KR100414336B1

KR100414336B1 - 프로페닐 세팔로스포린 유도체

Info

Publication number: KR100414336B1
Application number: KR10-2000-7014573A
Authority: KR
Inventors: 안게른페터; 괴츠쉬에르빈; 하인즈-크라우스인그리트; 리흐테르한스게에프
Original assignee: 바실리어 파마슈티카 아게
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2004-01-07
Also published as: US6583133B1; TR200003807T2; KR20010053092A; CN1306536A; NO20006507D0; NO20006507L; MA26657A1; JP2002518505A; AU4608199A; BR9911445A; PL345266A1; JP4033630B2; CN1173979C; HUP0102350A2; CA2335288A1; WO1999067255A1; EP1090013A1; IL140010A0; AU761450B2; ID28433A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 세팔로스포린 유도체, 이의 용이하게 가수분해가능한 에스테르, 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 I의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R은 탄소에 의해 인접한 황에 결합되어 있고, 탄소, 수소, 및 선택적인 산소, 황, 질소 및/또는 할로겐 원자로 구성된, 400 이하의 분자량의 유기 잔기이고;

R¹이 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;

A는 프로페닐기에 직접적으로 결합되어 있되, 분자량이 400 이하이고, 탄소, 수소, 및 선택적인 산소, 황, 질소 및/또는 할로겐 원자로 구성된 유기 잔기로 치환된 2차, 3차 또는 4차 질소 원자이다.

또한, 본 발명은 이의 제조 방법, 이에 유용한 중간체, 최종 생성물을 함유하는 약제, 및 감염성 질환의 치료 및 예방 또는 약제 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

프로페닐 세팔로스포린 유도체{PROPENYL CEPHALOSPORIN DERIVATIVES}

상기 식에서,

R¹은 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;

화학식 I의 화합물은 그램-양성 유기체, 예를 들어 메티실린-민감성(MSSA) 및 메티실린-내성(MRSA) 스타필로코치(staphylococci), 엔테로코치(enterococci) 및 뉴모코치(pneumococci)에 대해 효력이 있고 광범위한 항균 활성을 가진다는 점에서, 염증성 질환의 치료에 유용하다.

화학식 I의 전술한 화합물에서, 3번 위치의 치환체는와 같은 E-형태 또는와 같은 Z-형태로 존재할 수 있다.

3-위치의 치환체는 E-형태인 화학식 I의 화합물이 일반적으로 바람직하다.

R¹이 저급 알킬 또는 페닐이고, R¹이 비대칭성 탄소 원자에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물은 (R) 구조 또는 (S) 구조일 수 있다:

<(R) 구조>

<(S) 구조>

일반적으로, S-형태가 바람직하다.

본 발명의 화합물의 하부그룹은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 용이하게 가수분해가능한 에스테르, 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 II의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물로 구성된다:

상기 식에서,

R⁰는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이되, 이러한 기는 할로겐; 저급 사이클로알킬; 나프틸; 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로사이클릴; 치환될 수 있는 아실; 선택적으로 에테르화되거나 아실화된 하이드록시; 선택적으로 아실화된 아미노; (저급 알킬)아미노, (디-저급 알킬) 아미노, 저급 사이클로알킬아미노; 선택적으로 에스테르화되거나 아미드화된 카복시; 에테르화된 머캅토, 저급 알킬설피닐, 페닐설피닐; 저급 알킬설포닐, 페닐설포닐; 시아노; 아미디노, (저급 알킬) 아미디노, (디-저급 알킬)아미디노, 구아니디노, (저급 알킬)구아니디노, (디-저급 알킬)구아니디노중에서 선택되는 하나 이상의 치환체 R⁷로 선택적으로 치환되거나;

R⁰는 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴이되, 이러한 기는 할로겐; 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 사이클로알킬; 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로사이클릴; 치환될 수 있는 아실; 선택적으로 에테르화되거나 아실화된 하이드록시; 선택적으로 아실화된 아미노; (저급 알킬) 아미노, (디-저급 알킬)아미노, 저급 사이클로알킬아미노; 선택적으로 에스테르화되거나 아미드화된 카복시; 에테르화된 머캅토, 저급 알킬설피닐, 페닐설피닐; 선택적으로 아미드화된 설포닐; 저급 알킬설포닐, 페닐설포닐; 또는 시아노중에서 선택되는 하나 이상의 치환체 R⁸에 의해 선택적으로 치환되고;

A⁰는 하기 화학식 III의 4차 질소 잔기이거나, 하기 화학식 IV의 2차 또는 3차 질소 잔기이다:

상기 식에서,

R², R³및 R⁴는 동일하거나 상이한 것으로, 각각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐알킬 또는 포화된 헤테로사이클릴이거나;

R²및 R³은 N 원자와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5원 내지 8원의, 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이러한 헤테로사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있고,

R⁴는 전술한 바와 같거나, 1-2-, 1-3- 또는 1-4-알킬렌 또는 R²및 R³의헤테로사이클릭 고리에 대한 비닐렌 브릿지를 나타내거나;

R², R³및 R⁴는 N 원자와 함께, 방향족 5원 또는 6원의, 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이러한 헤테로 사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있거나;

R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이한 것으로, 각각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, R⁵는 수소이거나, 또는

R⁵및 R⁶이 N 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 또는 6원인, 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이러한 헤테로 사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있고;

상기 R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶은 알킬을 나타낼 경우 이러한 알킬기는 선택적으로 카바모일옥시 또는 하나 이상의 치환체 R⁷(여기서, R⁷은 전술한 바와 같음)로 치환되고;

상기 R², R³과 R⁴, 및 R⁵와 R⁶이 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴을 나타내거나 헤테로사이클릭 고리의 일부분을 형성할 경우 이러한 헤테로사이클릴 기/헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환체 R⁸(여기서, R⁸은 전술한 의미를 나타냄)로 치환된다.

화학식 II의 화합물의 하부그룹은 하기 화학식 IIA의 화합물, 하기 화학식 IIB의 화합물, 하기 화학식 IIC의 화합물, 하기 화학식 IID의 화합물, 하기 화학식 IIE의 화합물, 이의 용이하게 가수분해가능한 에스테르, 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 IIA 내지 화학식 IIE의 화합물, 이의 에스테르 및 염의 수화물이다:

상기 식에서,

R⁰및 R¹은 상기 정의한 바와 같고,

R²⁰, R³⁰및 R⁴⁰은 동일하거나 상이하고, 각각은 알킬(선택적으로 전술한 R², R³및 R⁴에 대해서와 같이 R⁷에 의해 치환됨), 사이클로알킬, 알케닐알킬 또는 포화된 헤테로사이클릴(전술한 R², R³및 R⁴와 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음)일 수 있다.

상기 식에서,

R⁰및 R¹은 상기 정의한 바와 같고,

Q¹은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5원 내지 8원의, 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 고리이고, 이들은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있고(선택적으로, 전술한 R²및 R³에서와 같이 R⁸에 의해서 치환될 수 있음),

R⁴¹은 알킬(전술한 R⁴와 같이 R⁷에 의해서 치환될 수 있음), 사이클로알킬, 알케닐알킬 또는 포화된 헤테로사이클릴이거나 1-2-, 1-3- 또는 1-4-알킬렌 또는 헤테로사이클릭 고리에 대한 비닐렌 브릿지를 나타낼 수도 있다.

상기 식에서,

R⁰및 R¹은 전술한 바와 같고,

Q²는 방향족 5원 또는 6원의, 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 고리이고, 이들은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있다(전술한 R², R³및 R⁴와 같이 치환될 수 있음).

상기 식에서,

R⁰및 R¹은 전술한 바와 같고, R⁵⁰및 R⁶⁰은 동일하거나 상이하고, 각각은 알킬(전술한 R⁵및 R⁶에서와 같이 R⁷에 의해 치환됨), 사이클로알킬, 알케닐알킬 또는 포화된 헤테로사이클릴(전술한 R⁵및 R⁶에서와 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음)이거나, R⁵⁰은 수소이다.

상기 식에서,

R⁰및 R¹은 전술한 바와 같이 정의되고,

Q³은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 또는 6원의, 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 고리이고, 이들은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있다(전술한 R⁵및 R⁶에서와 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음).

본원에서 사용되는 '할로겐' 또는 '할로'라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 염소 또는 클로로; 브롬 또는 브로모; 요오드 또는 아이오도; 및 불소 또는 플루오로인 4개의 형태를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, '알킬' 및 '저급 알킬'이라는 용어는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 및 분지쇄 포화된 탄화수소, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸 등을 지칭한다.

'치환된 저급 알킬'이라는 용어는, 예를 들어 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)아미노, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카복시, 카바모일 등으로 치환된 전술한 바와 같은 '저급 알킬' 잔기를 의미하고, 예를 들어 카복시메틸, 카바모일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 메톡시메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸 등을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, '저급 알콕시'라는 용어는 '알킬' 부분이 전술한 바와 같은 저급 알킬기인 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카본옥시기를 지칭한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등을 들 수 있다. '알킬' 부분은 전술한바와 같이 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, '알케닐' 및 '저급 알케닐'이라는 용어는 하나 이상의 올레핀 이중 결합을 가지는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4의 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하고, 예를 들면 알릴, 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐을 들 수 있다.

'알케닐알킬' 및 '저급 알케닐알킬'이라는 표현은, 상기 라디칼의 이중 결합이 (예를 들어 비닐 및 1-프로페닐과 같이) 제 1 탄소 원자에 결합되어 있지 않다는 것을 나타내기 위해서 사용되었으며, 이러한 라디칼은 2-, 3- 및 추가의 위치에서 이의 불포화도를 갖는 기로 한정된다. '저급 알케닐알킬'이란 탄소수 8 이하의 기를 지칭하고, 예를 들어 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐을 들 수 있다.

'치환된 저급 알케닐'이라는 용어는 전술한 바와 같은 저급 알케닐 잔기, 바람직하게는 비닐로서, '치환된 저급 알킬'에서와 같이 치환되고, 바람직하게는 시아노, 또는 아미노, 저급 알킬아미노, (디-저급 알킬)-아미노 또는 예를 들어 글리신, 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 천연 α-아미노산의 아미노기에 의해 아미드화될 수 있는 카복시로 치환된다.

'사이클로알킬' 또는 '저급 사이클로알킬'이라는 용어는, 3원 내지 7원의 포화된 카보사이클릭 잔기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 등을 의미한다.

'치환된 저급 사이클로알킬'이라는 용어는, 예를 들어 저급 알킬, 할로겐,아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)아미노, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카복시 등으로 치환된 전술한 바와 같은 저급 사이클로알킬 잔기이고, 예를 들면 3-하이드록시-사이클로부틸, 4-메틸-사이클로헥실 또는 3,4-디메톡시-사이클로펜틸을 들 수 있다.

단독으로 사용되거나 또는 '아실아미노'와 같이 다른 기와 조합되어 사용되는 '아실'이라는 용어는, 바람직하게는 카복실산으로부터 유래한 것으로, 예를 들어 저급 알카노일, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일; 저급 사이클로알카노일, 예를 들어 사이클로프로필카보닐; 벤조일을 들 수 있다.

'아릴'이라는 용어는, 하나의 수소 원자를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도되는 라디칼을 의미하고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 방향족 탄화수소는 단일핵 또는 다중핵일 수 있다. 아릴의 예는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다. 아릴기의 예로는, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 큐메닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-카복시페닐, 4-니트로페닐, 4-디메틸-아미노페닐, 4-메톡시페닐, 2,4,5-트리클로로페닐 및 6-카복시-2-나프틸에서와 같이, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, '저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노'라는 용어는, 저급 알킬이 전술한 바와 같은 모노 및 디알킬아미노 잔기를 지칭하고, 예를 들면 메틸아미노, 2-에틸아미노, N-메틸아미노, N-에틸 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등을 들 수 있다. (저급 알킬)아미디노, (디-저급 알킬)아미디노, (저급 알킬)구아니디노, (디-저급 알킬)구아니딘 등과 같은 용어는 유사한 방식으로 정의된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, '헤테로사이클릴' 또는 '헤테로사이클릭 고리'는 산소, 질소 또는 황으로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 포화되고, 치환 또는 비치환된, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클릭 고리로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 아제티디닐, 피리딜, 피라지닐, 피페리딜, 모폴리닐, 피리미딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴; 푸릴, 1H-아제피닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸리디닐 등을 들 수 있다. 헤테로사이클릭 고리에 대한 치환체는, 예를 들어 선택적으로 하이드록시 치환된 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시프로필 등; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 등; 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 등; 할로겐 치환된 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸 등; 아미노, 머캅토, 하이드록실, 카바모일 또는 카복시기를 들 수 있다. 추가의 치환체는 예를 들어 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일에서와 같이 옥소를 들 수 있다. 치환된 헤테로사이클의 예로는 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸피리디닐, 3-하이드록시피리디닐, 4-[4-(3-하이드록시-프로필)]-피리디닐, 1-메틸피롤리디닐, 4-메틸-모폴리닐 및 4-에톡시카보닐-5-메틸-티아졸릴을 들 수 있다.

