CS216936B2 - Způsob výroby derivátů 7/3-aminothiazolylacetainido- -3-cefem-4-karboxylové kyseliny - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 7/S-amínothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, které nejsou substituovány v poloze 2 a v poloze 3 cefemového kruhu. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako antibiotika.

Vynález se týká zejména způsobu výroby derivátů 7/?-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I,

Rs i * 'n—í—A-CONH^L

COOR_Z (I) v němž znamená

Ri vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu,

A methylenovou skupinu nebo- aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou nebo popřípadě karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo- methoxyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu,

R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tolylthioskupinu nebo fenylthioskupinu a

Rž vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až

2X6936 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoíxylové části, 2-aminoalkylo.vý zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomyu hlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami.

Nižší alkylovou skupinou R_t je zejména nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová nebo terc.butylová.

Funkční skupiny přítomné ve sloučeninách vzorce I, zejména karboxylové skupiny a aminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyiminoskupiny a sulfoskupiny, jsou popřípadě chráněny chránícími skupinami, které se používají v chemii penicilinů, cefalosporinů a peptidů.

Takovéto chránící skupiny jsou snadno odštěpitelné, tj. jsou odštěpitelné bez nežádoucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také za fyziologických podmínek.

Chránící skupiny tohoto typu, jakož i způsob jejich odštěpení je popsán například v „Protective Gropus in Organic Chemistry”, Plenům Press, London, New York, 1973, dále v publikaci „The Peptides”, Vol. I, Schrěder a Lubke, Academie Press, London, New York, 1965.

Acylovou skupinou Ac je acylový zbytek organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku, zejména popřípadě, například halogenem nebo arylem, substituované alifatické karboxylové kyseliny nebo popřípadě, například halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou, substituované aromatické karboxylové kyseliny, nebo poloesteru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou například nižší alkanoylová skupina, jako formylová, acetylová, propionylová skupina, halogen (nižší) alkanoylová skupina, jako 2-halogenacetylová skupina, zejména 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2-dichlor nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, fenylacetylová, fenoxyacetylová, thienylacetylová skupina, benzoylová skupina,

4-chlor-, 4-methoxy- nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, zejména terč.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například terc.butyloxykarbonylová skupina, polycykloalkoxykarbonylová skupina, například adamantyloxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, ve které aryl je představován jedním nebo dvěma, popřípadě, například nižším alkylem, zejména terc.nižším alkylem, například terc.butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, například chlorem nebo/a nitroskupinou, mno- nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky, jako je popřípadě substituovaný benzyloxykarbonyl, například 4-nitrobenzyloxykarbonyl nebo substituovaný difenylmethoxykarhonyl, například benzyhydryloxykarbonyl nebo di-(4-methoxyfenyljmethoxykarbonyl, nebo 2-halogen( nižší jalkoxykarbonyl, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-chlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, nebo acylmethoxykarbonyl, zejména aroylmethoxykarbonyl, v němž aroylová skupina je představována výhodně popřípadě, například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacyloxykarbonyl.

Výhodnými acylovými skupinami Rt jsou acylové zbytky 2-halogenoctové kyseliny, zejména 2-chloracetyl, jakož i poloesterů uhličité kyseliny, zejména terc.hutoxykarbonyl, popřípadě například, jak uvedeno shora, substituovaná benzylkarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylOvá skupina, nebo 2-halogen-(nižší)alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, jakož i tritylová skupina.

Stejné chránící skupiny aminoskupiny mohou být přítomny v chráněné aminoskupině nacházející se ve zbytku A.

Aminoskupina může být chráněna také v protonové formě. Jako anionty přicházejí v úvahu především anionty silných anorganických kyselin, jako halogenvodíkových kyselin, například iont chloridový nebo bromidový, nebo sulfonových kyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny.

Karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou ve zbytku A je skupina parciálního vzorce =N—O—C (=0 j —NHR4, kde R4 znamená nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl (nižší) alkyl se 7 až 10 atomy uhlíku nebo aryl s 6 až 10 atomy uhlíku.

Nižší alkylovou skupinou R4 je zejména

218936 nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová nebo hexylová, kteréžto skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Výhodnými nižšími alkylovými skupinami jsou například skupina isopropylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, isopentylová nebo neopentylová.

Cykloalkylovou skupinou R4 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Aryl (nižší jalkylovou skupinou R4 je skupina se 7 až 10 atomy uhlíku a je představována například skupinou benzylovou, fenylethylovou, fenylpropylovou nebo fenylbutylovou.

Arylová skupina R4 má 6 až 10 atomů uhlíku a je představována například skupinou fenylovou nebo naftylovou.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu R4 je zbytek ethylový, n-propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, cyklohexylový a zejména methylový.

Skupinou R3 nahraditelnou methoxyskupinou je například ethyl-, propyl-, butyl- nebo zejména methylthioskupina, nebo také fenyl- nebo p-tolylthioskupina.

Zbytek R2 esterífikující karboxylovou skupinu je výhodně snadno odštěpitelný za šetrných podmínek, včetně fyziologických. Takovými zbytky R2 jsou zejména terc.butylový zbytek, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž fenyl je představován výhodně jedním nebo dvěma, popřípadě například terc.butylem, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, jako například chlorem, nebo/a nitroskupinou, mono- nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky jako popřípadě, například, jak zmíněno shora, substituovaný benzyl, například

4-nítrobenzyl, nebo 4-methoxybenzyl, nebo například, jak zmíněno shora, substituovaný difenylmethyl, například benzhydryl nebo di(4-methoxyfenylj methyl, nebo 2-halogen(nižší jalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2,2,2-trichlorethylový zbytek, zejména benzoylmethylový zbytek, ve kterém je benzoylová skupina představována výhodně popřípadě, například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacylový zbytek nebo polyhalogenfenylový zbytek, jako pentachlorfenylový zbytek. Zbytek R2 znamená dále silylovou, zejména organickou silylovou skupinu nebo odpovídající stannylovou skupinu. V těchto skupinách obsahuje atom křemíku, popřípadě atom cínu, výhodně nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, dále nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nebo/a halogen, například chlor, jako substituenty. Vhodnými silylovými, popřípadě stannylovými krycími skupinami jsou především tri (nižší) alkylsilyl s 1 až 4 atomy uhlíku,.

zejména trimethylsilyl, dále dimethyl-terc.butylsilyl, nižší alkoxyf nižší jalkylhalogensilyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, například methoxymethylchlorsilyl, nebo di( nižší jalkylhalogensilyl s 1 až 4 atomy v alkylech, například dimethylchlorsilyl, nebo odpovídajícím způsobem substituované stannylové skupiny, například tri-n-butylstannyl.

Výhodnými chránícími zbytky R2 jsou zejména terč.butyl, popřípadě, například, jak uvedeno, substituovaný benzyl, například 4-nitrobenzyl a difenylmethyl.

Zbytek R2 odštěpitelný za fyziologických podmínek propůjčuje vlastním účinným karboxylovým kyselinám zlepšenou absorpci při orální aplikaci nebo/a prodlouženou účinnost. Četné takovéto esterové skupiny jsou známy v oblasti penicilinů a cefalosporinů. Uvést lze například skupiny —C(í=O)—O—R₂‘ , kde R2’ znamená methylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou, acyloxyskupinou, acylthioskupinou, acylaminoskupinou nebo etherifikovanou hydroxyskupinou a popřípadě dalším organickým zbytkem, přičemž methylenová skupina může být vázána s karbonylem acylové skupiny také přes můstek obsahující atomy uhlíku, nebo znamená 2-aminoalifatylovou skupinu. V takovýchto skupinách představuje acyl zbytek organické karboxylové kyseliny s asi až 18 atomy uhlíku a je představován například popřípadě substituovanou alkanoylovou skupinou, cykloalkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, heterocyklylkarbonylovou skupinou, například také heterocyklylkarbonylovou skupinou karboxylové kyseliny vzorce I, nebo biologicky aktivní penam-3nebo cefem-4-karboxylové kyseliny, nebo acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhliité. Etherifikovanou hydroxyskupinu v methylové skupině je hydroxyskupina etherifikovaná uhlovodíkovým zbytkem, zejména nižším alkylovým zbytkem.

