pyridinem, 2,2-dimethyl-3dimethylamino-l-propanolem nebo 2-dimethylamono-ethanolem za vzniku níže uvedených béžových krystalických látek:

·· 9 • 9 i a ·· • 9 • 9 ·

9991

HCI Η2Νη__γ-δ^ COOH C(.
Sloučenina	A	MS (ISP) (M-2HC1+H')	IR (KBr) (cm1)
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino3-[l-azonia-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0 ]okt-2en-2-karboxylové kyseliny	z®	350.3
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino3-[3-( l ,4-dimethyl-piperazin-1 -ium-1 -yl)propenyl ]-8-oxo-5-thia-I-aza-bicykio [4.2.0 )okt-2-en-2-karboxylové kyseliny	\<Y	353.3 (M-3HC1+H*) (M-3HC1+H)	1781,1708, 1666,1640, 1590
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino3-[3-(4-karbamoyl-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny	χΑ	361.1	1803,1789, 1662,1615, 1589,1570
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino3-[3-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)dimethyl-ammonio]-propenyl ]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo [4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny	JnAAoh	370.4	1779,1707, 1638,1614, 1574
Chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7amíno-3-[3-[(2-hydroxy-ethyI)-dimethylammonio]-propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny		328.2	1780,1702, 1640,1590

• ·· ·· ·· · · · · • ·· · · • · · · · ·

9 9 9 · 9

99999 99 9

Příklady 44 - 55

Postupem popsaným v příkladu 1,

- chlorid (E)-(6R,7R)-3-[3-(4-methyl-morfolin-4-ium-4-yl)propenyl]-8-oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-4-karboxylové kyseliny, monohydrochlorid se acyloval (3,5-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou,

- benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou, (1 H-indol-4-ylsulfanyl) ocotvou kyselinou, [4-(1,1-dimethylethyl)-fenylsulfanyl] octovou kyselinou, (2-trifluormethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou, (3,4-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou,

- fenylsulfanyl octovou kyselinou,

- 1,1-dimethylsulfanyl octovou kyselinou,

- cyklohexylsulfanyl octovou kyselinou,

- butylsulfanyl octovou kyselinou a (bifenyl-4-ylsulfanyl) octovou kyselinou za vzniku níže uvedených světle žlutých pevných sloučenin:

• ·♦ ·· · ·· 9

9 9 9 9 9 9 9 99 • ·· · · 9 9 9 9 9

9 999 · 9999 9 9 9 9 ·♦· ·· ·* 9 99 999

θ Η R— COO-
Příklad > č.	R	MS (ISP) (M+H*)	IR(Nujol) (cm'1)
44	A	518.2	1768, 1666, 1631, 1601
45	t»'	547.1	1768,1673, 1605
46	δ,	529.2	1769,1667, 1605
47	A,	546.2	1768, 1667, 1605, 1543
48	CA	558.1	1763, 1668, 1602,
49	cť;	558.2	1769, 1672, 1605, 1556
50	A	518.2	1769,1662,1606,
51	CL·	504.2	1768, 1667,1606,
52	Λ	470.2	1768,1665, 1632,

• 44 44 · ·· • · · · 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4 · · 4 • 4 4 · 4 4444444 4

444 44 44 4 44 4

53	a	496.1	1768,1666,1605, 1547
54		470.2	1761,1664,1600
55'		566.3	1759,1659, 1599, 1530

Příklady 56 - 81

Postupem posaným v příkladu 1,

- (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(IR,1S- a [(1S,2S)-2-hydroxymethyl-l-methyl-pyrrolidin-l-ium-l-yl]-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatmonohydrojodid a

- (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-aza-l-azonia-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat-dihydrojodid se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou, benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou a (3,5-dimethylfenylsulfanyl) octovou kyselinou, a dále (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(3-hydroxy-propyl)-dimethylammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat-monohydrojodid a (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydropyrimido[1,2-a]azepin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia1-aza bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat- monohydrojodid a ♦ ·· ·* · ·· * * · · · · * · «··· • ·· · * t · «· · • · · · « · ···· · · · · ··· · · · ··· • ·· ·· ·· · ·« ··· (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-dimethyl-ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat-monohydroj odid se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou a benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou a (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(bis-2-hydroxy-ethyl)-methylammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat- monohydrojodid a

- (E) -(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(cis- a (trans-4-hydroxy-lmethyl-piperidin-l-ium-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-laza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat- monohydrojodid a

(E) -(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-karbamoylmethyl-pyridin-l-ium1- yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2en-2-karboxylat- monohydrojodid se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou a benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou, a dále (E) -(6R,7R)-7-amino-3-[3-(karboxymethyl-dimethylammonio)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2- en-2-karboxylat- monohydrojodid a (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-dimethylamino-pyridin-l-ium1-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylat- monohydrojodid a

- (E) -(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-karboxymethylsulfanylpyridin-l-ium-l-yl) -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat- monohydrojodid a (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-methyl-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat- monohydrojodid a * 0

·· ·

0 0 0 0 0

0 0 0 000 0 0 0 0

- (Ε)-(6R,7R)-7-amino-3- [3- [ [(S)-l-karboxy-2-fenyl-ethyl]dimethyl-ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat- monohydrojodid se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou, a dále

- (E) -(6R,7R)-7-amino-3- [3-[4-[W- (2-hydroxy-ethyl)karbamoylmethyl]-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-8-oxo-5thia-1- aza- bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatmonohydroj odid se acyloval (3,5-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou, a dále

- (E) -(6R,7R)-7-amino-3- [3-[4-[W- [2-(2-hydroxy-ethoxy)ethyl] -karbamoylmethyl]-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-8oxo-5-thia-l- aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydroj odid se acyloval benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou, a (Ej -(6R,7R)-7-amino-3-[3-(karbamoylmethyl-dimethylammonio)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat- monohydrojodid se acyloval ((Z)-2-kyano-vinylsulfanyl) octovou kyselinou za vzniku níže uvedených světle žlutých, pevných sloučenin:

• 44		44	•	«4
♦ · ·	4	4	4	4 9	44
• 44	•	•	4 ·	4	4
4 4 ·	• ·	•	4444	4 4	4
·· 44		44	4	44	44

R-	0 H
0	coo-
Příklad , č.	R	A	MS (ISP) (M+H‘)	IR (Nujol) (cm'!)
56	CO,/	CHjOH	554.3	1761,1666,1588, 1500
57	ca	CH2OH	561.3	1770,1676,1607
58	A	CHjOH	532.3	1765,1668,1600
59	ca		551.4	1758,1660,1614, 1590
60	CA		558.4	1763,1680,1650, 1600

• · • · • · 0 • · · · · ··· • · · · · · 0* · 0 · ······* 0

61	A		529.4	1757,1658,1614, 1544
62	CA	^nA^oh	542.3	1765,1657,1603
63	CA	^nC—A8	549.3	1769, 1672,1605
64	CA		591.4	1769, 1677,1618
65	CA	o	598.4	1770,1680,1618
66	CA	AA~oh ^-OH	558.4	1767,1658,1607
67	CA	Α<-°η '> a.oh	565.3	1761,1672,1598
68	CA,	X >_OH .N^oH	558.3	1761, 1669,1588
69	A	X >~OH .n^~oh	536.3	1769,1667,1602
70	CA/	v<V°H	554.4	1767,1659,1609
71	A,	xAoh ..nA	532.3	1771,1674,1610
72	CA,	,,ΟΟΓ	575.2	1764,1675,1658, 1601

» · · 4 4 4 · 4 • · · · 4 4 4 4 4 4

4 4 4 44 4 4 ·

4 4 4 4 4444444 4

ΊΟ * · 4 4 44 4 44 444

73	A	,,οοΡ	553.4	1765,1685,1655, 1603
74	ca,	\ * o ΆθΗ	542.4	1780,1680,1638, 1624, 1600
75	ca,	CA	561.3	1767,1649, 1605, 1570
76	ca,	jA^S^COOH	608.2	1760,1665, 1625, 1603
77	ca,		532.3	1778,1654,1602
78	A,		597.4	1766,1664,1638, 1602
79	ca,	XÍcH (9'—Q	632.4	1769,1667,1630
80	CA		670.4	1765,1658, 1645, 1600
81	*0		466.3	2210,1773,1696, 1682,1659,1610

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) K roztoku 30,6 g (0,06 mol) trimethylsilanyl esteru (E)— (6R, 7R)-3-(3-jodo-propenyl)-8-oxo-7-trimethylsilanyl- amino5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-4-karboxylové kyseliny • * 9

·'· t · «4 4 v 0,22 1 dichlormethanu se postupně během 5 minut při 0 °C přidal roztok 16,8 g (0,15 mol) 1,4-diazobicyklo[2.2.2]oktanu v 0,15 1 acetonitrilu. Tmavá reakční směs se míchala 4 hodiny při 0 °C a pak postupně během 3 minut přidalo 0,15 1 propanolu za vzniku sraženiny. Míchání pokračovalo ještě 30 minut, sraženina se odfiltrovala, promyla 0,1 1 2-propanolu a vysušila. Kvůli dalšímu přečištění se suchý materiál rozpustil v 0,5 1 vody a pH roztoku se upravilo na hodnotu 2,5 přídavkem 47% kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutovém míchání při 20 °C se odfiltrovala hnědá sraženina a čistý roztok se vakuově zahustil na objem 0,25 1. Po přidání 1,8 1 2-propanolu vznikla sraženina, která se oddělila filtrací. Surový produkt se znovu rozpustil v 0,4 1 vody, a po odstranění nerozpustných zbytků a zahuštění roztoku na 0,25 1 se roztok vysrážel přídavkem 1,5 1 2-propanolu za vzniku 20,4 g světle žlutého, pevného dihydrojodidu (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4aza-l-azonia-bicyklo[2,2,2]oktan-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5thia-1- aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

MS (ISP): 332,2 (m-2 HI+H⁺)

IR (Nujol): 1781, 1709, 1631, 1579 cm’¹ (b) Postupem posaným v příkladech 56 - 81 (a) , trimethylsilanyl ester (E)-(6R,7R)-3-(3-jodo-propenyl)-8oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-4-karboxylové kyseliny reagoval s