'헤테로사이클릴' 또는 '헤테로사이클릭 고리'라는 용어는 '축합된 헤테로사이클릭 고리'를 의미할 수도 있다. 본원에서 사용되는 '축합된 헤테로사이클릭 고리'라는 표현은, 제 2의 카복사이클릭 또는 헤테로사이클릭 5원 또는 6원의 포화된 또는 불포화된 고리에 축합되어, 산소, 질소 및 황중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 비사이클릭 고리 시스템을 형성하는 헤테로사이클릭 시스템을 의미한다. 축합된 헤테로사이클릭 고리의 예로는, 이로서 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 1-퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸리, 1-퀴누클리디닐(1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일), 3-하이드록시-퀴누클리디닐, 디하이드로퀴뉴클리디닐, 1,5-디아자비사이클로[3.3.0]옥타닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄일(4-아자-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일), 4-아자-1-아조니아-비사이클로[2,2,2]-옥트-1-일, 1-아자-5-메틸-4,6-디옥사비사이클로[3.3.1]노나닐, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀-1-일 등을 포함한다. 전술한 화학식 IIB 및 화학식 IIC의 헤테로사이클릭 고리는 4차이고, 즉 헤테로사이클릭 고리에 대한 전술한 예는 이의 4차 형태, 예를 들어 1-메틸-피롤리딘-1-이움(화학식 IIB의 화합물), 피리딘-1-이움(화학식 IIC의 화합물)을 들 수 있다.

'치환된 페닐'이라는 용어는, 할로겐, 치환될 수 있는 저급 알킬, 선택적으로 보호된 하이드록시, 시아노, 하이드록시 또는 카바모일로 치환된 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 의미한다.

화학식 I의 화합물의 용이하게 가수분해가능한 화합물이란, 카복시기(예를 들어 2-카복시기)가 쉽게 가수분해가능한 에스테르기의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물로 이해된다. 종래의 유형일 수 있는 이러한 에스테르의 예로는, 저급 알카노일옥시-알킬 에스테르(예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(예를 들어, 메톡시카보닐 옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시메틸 에스테르(예를 들어, 메톡시메틸 에스테르) 및 저급 알카노일아미노메틸 에스테르(예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)를 들 수 있다. 그밖의 에스테르(예: 벤질 및 시아노메틸 에스테르)가 사용될 수 있다. 이러한 에스테르의 다른 예로는 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르; 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르; 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소-4-일)메틸 에스테르; 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 및 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르를 들 수 있다. 숙련자라면, 본 발명의 화합물의 용이하게 가수분해가능한 에스테르가 화합물의 유리 카복시기에서 형성될 수 있다는 사실을 알 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명에서 유용한 약학적으로 허용가능한 염은 금속으로부터 유도된 염기 부가염, 암모니오 염 또는 유기 염기로부터 유도된 4차 암모니오 염, 또는 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가염을 포함한다. 바람직한 금속 염의 예로는 알칼리 금속으로부터 유도된 염기 부가염, 예를 들어나트륨으로부터 유도된 것을 들 수 있다. 유기 염기로부터 유도된 4차 암모니오 염의 예로는 테트라메틸암모니오, 테트라에틸암모니오 등을 들 수 있다. 아민으로부터 유도된 이러한 염은, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 알킬아민 또는 디알킬아민과의 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들어 아르기닌 또는 리신과의 염을 들 수 있다. 하이드로클로라이드, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 락테이트, 메실레이트 및 내부 염이 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물과 이의 염, 및 용이하게 가수분해가능한 에스테르는 수화될 수 있다. 수화는 제조 과정에서 수행될 수 있거나, 초기 무수 생성물의 흡수성의 결과로서 점차적으로 형성될 수 있다.

'아미노 보호기'라는 용어는 아미노기의 산성 양성자를 치환하는데 통상적으로 사용되는 보호기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는, 본원에서 참고로 인용중인 문헌[Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.218-287]에 기술되어 있다. 이러한 예로는 카바메이트, 예를 들어 플루오레닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질을 들 수 있다. 추가로, 보호기는 3,5-디메톡시벤질, p-니트로-벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 벤질, 포르밀, 아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로-아세틸, N-프탈로일의 사이클릭 이미드, N-트리메틸실란일, N-벤젠설포닐, N-톨루엔설포닐, N-p-메틸벤질설포닐이다. BOC[t-부톡시카보닐[다른 이름은 (1,1-디메틸-에톡시)카보닐이다], 벤질옥시카보닐 및 아릴옥시카보닐이 바람직하다.

'카복시 보호기'라는 용어는 카복실산의 산성 양성자를 치환하는데 통상적으로 사용되는 보호기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 본원에서 참고로 인용중인 문헌[Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, pp. 152-192(John Wiley and Sons, Inc. 1981)]에 기술되어 있다. 바람직한 이러한 예로는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실란일, 트리에틸실란일, t-부틸디메틸실란일, i-프로필-디메틸실란일을 들 수 있다. 벤즈하이드릴, t-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 알릴이 바람직하다.

'하이드록시 보호기'라는 용어는, 트리메틸실란일, t-부틸디메틸실란일, 디메틸페닐실란일, 트리페닐메틸, 저급 알카노일, 아세틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, p-니트로벤질 또는 t-부틸옥시카보닐과 같이, 당 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기를 지칭한다.

화학식 II 및 화학식 IIA 내지 IIE에서의 R⁷및 R⁸의 보다 구체적인 양태는 하기와 같다:

R⁸이 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 사이클로알킬인 경우, 이는 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카복시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 치환된 저급 알케닐은 바람직하게는 비닐이고, 시아노에 의해서, 또는 아미노, 저급 알킬아미노, (디-저급 알킬)-아미노, 또는 글리신, 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 천연 α-아미노산의 아미노기로 아미드화될 수 있는 카복시로 치환되는 것이 바람직하다.

R⁸의 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 사이클로알킬에 선택적으로 존재하는 카복시기는 에스테르화된 카복시 및 아미드화된 카복시기인 R⁷또는 R⁸에 대해 제시한 것과 동일한 방법으로 에스테르화되거나 아미드화될 수 있다. 바람직하게는, R⁸은 에스테르화되거나 아미드화된 카복시메틸, 예를 들어 에톡시카보닐메틸, 하이드록시에틸카바모일메틸, 하이드록시에톡시에틸카바모일메틸이다.

치환된 페닐인 경우, R⁷또는 R⁸은 1 내지 3개의 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시 또는 카바모일로 치환된다.

R⁷또는 R⁸이 치환될 수 있는 헤테로사이클릴인 경우, 이는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 선택적으로 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 카복시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)아미노, 시아노 또는 옥소로 치환된 포화되거나 불포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리이다.

R⁷또는 R⁸이 치환될 수 있는 아실인 경우, 이는 저급 알카노일, 저급 사이클로알카노일, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)아미노, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노 또는 페닐로 치환될 수 있는 벤조일이다.

R⁷또는 R⁸이 에테르화된 하이드록시인 경우, 이는 저급 알콕시, 저급 사이클로알콕시 또는 페녹시이고, 이들은 1 내지 3개의 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 카바모일옥시, 카복시 또는 카바모일로 치환될 수 있다.

R⁷또는 R⁸이 아실화된 하이드록시인 경우, 이는 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 헤테로사이클릴-카보닐옥시 또는 저급 알콕시카보닐옥시이고, 이들은 각각 아미노, (저급 알킬)아미노, (디-저급 알킬)아미노, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.

R⁷또는 R⁸이 아실화된 아미노인 경우, 이는 저급 알카노일아미노, 저급 사이클로알킬아미노, 벤조일아미노, 헤테로사이클릴-카보닐아미노 또는 저급 알콕시카보닐아미노이고, 이들은 각각 아미노, (저급 알킬)아미노, (디-저급 알킬)아미노, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.

R⁷또는 R⁸이 에스테르화된 카복시인 경우, 이는 저급 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐이고, 이들은 각각 아미노, (저급 알킬)아미노, (디-저급 알킬)아미노, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.

R⁷또는 R⁸이 아미드화된 카복시인 경우, 이는 카바모일, 저급 알킬카바모일, (디-저급 알킬)카바모일 또는 저급 사이클로알킬카바모일이고, 이들은 각각 선택적으로 아미노, (저급 알킬)아미노, (디-저급 알킬)아미노, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.

R⁸이 치환된 저급 알킬카바모일 또는 저급 사이클로알킬카바모일인 경우, 이는 하이드록시, 저급 알콕시, 하이드록시-저급 알콕시, 아미디노, (저급 알킬)아미디노, (디-저급 알킬)아미디노, 구아니디노, (저급 알킬)구아디니노, (디-저급 알킬)구아니디노 또는 헤테로사이클릴로 치환된다. 전술한 '아미디노'는 이의 1-, 2- 또는 3-위치에 결합되고, '구아니디노'는 이의 두 개의 가능한 이성질체중 어느 것에도 결합된다.

R⁷또는 R⁸이 에테르화된 머캅토인 경우, 이는 저급 알킬티오, 저급 사이클로알킬티오 또는 페닐티오이고, 이들은 각각 아미노, (저급 알킬)아미노, (디-저급 알킬)아미노, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.

R⁷또는 R⁸이 아미드화된 설포닐인 경우, 이는 저급 알킬-아미노설포닐, 저급 또는 사이클로알킬-아미노설포닐이고, 이들은 각각 아미노, (저급 알킬)아미노, (디-저급 알킬)아미노, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.

화학식 IIB, 화학식 IIC 및 화학식 IIE의 Q¹, Q²및 Q³의 고리는 전술한 바와 같이 하나 이상의 치환체 R⁸에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I, 화학식 II 및 화학식 IIA 내지 화학식 IIE의 R/R⁰의 바람직한 양태는 하기와 같다:

치환될 수 있는 페닐, 예를 들어 페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-하이드록시메틸페닐 또는 3,5-디메틸페닐;

치환될 수 있는 나프틸, 예를 들어 2-나프틸, 6-카복시-2-나프틸; 또는

치환될 수 있는 헤테로사이클릴, 예를 들어 2-벤조옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴 또는 4-피리디닐.

화학식 I, 화학식 II 및 화학식 IIA 내지 화학식 IIE의 A/A⁰의 바람직한 양태는 하기와 같다:

하기 화학식 IIIA의 기, 예를 들어 A/A⁰이 트리메틸-암모니오 또는 카바모일메틸-디메틸-암모니오; 또는 디메틸-(2-하이드록시알킬)-암모니오, (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-디메틸-암모니오, 비스(2-하이드록시-에틸)메틸 암모니오이거나;

하기 화학식 IIIB의 기, 예를 들어 A/A⁰이 1-메틸-피롤리딘-1-이움 또는 4-메틸-모폴린-4-이움; 4-아자-1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일 또는 1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일이거나;

하기 화학식 IIIC의 기, 예를 들어 A/A⁰이 피리딘-1-이움, 2-메틸-피리딘-1-이움, 4-카바모일-피리딘-1-이움 또는 퀴놀린-1-이움이거나;

하기 화학식 IIID의 기, 예를 들어 A/A⁰이 디메틸아미노 또는 메틸사이클로프로필아미노이거나;

하기 화학식 IIIE의 기, 예를 들어 A/A⁰이 벤조이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-하이드록시-피페리딘-1-일이다:

상기 식에서, Q¹, Q², Q³, R²⁰, R³⁰, R⁴⁰,R⁴¹, R⁵⁰, 및 R⁶⁰은 전술한 바와 같다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 다음과 같다:

- (E)-(6R,7R)-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(5-에톡시카보닐-4-메틸-티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2- 일-설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티나-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(2-메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(3-하이드록시-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-8-옥소-7-[2-페닐설파닐)-아세틸아미노]-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(1-메틸-피롤리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트; 및

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-트리메틸암모니오-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트.

화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다.

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-7-[2-(2,4,5-트리클로로페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(3-하이드록시-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(1-메틸-피롤리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-[3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-[디메틸-(2-하이드록시-에틸)-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(4-아자-1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥탄-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-하이드록시-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-2-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-[3-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-카바모일메틸-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(6-카복시-나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트; 및

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-[3-(1-카복시락토메틸)-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-프로페닐]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트.

본 발명의 화합물은 그램-양성 유기체, 예를 들어 메티실린-민감성(MSSA) 및 메티실린-내성(MRSA) 스타필로코치(staphylococci), 엔테로코치(enterococci) 및 뉴모코치(pneumococci)에 대해 효력이 있고, 광범위한 항균 활성을 갖는 항생제로서 유용하다.

본 발명에 따른 생성물은 약제, 예를 들어 경구 또는 장 투여에 적합한 유기 또는 무기의 약학 불활성 담체 물질과의 혼합된 형태로 이러한 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약학 제제 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 경구 투여의 경우,상기 담체 물질로는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 바세린 등을 들 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 당의정, 좌제, 캡슐과 같은 고체 형태; 또는 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 액체 형태로 존재할 수 있다. 이들은 살균되고/살균되거나 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 마취제 또는 완충액과 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이들은 경구 투여 및 장 투여를 위한 것이다.

약리학적 활성 화합물의 특성에 따라, 약학 제제는 포유동물, 인간 및 비-인간의 감염성 질환을 예방하고 치료하기 위한 화합물을 함유할 수 있고, 약 10 ㎎ 내지 약 4000㎎, 특히 약 100㎎ 내지 약 3000㎎의 1일 사용량이 유용하며, 당 분야의 숙련자들은 투여량이 나이, 포유동물의 상태, 및 예방하거나 치료할 질환의 종류에 좌우된다는 것을 알고 있을 것이다. 1일 투여량은 1회로 투여되거나 다수회로 나눠서 투여될 수 있다. 약 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎, 1000㎎ 및 2000㎎의 평균 단위 투여량이 고려될 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물을 시험하였다. 시험관내 활성은, 뮤엘러 힌튼 한천(Mueller Hinton agar)에서 한천 희석법에 의해 미생물 스펙트럼내에서의 최소 저해 농도에 의해 측정하였다(접종물=10⁴CFU/스팟).

하기는 화학식 I의 몇몇 대표적인 화합물의 일련의 병원성 미생물에 대한 최소 저해 농도(MIC; ㎍/㎖)를 나타낸다.