Organický zbytek substituující popřípadě navíc methylovou skupinu obsahuje až 7 atomů uhlíku a je jím zejména nižší alkyl, jako methyl, nebo aryl, jako fenyl. Uvedené atomy uhlíku můstku obsahují 1 až 3, zejména 2 atomy uhlíku, takže je přítomen lakton, zejména χ-lakton. Alifatylová skupina v uvedené 2-aminoalifatylové skupině může být alifatické nebo cykloalifatické povahy a může být nasycena nebo nenasycena.

2-Aminoskupina je výhodně substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou, která popřípadě obsahuje oxaskupinu. V takových fyziologicky šíěpitelných esterových skupinách —C(=O)—O—R2 znamená Rz například acetyloxymethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, zejmena a-amino( nižší jalkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkaneylové části, například glycyklomethylovou skupinu, L-valyloxymethylovou skupinu, L-leucylolxymethylovou skupinu, nebo 1-(nižší)alkoxykarbonylexyethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu, acetylthiomethylovou skupinu nebo pivaloylthiomethylovou skupinu, nižší alkanoylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ve které může být nižší alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituován halogenem, jako chlorem, například acetylaminomethylovou nebo 2,2-dichloraeetylaminomethylovou skupinu, například benzoylaminomethylovou skupinu, nebo jakožto příklad pro R2 obsahující lakton ftalidovou skupinu, zejména methoxymethyl, 2-aminoethyl, kde aminoskupina je substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje Oxaskupinu, jako je například 2-dimethylaminoethyl,; 2-diethylaminoethyl nebo 2-(l-morfolino)ethyl nebo 2-amínocykloalkyl, například 2-dimethylaminocyklohexyl. Zvláště nutno zdůraznit acetyloxymethyl, pivalooxyloxymethyl, 1-ethyloxykarbonyloxyethyl a ftalidyl.

Solemi jsou zejména soli sloučenin vzorce I s volnou karboxylovou skupinou, především soli s kovy nebo amoniové nebo amonné soli, jako soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, Jakož i amonné soli s amoniakem nebo amoniové soli s vhodnými organickými aminy, přičemž v úvahu pro tvorbu solí přicházejí především alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-aliřatleké. nebo aralifatieké primární, sekundární nebo terciární mono-, di- nebo polyaminy, jakož i heterocyklieké báze, jako; jsou nižší alkylaminy, například triethylamin, hydroxy(nižší)alkylaminy, například 2-hydroxyethylamin, bis(2-hydroxyethyljamin nebo tris-( 2-hydroxyethylamin, bazické alifatické estery karboxylových kyselin, například 2-diethylaminaethylester

4-aminobenzoové kyseliny, nižší alkylenaminy, například 1-ethylpiperidin; cykloalkylaminy, například dicyklohexylamin, nebobenzylaminy, například N,N’-dibenzylethylendiamin, dále báze pyridinového typu, například pyridin, kolidin nebo chinolin.

Sloučeniny vzorce I s bazickou skupinou mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s trifluoroctovou kyselinou, jakož i s aminokyselinami, jako s arginimem a lysinem. Sloučeniny vzorce I s volnou karboxylovou skupinou a volnou amlnoskupinou se mohou vyskytovat také ve formě vnitřních solí, tj. ve formě obsahující obojetný iont,

Střed asymetrie popřípadě přítomný ve zbytku A, tj. když A znamená hydroxymethylenovou, aminomethylovou nebo sulfomethylenovou skupinu, je přítomen v R,S- nebo výhodně v R-konfiguraci. Popřípadě karbamoylovaná hydroxyimino- a methoxyiminomethylenová skupina A se vyskytuje - výhodně v syn-formě (Z-forma).

Sloučeniny vzorce I, v němž karboxylová skupina je esterifikována popřípadě ve fyziologicky štěpitelné formě a funkční skupiny ve zbytku A jsou přítomny v nechráněné formě, a jejich farmaceuticky použitelné, netoxické soli jsou cenné, antibióticky úč.inné látky, které se mohou používat zejména jako antibakteriální antibiotika: Tak například jsou in vitro účinné proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, jako je Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Neisseriá gonorrhoeae a Neisseriá meningitidis v minimálních koncentracích asi od 0,005 do 1 ^g/ml a proti gramnegativním bakteriím, jako je Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter spi, Próteus sp. indol+ a indol—, Pseudomonas aeruginosa a Haemophilus influenzae, včetně proti kmenům produkujícím /J-laktaiházu, v minerálních koncentracích < 0,01 až 8 (ug/ml. In vivo, při subkutánní aplikaci myši, jsou účinné například proti enterobakteriím, jakož i proti ostatním gramnegativním a grampozitivním mikroorganismům v minimálních dávkách EDso < 0,1 mg až 100 mg/kg. Nové sloučeniny se mohou tudíž odpovídajícím způsobem používat například ve formě antibioticky účinných přípravků, k léčení infekcí způsobovaných grampozitivními nebo zejména gramnegativními původci infekcí, zejména infekcí, které jsou způsobovány enterobakteriemi, jako Escherichia coli, Klebsiella a Próteus (indol+ a indol—).

Sloučeniny vzorce I, v němž jsou funkční skupiny chráněny, se používají jako výchozí látky pro výrobu antibioticky účinných sloučenin vzorce I.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž Rj znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A znamená methylenovou, aminomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfomethy lenovou, hydroxyiminomethylenovou, karbamoylovanou^; hydroxyiminiomethylenovou nebo methoxyimiiio,methylenovou skupinu, Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu a Ra vodík nebo zlbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek, a jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Zvláště nutno zdůraznit sloučeniny obecného vzorce I, v němž R_x znamená zejména

216338 vodík, jakož i 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako 2-chloralkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A znamená hydroxyiminomethylenovou, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou nebo methoxyiminomethylenovou skupinu, Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu a Rz vodík nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu nebo ftalidylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použilo telných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Vynález se týká zejména sloučenin vzorce I popsaných v příkladech, jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i tam popsaných výchozích látek a meziproduktů.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známými způsoby.

Tak se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce IX, &Ϊ~ΝΗ—|

N-

v němž

R_o ^a znamená esterifikovanou hydroxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu a

Rj, A, Rz a R3 mají významy uvedené pod vzorce I, reduktivně odstraní skupina R_o ^a a nahradí se vodíkem, a popřípadě se v získané sloučenině zbytek R_b Rz nebo A převede na jiný zbytek Ri, Rz nebo A, nebo/a získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Esterifikovanou hydroxyskupinou R_o ^a může být hydroxylová skupina esterifikovaná anorganickou nebo organickou kyselinou, jako silnou minerální kyselinou například halogenovou kyselinou, jako chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou kyselinou, nebo organickou karboxylovou nebo sulfonovou kyselinou, včetně kyselinou mravenčí, jako odpovídající alifatickou, cykloalifatickou, cykloalifaticko-alifatickou, aromatickou, aralifatickou, heterocyklickou nebo heterocyklicko-alifatickou kyselinou, dále také poloderivátem kyseliny uhličité.

Tak znamená R_o ^a například halogen, jako chlor, brom nebo jod, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, napřílkad methansulfonyloxyskupinu nebo ethansulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, například benzensulfonyloxyskupinu, nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, například acetyloxyskupinu nebo propionyloxyskupinu, (IX ) arylkarbonyloxyskupinu, například benzoyloxyskupinu, nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu, například methoxykarbonyloxyskupinu nebo ethoxykarbonyloxyskupinu.