- 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydro-pyrimido [1,2-a]azepinem,

4-dimethylamino-pyridinem a s ·· ·· > ♦· • 4 · · • · · · · ····· · · · • · · · ·> · ··

4-methyl-pyridinem a, analogicky s postupem popsaným v příkladu 23 (a), s trimethylsilanylovaným

- (S)-2-hydroxymethyl-l-methyl-pyrrolidinem,

- 3-dimethylamino-l-propanolem,

- 2-dimethylamino-l,3-propandiolem,

- (bis-2-hydroxy-ethyl)-methyl aminem,

- 4-hydroxy-l-methyl-piperidinem,

- dimethylamino octovou kyselinou,

- pyridin-4-ylsulfanyl octovou kyselinou,

- 2-pyridin-4-yl-acetamidem,

- N-(2-hydroxy-ethyl)-2-4-yl-acetamidem a s

- N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)ethyl]-2-pyridin-4-yl-acetamidem za vzniku níže uvedených světle hnědých pevných sloučenin:

9 9

9 9

9 9 ·

9 9 999

9 9

9 9

Hl H2N-_^S^ θ' Ν A COO
Sloučenina	A	MS (ISP) (M-HI+H*)	IR (Nujol) (cm'1)
E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3(2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydro-pyrimido[ 1,2a ]azepin-l-ium-l-yl)-propenyl ]-8-oxo5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat-monohydrojodid	Ά	334.2	1782,1709, 1632,1602, 1585,1510
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4dimethylamino-pyridin-1 -ium-1 -yl)propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatmonohydrojodid	tuÁ	376.3	1780,1708, 1639
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-methylpyridin-1 -ium-1 -yl)-propenyl ]-8-oxo-5thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat-monohydrojodid		368.1	1783,1710, 1625, 1591, 1527,
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[ (1R,2S- a- [ (1 S,2S)-2-hydroxymethyl-1 -methylpyrrolidin-1 -ium-1 -yl]-propenyl ]-8-oxo-	ch2oh	324.3	1781,1708, 1638,1589,

I « 9 ί

9

9 9 9 ϊ

♦ <· • 9

5-thia-l -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat-monohydrojodid
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(3-hydroxypropyl)-dimethyl-ammonio)-propenyl ]-8oxo-5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2. karboxylat-monohydrojodid	^νΧ^,οη	340.3	1782,1711,
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethyl)-ditnethyl-ammonio]propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatmonohydrojodid	><°H ' ^-OH	298.3	1774,1719, 1681,1632, 1582,1536
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(bis-2-hydroxyethyl)-methyl-ammonio]-propenyl ]-8-oxo5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat-monohydrojodid	\A0H -N—OH	341.2	1781,1691, 1629,1593
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(cíí- a trans-4hydroxy-1 -methyl-piperidin-1 -ium-1 -yl)propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2. 0] okt-2-en-2-karboxylat-monohydrojodid	ν<γ0Η	357.3	1779,1706,
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(karboxymethyldimethyl-ammonio)-propenyl ]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo [4.2. 0] okt-2-en-2karboxylat-monohydrojodid	Άοη	342.3	1782,1628, 1528
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4karboxymethylsulfanyl)-pyridin-1 -ium-1 yl)-propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2. 0] okt-2-en-2-karboxylatmonohydrojodid	(X^S^COOH	408.2	1800,1720, 1627,1592
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4karbamoy lmethy 1-pyridin-1 -ium-1 -y 1)propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-aza-		375.3	1801,1676, 1639,1574

• · · ♦ · * · ♦ ·♦ • * · • · * »·· «4

bicyklo [4.2. 0] okt-2-en-2-karboxylatmonohydrojodid	t ·' *·· · w
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[4-[/V-(2hydroxy-ethyl)-karbamoylmethyl]pyridin-1 -ium-1 -yl]-propenyl ]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo [4.2. 0] okt-2-en-2karboxylat-monohydrojodid		419.3	1801,1639, 1543
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[[(S)-l- karboxy-2-fenyl-ethyl]-dimethylammonio] -propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2. 0] okt-2-en-2-karboxyiatmonohydrojodid	' . o -Px/OH l-O	432.4	1786,1628
(E)-(6R,7R)-7-amino-3 -[3 -[4-[7V-[2-(2hydroxy-ethoxy)-ethyl]karbamoylmethyl] -pyridin-1 -ium-1 -y 1] propenyl ]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2. 0] okt-2-en-2-karboxylatmonohydrojodid		463.4	1802,1640, 1543

Příklad 82

Postupem posaným v příkladu 2, bromid (E)-(6R,7R)-7-(2bromo-acetylamino)-8-oxo-3-(3-chinolin-l-ium-l-yl-propenyl)5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny reagoval s 2,4,5-trichlor-benzenthíolem za vzniku světle žlutého(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-3-(3-chinolin-l-ium-l-yl-propenyl)-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatu.

IR (Nujol) : 1765, 1670, 1650, 1604 cm¹

MS (ISP) : 620,0 (M+H⁺(⁷⁹Br))

Výchozí suroviny použité v příkladu 82 se připravovaly následovně:

	76	4 4 4 4 4 · · 4 4 · • ·· 4 4 4 · 4 4 4 4 4 f* 4 · 4 · 4 4 · 4 4 « 4 · « 4 «4 4 44 «
(a) Postupem	posaným	v příkladu	2	(a), chlorid-

monohydrochlorid(E)- (6R, 7R)-7-amino-8-oxo-3-(3-chinolin-lium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny, reagoval s bromacetyl bromidem za vzniku světle hnědého, pevného bromidu (E)-(6R,7R)-7-(2bromo-acetylamino)-δ-οχο-3-(3-chinolin-l-ium-l-ylpropenyl)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

MS (ISP): 488,2 (M+H⁺(⁷⁹Br) )

Příklady 83 - 102 (b) Postupem posaným v příkladu 2, bromid (E)-(6R,7R)-7-(2bromo-acetylamino) —3 —.[3— (4-methyl-morfolin-4-ium-4-yl) propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny reagoval s

- benzooxazol-2-thiolem,

- 2,4,5-trichlorbenzen thiolem,

- 2-methoxy-benzenthiolem,

- 3,5-dimethoxy-benzenthiolem,

- 3-merkapto-benzoovou kyselinou,

4-merkapto-benzoovou kyselinou,

• ·»	• ·		9	« ·
• * ·*	•	9	9	•	•
9 99	•		9 9	•	9
9 9 9 9 9 « ·	« · • *	♦	9 999 •	• * • ·	9

(2-merkapto-fenyl) methanolem,

- 3, 4-dimethoxy-benzenthiolem,

- 2-fenoxy-benzenthiolem,

- 4-acetylamino-benzenthiolem,

- 4-(4-chlorfenoxy)-benzenthiolem,

- 6-merkapto-naftalen-2-karboxylovou kyselinou a se

- 7-merkapto-4-methyl-chromen-2-onem, a dále bromid(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetylamino) - 3-[3(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio) -propenyl] -8-oxo-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny reagoval s

- benzooxazol-2-thiolem,

- benzothiazol-2-thiolem,

- 2,4,5-trichloro-benzenthiolem,

- 6-merkapto-naftalen-2-karboxylovou kyselinou,

- 7-merkapto-4-methyl-chromen-2-onem, a s

- rac-5-(4-merkapto-fenyl)-piperidin-2-onem za vzniku následujících světle žlutých, pevných sloučenin:

• · · * · * · • « « · · 9 · «· · « · · · * • · ♦ · ·«···*· · «· ·♦ 9 ··

R-	O H —θ\Α“·Νη—{'θη coo-
Příklad : č.	R	A	MS (ISP) (M+H·)	IR (Nujol) (cm‘l)
83	CA	\A°	531.1	1769,1677,1606, 1559
84			592.0 (35C1)	1762,1672,1644, 1598
85	gc		520.2	1768,1667,1605
86	A		550,5	1769,1672,1603
87	jA HOOC'^5^·/	10	534.2	1769,1673,1638, 1594

• 4

4 · · · · 44 • 444 4 4» 44

44 4444 44 4 • 4 4 4 4 4 4444 <4 4 4 4

444 ·*· 444

4444 4- 4 Φ 4 4 4 4 4 ·

88		\Φθ	534.2	1769,1677,1633, 1593
89	αΓ	\rT°	520.2	1768,1666,1605
90		\fT°	549.3	1767,1665, 1606
91	οφ	\ίΓθ	582.1	1765,1672, 1602
92		30	547.1	1766,1672,1591
93	00Q.,	30	616.1 (35C1)	1766,1670,1600
94		30	584.4	1771,1681,1625, 1609
95		30	632.4
96	σ?		532.1	1768,1692, 1631, 1601
97	ΟΦ	χ/Ν’^'ΝΗ2	548.1	1767,1691,1631, 1602
98	CkY'%r'cl οΛΧ/	GN‘^xU'nhj	592.9 (35C1)	1763,1692, 1688, 1647, 1596
99			585.4	1772,1750,1702, 1664.1628,1590
100	ο4&/	*7ν—^νη2	573.4	1758,1712,1683, 1648, 1598

0» · » 0 · · » ·»»» · 0« 0 0 0 0 0 00 0000 · 0 0 0 0 0 0 0 0000000 0 0 • 0000 «0 0 00 000

101			562.2	1766,1675,1631, 1606
102	H		588.4	1766,1689,1637, 1601

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) Postupem posaným v příkladu 2 (a),

- chlorid-monohydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4methyl-morfolin-4-ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, a chlorid-monohydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-3-[3(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]-8-oxo-8thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny reagovaly s bromacetyl bromidem za vzniku světle hnědých, pevných sloučenin, a to

- bromidu (E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetamino)-3-[3-(4-methylmorf olin-4-ium-4-yl ) -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

MS (ISP) : 460,1 (M-HBr+H⁺(⁷⁹Br) ) , a bromidu(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetamino)-3-[3(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

MS (ISP):

461,1 (M-HBr+H⁺ (⁷⁹Br) ) .