추가로, β-락탐아제 억제제 또는 카바페넴과 화학식 I의 화합물을 조합하면, 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대한 항균 활성을 추가로 개선시키는 상승 효과를 유발하는 것이 발견되었다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 선택적으로 β-락탐아제 억제제 또는 카파페넴과 혼합할 수 있다.

혼합물의 2개의 성분의 비는 약 1:20 내지 20:1로 폭넓게 변할 수 있다.

예를 들어, 이미페넴과 같은 카바페넴 항생제, 또는 (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산(하기에서 '화합물 X'로 지칭함)과 같은 β-락탐아제-억제제와의 혼합물은 그램 양성 박테리아의 고도의 내성인 균주, 예를 들어 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 메티실린-내성 균주에 대한 화학식 I의 항균 활성을 개선시킨다.

하기에서, 이러한 상승작용은 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)의 메티실린-내성 균주에 대한 화학식 I의 대표적인 화합물의 최소 저해 농도(MIC; ㎍/㎖)에 미치는 이미페넴 및 화합물 X의 효과를 나타낸다.

화학식 I의 화합물 단독 또는 이미페넴 또는 화학식 X의 혼합물	MRSA에 대한 MIC(㎍/㎖)^*
화학식 I의 화합물 단독 또는 이미페넴 또는 화학식 X의 혼합물	에스.아우레우스42080	에스.아우레우스SPO-19
이미페넴	16	16
실시예 22의 화합물	4	4
실시예 22의 화합물 + 이미페넴(4㎍/㎖)	1	1
실시예 22의 화합물 + 화학식 X의 화합물(4㎍/㎖)	1	0.5
실시예 6의 화합물	8	4
실시예 6의 화합물 + 이미페넴(4㎍/㎖)	1	0.5
실시예 59의 화합물	4	4
실시예 59의 화합물 + 이미페넴(4㎍/㎖)	2	1
실시예 62의 화합물	4	2
실시예 62의 화합물 + 이미페넴(4㎍/㎖)	2	1
* 뮤엘러-힌톤 한천에 대한 한천 희석법, 접종물: 10⁵CFU/스팟

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용이하게 가수분해가능한 에스테르는 하기 (a) 내지 (g)중 하나의 방법에 의해 본 발명에 따라 제조될 수 있다:

(a) 하기 화학식 V의 화합물, 이의 에스테르 또는 염을, 하기 화학식 VI의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체로 처리하거나;

(b) 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 에스테르 또는 염을, 염기의 존재하에서 일반식 R-SH의 티올 또는 이의 염으로 처리하거나;

(c) 하기 화학식 VIII의 화합물을 A기를 생성하는 질소 친전자체로 처리하고 카복시 보호기 R^e를 제거하거나;

(d) A기가 일반식 NH-R⁶인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 쉬프(Schiff) 염기로 처리하고, 가수분해 또는 알콜부가분해에 반응 생성물을 적용시키거나;

(e) R 및/또는 A가 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 염의 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호기를 제거하거나;

(f) 화학식 I의 화합물의 용이하게 가수분해가능한 에스테르의 제조를 위해서, 화학식 I의 카복실산을 상응하는 에스테르화에 적용시키거나;

(g) 화학식 I의 화합물의 염 또는 수화물, 또는 이러한 염의 수화물을 제조하기 위해서, 화학식 I의 화합물을 염 또는 무수물, 또는 이러한 염의 수화물로 전환시킨다:

[상기 식에서,

A는 전술한 바와 같고,

R^q는 수소 또는 실란일 보호기이다.]

R-S-CHR¹-COOH

[상기 식에서, R 및 R¹은 전술한 바와 같다.]

[상기 식에서,

R¹및 A는 전술한 바와 같고,

Hal은 할로겐이다.]

[상기 식에서,

R 및 R¹은 전술한 바와 같고,

R^e는 카복시 보호기이다.]

Z-CH=N-R⁶

[상기 식에서,

R⁶은 전술한 바와 같고,

Z는 일반식 ZCHO의 알데하이드의 잔기로서, Z는 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴, 바람직하게는 페닐이다.]

[상기 식에서,

R¹은 전술한 바와 같고,

R^h는 수소 또는 카복시 보호기이고,

R^k는 전술한 R과 같고,

A^m은 전술한 A와 같으나,

단 하기 (i) 내지 (iii)의 조건중 하나 이상을 만족시켜야 한다:

(i) R^h가 카복시 보호기이다.

(ii) R^k가 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실산을 갖는 R에서 정의된 잔기이다.

(iii) A^m이 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실기를 갖는 A에서 정의된 잔기이다.]

(a) 양태에 따른 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응 또는 이의 반응 유도체는 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 A기와 카복시기 사이에서 형성된 천연 내부 염의 형태, 또는 선택적으로 유기산 또는 무기산과의 단일- 또는 이중-부가염의 형태, 예를 들어 비스-트리플루오로아세테이트, 모노- 또는 디하이드로클로라이드, 모노 또는 디-하이드로요오다이드, 또는 유기 아민과의 암모니오 염의 형태, 예를 들어 트리알킬암모니오 염의 형태로 반응할 수 있다.

그러나, 화학식 V의 화합물내의 카복시기(또는 기들) 및/또는 화학식 VI의 화합물내에 선택적으로 존재하는 카복시기(카복시기는 선택적으로 R내에 존재함)는, 예를 들어 에스테르화에 의해 간헐적으로 또는 동일반응계에서 보호되어, 실란일 에스테르(예를 들어, 트리메틸실란일에스테르), p-메톡시-벤질에스테르 또는 벤질하이드릴 에스테르와 같은 용이하게 절단가능한 에스테르를 형성할 수 있다.

추가로, 화학식 V의 화합물의 A기에 선택적으로 존재하는 아미노기 및/또는 화학식 VI의 화합물의 R에 선택적으로 존재하는 아미노기는, 예를 들어 산에 의해 절단가능한 아미노 보호기(예를 들어, t-부톡시카보닐 또는 트리페닐메틸기), 염기성 가수분해에 의해 절단가능한 아미노 보호기(예를 들어, 트리플루오로아세틸 기), 하이드라진 첨가 분해에 의해 절단가능한 아미노 보호기(예를 들어, 프탈이미도 기), 또는 Pd의 존재하에서 촉매작용 절단에 의해 절단가능한 아미노 보호기(알릴옥시카보닐 기)로 보호될 수 있다. 바람직한 보호기는 t-부틸옥시카보닐 또는 알릴옥시-카보닐기이다. 다른 바람직한 보호기는 오염화인의 처리 또는 효소에 의해 절단가능한 페닐아세틸이다.

추가로, 화학식 V의 화합물의 A기에 선택적으로 존재하는 하이드록시기 및/또는 화학식 VI의 화합물의 R에 선택적으로 존재하는 하이드록시기는, 예를 들어 당 분야에서 일반적으로 공지된 하이드록시 보호기, 예를 들어 트리메틸실란일, t-부틸-디메틸실란일, 디메틸페닐실란일, 트리페닐메틸, 저급 알카노일, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, p-니트로벤질 또는 t-부톡시카보닐로 보호될 수 있다.

화학식 V의 7-아미노 기는 트리메틸실란일기와 같은 실란일 보호기에 의해 동일반응계에서 보호될 수 있다.

화학식 V의 7-아미노 화합물의 내부 염 또는 부가 염의 반응에서, 화학식 V의 화합물은 불활성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등)하에서 화학식 VI의 카복실산의 반응성 작용화 유도체와 반응한다.

다른 양태에 따라, 화학식 VI의 카복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체는, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재하에서, 예를 들어 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, N,N'-디메틸포름아미드 또는 N,N'-디메틸아세트아미드와 같은 불활성 용매의 존재하에서 화학식 V의 화합물의 전술한 에스테르과 반응시키고, 후속적으로 에스테르기를 절단할 수 있다.

화학식 VI의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 화학식 V의 7-아미노 화합물의 반응은 약 -40℃ 내지 +60℃, 예를 들어 상온에서 편리하게 수행될 수 있다. 실란일 보호기는 반응 동안 분리된다.

본 발명의 (b) 양태의 방법은, 염기, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 나트륨 비카보네이트, DBU(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔)과 같은 트리알킬아민의 존재하에서 화학식 VII의 화합물을 일반식 R-SH의 티올 또는 이의 염으로 처리하여 상응하는 티오에테르를 형성하는 것을 포함한다. 존재할 수 있는 카복시, 아미노 또는 하이드록시기는 전술한 기에 의해 간혈적으로 보호될 수 있다.

본 발명의 (c) 양태의 방법은, 약 -40℃ 내지 +20℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서, (EP 제 0 528 343 호에서 기술한 방법과 유사함) 화학식 VIII의 화합물을 A기를 생성하는 적당한 질소 친핵체, 예를 들어 피리딘, 1-메틸-피롤리딘 또는 2,2-디메틸아미노아세트아미드와 같은 일반식 NR²R³R⁴(여기서, R², R³및 R⁴는 전술한 바와 같음)의 친핵체 또는 피롤리딘 또는 벤즈이미다졸과 같은 일반식 HNR⁵R⁶(여기서, R⁵및 R⁶은 전술한 바와 같이)의 질소 친핵체로 처리함을 포함한다. 바람직하게는 트리메틸실란일과 같은 실란일 보호기인 카복시 보호기 R^e는 이러한 반응(여기서, R^e는 실란일 기임)에서 분리되거나 그렇지 않으면, 예를 들어 p-메톡시벤질 또는 벤즈하이드릴이 사용되는 경우 후속적으로 분리된다.

본 발명의 (d) 양태의 방법은, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 일반식 H₂NR⁶의 아미노 화합물(예를 들어, 사이클로프로필아민 또는 2-아미노피리딘) 및 일반식 ZCHO(여기서, Z는 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴임)의 알데하이드로부터 일반적으로 공지된 공정을 사용하여 제조한 화학식 IX의 쉬프 염기를 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 반응 혼합물의 가수분해중에서 반응을 거치지 않은 알데하이드 성분은 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 방법에 의해 분리된다.

(a) 내지 (d)의 양태에 따라 수행되는 반응에 후속적으로, 화학식 X의 화합물내에 존재하는 보호화된 아미노, 하이드록시 또는 카복실산의 탈보호화(제거)는 하기에서와 같이 본 발명의 방법의 (e) 양태에 따라서 수행될 수 있다.

아미노 보호기의 제거

가능한 아미노-보호기는 펩티드 화학에서 사용되는 것들이다. 이러한 예로는 전술한 바와 같다.

바람직한 아미노 보호기는 t-부톡시카보닐(t-BOC), 트리틸, 알릴옥시카보닐 및 트리메틸실란일이다.

아미노 보호기는 산(예: 포름산 수용액) 가부분해에 의해 절단되거나(예를 들어, t-부톡시카보닐 또는 트리틸 기), 또는 염기 가수분해에 의해 절단된다(예를 들어, 트리플루오로아세틸기). 클로로아세틸기는 티오우레아로 처리함으로써 절단된다.

알릴옥시카보닐기는, 문헌[Tetrahedron Letters33, 477-480(1992)]에서 기술한 바와 같이, 예를 들어 트리메틸실란일디메틸아민과 같은 알릴기 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서 팔라듐 (O) 촉매작용화된 알릴교환반응에서 절단된다. 트리메틸실란일기는, 가수분해 또는 예를 들어 이소프로판올로 처리함에 의한 알콜부가분해에 의해 절단된다.

산 가수분해에 의해 절단가능한 아미노-보호기는, 할로겐화될 수 있는 저급의 알칸카복실산의 보조에 의해 바람직하게 제거된다. 특히, 포름산 또는 트리플루오로아세트산이 사용된다. 반응은, 할로겐화된 저급 알칸(예: 메틸렌 클로라이드)과 같은 보조용매의 존재하에서 또는 산중에서 수행된다. 산 가수분해는 약간 높거나 약간 낮은 온도(예를 들어 약 -30℃ 내지 +40℃)의 온도에서 수행될 수 있지만, 일반적으로 상온에서 수행된다. 염기성 조건하에서 절단가능한 보호기는 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 희석된 가성 알칼리 수용액에 의해 가수분해된다. 클로로아세틸 보호기는, 약 0℃ 내지 30℃에서 산성, 중성 또는 알칼리성 용매내에서 티오우레아를 사용함으로써 절단될 수 있다.

하이드록시 보호기의 제거

가능한 하이드록시 보호기는 당 분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들면, R 및/또는 A내 존재하는 하이드록시기의 보호를 위해서는, 일반적으로 트리틸, 저급 알카노일, 바람직하게는 아세틸, 테트라하이드로피라닐, p-니트로벤질 또는 트리알킬실란일, 바람직하게는 트리메틸실란일 또는 t-부틸-디메틸-실란일 보호기가 사용된다.

이러한 보호기는 예를 들어 하기와 같이 제거된다:

- 트리틸: 약 0℃ 내지 50℃의 90%의 포름산과 같은 산성 용액; 약 -20℃ 내지 25℃의 트리플로오로아세트산내 트리에틸실란; 또는 약 -50℃ 내지 25℃의 염산의 유기 용액에 의해 제거됨;

-아세틸: 약 0 내지 50℃의 에탄올/물내의 중탄산나트륨과 같은 무기 약염기에 의해 제거됨;

-테트라하이드로피라닐: 약 0℃ 내지 혼합물의 비등점에서 에탄올과 같은 알콜내에서 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 약산에 의해 제거됨;

- p-니트로벤질: 약 0 내지 50℃에서 알콜, 에틸 아세테이트, 아세트산, DMF 등과 같은 용매 또는 이의 혼합물에서, 수소 또는 사이클로헥센 또는 사이클로헥사디엔과 같은 수소 공여체 및 Pd/C와 같은 촉매에 의해 제거됨;

-트리메틸실란일, t-부틸-디메틸-실란일: 0 내지 20℃에서 테트라하이드로푸란내 NBu₄F, 또는 메탄올 또는 에탄올내, 예를 들어 NH₄F에 의해 제거됨.