Popřípadě substituovanou aminoskupinou R_o ^a je primární, sekundární nebo terciární aminoskupina -N(Ro^xj (Ro²), kde R,,¹ a R_o ² znamenají nezávisle na sobě vodík, nebo popřípadě substituovaný alifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický, aralifatický, heterocyklický nebo heterocyklicko-alifatický zbytek, nebo společně znamenají popřípadě substituovaný, popřípadě heteroatomy, jako kyslíkem, sírou nebo dusíkem,

Takovými aminoskupinami R_o ^a jsou například aminoskupina, mono- nebo di (nižší) alky laminoskupina, jako methyl-, ethyl-, propyl-, dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, methylethyl-, nebo methylpropylaminoskupina, mono- nebo dicyklohexylaminoskupina, difenylaminoskupina, benzyl-, dibenzylnebo fenylefhylnebo difenylethylaminoskupina, aziridinoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina nebo 4- (nižší) alkylpiperazinoskupina.

Esterifikovanou hydroxyskupinou R_o ^a je zejména halogen, jako chlor, brom nebo jod, nebo nižší alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina.

Jako popřípadě substituovaná aminoskupina R_o ^a přichází v úvahu zejména aminoskupina, mononebo di (nižší) alkylaminoskupina, jako methyl-, ethyl-, propyl-, dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, methylethyl-, nebo methylpropylaminoskupina, mononebo dicyklohexylaminoskupina, difenylaminoskupina, benzylaminoskupina, dibenzylaminoskupina nebo fenylethylaminoskupina nebo difenylethylaminoskupina, aziridinoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina nebo

4- (nižší) alkylpiperazinoskupina.

Reduktivní eliminace zbytku R_o ^a se provádí o sobě známým způsobem, například analogicky jako je popsáno v amerických patentových spisech č. 4 065 618, 4 081 595 nebo v DOS 2 824 004, a to pomocí redukčního činidla, které může nahradit zbytek R„^a vodíkem.

Esterifikovaná hydroxylová skupina R_o ^a se nahrazuje vodíkem působením redukčně účinného kovu nebo amalgamu kovu v přítomnosti rozpouštědla poskytujícího protony. Vhodnými kovy jsou alkalické kovy, jako sodík nebo' draslík, kovy alkalických zemin, jako vápník nebo hořčík, nebo také zinek, cín nebo železo apod. nebo jejich amalgámy. Rozpouštědly poskytujícjmi protony jsou například voda, alkoholy, jako nižší alkanoly, například methanol nebo ethanol, organické nebo anorganické kyseliny, jako nižší alkankarboxylové kyseliny, například mravenčí nebo octová kyselina, nebo minerální kyseliny, jako chlorovodíková nebo sírová kyselina, nebo také hydroxidy alkalických kovů, jaka hydroxid sodný. Výhodným redukčním činidlem tohoto typu je zinek v přítomnosti octové nebo mravenčí kyseliny. Redukce se provádí v některém ze shora uvedených rozpouštědel, které poskytuje protony samotném nebo popřípadě za přídavku neutrálního organického rozpouštědla, jako halogenovaného uhlovodíku, jako methylenchloridu, etheru, jako tetrahydrofuranu nebo amidu, jako dimethylformamidu apod., za chlazení nebo zahřívání až na teplotu varu použitého rozpouštědla, výhodně asi při teplotě místnosti, tj. při asi 15 až 25 °C.

Aminoskupina R_o ^a se eliminuje působením diboranu v přítomnosti inertního rozpouštědla a nahradí se vodíkem. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou například bezvodé ethery, jako diethylether, dimethylether ethylenglykolu, dioxan nebo zejména tetrahydrofuran. Reakce se provádí za slabého chlazení nebo za zahřívání, asi při 5 až 35 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Dodatečné operace:

Získanou sloučeninu vzorce I lze přeměnit na jinou sloučeninu vzorce I, přičemž se zbytky R_b R2 nebo A převedou v rámci významu definovaném shora na jiné zbytky R_b R2 nebo A. To se týká především odštěpení krycích skupin Ri a Ra a krycích skupin ve zbytku A, avšak také dodatečné obměny zbytku A.

V získaných sloučeninách vzorce I, ve kterých jsou funkční skupiny chráněny, je možno tyto skupiny, například chráněné karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo/a sulfoskupiny, o sobě známým způsobem, jako solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, popřípadě současně nebo postupně uvolnit.

Tak lze například terč. (nižší jalkoxykarbonylovou, polycykloalkoxykarbonylovou nebo difenylmethoxykarbonylovou skupinu působením vhodného kyselého činidla, jako kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako fenolu, převést na volnou karboxylovou skupinu.

Popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu lze například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, uvolnit.

Dále lze určitým způsobem substituované benzyloxykarbonylové skupiny, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, převést na volnou karboxylovou skupinu také chemickou redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, nebo působením redukčně účinného kovu, například zinku, nebo soli kovu, jako soli chromnaté, například chloridu chromnatého, obvykle v přítomnosti činidla odevzdávajícího vodík, které společně s kovem umožňuje výrobu nascentního vodíku, jako kyseliny, především octové kyseliny, jakož i mravenčí kyseliny, nebo alkoholu, přičemž se výhodně přidává voda.

Působením redukčně účinného kovu nebo soli kovu, jak je popsáno shora, lze také 2-halogen (nižší J alkoxykarbonylovou skupinu [popřípadě po přeměně 2-brom(nižšíJalkoxykarbonylové skupiny na 2-jod (nižší ]alkoxykarbonylovou skupinu] nebo acylmethoxykarbonylovou skupinu přeměnit na volnou karboxylovou skupinu, přičemž se aroylmethoxykarbonylová skupina popřípadě štěpí působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného nebo jodidu sodného. Polyhalogenaryloxykarbonylová skupina, jako penta216936 chlorfenyloxykarbonylová skupina, se za mírných bazických podmínek, jako působením zředěného roztoku hydroxidu sodného nebo organických bází v přítomnosti bází v přítomnosti vody, zmýdelňuje na volnou karboxylovou skupinu.

Karboxylová skupina, chráněná například silylací nebo stannylací, se může uvolnit obvyklým způsobem, například působením vody nebo alkoholu.

Chráněná aminoskupina se uvolňuje o sobě známým způsobem a vždy podle druhu krycí skupiny různě, například solvolýzou nebo redukcí. 2-Halogen (nižší Jalkoxykarbonylaminoskupina (popřípadě po přeměně 2-brom(nižší Jalkoxykarbonylové skupiny na 2-jod (nižší) alkoxykarbonylovou skupinu), acylmethoxykarbonylaminoskupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina se může například působením vhodného chemického redukčního činidla, jako zinku v přítomnosti vodné octové kyseliny, aroylmethoxykarbonylaminoskupina také působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina také působením dithiničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terč. (nižší) alkoxykarbonylaminoskupina nebo polycykloalkoxykarbonylaminoskupina působením například mravenčí kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina, například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, triarylmethylová skupina například působením vodné minerální kyseliny, a aminoskupina cráněnhá organickou silylovou nebo stannylovou skupinou například hydrolýzou nebo alkoholýzou, a takto se uvolňují.

2-Halogenacetylovou skupinou, jako 2-chloracetylovou skupinou, chráněná aminoskupina se může uvolnit ze vzniklého kondenzačního produktu působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thioxidu, jako thioxidu alkalického kovu thiomočoviny, a následující solvolýzou, jako alkoholýzou nebo hydrolýzou.

Hydroxyskupina chráněná acylovou, silylovou nebo stannylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou a-fenyl( nižší jalkylovou skupinou se uvolňuje jako odpovídajícím způsobem chráněná aminoskupina. Hydroxyskupina chráněná 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolňuje acidolýzou.