Příklady 103 -104

Používal se postup popsaný v příkladu 2, ale triethylamin se nahradil ekvimolárním množstvím 4-methyl-morfolinu; (E)-(6R,7R)-7-(2-bromo- a (E)(6R,7R)-7-(2-jodo- acetamino)-3-[3-(4-karbamoylmethyl1,4-diazonia- bicyklo[2.2.2] oktan-4-yl)-propenyl]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat reagoval s benzo- thiazol -2-thiolem, resp. s 3,5dimethyl-benzenthiolem. Během chromatografického přečištění na MCI gelovém CHP20P se jako eluent nejprve použil 0,5% roztok chloridu sodného, a pak 0 až 30% vodný roztok acetonitrilu. Frakce obsahující produkt se vakuově zahustily a vysušily vakuovým vymrazováním. Získaný amorfní produkt se rozetřel s ethylacetatem za vzniku následujících světle žlutých, pevných sloučenin:

(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-karbamoylmethyl-l,4-diazoniabicyklo[2.2.2] oktan-4-yl)-propenyl]-7-[2-(naftalen-2ylsulfanyl)-acetamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat chloridu,

MS (ISP):

608,3 (M-C1~) ⁺ (E)-(6R,7R)-3-[3-(4-karbamoylmethyl-l,4-diazoniabicyklo[2.2.2] oktan-4-yl)-propenyl]-7-(2-[3,5dimethyl-fenylsulfanyl)-acetamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat chloridu,

MS (ISP) :

586, 3 (M-C1’)⁺.

• ·· «· · ·· • · · · · · · *·« • ·· · · · · 9 9 « 9 999 9 9999 9 9 9 • * · « 9 · 9 9'

99999 9 9 9 9 9 9

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) Do ledového roztoku 1,12 g 1,4-aza-bicyklo[2.2,2] oktanu v 10 ml N,N-dimethylacetamidu se přidalo 1,85 g 2-jodo-acetamidu. Roztok se míchal 3 hodiny při 20 °C a pak se po částech přidalo 0,15 1 ethylacetatu. Směs se míchala 1 hodinu a vzniklé krystaly se oddělily filtrací, promyly 0,1 1 ethylacetatu a vysušily za vzniku 2,9 g bílých krystalů 4-karbamoylmethyl-l-aza-4-azonia-bicyklo[2.2.2]oktan jodidu.

NMR (DMSO-de): 3,06 (široké t, 6 H) ; 3,51 (široké t,

H); 3,97 (s, 2 H); 7,70 (široké s, 1H); 7,90 (široké s, 1H) ppm.

(b) Postupy popsanými v příkladech 23 až 25 (a) se 4-karbamoylmethyl-l-aza-4-azonia-bicyklo[2.2.2] oktan jodid silanyloval hexamethyldisilazanem v acetonitrilu, a pak reagoval s trimethylsilanyl esterem (E)-(6R,7R)-3-(3jodo-propenyl)-8-oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-4-karboxylové kyseliny za vzniku světle žlutého, pevného (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-karbamoylmethyl-l,4-diazoniabicyklo[2.2.2] oktan-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat jodidumonohydroj odidu.

IR (Nujol): 1811, 1688, 1640, 1598 cm’¹

408,4 (M-HI-I’) ⁺

MS (ISP):

• ·· 4« 4 44 · • «♦4 · * « 4 444

44 4 44 4 4 4 4 • * 444 · 4444 «44 4

4 4 4 4 4 4 » 4 4 4 44 (c) K suspenzi 0,66 g (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4karbamoylmethyl-1,4-diazonia- bicyklo[2.2.2] oktan-4-yl)propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat jodidu-monohydrojodidu v 8 ml roztoku dichlormethan/acetonitril (1:1) se přidalo 1,3 ml

N,O-bis(trimethylsilanyl)trifluoracetamidu a směs se míchala 1 hodinu při 20 °C. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se přidalo 0,35 ml bromacetyl bromidu a míchání pokračovalo ještě 30 minut. Vzniklý roztok se překapal do 0,15 1 diethyletheru obsahujícího 0,1 ml vody. Směs se míchala 30 minut při 20 °C a následně se vzniklá sraženina oddfiltrovala, promyla 30 ml diethyletheru a vysušila. Vznikla hnědá, pevná látka, která se nechala suspendovat v 10 ml vody. Po úpravě pH na hodnotu 2,5 přídavkem 2N NaOH se přidalo 0,15 1 2-propanolu a směs se míchala 30 minut při 20 °C. Sraženina se odfiltrovala, opět se promyla 30 ml diethyletheru a vysušila za vzniku 0,48 g světle hnědé, práškovité směsi (E)-(6R,7R)-7-(2-bromo- a (E)-(6R,7R)-7(2-jodo- acetylamino)-3-[3-(4-karbamoylmethyl-l,4-diazoniabicyklo [2.2.2] oktan-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatu.

MS (ISP): 528,4 ( M+H⁺(⁷⁹Br-produkt) ) ; 576,2 (M+H⁺(Iprodukt))

Příklad 105

Postupem popsaným v příkladu 1, chioridmonohydrochlorid(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]-8-oxo-8-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se acyloval (E)-[2,5-dichloro-4-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)fenylsulfanyl] octovou kyselinou a přečistil se

444 444 44

4444 44 4 444 • 44 4444 44

4 444 4444444 4

4 · 44 4 44

44444 44- 4 44 4 chromatograficky na MCI gelovém CHP20P za použití 0 až 50% vodného roztoku acetonitrilu jako eluentu. Vznikl světle žlutý, pevný (6R,7R)-3-[3-((E)-karbamoylmethyldimethyl-ammonio)-propenyl]-7- [ (E)-2-[2,5-dichloro-4-(2terc-butoxykarbonyl-vinyl)fenylsulfanyl]-acetylamino]-8oxo-8-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat.

Roztok 0,25 g této sloučeniny ve směsi 4 ml dichlormethan/O,5 ml anisol/2 ml trifluoroctová kyselina se míchal 2 hodiny při 20 °C. Roztok se pak vakuově odpařil a olejovitý zbytek se rozetřel s 50 ml diethyletheru za vzniku 0,24 g světle žlutého, pevného monotrifluoracetatu (6R,7R)-3-[(E)-3-(karbamoylmethyldimethyl-ammonio)-propenyl]-7-[ (E)-2-[4-(2-karboxyvinyl)-(2,5-dichloro-fenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-8thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylově kyseliny.

IR (Nujol) : 1776, 1695, 1632, 1544 cm“¹

MS (ISP): 629,2 (M-CF₃COOH+H⁺(³⁵C1) )

Příklady 106 - 108

Postupem popsaným v příkladu 105, chlorid-monohydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4methyl-morfolin-4-ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, (E) -(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(bis-2-hydroxy-ethyl)-methylammonio]- propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylat monohydrojodid a • 00 99 9 00 • 0 · 0 00* 000 • 00 »000 00 0 0 000 0000000 0 000 00 0 00

000 00 0 9 0 00 »

- (Ε)-(6R,7R)-3-[3-(4-aza-l-azonia- bicyklo[2.2.2] okt-1yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat dihydrojodid se acylovaly (E)-2-[2,5-dichloro-4-(2-terc-butoxykarbonylvinyl)fenylsulfanyl] octovou kyselinou a přečistily se terc-butyl esterem za vzniku světle žlutých, pevných látek:

monotrifluoracetatu (6R,7R)-7-[(E)-2-[4-(2-karboxyvinyl)-(2,5-dichloro-fenylsulfanyl)- acetylamino]-3-[(E)-3(4-methyl-morfolin-4-ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (Nujol) : 1772, 1664, 1632, 1577 cm“¹

MS (ISP) : 628,2 (M-CF₃COOH+H⁺ (³⁵C1) ) monotrifuoracetatu (6R,7R)-3-[(E)-3-[(bis-2-hydroxyethyl)-methyl-ammonio)- propenyl]-7-[(E)-2-[4-(2-karboxyvinyl)-2,5-dichloro-fenylsulfanyl]-acetylamino]-8-OXO-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (Nujol) : 1773, 1670, 1630, 1577 cm'¹

MS (ISP): 46,2 (M-CF₃COOH+H⁺(³⁵C1) ) a

ditrifluoroacetatu (6R,7R)-3-[(E)-3-(4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2] okt-l-yl)-propenyl]-7-[(E)-2-[4-(2-karboxyvinyl)-2,5-dichloro-fenylsulfanyl]-acetylamino]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

1773, 1670, 1630, 1577 cm’¹

IR (Nujol):

• ·* »· · ·· ····»·» * · · • ·· » · · · · · • ♦ * · · · ···· « · · • · · «·· 9 9 ·«· ·* ·♦ · ·· ·

MS (ISP): 639,2 (M-CF₃COOH+H⁺ (³⁵C1) ) .

Příklad 109

Postupem popsaným v příkladu 105, chlorid-monohydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3~[3-(4methyl-morfolin-4-ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5- thia-1aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se acyloval (E)-(2-[4-[2-(terc-butoxykarbonyl-methylkarbamoyl)-vinyl]-2,5-dichloro-fenylsulfanyl] octovou kyselinou a přečistil se terc-butyl esterem za vzniku světle žlutého, pevného trifluoroacetatu (6R,7R)-7-[2-[4-[2-(E)-2-[4-(2karboxymethyl-karbamoyl)-vinyl]-2,5-dichlorofenylsulfanyl] -acetylamino]-3-[(E)-3-(4-methyl-morfolin4-ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

IR (Nujol): 1772, 1721, 1658, 1630 cm’¹

MS (ISP): 685,2 (M-CF₃COOH+H⁺(³⁵C1) ) .