카복시 작용기에서의 보호기의 제거

카복시 보호기는 전술한 바와 같고, 바람직하게는 온화한 조건하에서 유리 카복실기로 쉽게 전환될 수 있는 에스테르 형태를 포함하며, 에스테르 형태는 예를 들어 t-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 알릴 또는 트리메틸실란일 등을 들 수 있다.

이러한 보호기는 하기와 같이 제거될 수 있다:

벤즈하이드릴: 약 -40℃ 내지 상온에서 아니솔, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란과 함께 트리플루오로아세트산을 사용하거나; 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란내 Pd/C와 함께 수소를 사용하거나; 약 0 내지 50℃에서 아세트산내 BF₃-에테레이트를 사용함으로써 제거됨;

t-부틸: 약 -10℃ 내지 상온에서 디클로로메탄과 같은 용매, 및 아니솔, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란의 존재 또는 부재하에서, 포름산 또는 트리플루오로아세트산에 의해 제거됨;

p-니트로벤질: 약 0 내지 상온하에서 아세톤/물내의 나트륨 설파이드에 의해 제거되거나; 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란내 Pd/C과 수소를 사용함으로써 제거됨;

p-메톡시벤질: 약 0 내지 50℃에서 포름산에 의해 제거되거나; 약 -40℃ 내지 상온에서 트리플루오로아세트산과, 아니솔, 페놀 또는 트리에틸실란을 사용함으로써 제거됨;

알릴: 2-에틸 헥산산의 나트륨 또는 칼륨의 존재하에서 팔라듐(O) 촉매작용된 알릴교환반응에 의해 제거됨(문헌[J. Org. Chem. 1982, 47, 587] 참고);

트리메틸실란일: 0 내지 20℃에서 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 중탄산나트륨의 존재하에서 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 이의 혼합물에 의해 제거됨.

본 발명의 (f) 양태의 방법에 따른 화학식 I의 카복실산의 용이하게 가수분해가능한 에스테르를 제조하기 위해서, 화학식 I의 카복실산은 바람직하게는 목적하는 에스테르기를 함유하는 상응하는 할라이드, 바람직하게는 요오다이드와 반응한다. 반응은 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카보네이트 또는 유기아민(예: 트리에틸아민)과 같은 염기의 보조에 의해 활성화될 수 있다. 에스테르화는 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매에서 수행된다. 반응은 약 0 내지 40℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명에 의해 제공되는 (g) 양태의 방법에 따른, 화학식 I의 화합물의 염 및 수화물 또는 상기 염의 수화물의 제조는, 공지된 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들면 편의상 물 또는 유기 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 아세톤 등)와 같은 용매내에서 당량의 목적 염기와 화학식 I의 카복실산 또는 이의 염을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상응하게, 유기산 또는 무기산을 첨가함으로써 염이 형성된다. 염 형성이 수행되는 온도는 중요하지 않다. 염 형성은 일반적으로 상온에서 수행되지만, 상온 보다 약간 높거나 낮은 온도, 예를 들어 0℃ 내지 50℃에서 수행될 수 있다.

수화물의 제조는 일반적으로 제조 공정중에서 작동적으로 수행되거나 초기 무수 생성물의 흡수성의 결과로서 발생된다. 수화물의 조절된 제조를 위해서는, 화학식 I의 완전한 또는 부분적 무수물인 카복실산 또는 이의 염을 습한 대기에 노출시킬 수 있다(예를 들어, 약 +10℃ 내지 +40℃임).

본 발명에 따른 생성물을 수득하기 위한 방법의 예는 하기 반응식(반응식 1)을 들 수 있다.

출발물질인 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 제조 방법 및 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로의 전환이, 반응식 1에 제시되어 있다.

화학식 V는, EP 제 0333154 호에 따라, 일반식 XI(EP 제 0503453 호)의 아세톡시 화합물을 일반식 XII의 요오드화물로 전환시키고, 상기 요오드화물을 후속적으로 (c) 양태에 대해 전술한 바와 같은 유사한 방법으로 일반식 NR²R³R⁴또는 일반식 HNR⁵R⁶(여기서, 질소 원자와 함께 R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 전술한 바와 같은 의미를 지니고, R⁵는 바람직하게는 수소가 아니다)의 질소 친핵체로 전술한 바와 유사한 방법으로 후속적으로 처리하거나; 또는 A가 일반식 NH-R⁶(R⁵가 H임)인 경우에는, 상응하는 쉬프 염기에 의해 (d) 양태에서 기술한 바와 같은 유사한 방법으로 처리하여 제조할 수 있다. 보호기는 전술한 바와 같은 절단될 수 있고, 생성된 생성물은 중성 내부 염, 또는 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산 또는 유기산과의 부가 염의 형태로 단리될 수 있다.

일반식 XI의 아세톡시 화합물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이것은 EP 제 0503453 호에서 기술된 방법에 의해 7-실란화-3-요오도메틸-3-세펨-4-카복실산 실란일 에스테르(예를 들어, 7-ACA로부터 수득가능함)로부터 제조될 수 있다.

화학식 VII의 화합물은, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르(바람직하게는 트리메틸실란일 에스테르)를 일반식 Hal-CHR¹COBr(또는 Cl)(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이고, R¹은 전술한 바와 같음)(일반식 XIII), 예를 들어 디클로로메탄으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 VII의 생성물은, 선택적으로 에스테르기를 제거한 후, 모노하이드로젠 브로마이드(또는 클로라이드) 염으로 단리시킨다.

화학식 VIII의 화합물은, (a) 양태에 따라서 화학식 I의 제조를 위한 전술한 바와 같은 유사한 방법으로 일반식 XI의 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고, 후속적으로 일반식 XI의 화합물로부터 일반식 XII를 제조하기 위한 전술한 방법과 유사한 방법으로 생성된 일반식 XIV의 화합물을 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은, 바람직하게는 (c) 양태 또는 (d) 양태에 따른 화학식 V의 화합물로의 일반식 XII의 화합물의 전환과 유사한 방법으로, 동일반응계에서 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 식에서,

Ac는 아세틸이고;

R^e는 카복시 보호기, 예를 들어 트리메틸실란일과 같은 실란일이고;

R^f는 실란일 보호기, 예를 들어 트리메틸실란일이고;

R^g는 수소 또는 실란일 보호기, 예를 들어 트리메틸실란일이고;

Z는 일반식 ZCHO(여기서, Z는 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는 페닐임)의 알데하이드 잔기이고;

Hal는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이고;

R, R¹, A, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 전술한 바와 같다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 섭씨 단위(℃)이다.

실시예 1

N,N-디메틸아세트아미드 1㎖내 페닐설파닐-아세트산 101㎎(0.6 mmol)의 용액에 97㎎(0.6 mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 첨가하고, 아르곤의 분위기하에서 20℃에서 0.5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 황색 용액이 될 때까지, 195㎎(0.5 mmol)의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 갈색 반응 혼합물을 25㎖의 격렬하게 교반된 디에틸에테르에 첨가하고, 갈색 침전물이 형성되도록 하였다. 용매를 따르고, 25㎖의 디에틸 에테르로 불용성 잔류물을 한번 더 교반하고, 여과하여 분리하였다. 갈색 고체를 10㎖의 20%의 아세토니트릴 수용액에 용해시키고, 용리액으로 0 내지 30%의 구배를 갖는 아세토니트릴 수용액을 사용하여 MCI 겔 CHP20P(미쓰비시 케미칼 코포레이션(Mitsubishi Chemical Corporation))의 크로마토그래피 정제법에 적용시켰다. 생성물 함유 분획을 진공하에서 농축시키고, 동결건조시켜 135㎎(58%)의 (E)-(6R,7R)-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

전술한 출발 물질은 하기의 방법으로 제조하였다.

(a) 0℃에서 5분 동안, 120㎖의 디클로로메탄내 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산의 용액에, 11.3㎖(0.14 몰)의 피리딘을 첨가하고, 22시간 동안 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 그다음, 160㎖의 이소프로판올을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 비균질 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 진갈색 잔류물을 100㎖의 물에서 현탁시키고, 용리액으로서 0 내지 20%의 아세토니트릴 수용액을 사용하여 MCI 겔에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 300㎖의 아세톤과 함께 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 단리시킴으로써, 5.92g(47%)의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득하였다.

(b) 10㎖의 메탄올내 상기 물질 1.59g(10 mmol)의 현탁액을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르내 염산 4N 용액 3㎖를 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 단리함으로써, 베이지색 고체로서 (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드 1.50g(77%)를 수득하였다.

실시예 2

0.4㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 브로마이드 88㎎(0.2 mmol)의 용액에, 2-머캅토-벤조티아졸 37㎎(0.22mmol) 및 트리에틸아민 22㎎(0.22 mmol)을 첨가하였다. 갈색 용액을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후, 교반하면서 20㎖의 디에틸 에테르에 적가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 여과하여 고체 물질을 수집하고, 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 MCI 겔 크로마토그래피하여 정제하여, 연한 황색 고체로서 (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 38㎎을 연황색 고체로서 수득하였다:

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다.

(a) 10㎖내 디클로로메탄내 (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 317㎎(1.0 mmol)의 현탁액에 0.8㎖(3.0 mmol)의 N,O-비스-트리메틸실란일-트리플루오로아세트아미드를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 20℃에서 교반하였다. 브로모아세틸 브로마이드 202㎎(1.0 mmol)를 첨가한 후, 1시간 동안 20℃에서 계속 교반하였다. 비균질 혼합물을, 교반하면서 0.1㎖의 물을 함유하는 디에틸 에테르 200㎖에 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 최종 고체를 여과하여 단리시켜, 밝은 갈색 결정으로서 (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 브로마이드 420㎎(81%)을 수득하였다.

실시예 3 내지 6

실시예 2에서 기술한 방법과 유사한 방법에, (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 적용시키되, 2-머캅토-벤조티아졸을 5-에톡시카보닐-2-머캅토-4-메틸-티아졸, 2-머캅토-피리딘, 2-머캅토-피리미딘 또는 2,4,5-트리클로로티아페놀로 각각 대체하고, 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다:

실시예 7 내지 21:

실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법에

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(2-메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(3-하이드록시-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[3-[4-(3-하이드록시-프로필)-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(1-메틸-피롤리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드는, 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산 및 페닐설파닐-아세트산에 의해 아실화되고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-트리메틸암모니오-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(벤즈이미다졸-1-일아미노)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-피롤리딘-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로클로라이드를 적용시킴으로써, 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산에 의해 아실화되어, 연황색 고체의 하기 화합물을 수득하였다:

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다.

(a) 실시예 1의 (a) 및 (b)에 기술한 방법과 유사한 방법에 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르를 적용시키되, 피리딘을 2-메틸-피리딘, 3-하이드록시-피리딘, 4-(3-하이드록시-프로필)-피리딘, 퀴놀린, 1-메틸-피롤리딘, 4-메틸-모폴린, 트리메틸아민, 2-디메틸아미노-아세트아미드, 벤조이미다졸 또는 피롤리딘으로 대체하여, 하기 화합물을 베이지색 결정성 고체로서 수득하였다:

실시예 22

15㎖의 디클로로메탄내 2.49g의 (Z)-(6R,7R)-3-(3-아세톡시-프로페닐)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 1.62g의 헥사메틸디실라잔 및 0.07g의 사카린의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 형성된 맑은 용액을 0℃로 냉각하고, 2.60g의 요오도트리메틸실란을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 0℃에서 교반하였다. 형성된 (6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산에 2.0㎖의 피리딘을 첨가하고, 8시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 비균질 혼합물을 20㎖의 2-프로판올로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 8㎖의 디에틸 에테르를 첨가한 후, 0.5시간 동안 계속 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 단리시켰다. 황색 고체는, 용리액으로서 0 내지 30%의 아세토니트릴 수용액을 사용하여, 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 MCO 겔 크로마토그래피에 적용하고, 생성물 함유 분획을 동결 건조시킨 후, 연황색 고체로서 0.59g의 (E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레에트를 수득하였다.

전술한 출발 물질은 하기 방법으로 제조되었다:

(a) 80㎖의 N,N-디메틸아세트아미드내 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산 10.5g(48 mmol)의 용액에, 7.8g(48 mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 첨가하고, 아르곤 분위기하에서 20℃에서 0.5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 황색 용액에, 11.93g(0.5 mmol)의 (Z 및 E)-(6R,7R)-3-(3-아세톡시-프로페닐)-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 첨가하고, 20℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 갈색 용액을 에틸 아세테이트(0.5l)로 희석하고, 1N의 염산(0.2ℓ) 및 물(5×0.1ℓ)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 연갈색 고체로서 11.7g(58%)의 (Z)-(6R,7R)-3-(3-아세톡시-프로페닐)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 수득하였다.

실시예 23 내지 25

실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법을 사용하여, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로요오다이드를, 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산, 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산, 및 (3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세트산으로 각각 아실화하여, 하기 연황색 고체를 수득하였다:

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다.