Chráněná sulfoskupina se uvolňuje analogicky jako chráněná karboxylová skupina.

Krycí skupiny se mohou volit tak, aby se mohly odštěpit všechny současně, například acidolyticky, jako působením trifluoroctové nebo mravenčí kyseliny, nebo redukčně, jako působením zinku a ledové kyseliny octové, nebo působením vodíku a hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí jako katalyzátoru.

Volbou vhodných reakčních podmínek se mohou krycí skupiny odštěpovat také selektivně. Tak například lze difenylmethoxykarbonylovou skupinu převést působením trifluoroctové kyseliny při teplotě 0°C na volnou karboxylovou skupinu, zatímco současně přítomná terc.butoxykarbonylaminoskupina se může převést na volnou aminoskupinu působením stejného činidla teprve při vyšší teplotě, například při teplotě místnosti a popřípadě také za delší reakční dobu.

Popsané štěpící reakce se jinak provádějí za podmínek o sobě známých, popřípadě za chlazení nebo zahřívání, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Převedení volné karboxylové skupiny v získané sloučenině vzorce I na esterifikovanou karboxylovou skupinu, která je štěpitelná za fyziologických podmínek, se provádí o sobě známými esterifikačními metodami, například tím, že se sloučenina vzorce I, v němž ostatní funkčí skupiny, jako amino-, hydroxy- nebo sulfoskupiny, jsou popřípadě přítomny v chráněné formě, nebo pokud jde o karboxylovou skupinu, která má být esterifikována, reaktivní funkční derivát této kyseliny, nebo jejich sůl uvádí v reakci s příslušným alkoholem nebo s jeho reaktivním funkčním derivátem, například s halogenidem, jako chloridem, a tím se esterifikuje.

V získané sloučenině vzorce I je možno hydoxymethylenovou skupinu A oxidovat na oxomethylenovou skupinu. Oxidace se může provádět popřípadě za ochrany volné aminoskupiny a karboxylové skupiny, o sobě známým způsobem, tj. způsobem známým pro oxidaci hydroxyskupin na oxoskupiny. Jako oxidační činidla přicházejí v úvahu oxidačně účinné kysličníky, jako kysličníky manganu, chrómu, dusíku nebo síry, jako kysličník manganičitý, kysličník chromový, například Jonesovo činidlo nebo kysličník chromový v přítomnosti octové kyseliny, kyseliny sírové nebo pyridinu, kysličník dusičitý, dimethylsulfoxid popřípadě v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo kyslíku, a peroxidy, jako peroxid vodíku, kyseliny obsahující kyslík, jako manganistá kyselina, chromová kyselina nebo chlorná kyselina nebo jejích soli, jako manganistan draselný, dvojchroman sodný nebo draselný nebo chloran draselný.

Hydroxymethylenová skupina se může převést na oxomethylenovou skupinu také Oppernauerovou oxidací, tj. působením soli sféricky bráněného alkoholu, jako terc.butoxidu hlinitého nebo draselného, isopropoxidu nebo fenoxidu hlinitého nebo draselného v přítomnosti ketonu, jako acetonu, cyklohexanonu nebo fluorenonu. Další možnost převedení hydroxymethylenové skupiny na

21B936 oxomethylenovou skupinu spočívá v dehydrogenaci, například Raney-niklem.

Oxidace se vždy podle oxidačního činidla provádí ve vodě nebo v rozpouštědle, které popřípadě obsahuje vodu, při teplotách asi od 0 asi do 100 °C.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená oxomethylenovou skupinu, lze tuto skupinu, popřípadě za ochrany funkčních skupin, působením hydroxylaminu, O-chráněného nebo O-karbamoylovaného hydroxylaminu převést na hydroxyiminomethylenovou skupinu, ve které je hydroxyskupina přítomna v popřípadě chráněné nebo karbamoylované formě, popřípadě na methalxyiminomethylenovou skupinu.

Reakce oxomethylenové skupiny s hydroxylaminovým derivátem se provádí obvyklým způsobem, například tím, že se obě reakční složky nechají reagovat v rozpouštědle, jako je voda, nebo v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při mírně zvýšené nebo snížené teplotě, popřípadě v atmosféře inertního plynu, jako v atmosféře dusíku. Hydroxylaminderivát je možno, také in sítu, uvolnit z některé z jeho solí, například z hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, působením anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, nebo organické báze, jako terč.aminu, například tri(nižší jalkylaminu, jako triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, nebo heterocyklické terciární báze, jako pyridinu.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená methylenovou skupinu, lze tuto methylenovou skupinu převést na hydroxyiminoskupinu, například analogicky jako je to popsáno v belgickém patentovém spisu č. 855 953, nitrosací, přičemž se hydroxyskupina poté, popřípadě, o sobě známým způsobem chrání, karbamoyluje nebo se methylací může převést na methoxyskupinu. Dále lze methylenovou skupinu A sulfonovat na sulfomethylenovou skupinu, například působením komplexu kysličníku sírového a dioxanu, například analogicky podle DOS číslo 2 638 028.

Soli sloučenin vzorce I se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak je možno sloučeniny vzorce I s kyselými skupinami převést na soli působením sloučenin kovů. jako solí kovů vhodných karboxylových kyselin, například sodné soli a-ethylkapronové kyseliny, nebo hydrogen uhličitanu sodného, nebo působením amoniaku nebo vhodného organického aminu, přičemž se používá výhodně stechiometrického množství nebo pouze malého nadbytku solitvorného činidla. Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo s vhodným iontoměničem (aněxemj. Vnitřní soli sloučenin vzorce I, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, se mohou tvořit například neutralizací solí, jako adičních solí s kyselinami, na isoelektrický bod, například působením slabých bází, nebo působením kapalných iontoměničů.

Tyto postupy zahrnují také takové formy provedení, při nichž se používá jako výchozích látek sloučenin, které byly získány jako meziprodukty, a provedou se chybějící stupně postupu s těmito sloučeninami, nebo se postup na libovolném stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů nebo se mohou tvořit in sítu, popřípadě za reakčních podmínek.

Výchozí látky vzoce IX se mohou vyrábět acylací sloučenin obecného vzorce II,

(IÍJ v němž aminoskupina je popřípadě substituována skupinou dovolující acylací a

R_o ^a, R2 a R5 mají význam uvedený pod vzorcem I, působením acylačního činidla zavádějícího acylový zbytek karboxylové kyseliny obecného vzorce III,

a~cooh (lil) v němž (Ri a A mají význam uvedený pod vzorcem I a v němž popřípadě přítomné funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě.

Popřípadě přítomnými, aminoskupinu substitujícími a její acylací dovolujícími zbytky ve výchozí látce vzorce II jsou například organické silylové nebo stannylové skupiny, dále také ylidenové skupiny, které společně s aminoskupinou tvoří Schiffovu bázi.

Uvedené organické silylové nebo stannylové skupiny jsou například stejné jako ty, které s 4-karboxyskupinou na cefemovém kruhu umožňují tvorbu chráněné karboxylové skupiny. Při silylaci nebo stannylaci karboxyskupiny ve výchozí látce vzorce II se může při použití nadbytku silylačního nebo stannylačního činidla rovněž silylovat nebo stannylovat aminoskupina.

Uvedenými ylidenovými skupinami jsou především arylmethylenové skupiny, ve kterých je arylem zejména karbocyklický, především monocyklický arylový zbytek, například popřípadě jako nitroskupinou nebo

218936 hydroxyskupinou substituovaný fenylenový zbytek.

Takovými arylmethylenovými skupinami jisou například benzyliden, 2-hydroxybenzyliden nebo 4-nitrobenzyliden, dále popřípadě například karboxyskupinou substituovaný oxacykloalkyliden, například karboxy-2-oxacyklohSxyliden.

Acylačními činidly zavádějícími acylový zbytek karboxylové kyseliny vzorce III jsou například samotná karboxylová kyselina nebo její reaktivní funkční deriváty.