Příklad 110

Postupem popsaným v příkladu 105, chloridmonohydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]- 8-oxo-5- thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se acyloval (E)-(2-[4-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)87

4

4 4

4444 4

fenylsulfanyl] octovou kyselinou a přečistily se tercbutyl esterem za vzniku světle žlutého, pevného monotrifluoroacetatu (6R, 7R)-3-[(E)-3-(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]-7-[(E)-2-[4-(2karboxy-vinyl)-fenylsulfanyl]-acetylamino]-8-oxo-8thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

IR (Nujol):

1779, 1694, 1634, 1592 ciť¹

MS (ISP):

561,3 (M-CF₃COOH+H⁺)

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) Roztok 2,24 g ethyl esteru (4-formyl-fenylsulfanyl) octové kyseliny a 4,72 g terc-butyl esteru (trifenylfosforanyliden) octové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se temperoval 15 hodin na 20 °C. Pak se roztok vakuově odpařil a olejovitý zbytek se chromatografoval na silikagelu za použití roztoku dichlormethan/hexan (1:1) jako eluentu. Vzniklo 2,53 g bezbarvého, olejovitého ethyl esteru (E)-2-[4-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)-fenylsulfanyl] octové kyseliny.

K roztoku tohoto materiálu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidalo 8 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchala 2 hodiny při 20 °C. Čistý roztok se zředil 20 ml ethyl acetatu a pak se extrahoval 30 ml vody. Vodná vrstva se ochladila ledem, okyselila na pH = 2,8 přídavkem 3W HC1 a směs se extrahovala 60 ml ethyl acetatu. Organická vrstva se sušila přes síran sodný, vakuově odpařila a zbytek se nechal krystalizovat z roztoku ethyl acetat/hexan za vzniku

9 9

9 9 4

9 9994 4

4 9

4 ·· ·

9

1,78 g bílých krystalů (E)-2-[4-(2-terc-butoxykarbonylvinyl)-fenylsulfanyl] octové kyseliny.

NMR (DMSO-dg) : 1,48 (s, 9H); 3,89 (s, 2H); 6,50 (d,

1H) ; 7,31 (d, 2H) ; 7,53 (d, 1H) ; 7,64 (d, 2H) ppm.

Příklady 111 - 113

Postupem popsaným v příkladu 105, (E)-(6R,7R)-7-amino-3[3-(4-terc-butoxykarbonyl-methyl)-1,4-diazonia- bicyklo [2.2.2]okt-l-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylat jodid-monohydrojodid se acyloval

- naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou,

- benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou a (3,5-dimethyl-fenylsulfanyl) octovou kyselinou a po přečištění terc-butyl esterem vznikly následující světle žluté, pevné sloučeniny:

R . SAL-Νη—ΤθΊ ιΑψ*Αθθ COO'
Příklad č.	R	MS (ISP)	IR (Nujol) (cm‘l)
111	CA	631.9 (M*+Na)

• ·♦ ·· 4 44

4444 444 444 • 44 4444 44

444 4 4444 4 4 4

444 44 4 44

44444 44 4 44 4

112	Ol·		1766,1632,1612
113	A	587.4 (M*+H)	1767,1633,1610

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) K ledovému roztoku 5,61 g 1,4-diaza-bicyklo[2.2.2]oktanu v 50 ml N, N-dimethyl- acetamidu se přidalo 7,33 ml tercbutyl-2-bromacetatu. Roztok se míchal 4 hodiny při 20 °C a pak se přidalo 0,5 1 ethylacetatu a 0,3 1 diethyletheru.

Vzniklá sraženina se odfiltrovala, promyla se 0,5 1 ethylacetatu a vysušila za vzniku 14,7 g bílého, krystalického 1-terc-butoxykarbonylmethyl-4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromidu.

NMR (DMSO-dg) : 1,48 (s, 9H); 3,07 (široké t, 6H) ;

3,48 (široké t, 6H); 4,28 (s, 2H) ppm.

(b) Postupy popsanými v příkladech 23 až 25 (a) , 1terc-butoxykarbonylmethyl-4-aza-l-azonia- bicyklo[2.2.2] oktan bromid se silanizoval hexamethyldisilazanem v acetonitrilu a následně reagoval s trimethylsilanyl esterem (E)-(6R,7R)-3-(3-jodo-propenyl)-8-oxo-7trimethylsilanylamino-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny za vzniku světle žlutého, pevného (E)(6R, 7R)-7-amino-3- [3- (4-terc-butoxykarbonylmethyl)-1,4diazonia- bicyklo[2.2.2] oktan-190 ·· » « ·· yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4 .2.0]okt-2-en-2karboxylat j odidu-monohydrojodidu.

IR (Nujol): 1743, 1611 cm“

Příklady 114 - 117

Postupem popsaným v příkladu 1, (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3—[4—(4-morfolin-4-yl-butyl)morfolin-4-ium-4-yl] -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat dihydrojodid a (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[dimethyl-(4-dimethylaminobutyl)-ammonio] -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat dihydrojodid se acylovaly naftalen-2-ylsulfanyl ocotovou kyselinou, a také benzothiazol-2-ylsulfanyl ocotovou kyselinou za vzniku následujících světle žlutých, pevných látek:

• 94 99 9 • · · 9 9 9 4

99 9 9 9 9

9 499 999*9

9 9 9 9 9

99999 49 9

	R— (	COO
1 Příklad č.	R	A	MS (ISP)	IR (Nujol) (cm·1)
114	OCX,		667.5	1771,1676, 1610
115		CO-o	674.3	1770,1679,1610
116	αχ,		583.4	1762,1670,1582
117	CA		590.4	1769,1678,1610

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) Postupy popsanými v příkladech 56 až 81 (a), trimethylsilanyl ester (E)-(6R,7R)-3-(3-jodo-propenyl)-8oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylové kyseliny reagoval s 4,4'-butan-1,4-diylbis-morfolinem, resp. s

Ν,Ν,Ν ,N -tetramethyl-1,4-butandiaminem za vzniku světle hnědých pevných látek:

- (E)-(6R,7R)-7-amino-3- [3- [4 - (4-morfolin-4-yl-butyl)morfolin-4-ium-4-yl] -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat dihydrojodidu ·* ·

IR (Nujol)

1781, 1593, 1520 cm’¹

MS (ISP)

467,4 (M-2HI+H⁺) , • · · • ····

- (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[dimethyl-(4-dimethylaminobutyl)-ammonio] -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat dihydrojodidu

IR (Nujol): 1782, 1596, 1520 cm’¹

MS (ISP): 383,4 (M-2HI+H⁺) .

Příklad 118

Postupem popsaným v příkladu 1, (E)-(6R,7R)-7-amino3-[3-(3-terc-butoxykarbonylaminoacetoxy-propyl]-dimethylammonio) -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylat monohydrojodid se acyloval naftalen-2ylsulfanyl octovou kyselinou za vzniku' (E)-(6R,7R)-7-[2(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[3-(3-terc-butoxykarbonylaminoacetoxy-propyl]-dimethyl-ammonio)-propenyl·]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylatu.

Roztok 40 mg tohoto materiálu v 0,5 ml trifluoroctové kyseliny se míchal 20 minut při 0 °C. Rozpouštědlo se vakuově odpařilo a zbytek se třel 1 hodinu při 0 °C s 10 ml 0,427 roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Pevný podíl se odfiltroval, promyl se 20 ml diethyletheru a vysušil se za vzniku 34 mg bílého, pevného chloridu (E) -(6R, 7R)-3-[3-(3-aminoacetoxy-propyl)-dimethyl-ammonio]propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

·· ·* · <J

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9 9999 9 9

9 9 9 9 9 >99 99 9 <

MS (ISP)

599, 1 (M-2 HC1+H⁴

Výchozí suroviny použité ve výše popsaném příkladu se připravovaly následovně:

(a) K ledovému roztoku 6,2 g 3-dimethylamino-l-propanolu, 10,5 g N- (terc-butylkarbonyl) glycinu a 1,8 g 4-dimethylamino-pyridinu v 0,2 1 dichlormethanu se přidalo 13,8 g N(3-dimethylamino-propyl)-N'-ethylkarbodiimidu monohydrochloridu a reakční směs se míchala 4 hodiny při 0 °C. Rozpouštědlo se vakuově odpařilo a olejovitý zbytek se zpracoval chromatograficky na silikagelu za použití směsi ethyl acetat/aceton/triethylamin (5:5:1) jako eluentu. Po odpaření rozpouštědla vzniklo 13,7 g vitého 3-dimethylaminopropyl butoxykarbonylamino-octové kyseliny.

bezbarvého, olejoesteru tercNMR (CDC1₃) : 1,45 (s, 9H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,22 (s, 6H) ;

2,34 (t, 2H); 3,90 (d, 2H); 4,20 (t,

2H); 5,30 (široké t, 1H) ppm (b) 3-Dimethylaminopropyl ester terc-butoxykarbonylaminooctové kyseliny se nechal působit s hexamethyldisilazanem a sacharinem v acetonitrilu. Výsledný roztok reagoval s trimethylsilanyl esterem (E)-(6R,7R)-3-(3-jodo-propenyl)8-oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v dichlormethanu a produkt se srážel přídavkem 2-propanolu analogicky, jako v příkladech 23 - 25 (a) . Roztok 5 g surového reakčního produktu ve 20 ml vody ukazoval hodnotu pH=6,2. Po přidání 50 ml 2-propanolu se vytvořila jemná sraženina, která se odfiltrovala. Čirý roztok se vakuově zahustil na objem 20 ml • ·:. · · · 00 · ··· · · · · · · ·· • ·· · · · · 0 0 ·

0 0 · 0 0 0000 000 0 000 000 0 0 0

00000 00 0 00 000 a pak se nechal za stálého míchání reagovat s 300 ml 2propanolu. Vzniklá sraženina se odfiltrovala a vysušila za vzniku 1,0 g světle hnědého, pevného (E)-(6R, 7R)-7-amino-3[3-(3-terc-butoxykarbonyl- aminoacetoxy-propyl]-dimethylammonio) -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylatu monohydrojodidu.

IR (Nujol): 1755, 1697, 1598 cm^-1

MS (ISP): 499,4 (M-2 HI+H⁺) .