(a) 30㎖의 아세토니트릴내 2.0g의 4-하이드록시-피페리딘, 1.61g의 헥사메틸디실라잔 및 0.15g의 사카린의 용액을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 반응 기구를 통해 질소 기체를 통과시킴으로써 형성된 암모니아 기체를 배기하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 그다음 30㎖ 디클로로메탄내 5.2g의 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸-실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르의 냉각된 용액에 첨가하고, 진한 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그다음, 30㎖의 이소프로판올을 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 비균질 혼합물을 15시간 동안 0℃로 유지하고, 생성된 침전물을 여과하여 단리기켰다. 진갈색 고체를 50㎖의 물에 용해시키고, 47%의 요오드화수소산 수용액을 첨가하여, 용액의 pH를 2.5로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 30㎖의 물로 세척하고, 밝은 갈색 용액으로 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일-프로페닐]-8-옥 소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 요오다이드 모노하이드로요오다이드 0.4g을 수득하였다.

MS(ISP): 340.4(M-2HI+H⁺)

IR(뉴졸): 1780, 1690, 1614cm^-1

실시예 26 내지 32

실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(2-메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(1-메틸-피롤리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, (3,5-디메틸-페닐설파닐)아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를 각각 (3,5-디메틸-페닐설파닐)아세트산, 피리딘-4-일설파닐-아세트산, 2-(비페닐-4-일설파닐)-아세트산, 및 2-(4'-메톡시-비페닐-4-일설파닐)-아세트산에 의해 아실화시켜, 연황색 고체로서 하기 화합물을 수득하였다.

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조되었다:

(a) 5분 동안, 10㎖의 에탄올내 4.30g의 4'-메톡시-비페닐-4-티올 및 3.34g의 에틸-2-브로모-아세테이트의 용액에, 20㎖의 에탄올내 1.12g의 수산화칼륨의 용액을 첨가하였다. 4시간 동안 20℃에서 반응 혼합물을 교반하고, 그다음 1.68g의 수산화칼륨 및 3㎖의 물을 첨가하고, 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150㎖의 얼름/물에 붓고, 3N의 염산을 첨가함으로써 혼합물의 pH를 2로 조절하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 4.21g의 2-(4'-메톡시-비페닐-4-일설파닐)아세트산을 백색 결정으로서 수집하였다.

NMR(DMSO-d₆): 3.79(s, 3H); 3.81(s, 2H); 7.01(d, 2H); 7.39(d, 2H); 7.56(d, 2H); 7.60(d, 2H)ppm.

실시예 33 내지 43

실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(1-아조니아-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-카바모일-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥 소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, (3,5- 및 (3,4-디메틸-페닐설파닐)-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(1,4-디메틸-피페라진-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 디하이드로클로라이드를 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산, 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산 및 (3,4-디메틸-페닐설파닐)아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(2-하이드록시-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를 나프탈렌-2-일설파닐 아세트산, 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산, (3,4- 및 (3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세트산에 의해 아실화시켜, 각각 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조되었다:

(a) 실시예 1의 (a) 및 (b)에서 기술된 방법과 유사한 방법에 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일 아미노 5-티아-1-아자-비사이클로 [4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르를 적용하되, 피리딘을 1-아자-비사이클로[2.2.0]옥탄, 1,4-디메틸-피페라진으로 대체하거나; 실시예 23 내지 25(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 적용하되, 트리메틸-실란화된 4-하이드록시-피페리딘을 각각 트리메틸실란화된 4-카바모일 피리딘, 2,2-디메틸-3-디메틸아미노-1-프로판올 또는 2-디메틸아미노-에탄올로 각각 대체하여, 하기 화합물을 베이지색 결정성 고체로서 수득하였다.

실시예 44 내지 55

실시예 1의 방법과 유사한 방법을 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, 각각

- (3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세트산,

- 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산,

- (1H-인돌-4-일설파닐)아세트산,

- [4-(1,1-디메틸에틸)-페닐설파닐]아세트산,

- (4-트리플루오로메틸페닐설파닐)아세트산,

- (2-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-아세트산,

- (3,4-디메틸-페닐설파닐)-아세트산,

- 페닐메틸설파닐 아세트산,

- 1,1-디메틸에틸설파닐-아세트산,

- 사이클로헥실설파닐-아세트산,

- 부틸설파닐-아세트산 및

- (비페닐-4-일설파닐)-아세트산에 의해 아실화시켜, 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 56 내지 81

실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(1R, 2R- 및 [(1S, 2S)-2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자 비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-아자-1-아조니아-비사이클로[2.2.0]옥트-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 디하이드로요오다이드를 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산, 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산 및 (3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(3-하이드록시-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산 및 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(비스-2-하이드록시-에틸)-메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2카복실레이트 모노하이드로요오다이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(시스- 및 -(트랜스-4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-카바모일메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산, 및 (3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카복시메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-디메틸아미노-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-카복시메틸설파닐-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[[(S)-1-카복실-2-페닐-에틸]-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[4-[N-(2-하이드록시-에틸)-카바모일메틸]-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 (3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[4-[N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-카바모일메틸]-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 벤조티아졸-2-일설파닐 모노하이드로요오다이드에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 ((Z)-2-시아노-비닐설파닐)-아세트산에 의해 아실화시켜, 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조되었다:

(a) 5분 동안 0℃에서 0.22ℓ의 디클로로메탄내 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르 30.6g(0.06 mol)의 용액에, 0.15ℓ의 아세토니트릴내 1,4-디아조비사이클로[2.2.2]옥탄 16.8g(0.15mol)의 용액을 첨가하였다. 그다음, 진한 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 3분 동안 0.15ℓ의 2-프로판올을 첨가하자, 침전물이 형성되었다. 0.5시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 0.1ℓ의 2-프로판올로 세척하고, 건조시켰다. 정제하기 위해서, 이러한 물질을 0.5ℓ의 물에 용해시키고, 요오드화수소산 47%를 첨가하여 용액의 pH를 2.5로 조절하였다. 20℃에서 15분 동안 교반한 후, 갈색 침전물을 여과하고, 맑은 용액을 진공하에서 농축하여 0.25ℓ의 체적이 되도록 하였다. 1.8ℓ의 2-프로판올을 첨가하자, 침전물이 형성되었고, 이것을 여과하여 단리하였다. 다시, 조질의 생성물을 0.4ℓ의 물에 용해시키고, 불용성 물질을 제거한 후, 용액을 농축시켜 0.25ℓ의 체적이 되도록 한 후, 1.5ℓ의 2-프로판올을 첨가하여 생성물을 침전시켜, 20.4g의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-아자-1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥탄-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디하이드로요오다이드를 연황색 고체로서 수득하였다.

MS(ISP): 332.2(m-2Hl+H⁺)

IR(뉴졸): 1781, 1709, 1631, 1579cm^-1

(b) 실시예 56 내지 81(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행하되, (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일에스테르를, 각각

- 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀,

- 4-디메틸아미노-피리딘, 및

- 4-메틸-피리딘과 반응시키고,

실시예 23(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행하되, 각각

- (S)-2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘,

- 3-디메틸아미노-1-프로판올,

- 2-디메틸아미노-1,3-프로판디올,

- (비스-2-하이드록시-에틸)-메틸-아민,

- 4-하이드록시-1-메틸-피페리딘,

- 디메틸아미노-아세트산,

- 피리딘-4-일설파닐-아세트산,

- 2-피리딘-4-일-아세트아미드,

- N-(2-하이드록시-에틸)-2-피리딘-4-일-아세트아미드, 및

- N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-2-피리딘-4-일-아세트아미드와 반응시켜, 하기 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 82

실시예 2에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행하되, (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-8-옥소-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 브로마이드를, 2,4,5-트리클로로-벤젠티올과 반응시켜, (E)-(6R,7R)-7-[2-(2,4,5-트리클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를 연황색 고체로서 수득하였다.

IR(뉴졸): 1765, 1670, 1650, 1604 cm^-1

MS(ISP): 620.0(M+H⁺(⁷⁹Br))

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다.

(a) 실시예 2(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행하되, (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켜, 연갈색 고체로서 (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-8-옥소-3-(3-퀴눌린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 브로마이드를 수득하였다.

MS(ISP): 488.2(M+H⁺(⁷⁹Br))

실시예 83 내지 102

실시예 2에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행하되, (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 브로마이드를, 각각

- 벤조옥사졸-2-티올,

- 2,4,5-트리클로로-벤젠티올,

- 2-메톡시-벤젠티올,

- 3,5-디메톡시-벤젠티올,

- 3-머캅토-벤조산,

- 4-머캅토-벤조산,

- (2-머캅토-페닐)-메탄올,

- 3,4-디메톡시-벤젠티올,

- 2-페녹시-벤젠티올,

- 4-아세틸아미노-벤젠티올,

- 4-(4-클로로페녹시)-벤젠티올,

- 6-머캅토-나프탈렌-2-카복실산, 및

- 7-머캅토-4-메틸-클로멘-2-온과 반응시키고,

(E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 브로마이드를, 각각

- 벤조옥사졸-2-티올,

- 벤조티아졸-2-티올,

- 2,4,5-트리클로로-벤젠티올,

- 6-머캅토-나프탈렌-2-카복실산,

- 7-머캅토-4-메틸-클로멘-2-온,

- 벤조티아졸-2-티올, 및

- rac-5-(4-머캅토-페닐)-피페리딘-2-온과 반응시켜, 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다:

(a) 실시예 2(a)에서 사용된 방법과 유사한 방법으로 수행하되,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-8-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를,

각각 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켜, 하기 생성물을 연갈색 고체로 수득하였다:

- (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 브로마이드: MS(ISP): 460.1(M-HBr+H⁺(⁷⁹Br); 및

- (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모-아세틸아미노)-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 브로마이드: MS(ISP): 461.1(M-HBr+H⁺(⁷⁹Br)).

실시예 103 내지 104

실시예 2에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행하되, 트리에틸아민을 당량의 4-메틸-모폴린으로 대체하여, (E)-(6R,7R)-7-(2-브로모- 및 (E)-(6R,7R)-7-(2-요오도-아세틸아미노)-3-[3-(4-카바모일메틸-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를 각각 벤조티아졸-2-티올 및 3,5-디메틸-벤젠티올과 반응시켰다. MCI 겔 CHP20P상에서 크로마토그래피 정제를 하는 동안, 우선 0.5%의 염화 나트륨 수용액으로 용리시켰고, 그다음 0 내지 30%이 구배의 아세토니트릴 수용액을 사용하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에서 농축시키고, 동결-건조시키고, 수득된 비정질 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 하기 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다:

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(4-카바모일메틸-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥트-4- 일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 클로라이드: MS(ISP): 608.3(M-Cl^-)⁺;

- (E)-(6R,7R)-3-[3-(4-카바모일메틸-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-프로페닐]-7-(2-[3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 클로라이드: MS(ISP): 586.3(M-Cl^-)⁺;

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조되었다.

(a) 10㎖의 N,N-디메틸아세트아미드내 1,4-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄 1.12g의 빙냉 용액에 1.85g의 2-요오도-아세트아미드를 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 용액을 교반하고, 그다음 0.15ℓ의 에틸 아세테이트를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 결정을 단리시키고, 0.1ℓ의 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 백색 결정으로서 2.9g의 4-카바모일메틸-1-아자-4-아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄 요오다이드를 수득하였다.

(b) 실시예 23 내지 25(a)에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행하되, 4-카바모일메틸-1-아자-4-아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄 요오다이드를 아세토니트릴내 헥사메틸디실라잔으로 실란화시키고, 그다음 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르와 반응시켜, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-카바모일메틸-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 요오다이드 모노하이드로요오다이드를 연황색 고체로서 수득하였다:

IR(뉴졸): 1811, 1688, 1640, 1598 ㎝^-1;

MS(ISP): 408.4(M-HI-I^-)⁺;

(c) 8㎖의 디클로로메탄/아세토니트릴(1:1)내 0.66g의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-카바모일메틸-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 요오다이드 모노하이드로요오다이드의 현탁액에 1.3㎖의 N,O-비스(트리메틸실란일)트리플루오로아세트아미드를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 0.35㎖의 브로모아세틸 브로마이드를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 0.1㎖의 물을 함유하는 디에틸 에테르 0.15ℓ에 용액을 적가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 혼합물을 교반한 후, 침전물을 여과하여 단리시키고, 30㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 갈색 고체를 10㎖의 물에 현탁시켰다. 2N NaOH를 첨가하여 pH를 2.5로 조절한 후, 0.15ℓ의 2-프로판올을 첨가하고, 0.5시간 동안 20℃에서 혼합물을 교반하였다. 침전물을 여과하고, 30㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 밝은 갈색 분말로서 (E)-(6R,7R)-(2-브로모- 및 (E)-(6R,7R)-7-(2-요오도-아세틸아미노)-3-[3-(4-카바모일메틸-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트의 혼합물 0.48g을 수득하였다.

MS(ISP): 528.4(M+H⁺(⁷⁹Br-생성물)), 576.2(M+H⁺(I-생성물)).

실시예 105

실시예 1에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행함으로써, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-8-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, (E)-[2,5-디클로로-4-(2-3급-부톡시-카보닐-비닐)-페닐설파닐]-아세트산에 의해 아실화시키고, 용리액으로 0 내지 50% 구배의 아세토니트릴 수용액을 사용하여, MCI 겔 CHP20P에서 조질의 반응 혼합물을 크로마토그래피 정제함으로써, 연황색 고체로서 (6R,7R)-3-[3-((E)-카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-7-[(E)-2-[2,5-디클로로-4-(2-3급-부톡시카보닐-비닐)-페닐설파닐]-아세틸아미노]-8-옥소-8-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를 연황색 고체로서 수득하였다. 4㎖의 디클로로메탄/0.5㎖의 아니솔/2㎖의 트리플루오로아세트산내 0.25g의 상기 물질의 용액을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 진공하에서 용액을 증발시키고, 오일성 잔류물을 50㎖의 디에틸 에테르에 의해 분쇄시켜 0.24g의 (6R,7R)-3-[(E)-3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-7-[(E)-2-[4-(2-카복시-비닐)-2,5-디클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-8-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노트리플루오로아세테이트를 연황색 고체로서 수득하였다.