Jestliže se jako acylační činidla používá volné kyseliny vzorce III, ve které jsou všechny funkční skupiny kromě reagující karboxylové skupiny chráněny, používá se obvykle vhodných kondenzačních činidel, jako karbodiimidů, například Ν,Ν’-diethyl-, Ν,Ν’-dipropyl-, Ν,Ν’-diisopropyl-, N,N’-dicyklohexyl- nebo N-ethyl-N’-3-dimethylaminonopropylkarbodiimidu, vhodných karbonylových sloučenin, například karbonyldiimidazolu nebo isoxazolinových solí, například N-ethyl-5-fenylisoxazolinium-3’-sulfonátu a N-terc.butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorátu, nebo acylaminoderivátu, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu.

Kondenzační reakce se provádí výhodně v bezvodém reakčním prostředí, výhodně v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, například methylenchloridu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě, nebo pokud je to nutné, za chlazení zahřívá nebo/a v atmosféře inertního plynu.

Reaktivním, tj. amid tvořícím, popř. ester tvořícím, funkčním derivátem kyseliny vzorce III, v němž jsou všechny funkční skupiny kromě reagujícího zbytku kyseliny chráněny, popřípadě mohou být chráněny, je především anhydrid takové kyseliny, včetně a výhodně smíšený anhydrid, avšak také vnitřní anhydrid, tj. odpovídající keten. Smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako s halogenovodíkovými kyselinami, tj. odpovídající halogenidy kyseliny, například chloridy nebo bromidy kyseliny, dále s azidovodíkovou kyselinou, tj. odpovídající azidy kyseliny, s kyselinami obsahujícími fosfor, například s fosforečnou nebo fosforitou kyselinou, nebo s kyselinou obsahující síru, například se sírovou kyselinou, nebo s kyanovodíkovou kyselinou.

Dalšími smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami jako v popřípadě, například halogenem, jako fluorem nebo chlorem, substituovanými nižšími alkankarboxylovými kyselinami, například s pivalovou nebo trichloroctovou kyselinou, nebo s poloestery, zejména s nižšími alkylpoloestery kyseliny uhličité, jako s ethyl- nebo isobutylpoloesterem kyseliny uhličité, nebo· s organickými, zejména alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami, napří18 klad s p-toluensulfonovou kyselinou. Od kyseliny vzorce III, znamená-li A hydroxymethylenovou skupinu, je možno používat také smíšený vnitřní anhydrid s poloesterem kyseliny uhličité oř-hydroxyskupiny.

Dalšími reaktivními deriváty kyseliny vzorce III jsou aktivované estery, jako estery s vinylovanými alkoholy (tj. s enolyj, jako vinylovanými nižšími alkenoly, nebo arylestery, jako 4-nitrofenyl- nebo 2,4-dinitrofenylestery, heteroaromatické estery, jako benztriazol-, například 1-benztriazolestery, nebo diacyliminoestery, jako sukcinylimino- nebo ftalyliminoestery.

Acylace s derivátem kyseliny, jako s anhydridem, zejména s halogenidem kyseliny, se provádí výhodně v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například organické báze, jako organického aminu, například terciárního aminu, jako tri (nižší Jalkylaminu, například trimethylaminu, triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, nebo N,N-di(nižšíJalkylanilinu, například N,N-dimethylanilinu, nebo cyklického terciárního aminu, jako N-(nižší Jalkylovaného morfolinu, jako N-methylmorfolinu, nebo báze pyridinového typu, jako například pyridinu, anorganické báze, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo oxiranu, například nižšího 1,2-alkylenoxidu, jako ethylenoxidu nebo propylenoxidu.

Shora uvedené acylace se provádějí výhodně v inertním, výhodně v bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jako ve formamidu, například dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu, ketonu, například acetonu, v esteru, například v ethylacetátu, nebo v nitrilu, například v acetonitrilu, nebo v jejich směsích, při teplotě místnosti, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, například asi při —40 až asi 100 °C, výhodně při —10 až +40 °C, a/nebo v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

V kyselině vzorce III nebo v jejím kyselinovém derivátu, které jsou určeny k acylaci, může být chráněná aminoskupina přítomná také v iontové formě, tj. výchozí látka vzorce III se může používat ve formě adiční soli s kyselinou, výhodně se silnou organickou kyselinou, jako halogenovou kyselinou, například chlorovodíkovou kyselinou nebo sírovou kyselinou.

Dále je možno derivát kyseliny, pokud je to žádoucí, tvořit in šitu. Tak se získá například smíšený anhydrid reakcí kyseliny vzorce III, s příslušně chráněnými funkčními skupinami, nebo její vhodné soli, jako soli amonné, například s organickým aminem, jako s 4-methylmorfolinem, nebo soli kovu, například alkalického kovu, s vhod216936 ným derivátem kyseliny, jako s příslušným halogenidem kyseliny, popřípadě substituované nižší alkankarboxylové kyseliny, například s trichloracetylchloridem, nebo s poloesterem polohalogenidu kyseliny uhličité, například s ethylesterem nebo isobutylesterem kyseliny chlormravenčí, a takto získaný smíšený anhydrid se používá bez izolace.

Další možnosti výroby takovýchto sloučenin spočívají ve výměně skupiny R_o ^a za jinou skupinu R_o ^a, například ve výměně p-toluensulfonylofxyskupiny aminoskupinou (viz americký patentový spis 4 065 618).

Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známé například z belgických patentových spisů 852 971 a 853 545, dále z DOS 2 556 736 a 2 638 028.

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat například k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými farmaceutickými použitelnými nosiči a které jsou vhodné k enterální nebo parenterální aplikaci.

K enterální aplikaci se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, celulózou nebo/a glycinem, a s lubrikačními látkami, například s křemelinou, mastkem, stearovou kyselinou nebo s jejími solemi, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl stearové kyseliny, nebo/a s polyethylenglykolem.

Tablety obsahují rovněž pojidla, např. křemičitan hořečnatohlinitý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, nafcriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, a popřípadě látky umožňující rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný, nebo/a šumivé směsi nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Čípky jsou představovány především emulzemi nebo suspenzemi tuků.

Farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu se používají výhodně ve formě injekce, například intravenózně nebo subkutánně, aplikovatelných přípravků nebo ve formě infúzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně isotonická vodné roztoky nebo suspenze, přičemž se tyto prostředky mohou vyrábět před upotřebením například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosnou látkou, například s mannitem.

Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a obsahují pomocné látky, například látky konzervační, stabilizátory, smáčedla neibo/a eimiulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Farmaceutické přípravky, které, mohou pokud je to žádoucí, obsahovat další farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, rozpouštěcími nebo lyofizačními postupy a obsahují asi 0,1 až 100 %, zejména asi 1 až asi 50 % účinné látky, lyofilizáty až 100 % účinné látky. V závislosti na druhu infekce, stavu infikovaného organismu se používá denních dávek asi od 0,5 g až asi do 5 g s. c. k ošetřování teplokrevných o hmotnosti asi 70 kg.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Hodnoty R_f pro chromatografii na tenké vrstvě:

DS: chromatografie na tenké vrstvě hotových silikagelových desek SL 254 (výrobek firmy Antec, Birsfeldenj.

Rozpouštědlové systémy, kterých bylo používáno, mají následující složení:

A:

směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody (67 : 10 : 28),

67:

směs n-butanolu, ethanolu a vody (40 : 10 :50] (horní fáze),

101:

směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody (38:24:8:30),

101 A:

směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody (42:24:4:30).

V derivátech aminothiazol-2-methoxyiminooctové kyseliny má 2-methoxyiminoskupina syn-konfiguraci.