Příklady 119 - 122

Postupem popsaným v příkladu 118, (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[(3-terc-butoxykarbonylaminopropyl)-dimethyl-ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydrojodid se acyloval naftalen-2-ylsulfanyl octovou kyselinou, resp. benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou a

- (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[[(3-(terc-butoxykarbonylmethyl-amino)-propyl]-dimethyl-ammonio]-propenyl]-8-oxo5-thia-l-aza-bícyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydrojodid a

- (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[4-(3-terc-butoxykarbonylaminopropylkarbamoyl)-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydroj odid • · e · * · · · • · · · · · · · · • ·· ······ •4 4 4 4 4 4444 44 4

4444 ·4 4 44 4 se acylovaly benzothiazol-2-ylsulfanyl octovou kyselinou. Výsledné produkty reagovaly s trifluoroctovou kyselinou a s 0,4W roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyl etheru za vzniku následujících bílých, pevných sloučenin:

	Q H „ R— -z- N A ° COOH Cl		HCI
Příklad : č.	R	A	MS (ISP) (M-2HC1+H*)
119	ca.		541.4
120			548.4
121		X-Jk	562.4
«
122	CO7	χΑ^^.	625.4	XY

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

• · « « (a) Ν,Ν-Dimethyl-l, 3-propandiamin, N,N,N'-trimethyl-l, 3propandiamin a 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopropylkarbamoyl) -pyridin reagovaly s hexamethyldisilazanem a sacharinem v acetonitrilu; každý z výsledných roztoků pak reagoval s trimethylsilanyl esterem (E) - (6R, 7R)-3-(3-jodo-propenyl)-8-“' oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny v dichlormethanu a odpovídající produktyse srážely přídavkem 2-propanolu, analogicky jako v příkladech 23 - 25 (a). Surový reakční produkt se přečistil vysrážením z vodného roztoku přídavkem 2-propanolu při pH mezi 5 a 7, analogicky jako příkladu 118 (a), za vzniku světle hnědých, pevných (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [3- [ (3-terc-butoxykarbonylaminopropyl) -dimethyl-ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydrojodidu

MS (ISP) : 441,4 (M-HI+H⁺)

- (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[3- [ [ (3-(terc-butoxykarbonyl-methylamino) -propyl] -dimethyl-ammonio] -propenyl] -8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydroj odidu

MS (ISP) : 455,3 (M-HI+H+)

9Ί • 4 4 · ♦ ♦ 44

444 4 4 44 «44

44 4444 44

4 444 4444444 4

44· 444 44

44444 44 4 44 4

E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-[4-(3-terc-butoxykarbonylaminopropylkarbamoyl)-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydroj odidu

MS (ISP): 518,5 (M-HI+H⁺) .

(b) K roztoku 10,2 g W,W-dimethyl-l, 3propandiaminu ve 200 ml 66% vodného roztoku dioxanu se přidalo 24,1 g bis-(1,1-dimethylethyl) esteru dikarbonové kyseliny a 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchala 1 hodinu při 20 °C a čirý roztok se pak rozdělil mezi 300 ml ethyl acetatu a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se sušila přes síran sodný a vakuově odpařovala za vzniku 12,4 g surového N,Ndimethylamino-W-terc-butoxykarbonyl-1,3-propandiaminu ve formě bezbarvé, olejovité látky.

NMR (DMSO-d6) :	1,37	(s, 9H); 1,48	(m, 2H);	2,09 (s,
	6H) ;	2,16 (t, 2H) ;	2,91 (m,	2H) ;
	6,77	(široké t, 1H)	ppm

(c) Ν,Ν,Ν'-Trimethyl-1,3-propandiamin a N- (3-amino-propyl)pyridin-4-karboxamid se zpracovávaly analogicky jako v předcházejícím případě za vzniku bezbarvého, olejovitého

- N'-terc-butoxykarbonyl- Ν,Ν,Ν'-trimethyl-1,3propandiaminu, a bílého, krystalického

- N'-[3-terc-butoxykarbonylamino-propyl]-pyridin-4karboxamidu.

• · • ·

NMR (DMSO-d₆)

• fct · · ···· · ·

1,37 (s, 9H); 1,63 (m, 2H); 2,97 (m 2H); 3,26 (m, 2H); 6,83 (široké t, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,72 (d, 2H) ; 8,78 (široké t, 1H) ppm.

Příklad 123

K míchané suspenzi 122 mg chloridu-hydrochloridu (E)-(6R, 7R)-3-[3-[(3-amino-propyl)-dimethyl-ammonio]propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml N,27-dimethylf ormamidu se přidaly během 1 hodiny při 20 °C tři dávky 52 mg fenylmethyl esteru- hydrochloridu methanimidové kyseliny a s každou dávkou se současně přidalo 0,04 ml tetramethylguanidinu. Míchání pokračovalo 1 hodinu a pak se směs chromatograficky přečistila na MCI gelovém CHP20P chromatografu za použití 0 až 30% vodného roztoku acetonitrilu jako eluentu. Frakce obsahující požadovaný produkt se vakuově zahustily a sušily vymrazováním. Zbytkový amorfní materiál se rozmíchal s 10 ml 0,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Vznikla bílá, pevná látka, která se odfiltrovala, promyla 20 ml diethyletheru a vysušila za vzniku bílého, pevného chloridu- hydrochloridu (E)-(6R, 7R)-3-[3-[3-(formimidoylamino-propyl)-dimethylammonio] -propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny.

MS (ISP):

568,4 (M-2HC1+H+) .

Příklad 124

99	• ·· ·· · ·· • · · ♦ · · » ·$· • ·· *·«« · 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 · • · ♦ · · · * · · · ·
K míchané	suspenzi	122	mg chloridu-

hydrochloridu(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-amino-propyl)-dimethylammonio] -propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylsulfoxidu se přidalo 60 mg 1H-1,2,3-triazol-l-karboximidamidu monohydrochloridu a následně 0,05 ml tetramethylguanidinu. Směs se míchala 2 hodiny při 20 °C a pak se chromatograficky přečistila na na MCI gelovém CHP20P chromatografu za použití 0 až 30% vodného roztoku acetonitrilu jako eluentu. Frakce obsahující požadovaný produkt se vakuově zahustily a sušily vymrazováním. Zbytkový amorfní materiál se rozmíchal s 10 ml 0,4W roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Vznikla bílá, pevná látka, která se odfiltrovala, promyla 20 ml diethyletheru a vysušila za vzniku bílého, pevného chloridu-hydrochloridu (E)-(6R,7R) -3-[3- [ (3-guanidinopropyl)-dimethyl-ammonio]-propenyl]-7-[2-(naftalen-2ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

MS (ISP) : 583,4 (M-2HC1+H⁺) .

Příklady 125 - 126

Postupem popsaným v příkladu 123,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[3-[dimethyl-(3-methylaminopropyl)- ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a

100 • · · J · • 4 · · • · 4 · · · • 4 4 · · · · · • 4 4 · ·· *

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-aminopropylkarbamoyl]-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-7-[2(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny reagovaly s fenylmethyl esterem-hydrochloridem methanimidové kyseliny za vzniku bílých, pevných sloučenin

- chloridu-hydrochloridu (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[3-[[3-(formimidoyl-methylamino)-propyl]-dimethyl- ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

MS (ISP): 589, 4 (M-2HC1+H⁺) , a také

- chloridu-hydrochloridu (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[3-[4-(3-formimidoylaminopropylkarbamoyl]-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

MS (ISP): 652,4 (M-2HC1+H⁺) .

Příklady 127 - 128

Postupem popsaným v příkladu 124,

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[3-[dimethyl-(3-methylaminopropyl)- ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a

101

- chlorid-hydrochlorid (E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-aminopropylkarbamoyl]-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-7-[2(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny reagovaly s 1H-1,2,3-triazol-l-karboximidamidemhydrochloridem za vzniku bílých, pevných sloučenin

- chloridu-hydrochloridu (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[3-[dimethyl-[3-[ (1-methylguanidino)-propyl]- ammonio]-propenyl]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

MS (ISP): 604,4 (M-2HC1+H⁺) , a také

- chloridu-hydrochloridu (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[3-[4-(3-guanidinopropylkarbamoyl)-pyridin-l-ium-l-yl]-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

MS (ISP): 667,4 (M-2HC1+H⁺) .

Příklady 129 - 134

Postupem popsaným v příkladu 2, kdy trimethylamin se zamění za ekvimolární množství 4-methylmorfolinu, (E)-(6R, 7R)-7-[(R)-2-bromo-propionylamino]-3-[3(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)-propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat reagoval s

- benzothiazol-2-thiolem,

- 3,5-dimethyl-benzenthiolem,

- 6-merkapto-naftalen-2-karboxylovou kyselinou, resp.

- 7-merkapto-4-methyl-chromen-2-onem a (E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-bromo-propionylamino]—3—[3—(4— methyl-morfolin-4-ium-4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat reagoval s benzothiazol-2-thiolem a s

- 3,5-dimethyl-benzenthiolem za vzniku následujících světle žlutých, pevných sloučenin:

		103	• ·« ·» « ·· •» · · · « · «« • · · « ··· · « 4 · · # · ·«····· φ ·· · · · · ♦ · ··	« •
R—	CH, IA -S—C—CONH	COO-
Příklad č.	R	A	MS (ISP) (M+H*)	IR (Nujol) (cm'1)
129	CA	\ 0 ^/Ν·^'ΝΗί	562.3	1769,1692,1604
130	A,	^/n-vANHj	533.4	1768,1685,1664, 1601
131	AX	\. 0 -ζΡ'ΆΝΗ2	599.4	1770,1692,1625, 1595
132	Aa		587.4	1769, 1690,1602
133	CA	\A<? zNA	561.4	1769,1674,1609
134 1	A,	Q /'	532.4	1769,1670,1608

103

Výchozí suroviny použité ve výše popsaných příkladech se připravovaly následovně:

(a) Trimethylsilanyl ester (E)-(6R,7R)-3-(3-jodo-propenyl)8-oxo-7-trimethylsilanylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny reagoval

104

ΦΦ φ · · φ· * · · φφφ φ ♦ · • · · · · · • ΦΦΦΦΦΦΦ * «φ φ φφ φ analogicky jako v příkladech 23 ař 25 (a), ale 4-hydroxypiperidin se nahradil 2-dimethylamino-acetamidem nebo 4-methyl-morfolinem za vzniku následujících světle hnědých, pevných sloučenin:

(E) -(6R, 7R)-7-amino-3-[3-(karbamoylmethyl-dimethylammonio)- propenyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat monohydroj odidu

MS (ISP): 341,2 (M-HI+H⁺) , (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-methyl-morfolin-4-ium-4yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylat monohydrojodidu

MS (ISP) : 340,3 (M-HI+H⁺) .