IR(뉴졸): 1776, 1695, 1632, 1575, 1544 ㎝^-1;

MS(ISP): 629.2(M-CF₃COOH+H⁺(³⁵Cl)).

실시예 106 내지 108

실시예 105에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행하되,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(비스-2-하이드록시-에틸)-메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-아자-1-아조니오-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 디하이드로요오다이드를, (E)-2-[2,5-디클로로-4-(2-3급-부톡시카보닐-비닐)-페닐설파닐)]-아세트산에 의해 아실화시키고, 3급-부틸 에스테르를 절단시킨 후, 각각 연황색 고체로서 하기 화합물을 수득하였다:

- (6R,7R)-7-[(E)-2-[4-(2-카복실-비닐)-2,5-디클로로-페닐설파닐)-아세틸아미 노]-3-[(E)-3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노트리플루오로아세테이트:

IR(뉴졸) : 1772, 1664, 1632, 1577 ㎝^-1;

MS(ISP): 628.2(M-CF₃COOH+H⁺(³⁵Cl))

- (6R,7R)-3-[(E)-3-[(비스-2-하이드록시-에틸)-메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[(E)-2-[4-(2-카복실-비닐)-2,5-디클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노트리플루오로아세테이트:

IR(뉴졸) : 1773, 1670, 1630, 1577 ㎝^-1;

MS(ISP): 626.2(M-CF₃COOH+H⁺(³⁵Cl)), 및

- (6R,7R)-3-[(E)-3-(4-아자-1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일)-프로페닐]-7-[(E)-2-[4-(2-카복실-비닐)-2,5-디클로로-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디트리플루오로아세테이트;

IR(뉴졸) : 1773, 1670, 1630, 1577 ㎝^-1;

MS(ISP): 639.2(M-2CF₃COOH+H⁺(³⁵Cl))

실시예 109

실시예 105에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, (E)-(2-[4-[2-(3급-부톡시카보닐메틸-카바모일)-비닐]-2,5-디클로로-페닐설파닐]-아세트산에 의해 아실화시키고, 3급-부틸 에스테르를 절단한 후에,

- (6R,7R)-7-[2-[4-[2-(E)-2-(카복시메틸-카바모일)-비닐]-2,5-디클로로-페닐설파닐]-아세틸아미노]-3-[(E)-3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트를 연황색 고체로서 수득하였다:

IR(뉴졸) : 1772, 1721, 1658, 1630 ㎝^-1;

MS(ISP): 685.2(M-CF₃COOH+H⁺(³⁵Cl))

실시예 110

실시예 105에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, (E)-(2-[4-(2-3급-부톡시카보닐-비닐)-페닐설파닐]-아세트산에 의해 아실화시키고, 3급-부틸 에스테르를 절단하여, (6R,7R)-3-[(E)-3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-7-[(E)-2-[4-(2-카복시-비닐)-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-8-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노트리플루오로아세테이트를 연황색 고체로 수득하였다.

IR(뉴졸) : 1779, 1694, 1634, 1592 ㎝^-1;

MS(ISP): 561.3(M-CF₃COOH+H⁺)

상기에서 사용된 출발 물질을 하기 방법으로 제조하였다:

(a) 50㎖의 디클로로메탄내 2.24g의 (4-포르밀-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 4.72g의 (트리페닐포스포라닐리덴)-아세트산 3급-부틸 에스테르 용액을 15시간 동안 20℃로 유지시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류 오일을 용리액으로 디클로로메탄/헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜, 2.53g의 (E)-2-[4-(2-3급-부톡시카보닐-비닐)-페닐설파닐]-아세트산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 20㎖의 테트라하이드로푸란내 상기 물질의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 8㎖를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 20㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 그다음 30㎖의 물로 추출하였다. 수성 층을 얼음으로 냉각시키고, 3N HCl를 첨가하여 pH 2.8로 산성화한 후, 60㎖의 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화시켜 1.78g의 (E)-2-[4-(2-3급-부톡시카보닐-비닐)-페닐설파닐]-아세트산을 백색 결정으로 수득하였다.

실시예 111 내지 113

실시에 105에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행함으로써, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-3급-부톡시카보닐메틸)-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 요오다이드 모노하이드로요오다이드를, 각각

- 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산,

- 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산, 및

- (3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세트산에 의해 아실화시키고, 3급-부틸 에스테르를 절단하여, 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다:

상기에서 사용된 출발 물질을 하기 방법으로 제조하였다:

(a) 50㎖의 N,N-디메틸아세트아미드내 5.61g의 1.4-디아자-비사이클로 [2.2.2]옥탄의 빙냉 용액에, 7.33㎖의 3급-부틸 2-브로모-아세테이트를 첨가하였다. 20℃에서 4시간 동안 용액을 교반하고, 그다음 0.5ℓ의 에틸 아세테이트 및 0.3ℓ의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 이렇게 형성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 0.5ℓ의 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 14.7g의 1-3급-부톡시카보닐메틸-4-아자-1-아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 백색 결정으로서 수득하였다:

(b) 실시예 23 내지 25(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써, 1-3급-부톡시카보닐메틸-4-아자-1-아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 아세토니트릴내 헥사메틸디실라잔으로 실란화하고, 그다음 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르와 반응시켜, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-3급-부톡시카보닐메틸)-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 요오다이드 모노하이드로요오다이드를 연황색 고체로서 수득하였다.

IR(뉴졸): 1743, 1611 ㎝^-1.

실시예 114-117

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[4-(4-모폴린-4-일-부틸)-모폴린-4-이움-4-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 디하이드로요오다이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[디메틸-(4-디메틸아미노-부틸)-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 디하이드로요오다이드를, 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산 및 벤조티아졸-2-일설파닐 아세트산에 의해 아실화시켜, 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다:

(a) 실시예 56 내지 81(a)에서 설명한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써, (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸-실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르를, 각각 4,4'-부탄-1,4-디일-비스-모폴린, 및 N,N,N',N'-테트라메틸-1,4-부탄디아민과 반응시켜, 밝은 갈색 고체물로서 하기 화합물을 수득하였다:

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[4-(4-모폴린-4-일-부틸)-모폴린-4-이움-4-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 디하이드로요오다이드:

IR(뉴졸): 1781, 1593, 1520 ㎝^-1;

MS(ISP): 467.4(M-2HI+H⁺), 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[디메틸-(4-디메틸아미노-부틸)-암모니오]-프로페 닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 디하이드로요오다이드:

IR(뉴졸): 1782, 1596, 1520 ㎝^-1;

MS(ISP): 383.4(M-2HI+H⁺).

실시예 118

실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행함으로써, (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[3-(3-3급-부톡시카보닐아미노아세톡시 프로필]-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를, 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산에 의해 아실화시켜, (E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-[3-[-(3-3급-부톡시카보닐아미노아세톡시-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를 수득하였다. 0.5㎖의 트리플루오로아세트산내 40㎎의 상기 물질의 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 0℃에서 1시간 동안 잔류물을 디에틸 에테르내 염산 0.4N 용액 10㎖로 분쇄시켰다. 백색 고체를 여과하여 단리시키고, 20㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 34㎎의 (E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-아미노아세톡시-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ISP): 599.1(M-2HCl+H⁺)

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다;

(a) 0.2ℓ의 디클로로메탄내 6.2g의 3-디메틸아미노-1-프로판올, 10.5g의 N-(3급-부톡시카보닐)-글리신 및 1.8g의 4-디메틸아미노-피리딘의 빙냉 용액에, 13.8g의 N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 모노하이드로클로라이드를 첨가하고, 0℃에서 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류 오일을, 용리액으로서 에틸 아세테이트/아세톤/트리에틸아민 (5:5:1)을 사용하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고, 용매를 증발시킨 후, 13.7g의 3급-부톡시카보닐아미노-아세트산 3-디메틸아미노프로필에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.

NMR(CDCl₃): 1.45(s, 9H); 1.82(m, 2H); 2.22(s, 6H); 2.34(t, 2H); 3.90(d, 2H); 4.20(t, 2H); 5.30(broad t, 1H)ppm

(b) 3급-부톡시카보닐아미노-아세트산 3-디메틸아미노프로필 에스테르를 아세토니트릴내 헥사메틸디실라잔 및 사카린으로 처리하고, 생성된 용액을 디클로로메탄내 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르와 반응시키고, 실시예 23 내지 25(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 2-프로판올을 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다. 20㎖의 물내 조질의 반응 생성물 5g의 용액은 pH 6.2를 나타냈다. 50㎖의 2-프로판올을 첨가한 후, 형성된 미세 침전물을 여과하였다. 맑은 용액을 진공하에서 농축시켜, 20㎖의 체적이 되도록 하고, 그다음 300㎖의 2-프로판올로 교반하여 처리하였다. 여과하여 침전물을 단리하고, 건조시켜, 1.0g의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(3-3급-부톡시카보닐아미노아세톡시-프로필]-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.

IR(뉴졸): 1755, 1697, 1598㎝^-1,

MS(ISP): 499.4(M-2HI+H⁺).

실시예 119-122

실시예 118에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(3-3급-부톡시카보닐아미노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를, 각각 나프탈렌-2-일설파닐-아세트산 및 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산에 의해 아실화시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[[3-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-프로필]-디메 틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드, 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[4-(3-3급-부톡시카보닐아미노-프로필카바모일)-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를, 벤조티아졸-2-일설파닐-아세트산에 의해 아실화시켰다. 생성된 생성물을 트리플루오로아세트산 및 디에틸 에테르내 염산 0.4N 용액으로 처리하여 백색 고체로서 하기 생성물을 수득하였다.

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조하였다:

(a) N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 및 4-(3-3급-부톡시카보닐아미노-프로필카바모일)-피리딘을, 아세토니트릴내 헥사메틸디실라잔 및 사카린으로 처리하고, 생성된 용액을 디클로로메탄내 (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르와 반응시키고, 개별적인 생성물은 실시예 23 내지 25(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로, 2-프로판올을 첨가하여 침전시켰다. 실시예 118(a)에서 기술한 방법과 유사하게, pH 5 내지 7에서 2-프로판올을 첨가함으로써, 조질의 반응 생성물을 수성 용액으로부터 침전시킴으로써 정제하여, 하기 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다:

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[(3-3급-부톡시카보닐아미노-프로필0-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드: MS(ISP): 441.4(M-HI+H⁺);

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[[3-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-프로필]-디메 틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드: MS(ISP): 455.3(M-HI+H⁺); 및

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-[4-(3-(3급-부톡시카보닐아미노-프로필카바모일)-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드: MS(ISP): 518.5(M-HI+H⁺).

(b) 200㎖의 66% 디옥산 수용액내 10.2g의 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민의 용액에, 24.1g의 디카본 비스-(1,1-디메틸에틸)에스테르 및 50㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반하고, 그다음 맑은 용액을 300㎖의 에틸 아세테이트 및 200㎖의 포화된 염화 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜, 12.4g의 조질의 N,N-디메틸아미노-N'-3급-부톡시카보닐-1,3-프로판디아민을 무색 오일로서 수득하였다.

NMR(DMSO-d₆): 1.37(s, 9H); 1.48(m, 2H); 2.09(s, 6H); 2.16(t, 2H); 2.91(m, 2H); 6.77(broad t, 1H)ppm

(c) 전술한 방법과 유사한 방법에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 및 N-(3-아미노-프로필)-피리딘-4-카복스아미드를 적용시켜,

- N'-3급-부톡시카보닐-N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 무색 오일로서 수득하고;

- N'-[3-3급-부톡시카보닐아미노-프로필]-피리딘-4-카복스아미드를 백색 결정으로서 수득하였다:

NMR(DMSO-d₆): 1.37(s, 9H); 1.63(m, 2H); 2.97(m, 2H); 3.26(m, 2H); 6.83(broad t, 1H); 7.73(d, 2H); 8.72(d, 2H); 8.78(broad t, 1H)ppm.

실시예 123

20℃에서 1시간 동안 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 122㎎의 (E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-아미노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드의 교반 현탁액에, 20℃에서 52㎎의 메탄이미드산 페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 1시간에 걸쳐 3개의 분획물로 첨가하였고, 각각 분획물은 0.04㎖의 테트라메틸구아니딘과 동시에 첨가되었다. 1시간 동안 교반한 후, 용리액으로 0 내지 30%의 구배의 아세토니트릴 수용액을 사용하여, 반응 혼합물을 MCI 겔 CHP20P의 크로마토그래피 정제에 적용하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에서 농축시켜, 동결 건조시키고, 잔류 비정질 물질을 디에틸 에테르내 염산 0.4N 용액 10㎖로 분쇄시켰다. 여과하여 백색 고체를 단리시키고, 20㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 (E)-(6R,7R)-3-[3-[3-(포르미미도일아미노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다:

MS(ISP): 568.4(M-2HCl+H⁺)

실시예 124

2㎖의 디메틸설폭사이드내 122㎎의 (E)-(6R,7R)-3-[3-(3-아미노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드의 교반 현탁액에, 60㎎의 1H-1,2,4-트리아졸-1-카복스이미드아미드 모노하이드로클로라이드를 첨가한 후, 0.05㎖의 테트라메틸구아니딘을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용리액으로 0 내지 30%의 아세토니트릴 수용액을 사용하여 MCL 겔 CHP20P에서의 크로마토그래피 정제에 적용시켰다. 생성물 함유 분획물을 진공하에서 농축시키고, 동결건조시키고, 잔류 비정질 물질을 디에틸 에테르내 염산 0.4N 용액 10㎖로 분쇄시켰다. 백색 고체를 여과하여 단리하고, 20㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, (E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-구아니디노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ISP): 583.4(M-2HCl+H⁺)

실시예 125-126

실시예 123에서 기술한 방법과 유사한 방법을 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-[3-[디메틸-(3-메틸아미노-프로필)-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드, 및

- (E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-아미노-프로필카바모일]-피리딘-1-이움-1-일]-프로페 닐]-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, 메탄이미드산 페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켜, 각각 하기 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-[3-[[3-(포름이미도일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드: MS(ISP):589.4(M-2HCl+H⁺); 및

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-[3-[4-(3-포름이미도일아미노-프로필카바모일]-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드: MS(ISP): 652.4(M-2HCl+H⁺).