Přiklad 1

K 1,3 g difenylmethylesteru 7_iS^,-[2-(2-amino-4-thiazolyl j -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 26 ml 90% kyseliny mravenčí se přidá 2,6 g práškového zinku a reakční směs se míchá

1,5 hodiny při teplotě 0⁰ a jednu hodinu při teplotě místnosti. Nerozpuštěné podíly se odfiltrují, provede se promytí 50% mravenčí kyselinou a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme vodou, hodnota pH se přídavkem 1N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,5, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se čistí na Amberlitu XAD-2, Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují sodnou sůl 7/S-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2raminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, se spojí a lyofilizují.

DS: hodnota R_f ~ 0,12 (rozpouštědlový systém:

směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : 22);

UV spektrum (voda]:

Amax~250 nm (¢ = 12 200).

Výchozí látka se může získat následujícím způsobem:

bj K roztoku 1,08 ml diketonu v 5 ml methylenchloridu se při teplotě —25 ⁰ přidá roztok 0,73 ml bromu v 5 ml methylenchloridu a reakční směs se dále míchá 30 minut při teplotě —25 °. Reakční směs se poté během 20 minut přikape k roztoku 4,74 g difenylmethylesteru 7(3-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, v 1,15 ml pyridinu a 30 ml methylenchloridu, ochlazenému na stejnou teplotu, načež se reakční směs dále míchá 30 minut při teplotě —25 °. Po přidání ethylacetátu se organická fáze postupně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu. Za použití směsi toluenu a ethylacetátu (9:1) se získá difenylmethylester 7,3- (4-bromacetoacetamido) -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě nažloutlé pěny.

DS: hodnota R_f ~ 0,50 (rozpouštědlový systém:

směs toluenu a ethylacetátu 1:1);

IČ spektrum (v methylenchloridu):

absorpční pásy při 3400, 3320, 1790, 1726, 1686, 1621, 1520 cm-f.

c) K roztoku 2,82 g difenylmethylesteru

7/3-( 4-bromacetoacetamido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 27 ml ledové kyseliny octové se při teplotě 15⁰ přikape roztok 380 mg dusitanu sodného ve 4 ml vody a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na 100 ml ledem chlazeného, nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a provede se extrakce etylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se digeruje směsí diethylesteru a hexanu (2 : 1), produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se difenylmethylester 7(3- (4-brom-2-hydroxyiminoacetoacetamido j -3-chlor-3-cef em-4-karboxylové kyseliny o hodnotě R_f = 0,55 (za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí toluenu a ethylacetátu 1:3);

IČ spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při 3250 (široký), 1795, 1724 (rameno), 1712, 1640, 1540 cm-¹.

d) K roztoku 2,45 g difenylmethylesteru

7(3- (4-br om-2-hydroxyiminoacetoacetamido) -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 25 ml dioxanu se přidá roztok 0,37 g thiomočoviny ve 4 ml vody a směs se míchá minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát, postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se dvakrát přesráží ze směsi acetonu a etheru. Získá se difenylmethylester 7(3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydr oxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého prášku o hodnotě R_f —0,6 (rozpouštědlový systém 52 A).

UV spektrum (v ethanoluj: λ_1ΜΧ = 250 nm (s = 12 500);

IČ spektrum (v nujolu):

charakteristické absorpční pásy při 3450, 1790, 1725, 1680, 1642, 1610, 1535 cm-¹.

Příklad 2

1,7 g difenylmethylesteru 7(3-[2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 24 ml směsi methylenchloridu a ledové kyseliny octové (2:1) se při teplotě 40° prudce míchá s

6,4 g aktivovaného práškového zinku po dobu 1½ hodiny a pod atmosférou dusíku. Potom se práškový zinek odfiltruje přes křemelinu, promyje se methylenchloridem a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetátem a dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se surový difenylmethylester 7(3- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který se dále používá bez dalšího čištění. Získaný surový ester, rozpuštěný v 10 ml methylenchloridu, se spolu s 0,35 ml anisolu a 2 ml triflouroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, přidá se 100 inl studeného toulenu a reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s etherem a produkt se odfiltruje. Získaný triufluoracetát se vyjme malým množstvím methanolu a k roztoku se přidá roztok ethylhexoxidu sodného v methanolu. K dokončení vysrážení sodné soli se přidá ether, směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem, zfiltruje se a produkt se vysuší. Získá se sodná sůl 7(3j[2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.

DS: hodnota R_f ~ 0,05 (rozpouštědlový systém: 52A)

Výchozí látka se může získat následujícím způsobem:

b) K roztoku 2,85 g difenylmethylesteru 7(3- (4-bromacetoacetamido j -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 30 ml dioxanu se přidá roztok 0,42 g thiomočoviny v ml vody a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, postupně se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu. Směsí toluenu a ethylacetátu [1:1] se vymývá difenylmethylester 7j3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylové kyseliny. Surový produkt se ještě digeruje diethyletherem.

DS: R_f~0,35 (ethylacetát);

UV spektrum (v ethanolu):

A_max = 255 nm (ε = 10 100);

IČ spektrum ( v methylenchloridu):

absopčuní pásy při 3490, 3395, 1790, 1728, 1685, 1640, 1605, 1515 cmd.

Příklad 3

Analogicky jako ve shora uvedených příkladech se mohou za použití odpovídajících výchozích látek vyrobit následující sloučeniny:

aj difenylmethylester 7/?-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

DS: R_f ~ 0,57(ethylacetátj,

IČ spektrum (methylenchlorid j:

absorpční pásy při 3350, 3200, 1782, 1770 (rameno), 1724, 1705, 1684, 1540 cm¹;

b) difenylmethylester 7/?-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 154 až 157 °,

DS:

R_£ ~ 0,37 (směs toluenu a ethylacetátu 1:1);

UV spektrum (v ethanolu):

A_raax = 234 nm ( ε = 15 500), 295 nm (rameno);

IČ spektrum (v methylenchloridu):

absorpční pásy při 3400, 1792, 1775 (rameno), 1728, 1680, 1640, 1545 cm¹;

c) pivaloyloxymethylester 7fi-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

DS: R_f~0,61 (ethylacetát);

UV spektrum (v ethanolu):

Amax = 234 nm (ε — 1600), 293 nm, (rameno);

IČ spektrum (v methylenchloridu):

absorpční pásy při 3380, 1789, 1773 (rameno), 1725, 1680, 1638, 1545 cm^-1;

dj difenylmethylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-trichlorethoxykarbonylamino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě amorfního žlutého prášku,

DS:

R_f = 0,59 (silikagel, rozpouštědlový systém: ethylacetátj;

e) difenylmethylester 7_l3'-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -7 a-methoxy-3-cef em-4-kaboxylové kyseliny,

DS:

Rf = 0,40 (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu 3:2);

f) difenylmethylester 7/í-[2-(2-amino-4-thíazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle béžového prášku o hodnotě R_£~0,54 (rozpouštědlový systém: 52A), teplota rozkladu kolem 150 °;

UV spektrum (v ethanolu):

Amax — 251 nm (ε = 12 900;

IČ spektrum (v methylenchloridu):

absorpční pásy při 3450, 3360, 3190 (rameno), 1792, 1728, 1680, 1640, 1607, 1540, 1512 cm^-1*

g) difenylmethylester 7/?-[2-(2-amino-4-thiazilyl) aceamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, surový produkt se digeruje ještě s diethyletherem;

DS:

Rf ~ 0,29 (ethylacetát), teplota tání 105 až 115 ° (rozklad),

IČ spektrum (v methylenchloridu):

absorpční pásy při 3496, 3396, 1791, 1728, 1685, 1640, 1603, 1515 cm¹;

h) difenylmethylester 7/J-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání ~ 150° (rozklad),

DS:

hodnota R_f~0,45 (směs chloroformu a methanolu 8:2),

216336

IČ spektrum (v methylenchloridu):

absorpční pásy při 3360, 1782 (široký), 1731, 1684, 1620, 1520 cm-¹.