(b) K suspenzi 1,4 g (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3(karbamoylmethyl-dimethyl-ammonio)- propenyl]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en -2-karboxylatu monohydroj odidu ve 24 ml směsi dichlormethan/acetonitril (1:1) se přidaly 4 ml W,O-bis(trimethylsilanyl)-trifluoracetamidu a směs se míchala 30 minut při 20 °C. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se přidalo 2,5 g (R)-2-bromo-propionyl chloridu a míchání pokračovalo ještě 5 minut. Roztok se pak kapal do 0,5 1 diethyletheru obsahujícího 0,2 ml vody. Směs se míchala 30 minut, pak se vzniklá sraženina odfiltrovala, promyla se 50 ml diethyletheru a vysušila se. Hnědý pevný produkt se nechal suspendovat v 5 ml vody. Po úpravě pH na 2,5 přídavkem 2N NaOH se přidalo 0,3 1 2-propanolu a směs se míchala 30 minut při 20 °C. Vytvořila se sraženina, která se odfiltrovala, promyla se 50 ml diethyletheru a vysušila se za vzniku 1,3 g světle hnědého prášku (E)-(6R,7R)-7-[(R)4 ♦

105

44 ·4 · • 44 4 4 4 4 • 44 4444 « 444 44444

44444 44 4 44 4

2-bromo-propionylamino]-3-[3-(karbamoylmethyl-dimethylammonio)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylatu.

NMR (D2O) : 1,66	(d,	3H) ;	3, 11	(s	t	3H) ;	3,12	(s, 3H);
3,56	(dd,	2H)	; 3,91	(	s,	2H)	; 4,	10 (d,
2H) ;	4,47	(q<	1H) ;	5,	08	(d,	1H) ;	5,50 (d,
1H) ;	5,83	(m,	1H) ;	6,	83	(d,	1H)	ppm

MS (ISP): 475,1 (M+H⁺(⁷⁹Br) ) .

(c) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[3-(4-methyl-morfolin-4-ium-4yl) -propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat monohydrojodid se zpracoval postupem popsaným v bodě (b) za vzniku světle žlutého, pevného (E)-(6R,7R)-7((R)-2-bromo-propionylamino)-3- [3- (4-methyl-morfolin-4-ium4-yl)-propenyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylatu.

MS (ISP): 474,2 (M+H⁺ (⁷⁹Br) ) .

Následující příklady představují farmaceutické preparáty obsahující deriváty cefalosporinu uváděné v předkládaném vynálezu:

Příklad A

Výroba suchých ampulí pro intramuskulární aplikaci:

Lyofilizovaný (mrazově sublimovaný) 1 g propenyl cefalosporinu se připraví obvyklým způsobem a naplní se do ampule. Sterilní vodní ampule obsahuje 10% propylen glykol.

106 • ·· • 4 · 4 4

4· 4 4

44444 4 4 4

Před aplikací se lyofilizát smíchá s 2,5 ml 2% vodného roztoku lidokainu hydrochloridu.

Jako účinná látka se může použít některý z preparátů, které se popisují ve výše uvedených příkladech.

Příklad B

Výroba suchých ampulí pro parenterální aplikaci:

Vzorek 0,25 - 0,28 g derivátu propenyl cefalosporinu libovolně ve směsi s 0,25 - 0,28 g karbapenem antibiotikem nebo 0,25 - 0,28 g inhibitoru β-laktamasy se připraví obvyklým způsobem a naplní se do ampule ve formě

a) suchého prášku (krystalického, amorfního nebo lyofilizátu) derivátu propenyl cefalosporinu, libovolně smíšeného se suchým práškovitým karbapenem antibiotikem nebo inhibitorem β-laktamasy; nebo

b) lyofilizátu roztoku derivátu propenyl cefalosporinu, libovolně smíšeného s lyofilizátem roztoku karbapenem antibiotika nebo inhibitoru β-laktamasy.

Suchý prášek (krystalického, amorfního nebo lyofilizátu) derivátu propenyl cefalosporinu, libovolně v kombinaci s karbapenem antibiotikem nebo inhibitorem β-laktamasy se mohou také plnit do samostatných ampulí, které se smísí až před aplikací.

Příklad C

Želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje následující složky, se připravují obvyklým způsobem:

107

• 9« • 99 9 99 9 9 9	9 9 9 9	99 9 9 9	9 9 9 9 • 999	9 9
9 9 4 9	• 9 9 9
9 9 9>		9 9	•		9 9 9

Snadno hydrolyzovatelný ester propenyl 500 mg cefalosporinu vzorce I

Luviskol (ve vodě rozpustný 20 mg polyvinylpyrrolidon)

Mannitol 20 mg

Mastek

Stearat hořečnatý mg mg

557 mg

Claims (64)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   Deriváty cefalosporinu obecného vzorce kde R je organický zbytek, jehož molekulová hmotnost nepřesahuje 400, vázaný na sousední atom síry přes uhlík a skládající se z uhlíku, vodíku, a libovolně z kyslíku, síry, dusíku, nebo i některého halogenu; R¹ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl; A je sekundární, terciální nebo kvarterní atom dusíku vázaný přímo na propenyl a substituovaný organickým zbytkem s molekulovou hmotností menší než 400, který se skládá z uhlíku, vodíku, a libovolně z kyslíku, síry, dusíku, nebo i některého halogenu, a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce (I) a jejich esterů a solí.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce vyznačující se tím, že 3-substituent je v E-formě a RíR¹ a A jsou jako v nároku 1,

   109

   0 0 • 00 0 0 · 0 0 a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce Ia a jejich esterů a solí.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 vzorce ch=ch-ch₂-a vyznačující se tím, že R a A jsou jako v nároku

   1 a R¹⁰ je nižší alkyl nebo fenyl, a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce Ia a jejich esterů a solí.
4. 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 vzorce ch=ch-ch₂-a° (II vyznačující se tím, že R° je nižší alkyl nebo nižší alkenyl; tyto skupiny jsou libovolně substituovány jedním nebo více substituenty R⁷, kterým může být:

   halogen nižší cykloalkyl naftyl

   110

   4 44 4 4 • 44 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 •444 * 4 • • 4 4 4 * 4 · 4 • 4

   libovolně substituovaný fenyl nebo heterocyklyl libovolně substituovaný acyl libovolněeterifikovaná nebo acylovaná hydroxyskupina libovolně acylovaná aminoskupina nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší cykloalkylaminoskupina libovolně esterifikovaná nebo amidovaná karboxyskupina eterifikovaná merkaptoskupina, nižší alkylsulfinyl, fenylsulfinyl nižší alkylsulfonyl, fenylsulfonyl kyanoskupina amidino, nižší alkylamidino, nižší dialkylamidino, guanidino,nižší alkylguanidino, nižší dialkylguanidinoskupina; nebo

   R° je fenyl, naftyl, nebo heterocyklyl; tyto skupiny jsou libovolně substituovány jedním nebo více substituenty R⁸, kterými může být halogen libovolně substituovaný nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší cykloalkyl libovolně substituovaný fenyl nebo heterocyklyl libovolně substituovaný acyl libovolně eterifikovaná nebo acylovaná hydroxyskupina libovolně acylovaná aminoskupina nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší cykloalkylaminoskupina libovolně esterifikovaná nebo amidovaná karboxyskupina eterifikovaná merkaptoskupiná, nižší alkylsulfinyl, fenylsulfonyl libovolně amidovaný sulfonyl

   111 ·· » « »· nižší alkylsulfonyl, fenylsulfonyl kyanoskupina;

   A° je kvarterní dusíkový zbytek obecného vzorce ř

   -N— R₃

   I

   R4

   III kde R², R³ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, z nichž každý je alkyl, cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený heterocyklyl;

   nebo R² a R³ společně s atomem dusíku představují nasycený nebo částečně nenasycený pěti až osmičetný heterocyklický kruh libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry a dusíku, R⁴ zůstává stejný jako v předcházejícím případě nebo představuje 1-2-, 1-3- nebo 1-4-alkylenový nebo vinylenový můstek k heterocyklickému kruhu tvořenému R² a R³;

   nebo R², R³ a R⁴ společně s atomem dusíku představují aromatický pěti až šestičetný, libovolně kondenzovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry a dusíku; nebo

   A° je sekundární nebo terciální dusíkový zbytek obecného vzorce

   R⁵

   IV

   112 • 0 » 4 ·· ·

   0 0 000 9 0 kde R⁵ a R⁶ mohou být stejné nebo různé substituenty, z nichž každý je alkyl, cykloalkyl, alkenylalkyl nebo heterocyklyl, nebo R⁵ je atom vodíku;

   nebo R⁵ a R⁶ společně s atomem dusíku představují nasycený, částečně nenasycený, případně aromatický pěti až šestičetný heterocyklický kruh, libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry a dusíku, a kde jestliže R², R³, R⁴, R⁵ a případně i R⁶ představují alkyl, je tato skupina libovolně substituována karbamoyloxy skupinou, případně jedním nebo více substituenty R⁷ (jsou popsány výše); a jestliže R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představují heterocyklyl nebo část společně vytvořeného heterocyklického kruhu, jak je popsáno výše, substituuje se tento kruh nebo heterocyklická skupina libovolně jedním nebo více substituenty R⁸ (jsou popsány výše).

   Součástí popisované podskupiny jsou také snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky využitelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin vzorce (II), jejich estery a sole.
5. 5. Sloučeniny podle nároku 4 vyznačující se tím, že R⁷ se vybírá z halogen nižší alkyl naftyl libovolně substituovaný fenyl nebo heterocyklyl libovolně substituovaný acyl libovolně etherifikovaná nebo acylovaná hydroxyskupina libovolně acylovaná aminoskupina (nižší alkylamino, dialkylamino a cykloalkylaminoskupiny

   113

   • ·· • · 4 · • ·· • 4 4 · • · 4 • • 9 • 994 • • 4 4 4· * 9 • • • • • • • ·· · · 4 • • • • 4

   libovolně esterifikovaná neboamidovaná karboxyskupina etherifikovaná merkaptoskupina,nižší alkylsulfinyl, fenylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, fenylsulfonyl kyanoskupina a R⁸ se vybírá z halogen libovolně substituovaný nižší alkyl nebo cykloalkyl libovolně substituovaný fenyl libovolně substituovaný acyl libovolně etherifikovaná neboacylovaná hydroxyskupina libovolně acylovaná aminoskupina nižší alkylamino, dialkylamino a cykloalkylaminoskupiny libovolně esterifikovaná nebo amidovaná karboxyskupina etherifikovaná merkaptoskupina, nižší alkylsulfinyl, fenylsulfinyl libovolně amidovaný sulfonyl nižší alkylsulfonyl, fenylsulfonyl kyanoskupina.
6. 6. Sloučeniny podle nároku 4 nebo 5 vzorce (HA vyznačující se tím, že R° a R¹ jsou definovány jako v nároku 4 a R²⁰, R³⁰ a R⁴⁰ mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, z nichž každý představuje alkyl (libovolně substituovaný R⁷ na místě R², R³ a R⁴ ) ,

   114 ·* · ·· • · » · · · « « · « · · • · ···· · · · • * * · · ·· · ·· · cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený hetrocyklyl (libovolně substituovaný R⁸ na místě R², R³ a R⁴ v nároku 4 nebo 5);

   a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce IIA a jejich esterů a solí.
7. 7. Sloučeniny podle nároku 4 nebo 5 vzorce (IIB vyznačující podle nároku 4 nenasycený pěti s e a

   až tím,

   Q¹ je

   R° a R¹ se definují z e nasycený nebo částečně osmičetný heterocyklický kruh, volně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy kyslíku, síry, a dusíku (libovolně substituované R⁸ na místě R² a R³ v nároku 4 nebo 5 a R⁴¹ je alkyl (libovolně substituovaný R⁷ místo R⁴ v nároku 4 nebo 5), cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený heterocyklyl, případně představuje 1-2-, 1-3nebo 1-4-alkylenový nebo vinylenový můstek k heterocyklickému kruhu;

   a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, hydrátů sloučenin vzorce IIB a jejich esterů a solí.

   esteru a také
8. 8. Sloučeniny podle nároku 4 nebo 5 vzorce

   115

   • 0· • 0 0 • ·· 0 0 0 00 • • • * 0000 00 »00 0 0 0 0 ♦ • • • 0 0 0 • ·· ·· »0 0 00 0

   vyznačující se tím, že R° a R¹ jsou definovány v nároku 4 a Q² je aromatický pěti až šestičetný heterocyklický kruh, libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy kyslíku, síry, a dusíku (libovolně substituované R⁸ na místě R² a R³ a R⁴ v nároku 4 nebo 5);

   a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce IIC a jejich esterů a solí.
9. 9. Sloučeniny podle nároku 4 nebo 5 vzorce

   CH=CH-CH₂-N:

   _Rso

   R⁶⁰ (IID vyznačující se tím, že R° a R¹ se definují v nároku 4 a R⁵⁰ a R⁶⁰ mohou být shodné nebo rozdílné substituenty, z nichž každý je alkyl (libovolně substituovaný R⁷ místo R⁵ a R⁶ v nároku 4 nebo 5) , cykloalkyl, alkenylalkyl nebo nasycený heterocyklyl (libovolně substituovaný R⁸ místo R⁵ a R⁶ v nároku 4 nebo 5) , případně R⁵⁰ je vodík;

   a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů

   116 ·« • » ·· • · • · ·· • · • ···· · • · <P ·· a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce IID a jejich esterů a solí.
10. 10. Sloučeniny podle nároku 4 nebo 5 vzorce ch=ch-ch₂—

    N· (NE vyznačující se tím, že R° a R¹ jsou definovány podle nároku 4 a Q³ je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický pěti až šestičetný heterocyklický kruh, libovolně kondenzovaný, který může obsahovat další heteroatomy kyslíku, síry, a dusíku (libovolně substituované R⁸ na místě R⁵ a R⁶ v nároku 4 nebo 5) ;

    a dále se týká odvozených snadno hydrolyzovatelných esterů a farmaceuticky využitelných solí těchto látech, a také hydrátů sloučenin vzorce IIE a jejich esterů a solí.
11. 11. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že substituovaný nižší alkyl, nebo nižší cykloalkyl se substituuje nižší alkoxyskupinou, aminoskupinou, nižšími nižší alkenyl hydroxyskupinou, karboxyskupinou, dialkylaminoskupinami, nebo 1-3 halogeny.

    kyanoskupinou, alkylamino a karbamoylem, karbamoyloxyskupinou
12. 12. Sloučeniny podle nároku 11 vyznačující se tím, že R⁸ je vinyl substituovaný kyanoskupinou nebo karboxyskupinou, které se mohou amidovat aminoskupinou, nižšími alkylamino a dialkylaminoskupinami nebo

    117

    4 4 4 4

    44444 · 4 aminoskupinou přírodní α-aminokyseliny.
13. 13. Sloučeniny podle nároku 12 vyznačující se tím, že R⁸ je 2-karboxy-vinyl nebo 2-(karboxymethylkarbamoyl)-vinyl.
14. 14. Sloučeniny podle nároku tím, že R⁸ je karbamoylmethyl.

    12 vyznačující
15. 15. Sloučeniny podle nároku 12 vyznačující se tím, že R⁸ je hydroxyethyl-karbamoylmethyl nebo hydroxyethoxyethyl- karbamoylmethyl.
16. 16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ zastupující fenyl se substituují 1 až 3 halogeny, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo karbamoylem.
17. 17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ libovolně zastupující heterocyklyl je nasycený nebo nenasycený 5 až 6 četný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku, a libovolně se substituuje hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylamirtoskupinami, kyanoskupinou a oxoskupinou.
18. 18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁸ libovolně zastupující heterocyklyl je nasycený nebo nenasycený 5 až 6 četný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku, a libovolně se substituuje hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou,

    4 · · · <

    118 karboxyskupinou, aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, kyanoskupinou a oxoskupinou.
19. 19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ libovolně zastupující acyl, je nižší alkanoyl, nižší cykloalkanoyl nebo benzoyl, libovolně substutuovaný 1 až 3 halogeny, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylem.
20. 20. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ zastupující etherifikovanou hydroxyskupinu je nižší alkoxyskupina, nižší cykloalkoxy- nebo fenoxyskupina, z nichž každá se může libovolně substituovat 1 až 3 halogeny, aminoskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karbamoyloxyskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylem.
21. 21. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ zastupující acylovanou hydroxyskupinu je nižší alkanoyloxyskupina, benzoyloxyskupina, heterocyklyl-karbonyloxyskupina nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupina; každá z nich se může libovolně substituovat aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, methoxykupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 halogeny.
22. 22. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ zastupující acylovanou aminoskupinu je nižší alkanoylaminoskupina, nižší cykloalkylaminoskupina, benzoylaminoskupina, heterocyklylkarbonylaminoskupina nebo nižší alkoxykarbonylaminoskupina,

    119 • · 9 ♦» • · · · · · »999 9 9

    9 9999999 9 z nichž každá se lobovolně substituuje aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 halogeny.
23. 23. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ zastupující esterifikovanou karboxyskupinu je nižší alkoxykarbonyl, cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, fenyl-nižší alkoxykarbonyl, z nichž každý se libovolně substutuuje aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenu.
24. 24. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ zastupující amidovanou karboxyskupinu je karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl a dialkylkarbamoyl nebo nižší cykloalkylkarbamoyl, z nichž každý se libovolně substutuuje aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenu.
25. 25. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁸ zastupující nižší alkylkarbamoyl nebo nižší cykloalkylkarbamoyl se substituuje hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxy-nižší alkoxyskupinou, amidinoskupinou, nižšími alkylamidino- a dialkylamidinoskupinami, guanidinoskupinou, nižšími alkylguanidino- a dialkylguanidinoskupinami nebo heterocyklylem.

    Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4
26. 26.

    120 každá

    R zastupující cykloalkylthiose libovolně halogen-aminoskupinou, vyznačující se tím, že R⁷ nebo etherifikovanou merkaptoskupinu je nižší nebo fenylthioskupina, z nichž substituuje methoxy- nebo 1 až 3 nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, hydroxyskupinou, methoxyskupinou,karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenu.
27. 27. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 4-10 vyznačující se tím, že R⁷ nebo R⁸ zastupující amidovanou sulfonylskupinu je nižší alkyl-aminosulfonyl, nebo nižší cykloalkyl-aminosulfonyl, z nichž každý se libovolně substituuje aminoskupinou, nižšími alkylamino- a dialkylaminoskupinami, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylem, karbamoyloxyskupinou nebo 1 až 3 atomy halogenu.
28. 28. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-27 vyznačující se tím, že R a R° jsou libovolně substituovaný fenyl.
29. 29. Sloučeniny podle nároku 28 vyznačující se tím, že R a R° jsou fenyl, 2,4,5-trichlorf enyl, 3,4dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl nebo 4-hydroxy-methylfenyl.
30. 30. Sloučeniny podle nároku 28 vyznačující se tím, že R a R° jsou 3,5-dimethylfenyl.
31. 31. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-27 vyznačující se tím, že R a R° jsou libovolně substituovaný naftyl.
32. 32. Sloučeniny podle nároku 31 vyznačující • ·

    121 • ·· tím, že R a R° jsou 2-naftyl nebo 6-karboxy-2-naftyl.
33. 33. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-27 vyznačující se tím, že R a R° jsou libovolně substituovaný heterocyklyl.
34. 34. Sloučeniny podle nároku 33 vyznačující se tím, že R a R° jsou benzooxazoyl, 2-benzothiazolyl nebo 4pyridinyl.
35. 35. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-34 vyznačující se tím, že A a A° jsou skupiny vzorce

    IIIA kde R²⁰, R³⁰ a R⁴⁰ se definují v nároku 6.
36. 36. Sloučeniny podle nároku 35 vyznačující se tím, že A a A° jsou trimethyl-ammonioskupina nebo karbamoylmethyl-dimethyl-ammonioskupina.
37. 37. Sloučeniny podle nároku 35 vyznačující se tím, že A a A° jsou dimethyl-(2-hydroxyethyl)-ammonio, (2hydroxy-l-hydroxymethyl-ethyl)-trimethyl-ammonio, bis-(2hydroxy-ethyl)-methyl-ammonioskupina nebo (příklad 112).
38. 38. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-34 vyznačující se tím, že A a A° jsou skupiny vzorce

    122 kde Q¹ a R⁴¹ se definují v nároku 7.
39. 39. Sloučeniny podle nároku 35 vyznačující se tím, že A a A° jsou 1-methyl-pyrrolidin-l-ium nebo 4-methylmorfolin-4-ium.
40. 40. Sloučeniny podle nároku 38 vyznačující se tím, že A a A° jsou 4-aza-1-azonia-bicyklo[2,2,2]okt-l-yl nebo 1-azonia-bicyklo[2,2,2]okt-l-yl.
41. 41. Sloučeniny vyznačující se podle kteréhokoliv z nároků 1 tím, že A a A° jsou skupiny vzorce kde Q² se definuje v nároku 8.
42. 42. Sloučeniny podle nároku 41 vyznačující se tím, že A a A° jsou pyridin-l-ium, 4-karbamoyl-pyridin-l-ium nebo chinolin-l-ium. ⁴³
43. 43. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-34 vyznačující se tím, že A a A° jsou skupiny vzorce

    123 • 944 4 kde R⁵⁰ a
44. 44 .

    tím.

    IIID

    60 <

    R se definuji v nároku 9.

    Sloučeniny podle nároku 43 vyznačující se že A a A° jsou dimethylamino- nebo methylcyklopropylaminoskupina.
45. 45. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-34 vyznačující se tím, že A a A° jsou skupiny vzorce kde Q³ se definuje v nároku 10.

    45. Sloučeniny podle nároku 45 vyznačující se tím, že A a A° jsou benzoimidazol-l-yl, pyrrolidin-l-yl nebo 4-hydroxxy-piperidin-l-yl.
46. 47. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (E)-(6R,7R)-8-OXO-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)3-(3-pyridin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(5-ethoxykarbonyl-4-methylthiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-3-(3pyridin-l-ium-1-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat

    124 • · 4 · 4 • · 4 4 4 • · 4 4 4

    44444 O 4 4

    444 4 4 (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-methyl-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2- en-2-karboxylat (E)-(6R,7R) -3-[3-(2-methyl-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(3-hydroxy-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)3- (3-chinolin-l-ium-l-yl-propenyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(1-methyl-pyrrolidin-l-ium-l-yl)propenyl]-8-OXO-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat a (E)-(6R,7R)-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-OXO-3-(3-trimethylammoniopropenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat.
47. 48. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-ylpropenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat

    125 • · · (Ε)-(6R,7R)-8-ΟΧΟ-3-(3-pyridin-l-ium-l-ylpropenyl) -7-]-8-ΟΧΟ-7-[2-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(3-hydroxy-pyridin-l-ium-l-yl)propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-(3-chinolin-l-ium-l-ylpropenyl)-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(1-methyl-pyrrolidin-1-ium-1-yl)propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(karbamoylmethyl-dimethyl-ammoniopropenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat a (E)-(6R,7R)-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-(3-pyridin-l-ium-l-ylpropenyl) -5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylat.
48. 49. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce

    126 • ·· (E)-(6R,7R)-3-[3-[Dimethyl-(2-hydroxy-ethyl)ammonio]-propenyl]-7-[2-(benzothiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-(4-Aza-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-1-yl)-propenyl]-7-[2-(naftalen2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-[(Hydroxy-propyl)-dimethylammonio] -propenyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-Hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-dimethyl-ammonio]-propenyl]-2-[2-(naftalen2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetylamino)]-8-oxo-3-[3-[(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethyl)-dimethyl- ammonio]-propenyl]5-thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[3-[Bis(2-hydroxy-ethyl)-dimethylammonio] -propenyl]-7-[2-(3,5-dimethylfenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat (E)-(6R,7R)-3-[[3-Carbamoylmethyl-dimethylammonio]-propenyl]-7-[2-(6-karboxy-naftalen-2127 ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat

    - (E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl) acetylamino)]-8-oxo-3-[3-[(1-karboxylatomethyl)1,4-diazonia-bicyklo[2.2.2]octan-4-yl)-propenyl]-5thia-l-aza- bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylat.
49. 50. Sloučeniny obecného vzorce kde R a R¹ se definují v nároku 1 a Hal je halogen; a také estery a sole těchto sloučenin.
50. 51. Sloučeniny obecného vzorce kde R a R¹ se definují v nároku 1 a R^e je karboxyskupinu chránící skupina.
51. 52. Sloučeniny obecného vzorce

    128 • · · • · · · • · 9 999 • 99

    99 9

    9· 9

    CH=CH-CH₂-A^m kde R¹ je se definuje v nároku 1, R^h je vodík nebo karboxyskupinu chránicí skupina, R^k je výše definované R a A^m je stejné jako již definované A za předpokladu, že jsou splněny následující podmínky:

    (i) R^h je karboxylovou kyselinu chránicí skupina;

    (ii) R^k je zbytek R obsahující chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně i karboxylovou skupinu (skupiny);

    (iii) A^m je zbytek A obsahující chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně i karboxylovou skupinu (skupiny);

    a jejich sole.
52. 53. Sloučeniny podle kteréhokoliv vyznačující se tím, že se farmaceuticky účinné látky, především k infekčních chorob.

    z nároků 1-49 používají jako léčbě a prevenci
53. 54. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 - 49, který obsahuje (a) úpravou sloučeniny vzorce ⁹NH.

    -N.

    A γ xh=ch-ch₂-a COOH (neboCOOj

    129 • · · · · · «· ······· · « · · · · ·· · ·· kde A se definuje v nároku 1 a

    R⁹ je vodík nebo silanyl chránící skupina;

    nebo ester nebo sůl této sloučeniny s karboxylovou kyselinou obecného vzorce

    R-S-CHR^COOH VI kde R a R¹ se definují v nároku 1; nebo reaktivní deriváty této sloučeniny; nebo (b) úpravou sloučeniny obecného vzorce kde R¹ a A se definují v nároku 1 a Hal je halogen, nebo ester nebo sůl této sloučeniny s thiolem vzorce R-SH, nebo sůl této sloučeniny v přítomnosti báze; nebo (c) úpravou sloučeniny vzorce

    VII kde R a R¹ se definují v nároku 1 a R^e je karboxyskupinu chránící skupina

    130 •· 00 0 • · 0 · 0 «Φ 0 · ·

    0 0 0· 000 0 0 0 0 0 ·

    00 00 · ·· s dusíkatým nukleofilem tvořícím skupinu A, kde A obsahuje již zmíněnou odštěpenou karboxyskupinu chránící skupinu R^e; nebo (d) výrobu sloučenin vzorce I, kde A je skupina vzorce NH-R⁶, úpravou sloučeniny vzorce VIII Schiffovou bází obecného vzorce

    Z-CH=A-R⁶ IX kde R⁶ se definuje v nároku 3 a Z je aldehydový zbytek

    ZCHO, kde Z je alkyl, aryl nebo heterocyklyl, především fenyl a reakční produkt podléhá hydrolýze nebo alkoholýze; nebo (e) výrobu sloučenin vzorce I, kde R a případně i A mohou obsahovat volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu (skupiny) odštěpující aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně i karboxyskupinu chránící skupinu (skupiny) ve sloučenině vzorce

    CH=CH-CH₂-A^m kde R¹ se definuje v nároku 1, R^h je vodík nebo karboxyskupinu chránící skupina, R^k je jako výše definované R a A^m je jako A definované v nároku 1 za předpokladu, že jsou splněny následující podmínky:

    (i) R^h je karboxylovou kyselinu chránicí skupina;

    <· ·

    131 ...... ···· ·; :

    ··· ·· ·· · ·· · (ii) R^k je zbytek R obsahující chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně i karboxylovou skupinu (skupiny);

    (iii) A^m je zbytek A obsahující chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a případně i karboxylovou skupinu (skupiny);

    nebo jejich solí, nebo (f) výrobu snadno hydrolyzovatelných esterů sloučeniny vzorce I odpovídající esterifikací karboxylové kyseliny vzorce I, nebo (g) výrobu solí nebo hydrátů sloučeniny vzorce I, nebo hydrátů těchto solí převádějících sloučeninu vzorce I zase na hydráty a sole nebo hydráty těchto solí.
54. 55. Léčivo obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1-49.
55. 56. Léčivo pro léčbu a prevenci infekčních chorob obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1-49.
56. 57. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 49 k léčbě a prevenci infekčních chorob nebo k výrobě léčiv.
57. 58. Léčivo podle nároku 56 nebo 57 vyznačující se tím, že obsahuje ještě karbapenem nebo inhibitor β-laktamasy.
58. 59. Léčivo podle nároku 58 vyznačující se tím, že karbapenem antibiotikum je imipenem.

    132

    4 · ·· · • · • · » • · ·« · • · · 99 ·
59. 60. Léčivo podle nároku 58 vyznačující se tím, že inhibitor β-laktamasy je (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-kyanoethenyl)3-methyl-4,4,7-trioxo-4-thia-l-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylová kyselina.
60. 61. Léčivo podle jednoho z nároků 58-60 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr první složky ke druhé složce je od 1:20 do 20:1.
61. 62. Léčivo podle jednoho z nároků 58-60, vyznačující se tím, že slouží k léčbě a prevenci infekčních chorob, včetně MRSA infekcí.
62. 63. Léčivo obsahující antimikrobiální složku podle jednoho z nároků 58-60 a terapeuticky inertní nosič vyznačující se tím, že slouží zejména k léčbě a prevenci infekčních chorob, včetně MRSA infekcí.
63. 64. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-49 vyznačující se tím, že se vždycky připravují postupem definovaným v nároku 54 nebo k němu ekvivalentním obvyklým chemickým postupem.
64. 65. Nové sloučeniny, preparáty, postupy a metody důkladně popsané výše.