실시예 127 내지 128

실시예 124에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행함으로써,

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-[3-[디메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드, 및

- (E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-아미노-프로필카바모일)-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드를, 1H-1,2,4-트리아졸-1-카복스이미드아미드 모노하이드로클로라이드와 반응시켜, 각각 하기 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-[3-[디메틸-[3-(1-메틸-구아니디노)-프로필]-암모니오]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드: MS(ISP): 604.4(M-2HCl+H⁺); 및

- (E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-3-[3-[4-(3-구아니디노-프로필카바모일)-피리딘-1-이움-1-일]-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 클로라이드 모노하이드로클로라이드: MS(ISP): 667.4(M-2HCl+H⁺).

실시예 129 내지 134

실시예 2에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행하되, 당량의 4-메틸모폴린으로 트리에틸아민을 대체하여,

-(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-브로모-프로피오닐아미노]-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를, 각각

- 벤조티아졸-2-티올,

- 3,5-디메틸-벤젠티올,

- 6-머캅토-나프탈렌-2-카복실산, 및

- 7-머캅토-4-메틸-크로멘-2-온과 반응시키고,

- (E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-브로모-프로피오닐아미노]-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를, 각각

- 벤조티아졸-2-티올, 및

- 3,5-디메틸-벤젠티올과 반응시켜, 하기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다:

상기에서 사용된 출발 물질은 하기 방법으로 제조된다:

(a) (E)-(6R,7R)-3-(3-요오도-프로페닐)-8-옥소-7-트리메틸실란일아미노-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-4-카복실산 트리메틸실란일 에스테르를 실시예 23 내지 25(a)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 반응시키되, 4-하이드록시-피페리딘을 2-디메틸아미노-아세트아미드 또는 4-메틸-모폴린으로 대체하여, 하기 화합물을 연갈색 고체로 수득하였다:

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드: MS(ISP): 341.2(M-HI+H⁺);

- (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드: MS(ISP): 340.3(M-HI+H⁺);

(b) 24㎖의 디클로로메탄/아세토니트릴(1:1)내 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(카바모일메틸디메틸-암모니오)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드 1.4g의 현탁액에, 4㎖의 N, O-비스(트리메틸실란일)트리플루오로아세트아미드를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 2.05g의 (R)-2-브로모-프로피오닐-클로라이드를 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 0.2㎖의 물을 함유하는 0.5ℓ디에틸 에테르에 상기 용액을 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하여 단리시키고, 50㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 갈색 고체를 5㎖의 물에 현탁시켰다. 2N의 NaOH를 첨가하여 pH를 2.5로 조절한 후, 0.3ℓ의 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 50㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 1.3g의 (E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-브로모-프로피오닐아미노]-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트를 연갈색 분말로 수득하였다:

NMR(D₂O): 1.66(d, 3H); 3.11(s, 3H); 3.12(s, 3H); 3.56(dd, 2H); 3.91(s, 2H); 4.10(d, 2H); 4.47(q, 1H); 5.08(d, 1H); 5.50(d, 1H); 5.83(m, 1H); 6.83(d, 1H)ppm.

MS(ISP): 475.1(M+H⁺(⁷⁹Br))

(c) (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 모노하이드로요오다이드를 전술한 방법과 유사한 방법으로 적용시켜, (E)-(6R,7R)-7-((R)-2-브로모-프로피오닐아미노)-3-[3-(4-메틸-모폴린-4-이움-4-일)-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(MS(ISP): 474.2(M+H⁺(⁷⁹Br)))를 연황색 고체로서 수득하였다.

하기 실시예는, 본 발명에 의해 제공되는 세팔로스포린 유도체를 함유하는 약학 제제를 설명한다.

실시예 A

근육내 투여를 위한 무수 앰플의 제조:

1g의 프로페닐 세팔로스포린의 동결건조물을 통상적인 방법으로 준비하여, 앰플에 충전하였다. 살균수 앰플은 10%의 프로필렌 글리콜을 함유한다. 투여하기 전에, 동결건조물을 2.5㎖ 또는 2%의 리도카인 하이드로클로라이드 수용액으로 처리한다.

상기 실시예에 따라 제조된 최종 생성물중 하나가 활성 성분으로 사용될 수 있다.

실시예 B

경구 투여를 위한 무수 앰플의 제조

선택적으로 0.25 내지 8g의 카파페넴 항생제 또는 0.25 내지 8g의 β-락탐아제 억제제와의 혼합물의 형태로 0.25 내지 8g의 프로페닐-세팔로스포린 유도체의 샘플을 통상적인 방법으로 제조하고, 이를 (a) 선택적으로 카바페넴 항생제 또는 β-락탐아제 억제제의 무수 분말과 혼합물의 형태인 프로페닐 세팔로스포린 유도체의 무수 분말(결정, 비정질 또는 동결건조 분말); 또는 (b) 카바페넴 항생제 또는 β-락탐아제 억제제의 용액의 동결건조물과 선택적으로 혼합된 프로페닐 세팔로스포린 유도체의 용액의 동결건조물로서 앰플에 충전하였다:

선택적으로 카바페넴 항생제 또는 β-락탐아제 억제제와 혼합된 형태의 프로페닐 세팔로스포린 유도체의 건조 분말(결정질, 비정질 또는 동결건조 분말)은 개별적인 앰플에 충전되고 투여하기 전에 혼합될 수 있다.

실시예 C

각각 하기의 성분을 함유하는 결합 젤라틴 캡슐은 하기 방법으로 제조되었다:

화학식 I의 프로페닐 세팔로스포린의 용이하게 가수분해가능한 에스테르	500㎎
루비스콜(수용성 폴리비닐피롤리돈)	20㎎
만니톨	20㎎
활석	15㎎
마그네슘 스테아레이트	2㎎
	557㎎

Claims

하기 화학식 I의 세팔로스포린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 유도체 또는 염의 수화물:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소, C₁-C₈알킬 또는 페닐이고;

R은 할로겐; C₃-C₇사이클로알킬; 나프틸; 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로사이클릴(이는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이다; 이하 동일); 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일; 에테르화되거나 아실화될 수 있는 하이드록시; 아실화될 수 있는 아미노; (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, C₃-C₇사이클로알킬아미노; 에스테르화되거나 아미드화될 수 있는 카복시; 에테르화된 머캅토, C₁-C₈알킬설피닐, 페닐설피닐; C₁-C₈알킬설포닐, 페닐설포닐; 시아노; 아미디노, (C₁-C₈알킬)아미디노, (디-C₁-C₈알킬)아미디노, 구아니디노, (C₁-C₈알킬)구아니디노 및 (디-C₁-C₈알킬)구아니디노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 R⁷로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₈알킬 또는C₂-C₈알케닐이거나;

또는 R은 할로겐; 치환될 수 있는 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐 또는 C₃-C₇사이클로알킬; 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로사이클릴; 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일; 에테르화되거나 아실화될 수 있는 하이드록시; 아실화될 수 있는 아미노; (C₁-C₈알킬) 아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, C₃-C₇사이클로알킬아미노; 에스테르화되거나 아미드화될 수 있는 카복시; 에테르화된 머캅토, C₁-C₈알킬설피닐, 페닐설피닐; 아미드화될 수 있는 설포닐; C₁-C₈알킬설포닐, 페닐설포닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 R⁸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴이고;

A는 하기 화학식 III의 4차 질소 잔기이거나, 또는 하기 화학식 IV의 2차 또는 3차 질소 잔기:

화학식 III

화학식 IV

[상기 식에서,

R², R³및 R⁴는 동일하거나 상이한 것으로, 각각 C₁-C₈알킬, C₃-C₇사이클로알킬, C₁-C₈알케닐알킬 또는 포화된 헤테로사이클릴이거나;

R²및 R³은 N 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 5- 내지 8-원의, 축합될 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 나타내되, 이러한 헤테로사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있고,

R⁴는 전술한 바와 같거나 1-2-, 1-3- 또는 1-4-알킬렌 또는 R²및 R³으로 표시되는 헤테로사이클릭 고리에 대한 비닐렌 브릿지를 나타내거나; 또는

R², R³및 R⁴는 N 원자와 함께 방향족인 5- 또는 6-원의, 축합될 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 나타내되, 이러한 헤테로사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있고;

R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이한 것으로, 각각 C₁-C₈알킬, C₃-C₇사이클로알킬, C₁-C₈알케닐알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, R⁵는 수소이거나, 또는

R⁵및 R⁶은 N 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5- 또는 6-원의, 축합될 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이러한 헤테로사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있고;

상기 R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶이 C₁-C₈알킬을 나타낼 경우 이러한 알킬기는 카바모일옥시 또는 하나 이상의 치환체 R⁷(여기서, R⁷은 전술한 바와 같음)로 치환될 수 있고;

상기 R², R³과 R⁴, 및 R⁵와 R⁶이 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴을 나타내거나 헤테로사이클릭 고리의 일부분을 형성할 경우 이러한 헤테로사이클릴기 또는 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 치환체 R⁸(여기서, R⁸은 전술한 바와 같음)로 치환될 수 있다]이고; 이때

에테르화된 하이드록시는 1 내지 3개의 할로겐 원자, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 카바모일옥시, 카복시 또는 카바모일로 각각 치환될 수 있는 C₁-C₈알콕시, C₃-C₇사이클로알콕시 또는 페녹시이고;

아실화된 하이드록시는 아미노, (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 각각 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일옥시, 벤조일옥시, 헤테로사이클릴-카보닐옥시 또는 C₁-C₈알콕시카보닐옥시이고;

아실화된 아미노는 아미노, (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 각각 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일아미노, C₃-C₇사이클로알킬아미노, 벤조일아미노, 헤테로사이클릴-카보닐아미노 또는 C₁-C₈알콕시카보닐아미노이고;

에테르화된 머캅토는 아미노, (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 각각 치환될 수 있는 C₁-C₈알킬티오, C₃-C₇사이클로알킬티오 또는 페닐티오이다.
제 1 항에 있어서,

3번 위치 치환체가 E-형태인 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 수화물:

상기 식에서,

R, R¹및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 수화물:

상기 식에서,

R 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R¹⁰은 C₁-C₈알킬 또는 페닐이다.
삭제
제 1 항에 있어서,

R⁷이 할로겐; C₃-C₇사이클로알킬; 나프틸; 치환될 수 있는 페닐, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴; 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일; 에테르화되거나 아실화될 수 있는 하이드록시; 아실화될 수 있는 아미노; (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, C₃-C₇사이클로알킬아미노; 에스테르화되거나 아미드화될 수 있는 카복시; 에테르화된 머캅토; C₁-C₈알킬설피닐; 페닐설피닐; C₁-C₈알킬설포닐; 페닐설포닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R⁸이 할로겐, 치환될 수 있는 C₁-C₈알킬 또는 C₃-C₇사이클로알킬; 치환될 수 있는 페닐; 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일; 에테르화되거나 아실화될 수 있는 하이드록시; 아실화될 수 있는 아미노; (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, C₃-C₇사이클로알킬아미노; 에스테르화되거나 아미드화될 수 있는 카복시; 에테르화된 머캅토, C₁-C₈알킬설피닐, 페닐설피닐; 아미드화될 수 있는 설포닐; C₁-C₈알킬설포닐, 페닐설포닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때

에테르화된 하이드록시, 아실화된 하이드록시, 아실화된 아미노 및 에테르화된 머캅토는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IIA의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 수화물:

화학식 IIA

상기 식에서,

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R⁰은 제 1 항에서 R에 대해 정의된 바와 같고;

R²⁰, R³⁰및 R⁴⁰은 동일하거나 상이할 수 있되, 각각 C₁-C₈알킬(제 1 항 또는 제 5 항에서의 R², R³및 R⁴와 같이 R⁷에 의해 치환될 수 있음), C₃-C₇사이클로알킬, C₁-C₈알케닐알킬, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 헤테로사이클릴(제 1 항 또는 제 5 항에서의 R², R³및 R⁴와 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음)이다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IIB의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 수화물:

화학식 IIB

상기 식에서,

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R⁰은 제 1 항에서 R에 대해 정의된 바와 같고;

Q¹은 포화되거나 부분적으로 불포화된 5- 내지 8-원의, 축합될 수 있는 헤테로사이클릭 고리이고, 이 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있고(제 1 항 또는 제 5 항에서의 R²및 R³과 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음);