Tyto sloučeniny se mohou zpracovávat dále uvedeným způsobem:

Příklad 4

Směs 1,25 g difenylmethylesteru 7(3-(2-(2-chlor acetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 12 ml methylenchloridu, 0,68 ml anisolu a 3,4 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 30 minut za chlazení ledem. Po přikapání 100 ml diethyletheru se reakční směs dále míchá 45 minut při stejné teplotě. Vyloučená 7,$-[ 2-( 2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší.

DS:

hodnota R_f ~ 0,37 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 :

: 231.

K roztoku 700 mg 7(3-[2-(2-chloracetamido 4-thiazoIyI j -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 17 ml Ν,Ν’-dimethylacetamidu se přidá 260 mg thiomočoviny a reakční směs se míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml diethyletheru a oddekantování rozpouštědla se získaná sraženina promyje 100 ml diethyletheru a rozpustí se ve 25 ml vody. Kalný roztok se ochladí ledem a přidáním hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a filtrát a promývací kapalina se přenese na sloupec 180 ml „Amberlite XAD-2”. Tento sloupec se promývá vodou a potom směsí vody a isopropanolu 85 : 15. Frakce obsahující sodnou sůl 7(3-[2-(2-amino-4-thíazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se spojí a odpaří. Sodná sůl se potom roztírá s acetonem, odfiltruje se a vysuší.

DS:

hodnota R_f~0,19 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : 23).

UV spektrum (v ethanolu):

A_max = 233 nm (ε = 15 500) a 290 nm (široký), (ε = 5500);

Příklad 5

Roztok 15,0 g difenylmethylesteru 7(3-(2- (2-terc.butoxykarbonyIamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4- karboxylové kyseliny v 75 ml methylenchloridu a 75 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, pro26 dukt se odfiltruje a vysuší. Získaný světle béžový, práškovitý trifluoracetát 7/3-(2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacet-amido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 90 ml vody. Hodnota pH suspenze se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,1. Roztok se zfiltruje a čirý filtrát se chromotografuje na 1200 ml „Amberlite XAD-2”. Elucí směsí vody a 15 procenty isopropanolu a lyofilizací spojených frakcí obsahujících žádaný produkt se získá slabě nažloutlá sůl 7(3-[2-(2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

IČ spektrum v (nujolu):

charakteristické absorpční pásy při 3300 (široký), 1770, 1670 (široký) 1600, 1532, 1460 cm-¹.

Roztok 100 mg získané sodné soli v 5 ml vody se přidáním 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 3,5. Vyloučená 7/3- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a acetonem a vysuší se ve vakuu.

Příklad 6

Roztok 3,3 g difenylmethylesteru 7/3-(2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 35 ml methylenchloridu se míchá s 15,4 ml trifluoroctové kyseliny 30 minut při teplotě 0 °, potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný žlutý prášek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se methanolický roztok natriumethylhexanoátu a za účelem dokončení srážení diethylether a směs se míchá za chlazení ledem V2 hodiny. Získaná sodná sůl 7(3-(2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se odfiltruje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší.

DS:

hodnota R_£~0,47 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody 67 : 10 :23).

UV-spektrum (ve vodě):

A_max = 233 nm (ε = 15 500), 290 nm (rameno).

Za účelem převedení na volnou kyselinu se 1,5 g získané sodné soli suspenduje v ethylacetátu a tato suspenze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (desaktivovaném 5 % vody) za použití methylenchloridu, směsí methylenchloridu a e216936 thylacetátu (se vzrůstajícím množstvím od 10 až do 50 %) a konečně čistého ethylacetátu. Získaná 7/?-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoa.cetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina se překrystaluje ze směsi methanolu, diethyletheru a hexanu. Teplota tání kolem 210° (rozklad).

DS:

hodnota R_f~0,42 (za použití rozpouštědlového systému 52A).

UV-spektrum (v ethanoluj:

A_max = 260 nm (ε = 16 880), 232 nm (.£ = 19 900), 224 nm (ε = 20 000).

IČ spektrum (v nujoluj:

absorpční pásy při 3270, 3180, 1782, 1718, 1654 cm h

Příklad 7

K roztoku 1,7 g pivaloyloxymethylesteru

7β-[ 2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 8,7 ml methylenchloridu se přidá 8,7 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání studeného toluenu se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se směsí diethyletheru a hexanu (1:1), odfiltruje se a vysuší. Získaný hnědý prášek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje studeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje za použití diethyletheru, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu. Získaný pivaloyloxymethylester 7β- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozkládá asi od 130°.

DS:

hodnota R_f~0,28 ( v ethylacetátu).

UV spektrum (v ethylacetátu):

Amax — 235 nm (ε = 16 320), 295 (rameno),

IČ spektrum (v methylenchloridu):

charakteristické absopční pásy při 3480, 3390, 3330, 1782, 1753, 1680, 1620, 1530 cm^-1.

Příklad 8

Směs 0,11 ml chlormsthylpivalátu a 0,45 g jodidu sodného v 1,5 ml acetonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K této suspenzi se potom přidá 0,202 g sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu a směs se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí etylacetátem, zředěný roztok se protřepává s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toulenu a ethylacetátu (1:1) a ethylacetátu a získá se pivaloyloxymethylester 7/3-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.

Příklad 9

K roztoku 3,0 g (3,76 mmol) difenylmethylesteru 7/3-[D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2-(i2-trichlorethoxykarbonylamino-4-thiazolyl j acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 30 ml směsi acetonitrilu a kyseliny octové (1:1), který je ochlazen na 0 °, se během asi 10 minut přidá za silného míchání po částech 3 g práškového zinku. Po 1 hodině se reakční směs zředí 200 ml ethylacetátu, filtrací se oddělí práškový zinek, filtrát se vždy dvakrát promyje ledovou vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a na rotační odparce se zbaví rozpouštědla, přičemž se získá difenylmethylester 7/3-[D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny dostatečné čistoty pro zpracování v příštím stupni syntézy.

DS:

hodnota R_£ — 0,47 (silikagel, rozpouštědlový systém: ethylacetát).

K roztoku 2,0 g (3,2 mmol) difenylmethylesteru 7/3-[D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 2 ml anisolu v 10 ml methylenchloridu se přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 až 25 ° za vyloučení vlhkosti pod atmosférou dusíku. Po přidání 200 ml diethyletheru k roztoku ochlazenému na 0° se v krystalické formě vyloučený trifluoracetát 7/3-[D,L-2-amino-2- (2-amino-4-thiazolyl j acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší. Vodný roztok (25 mlj surového trifluoracetátu se extrahuje třikrát 15 ml ethylacetátu, načež se ethylacetátové extrakty upraví při 0°, přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného na pH 5,5, zahustí se na objem asi 10 ml a přikape se isopropanol (40 mlj. Vzniklá sraženina se odfiltruje, znovu se přesráží ze směsi vody a acetonu 1:4a konečně se za účelem odstranění organického rozpouštědla dvakrát rozpustí v malém množství vody a odpaří se na rotoční odparce, načež se po vysušení ve vysokém vakuu získá ve formě amorfního prášku dihydrát 7/3-[D,L-2-amino- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.

1 6 íl 3 6

DS:

hodnota R_£ = 0,12 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : : 23).

:[c«]d²⁰ = + 76 + 1 ° (^v 0,1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny: 0,33 %).

UV spektrum (v 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové): A_max = 250 nm (ε = 12400).

Příklad 10

K roztoku 2,40 g difenylmethylesteru 7β- [;2- (2-ter c.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminiacetamido ] -7a-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se přidá 15 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá za vyloučení vlhkosti 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na ledem ochlazenou směs petroletheru (400 ml) a diethyletheru (200 mlj, vzniklý trifluoracetát se odfiltruje, promyje se petroletherem a vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Surový trifluoracetát 7β-[2- (2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido]-7ař-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml vody, přidáním 1 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 6,5, suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se malé množství nerozpustného produktu oddělí po předchozím působení aktivního uhlí a filtraci.