R⁴¹은 C₁-C₈알킬(제 1 항 또는 제 5 항에서의 R⁴와 같이 R⁷에 의해 치환될 수 있음), C₃-C₇사이클로알킬, C₁-C₈알케닐알킬, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 헤테로사이클릴이거나, 1-2-, 1-3- 또는 1-4-알킬렌 또는 헤테로사이클릭 고리에 대한 비닐렌 브릿지를 나타낼 수도 있다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IIC의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 수화물:

화학식 IIC

상기 식에서,

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R⁰은 제 1 항에서 R에 대해 정의된 바와 같고;

Q²는 방향족인 5- 또는 6-원의, 축합될 수 있는 헤테로사이클릭 고리이고, 이 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있다(제 1 항 또는 제 5 항에서의 R², R³및 R⁴와 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음).
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IID의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 수화물:

화학식 IID

상기 식에서,

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R⁰은 제 1 항에서 R에 대해 정의된 바와 같고;

R⁵⁰및 R⁶⁰은 동일하거나 상이할 수 있되, C₁-C₈알킬(제 1 항 또는 제 5 항에서의 R⁵및 R⁶과 같이 R⁷에 의해 치환될 수 있음), C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈알케닐알킬, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 헤테로사이클릴(제 1 항 또는 제 5 항에서의 R⁵및 R⁶과 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음)이거나, R⁵⁰은 수소이다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IIE의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 수화물:

화학식 IIE

상기 식에서,

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R⁰은 제 1 항에서 R에 대해 정의된 바와 같고;

Q³은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5- 또는 6-원의, 축합될 수 있는 헤테로사이클릭 고리이되, 이러한 헤테로사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있다(제 1 항 또는 제 5 항의 R⁵및 R⁶에서와 같이 R⁸에 의해 치환될 수 있음).
제 1 항에 있어서,

R⁸이 치환된 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐 또는 C₃-C₇사이클로알킬인 경우, 치환제가 하이드록시, C₁-C₈알콕시, 시아노, 카복시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노, 디-(C₁-C₈-알킬)아미노, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐인 화합물.
제 11 항에 있어서,

R⁸이 아미노, C₁-C₈알킬아미노, 디-(C₁-C₈알킬)아미노 또는 천연 α-아미노산의 아미노기로 아미드화될 수 있는 카복시 또는 시아노로 치환된 비닐인 화합물.
제 12 항에 있어서,

R⁸이 2-카복시-비닐 또는 2-(카복시메틸-카바모일)-비닐인 화합물.
제 11 항에 있어서,

R⁸이 카바모일메틸인 화합물.
제 14 항에 있어서,

R⁸이 하이드록시에틸-카바모일메틸 또는 하이드록시에톡시에틸카바모일메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁷또는 R⁸이 치환된 페닐인 경우, 1 내지 3개의 할로겐, C₁-C₈알콕시, 시아노, 하이드록시 또는 카바모일로 치환되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁷이 치환될 수 있는 헤테로사이클릴인 경우, 하이드록시, 할로겐, C₁-C₈알콕시, 카복시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노, 디-(C₁-C₈알킬)아미노, 시아노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되고; 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁸이 치환될 수 있는 헤테로사이클릴인 경우, 하이드록시, 할로겐, C₁-C₈알콕시, 카복시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노, 디-(C₁-C₈알킬)아미노, 시아노 또는 옥소로 치환될 수 있고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁷또는 R⁸이 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일인 경우, 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노, 디-(C₁-C₈알킬)아미노, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노 또는 페닐로 치환될 수 있는 C₁-C₈알카노일인 화합물.
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서,

R⁷또는 R⁸이 에스테르화된 카복시인 경우, 아미노, (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 각각 치환될 수 있는 C₁-C₈알콕시카보닐, C₃-C₇사이클로알콕시카보닐, 페녹시카보닐 또는 페닐-C₁-C₈알콕시카보닐인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁷또는 R⁸이 아미드화된 카복시인 경우, 아미노, (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 각각 치환될 수 있는 카바모일, C₁-C₈알킬카바모일, (디-C₁-C₈알킬)카바모일 또는 C₃-C₇사이클로알킬카바모일인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁸이 치환된 C₁-C₈알킬카바모일 또는 C₃-C₇사이클로알킬카바모일인 경우, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, 하이드록시-(C₁-C₈)알콕시, 아미디노, (C₁-C₈알킬)아미디노, (디-C₁-C₈알킬)아미디노, 구아니디노, (C₁-C₈알킬)구아디니노, (디-C₁-C₈알킬)구아니디노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴로 치환되는 화합물.
삭제
제 1 항에 있어서,

R⁷또는 R⁸이 아미드화된 설포닐인 경우, 아미노, (C₁-C₈알킬)아미노, (디-C₁-C₈알킬)아미노, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 각각 치환될 수 있는 C₁-C₈알킬-아미노설포닐 또는 C₃-C₇사이클로알킬-아미노설포닐인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R이 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
제 28 항에 있어서,

R이 페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐 또는 4-하이드록시메틸페닐인 화합물.
제 28 항에 있어서,

R이 3,5-디메틸페닐인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R이 치환될 수 있는 나프틸인 화합물.
제 31 항에 있어서,

R이 2-나프틸 또는 6-카복시-2-나프틸인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R이 치환될 수 있는 헤테로사이클릴(이는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이다)인 화합물.
제 33 항에 있어서,

R이 2-벤조-옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴 또는 4-피리디닐인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

A가 하기 화학식 IIIA의 기인 화합물:

화학식 IIIA

상기 식에서,

R²⁰, R³⁰및 R⁴⁰은 제 6 항에서 정의된 바와 같다.
제 35 항에 있어서,

A가 트리메틸-암모니오 또는 카바모일메틸-디메틸-암모니오인 화합물.
제 35 항에 있어서,

A가 디메틸-(2-하이드록시에틸)-암모니오, (2-하이드록시-1-하이드록시메 틸-에틸)-트리메틸-암모니오, 비스-(2-하이드록시-에틸)-메틸-암모니오 또는 실시예 112인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

A가 하기 화학식 IIIB의 기인 화합물:

화학식 IIIB

상기 식에서,

Q¹및 R⁴¹은 제 7 항에서 정의된 바와 같다.
제 38 항에 있어서,

A가 1-메틸-피롤리딘-1-이움 또는 4-메틸-모폴린-4-이움인 화합물.
제 38 항에 있어서,

A가 4-아자-1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일 또는 1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥트-1-일인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

A가 하기 화학식 IIIC의 기인 화합물:

화학식 IIIC

상기 식에서,

Q²는 제 8 항에서 정의된 바와 같다.
제 41 항에 있어서,

A가 피리딘-1-이움, 2-메틸-피리딘-1-이움, 4-카바모일-피리딘-1-이움 또는 퀴놀린-1-이움인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

A가 하기 화학식 IIID의 기인 화합물:

화학식 IIID

상기 식에서,

R⁵⁰및 R⁶⁰은 제 9 항에서 정의된 바와 같다.
제 43 항에 있어서,

A가 디메틸아미노 또는 메틸사이클로프로필아미노인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

A가 하기 화학식 IIIE의 기인 화합물:

화학식 IIIE

상기 식에서,

Q³은 제 10 항에서 정의된 바와 같다.
제 45 항에 있어서,

A가 벤조-이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 4-하이드록시-피페리딘-1-일인 화합물.
제 1 항에 있어서,

(E)-(6R,7R)-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-에톡시카보닐-4-메틸-티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일-설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-메틸-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-하이드록시-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-8-옥소-7-[2-페닐설파닐-아세틸아미노]-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-메틸-피롤리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-8-옥소-7-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트; 및

(E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-트리메틸암모니오-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

(E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-8-옥소-3-(3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐)-7-[2-(2,4,5-트리클로로페닐설파닐)-아세틸아미노]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-하이드록시-피리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)아세틸아미노]-8-옥소-3-(3-퀴놀린-1-이움-1-일-프로페닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-메틸-피롤리딘-1-이움-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(카바모일메틸-디메틸-암모니오)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트; 및

(E)-(6R,7R)-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-[3-피리딘-1-이움-1-일-프로페닐]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

(E)-(6R,7R)-3-[3-[디메틸-(2-하이드록시-에틸)-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-아자-1-아조니아-비사이클로[2,2,2]옥탄-1-일)-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-하이드록시-프로필)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-2-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-[3-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(3,5-디메틸-페닐설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트;

(E)-(6R,7R)-3-[3-카바모일메틸-디메틸-암모니오]-프로페닐]-7-[2-(6-카복시-나프탈렌-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트; 및

(E)-(6R,7R)-7-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-아세틸아미노]-8-옥소-3-[3-(1-카복시락토메틸)-1,4-디아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-프로페닐]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
하기 화학식 VII의 화합물, 이의 에스테르 또는 염:

화학식 VII

상기 식에서,

R¹및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

Hal은 할로겐이다.
하기 화학식 VIII의 화합물:

화학식 VIII

상기 식에서,

R 및 R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R^e는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실란일, 트리에틸실란일, t-부틸디메틸실란일 및 i-프로필-디메틸실란일로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시 보호기이다.
하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 염:

화학식 X

상기 식에서

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R^h는 수소; 또는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실란일, 트리에틸실란일, t-부틸디메틸실란일 및 i-프로필-디메틸실란일로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시 보호기이고,

R^k는 제 1 항에 정의된 R과 같고,

A^m은 제 1 항에 정의된 A와 같으나,

단, 하기 (i) 내지 (iii)의 조건중 하나 이상을 만족시켜야 한다:

(i) R^h는 상기 정의된 카복시 보호기이다.

(ii) R^k는 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실산을 갖는 R에서 정의된 잔기이다.

(iii) A^m이 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실기를 갖는 A에서 정의된 잔기이다(이때, (ii) 및 (iii)에서 보호된 아미노의 보호기는 플루오레닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질, 3,5-디메톡시벤질, p-니트로-벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 벤질, 포르밀, 아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로-아세틸, N-프탈로일의 사이클릭 이미드, N-트리메틸실란일, N-벤젠설포닐, N-톨루엔설포닐 및 N-p-메틸벤질설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보호된 하이드록시의 보호기는 트리메틸실란일, t-부틸디메틸실란일, 디메틸페닐실란일, 트리페닐메틸, C₁-C₇알카노일, 아세틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, p-니트로벤질 및 t-부틸옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보호된 카복시의 보호기는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실란일, 트리에틸실란일, t-부틸디메틸실란일 및 i-프로필-디메틸실란일로 이루어진 군으로부터 선택된다).
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 약학적으로 활성인 화합물.
(a) 하기 화학식 V의 화합물, 이의 에스테르 또는 염을, 하기 화학식 VI의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체로 처리하거나;

(b) 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 에스테르 또는 염을, 염기의 존재하에서 일반식 R-SH의 티올 또는 이의 염으로 처리하거나;

(c) 하기 화학식 VIII의 화합물을, A기를 생성하는 질소 친전자체로 처리하고 카복시 보호기 R^e를 제거하거나;

(d) A가 일반식 NH-R⁶인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 쉬프 염기로 처리하고, 반응 생성물을 가수분해 또는 알콜부가분해시키거나;

(e) R 및/또는 A가 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실기를 함유할 수 있는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 염의 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호기를 제거하거나;

(f) 화학식 I의 화합물의 염 또는 수화물, 또는 이러한 염의 수화물을 제조하기 위해서, 화학식 I의 화합물을 염 또는 무수물, 또는 이러한 염의 수화물로 전환하는 것을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 V

[상기 식에서,

A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R^g는 수소 또는 트리메틸실란일 기이다.]

화학식 VI

R-S-CHR¹-COOH

[상기 식에서, R 및 R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]

화학식 VII

[상기 식에서,

R¹및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

Hal은 할로겐이다.]

화학식 VIII

[상기 식에서,

R 및 R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R^e는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실란일, 트리에틸실란일, t-부틸디메틸실란일 및 i-프로필-디메틸실란일로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시 보호기이다.]

화학식 IX

Z-CH=N-R⁶

[상기 식에서,

R⁶은 제 3 항에서 정의된 바와 같고,

Z는 일반식 ZCHO의 알데하이드의 잔기로서, Z는 C₁-C₈알킬; 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이다.]

화학식 X

[상기 식에서,

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R^h는 수소; 또는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-(트리메틸실란일)에틸, t-부틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실란일, 트리에틸실란일, t-부틸디메틸실란일 및 i-프로필-디메틸실란일로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시 보호기이고,

R^k는 전술한 R과 같고,

A^m은 제 1 항에 정의된 A와 같으나,

단, 하기 (i) 내지 (iii)의 조건중 하나 이상을 만족시켜야 한다:

(i) R^h는 상기 카복시 보호기이다.

(ii) R^k는 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실산을 갖는 R에서 정의된 잔기이다.

(iii) A^m은 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실기를 갖는 A에서 정의된 잔기이다(이때, (ii) 및 (iii)에서 보호된 아미노의 보호기, 보호된 하이드록시의 보호기, 및 보호된 카복시의 보호기는 제 52 항에서 정의된 바와 같다).
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물을 함유하는, 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 약제.
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제 55 항에 있어서,

부가적으로 카바페넴 또는 β-락탐아제 억제제를 함유하는 약제.
제 58 항에 있어서,

카바페넴 항생제가 이미페넴인 약제.
제 58 항에 있어서,

β-락탐아제 억제제가 (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산인 약제.
제 58 항 내지 제 60 항중 어느 한 항에 있어서,

제 1 성분 대 제 2 성분의 중량비가 약 1:20 내지 약 20:1인 약제.
제 58 항 내지 제 60 항중 어느 한 항에 있어서,

메티실린-내성(methicillin-resistant; MRSA) 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 약제.
MRSA 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한, 제 58 항 내지 제 60 항중 어느 한 항에 따른 항생제 조성물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제.
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