K čirému filtrátu se přidá velké množství ethanolu, hodnota pH se upraví na 6,0 a získaný roztok se zahustí na rotační odparce (ve vysokém vakuuj při 45°. Vodný roztok se několikrát odpaří s ethanolem a nakonec se přidáním ethanolu vyloučí sodná sůl 7β~[2-[ 2-amino-4-thiazolyl J -2-methoxyiminoacetamido ] -7a-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, odfiltruje se a důkladně se promyje ethanolem, směsí ethanolu a diethyletheru (1:1) a diethyletherem. Produkt se může dále čistit rozpuštěním ve vodě a odpařením, popřípadě vysrážením ethanolem. Teplota tání od 199“(rozklad). DS:

hodnota R_f = 0,33, hodnota R_£ = 0,20 (rozpouštědlový systém 67), hodnota R_f = 0,46 (rozpouštědlový systém 101 j, hodnota R_f = 0,45 rozpouštědlový systém 101A).

Příklad 11

Roztok 1,60 g difenylmethylesteru 7β-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 15 ml methylenchloridu se s 0,50 ml anisolu a 2,35 ml trifluoroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, potom se přidá 100 mililitrů studeného toluenu a reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný trifluoracetát 7/?-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydr oxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 10 ml směsi vody a methanolu (1:2) a hodnota pH suspenze se přidáním 10% roztoku triethylaminu v methanolu upraví na 4,1. Po 30 minutách při 0 ° se odfiltruje vyloučená 7/3-(2-( 2-amino-4-thiazolyl j -2-hydroxyiminoacetamido j -3-cef em-4-karboxylová kyselina, promyje se acetonem a diethyletherem a vysuší se. Teplota tání kolem 170° (rozklad).

DS:

hodnota R_f ~ 0,03 rozpouštědlový systém 52A).

Příklad 12

Roztok 1,2 g difenylmethylesteru 7β-[2-[2-amlno-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 12 ml methylenchloridu se spolu s 0,39 ml anisolu a 1,83 ml trifluoroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, potom se přidá 100 ml studeného toluenu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem a produkt se odfiltruje.

Získaný trifluoracetát 7/J-[2-(2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 10 ml směsi vody a methanolu (1:1) a hodnota pH suspenze se upraví 10% methanolickým roztokem triethylaminu asi na 4. Po 1 hodině míchání za chlazení ledem se sraženina odfiltruje, promyje se acetonem a diethyletherem a vysuší se. Získá se 7/1-[2-(2-ΗΠΐίno-4-thiazolyl j acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina o teplotě tání asi 210° (rozklad).

DS:

hodnota R_£~0,05 (rozpouštědlový systém 52A).

IČ spektrum v (nujolu):

absorpční pásy při 3480 (široký), 3280, 1745 (rameno), 1720, 1670, 1545 cm^-1.

Příklad 13

Roztok 760 mg difenymethylesteru 7/?-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 7 ml methylenchloridu se míchá spolu s 0,21 ml anisolu a 1 ml trifluoroctové kyseliny 30 minut na lázni s ledem, potom se přidá 50 ml studeného toluenu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, ochladí se ledem, odfiltruje se a vysuší.

Získaný trifluoracetát 7/?-[2-(2-ainino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyliminoacet216936 amido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje asi v 6 ml směsi vody a methanolu (1:4) a hodnota pH suspenze se upraví přidáním 10% methanolického roztoku triethylaminu asi na 4. Po 30 minutách míchání při 0 ° se vyloučená 7^3-[2-(2-amino-4-thlazolyl)-2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboixylová kyselina odfiltruje a promyje se diethyletherem, načež se vysuší kysličníkem fosforečným. Teplota rozkladu asi 215 °.

DS:

hodnota R_f~0,24 (rozpouštědlový systém 52A.

IČ spektrum (v nujolu):

absorpční pásy při 1775 (rameno), 1757, 1664, 1625 cm-¹.

Příklad 14

Kapsle obsahující 0,250 g sodné soli 7β-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 100 000 kapslí):

sodná sůl 7/3-( 2-(2-amnio-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny 25 000 g pšeničný škrob 2 500 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 000 g

Sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, pšeničný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové se dobře promísí a směs se plní do kapslí velikosti č. 1. Příklad 15

Kapsle obsahující 0,5 g sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 2000 kapslí):

sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thlazolyl-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny 100,00 g polyvinylpyrrolidon 15,00 g kukuřičný škrob 115,00 g horečnatá sůl kyseliny stearové 20,00 g

Sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimidoacetanudo ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se zvlhčí 300 ml roztoku póly vlnylpyrrolidonu v 95% ethanolu, směs se protluče sítem o velikosti otvorů 3 mm a granulát se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °. Vysušený granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 0,8 mm, přidá se kukuřičný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se plní do zasouvacích kapslí (velikost 0).

Příklad 16

Suché ampule nebo fioly, které obsahují 0,5 g sodné soli (7/3-( 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karbbxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (na 1 ampuli nebo fiolu):

sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny 0,5 g mannit 0,05 g

Sterilní vodný roztok sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimin.oacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aseptických podmínek uzavře do 5 ml ampule nebo 5 ml fioly a zkouší se.

P ř í k 1 a d 1 7

Suché ampule nebo fioly, které obsahují 0,25 g sodné soli (7β-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobem:

Složení: (pro 1 ampuli nebo fiolu):

sodná sůl 7/3-( 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny 0,25 g mannit 0,05 g

Sterilní vodný roztok sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aseptických podmínek plní do 5 ml ampuli nebo fiol a obsah se uzavře a vyzkouší se.

Claims (3)

předmEt vynálezu

1. Způsob výroby obecného vzorce I, derivátu 7./?-aminothiazolylacetamidiO-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (I) v němž znamená

Rj vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu,

A methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou nebo popřípadě karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo methoixyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu,

R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxysikupinou nahraditelnou alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tolylthioskupinu nebo fenylthioskupinu a

Rz vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoylokýmethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce IX, (ixl v němž

Ri, Rz, R3 a A mají významy uvedené pod vzorcem I a

R_o ^a znamená esterifikovanou hydroxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, reduktivně odstraní skupina R_o ^a a nahradí se vodíkem, načež se popřípadě v získané sloučenině převede zbytek R_b Rz nebo A na jiný zbytek Ri, Rz nebo A, nebo/a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IX, v němž R3 znamená vodík nebo methoxyskupinu, Rz a R_o ^a mají významy uvedené v bodě 1, A znamená methylenovou, aminomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfo216936 methylenovou, hydroxyiminomethylenovou, karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou nebo methoxyiminomethylenovou skupinu a R_x znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí redukujícím kovem nebo amalgamem v přítomnosti rozpouštědla poskytujícího proton, načež se v získané sloučenině vzorce I odštěpí nežádoucí chránící skupiny a získaná sloučenina vzorce I s volnou karboxylovou skupinou v poloze 4 se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce IX, v němž znamená R3 vodík nebo methoxyskupinu, R_o ^a esterifikovanou hydroxyskupinu, zejména halogen, R2 vodík, difenylmethylovou skupinu nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu nebo ftalidovou skupinu a A znamená hydroxyiminomethylovou skupinu, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou skupinu nebo methoxyiminomethylenovou skupinu a Ri znamená vodík nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí redukujícím kovem, jako například zinkem, v přítomnosti nižší alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například mravenčí kyseliny nebo octové kyseliny, a v získané (sloučenině vzorce I se odštěpí nežádoucí chránící skupiny, a získaná sloučenina vzorce I s volnou karboxylovou skupinou v poloze 4 se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl.