DE69737382T2

DE69737382T2 - Vinylpyrrolidinon-Cephalosporin-Derivate

Info

Publication number: DE69737382T2
Application number: DE69737382T
Authority: DE
Inventors: Peter Angehrn; Ingrid Heinze-Krauss; Hans G.F. Richter
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 1996-11-06
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2017-10-30
Also published as: US6294668B1; CN1081639C; ATE354577T1; CN1181382A; JPH10139783A; AU727014B2; NO975094L; JP3065289B2; NZ329106A; KR19980042094A; EP0841339B1; CZ350197A3; KR100273611B1; HUP9701835A2; MA26446A1; SG71055A1; DE69737382D1; IL122098A0; AU4435697A; NO975094D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporinderivate mit der allgemeinen Formel
wobei
R¹ Phenyl oder Naphthyl ist; wobei das Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert ist mit wenigstens einem von Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, Carboxy, C_1-4-Alkylcarboxy, Carbamoyl oder C_1-4-Alkylcarbamoyl;
wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkyl mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist;
wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkoxy mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist;
wobei das gegebenenfalls substituierte Phenyl mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carbamoyl substituiert ist;
R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl sind;
X S ist;
n 1 ist;
m 1 ist;
s 1 ist;
R² Wasserstoff, Hydroxy, -CH₂-CONHR⁶, C_1-4-Alkyl-Q_r, Cycloalkyl-Q_r, C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkenyl, Cycloalkenyl-Q_r, C_2-4-Alkinyl, Aralkyl-Q_r, Aryl-Q_r, Aryloxy, Aralkoxy, ein heterocyclischer Ring oder ein Heterocyclyl-Q_r ist,
wobei der heterocyclische Ring oder Heterocyclyl ein ungesättigter oder gesättigter, unsubstituierter oder substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
wobei das C_1-4-Alkyl, Cycloalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkenyl, Cycloalkenyl, C_2-4-Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkoxy und der heterocyclische Ring substituiert sein können mit wenigstens einer Gruppe, die ausgewählt ist aus Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, -SO₂NHR⁶, gegebenenfalls fluorsubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONR⁶R⁷, -CH₂CONR⁶R⁷, -N(R⁷)COOR⁸, R⁷CO-, R⁷OCO-, R⁷COO-, -C(R⁷R⁹)CO₂R⁸, -C(R⁷R⁹)CONR⁷R¹⁰, wobei
R⁶ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl ist;
R⁷ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind;
R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist; und
R¹⁰ Wasserstoff, ω-Hydroxyalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Hetercyclyl ist, wobei das Phenyl, Naphthyl oder Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit wenigstens einer der Gruppen von gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl oder ω-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkoxy und/oder Cyano, oder R⁷ und R¹⁰ zusammen eine Gruppe mit der Formel
bilden, wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkyl mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist;
wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkoxy mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist;
wobei
Q -CHR-, -CO- oder -SO₂- ist;
r 0 oder 1 ist;
R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; und
R³ Hydroxy, -O^–, C_1-4-Alkoxy oder -OM ist und M für ein Alkalimetall steht;
wie auch leicht hydrolysierbare Ester von diesen, pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen und Hydrate der Verbindungen mit der Formel I und von deren Estern und Salzen,
wobei Ester C_1-4-Alkanoyloxyalkylester, die C_1-4-Alkoxycarbonyloxyalkylester, die Lactonylester, die C_1-4-Alkoxymethylester, C_1-4-Alkanoylaminomethylester, Benzyl- und Cyanomethylester; (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)methylester; 2-[(2-Methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester; 1-[[(1-Methylethoxy)carbonyl]oxy]ethylester; 1-(Acetyloxy)ethylester; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester; 1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester; und 3,3-Dimethyl-2-oxobutylester sind.
Der folgende Stand der Technik wird zitiert:
EP-A-0 620 225, WO 96/26943 A, EP-A-0 761 673, US-A-4 255 423 und I. Heinze-Krauss et al.: Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 39, 1996, Seiten 1864–71.
Die Verbindungen der vorliegenden Formel I sind nützlich bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch gram-positive Bakterien verursacht werden, insbesondere Infektionskrankheiten, welche durch empfindliche und resistente Staphylokokken, Pneumokokken, Enterokokken und dergleichen verursacht werden.
Bei den obigen Verbindungen mit der Formel I kann der Substituent an Position 3 in der E-Form:
oder in der Z-Form:
vorliegen.
Verbindungen mit der Formel I, d.h. in welchen der Substituent an Position 3 in der E-Form vorliegt, sind im Allgemeinen bevorzugt.
Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo", der hierin verwendet wird, bezieht sich auf alle vier Formen, das bedeutet Chlor oder Chloro; Brom oder Bromo; Iod oder Iodo; und Fluor oder Fluoro, sofern nicht anderes angegeben wird.
Wie hierin verwendet beziehen sich die Ausdrücke „Alkyl" und „niederes Alkyl" sowohl auf gerade als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dergleichen.
Mit dem Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl" ist ein „niederer Alkyl"-Anteil gemeint, wie er oben definiert ist, welcher z.B. mit Halogen, Amina, Hydroxy, Cyano, Carboxy usw. substituiert ist, wie z.B. Carboxymethyl, 2-Fluoracetyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Hydroxyethyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „niederes Alkoxy" auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffoxygruppe, worin der „Alkyl"-Teil eine niedere Alkylgruppe wie oben definiert ist. Beispiele beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und dergleichen. Der „Alkyl"-Teil kann wie oben definiert substituiert sein.
Wie hierin verwendet beziehen sich „Alkenyl" und „niederes Alkenyl" auf einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit wenigstens einer olefinischen Doppelbindung, z.B. Allyl, Vinyl usw.
Wie hierin verwendet bezieht sich „niederes Alkinyl" auf einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit wenigstens einer Dreifachbindung.
Mit dem Ausdruck „Cycloalkyl" ist ein 3-7-gliedriger gesättigter carbocyclischer Anteil, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw., gemeint.
Wie hierin verwendet bezieht sich „Cycloalkenyl" auf einen carbocyclischen Ringrest mit wenigstens einer olefinischen Doppelbindung.
Mit dem Ausdruck „Aryl" ist ein Rest (radical) gemeint, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch die Eliminierung eines Wasserstoffatoms abgeleitet ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann. Der aromatische Kohlenwasserstoff kann einkernig oder mehrkernig sein. Beispiele von Aryl des einkernigen Typs beinhalten Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und dergleichen. Beispiele von Aryl des mehrkernigen Typs beinhalten Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und dergleichen. Die Arylgruppe kann wenigstens einen Substituenten aufweisen, der ausgewählt ist aus beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carbamoyl, wie z.B. in 2,4-Difluorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Aminophenyl, 4-Methoxyphenyl.
Mit dem Ausdruck „Aralkyl" ist eine Alkylgruppe gemeint, die eine Arylgruppe enthält. Es ist eine Kohlenwasserstoffgruppe mit sowohl aromatischen als auch aliphatischen Strukturen, d.h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein niederes Alkylwasserstoffatom durch eine monocyclische Arylgruppe, z.B. Phenyl, Tolyl usw., substituiert ist.
Wie hierin verwendet ist „Aryloxy" ein Sauerstoffrest mit einem Arylsubstituenten (d.h. -O-Aryl).
Wie hierin verwendet ist „Aralkoxy" ein Sauerstoffrest mit einem Aralkylsubstituenten.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „niederes Alkyl-amino und Di-niederes Alkyl-amino" auf Mono- und Dialkylaminoreste, worin niederes Alkyl wie oben definiert ist, z.B. Methylamino, 2-Ethylamino, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Dethylamino und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich „heterocyclischer Ring" auf einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder substituierten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Beispielhafte heterocyclische Ringe beinhalten z.B. die folgenden Gruppen, sind aber nicht darauf beschränkt: Azetidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Piperidyl, Piperidino, N-Oxido-pyridyl, Pyrimidyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridazinyl, N-Oxid-pyridazinyl, Pyrazolyl, Triazinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl; Furyl, 1H-Azepinyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolidinyl usw. Substituenten für den heterocyclischen Ring beinhalten z.B. niedere Alkyle wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl usw., niedere Alkoxyle wie z.B. Methoxy, Ethoxy usw., Halogene wie z.B. Fluor, Chlor, Brom usw., halogensubstituierte Alkyle wie z.B. Trifluormethyl, Trichlorethyl usw., Amino-, Mercapto-, Hydroxyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen. Ein weiterer Substituent ist Oxo, wie z.B. in 2-Oxo-oxazolidin-3-yl, 1,1-Dioxo-tetrahydrothiophen-3-yl. Weitere Beispiele von substituierten Heterocyclen sind 6-Methoxypyridin-3-yl, 5-Methyl-isoxasol-3-yl, 1-Methyl-pyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, 1-Carbamoylmethyl-pyridinium-2-yl, 1-Carbamoylmethyl-pyridinium-3-yl, 1-Carbamoylmethyl-pyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, 1-[N-(3-Fluor-4-hydroxy)phenyl]-carbamoylmethyl-pyridinium-2-yl.
Mit dem Ausdruck „substituiertes Phenyl" ist Phenyl gemeint, das mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, gegebenenfalls substituiertem niederem Alkyl, gegebenenfalls geschütztem Hydroxy oder Amino, Nitro oder Trifluormethyl.
Der Ausdruck „gegebenenfalls geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf Hydroxy oder ein Hydroxy, das z.B. mit t-Butyloxycarbonyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Trifluoracetyl und dergleichen geschützt ist, oder bezieht sich auf eine Estergruppe, z.B. Phosphat oder Sulfonat.
Der Ausdruck „gegebenenfalls geschütztes Amino" bezieht sich auf Amino oder ein Amino, das z.B. mit BOC [t-Butoxycarbonyl; anderer Name: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl], Benzyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl geschützt ist.
Wie hierin verwendet beinhalten pharmazeutisch veträgliche Salze, die in dieser Erfindung nützlich sind, von Metallen abgeleitete Salze, das Ammoniumsalz, quaternäre Ammoniumsalze, die von organischen Basen abgeleitet sind, und Aminosäuresalze. Beispiele für bevorzugte Metallsalze sind jene, die von den Alkalimetallen, z.B., Lithium (Li⁺), Natrium (Na⁺) und Kalium (K⁺) abgeleitet sind. Beispiele für quaternäre Ammoniumsalze, die von organischen Basen abgeleitet sind, beinhalten Tetramethylammonium (N⁺(CH₃)₄), Tetraethylammonium (N⁺(CH₂CH₃)₄), Benzyltrimethylammonium (N⁺(C₆H₅CH₂)(CH₃)₃), Phenyltriethylammonium (N⁺(C₆H₅)(CH₂CH₃)₃) und dergleichen, usw. Jene Salze, die von Aminen abgeleitet sind, beinhalten Salze mit N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Alkylaminen oder Dialkylaminen wie auch Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Salze mit Arginin oder Lysin. Besonders bevorzugt sind Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Lactate, Mesylate oder das innere Salz.
Der Ausdruck „Aminoschutzgruppen" bezieht sich auf Schutzgruppen, die herkömmlicherweise verwendet werden, um ein saures Proton einer Aminogruppe zu ersetzen. Beispiele für solche Gruppen werden in Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Kapitel 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), Seiten 218–287, worauf hierin vollinhaltlich Bezug genommen wird, beschrieben. Vorzugsweise beinhalten diese Beispiele Carbamate, z.B. Fluorenylmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Haloethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, t-Butyl, Allyl, Benzyl. Weitere Schutzgruppen sind 3,5-Dimethoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Benzyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, die cyclischen Imide von N-Phthaloyl, N-Trimethylsilyl, N-Benzolsulfonyl, N-Toluolsulfonyl, N-p-Methylbenzylsulfonyl. Bevorzugt ist BOC [t-Butoxycarbonyl, anderer Name (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl], Benzyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl.
Der Ausdruck „Carbonsäureschutzgruppe" bezieht sich auf Schutzgruppen, die herkömmlicherweise verwendet werden, um das saure Proton einer Carbonsäure zu ersetzen. Beispiele für solche Gruppen werden in Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Kapitel 5, Seiten 152–192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981), auf welches hierin vollinhaltlich Bezug genommen wird, beschrieben. Vorzugsweise beinhalten diese Beispiele Methoxymethyl, Methylthiomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Haloethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, t-Butyl, Allyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxy benzyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, i-Propyldimethylsilyl. Bevorzugt sind Benzyhydryl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Allyl.
Der Ausdruck „Hydroxyschutzgruppe" bezieht sich auf Schutzgruppen, wie sie herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Technik verwendet werden, wie z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphenylmethyl, niederes Alkanoyl, Acetyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder t-Butyloxycarbonyl.
Als leicht hydrolysierbare Ester der Verbindungen mit der Formel I sind Verbindungen mit der Formel I zu verstehen, deren Carboxygruppe(n) (z.B. die 2-Carboxygruppe) in der Form von leicht hydrolysierbaren Estergruppen vorliegt/vorliegen. Beispiele für solche Ester, welche zu dem herkömmlichen Typ gehören können, sind die niederen Alkanoyloxyalkylester (z.B. die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl- und 1-Pivaloyloxyethylester), die niederen Alkoxycarbonyloxyalkylester (z.B. die Methoxycarbonyloxymethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl- und 1-Isopropoxycarbonyloxyethylester), die Lactonylester (z.B. die Phthalidyl- und Thiophthalidylester), die niederen Alkoxymethylester (z.B. der Methoxymethylester) und die niederen Alkanoylaminomethylester (z.B. der Acetamidomethylester). Andere Ester (z.B. die Benzyl- und Cyanomethylester) können ebenfalls verwendet werden. Andere Beispiele solcher Ester sind die folgenden: (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)methylester; 2-[(2-Methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester; 1-[[(1-Methylethoxy)carbonyl]oxy]ethylester; 1-(Acetyloxy)ethylester; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester; 1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester; und 3,3-Dimethyl-2-oxo-butylester. Es wird von den Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet der Technik erkannt werden, dass die leicht hydrolysierbaren Ester der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einer freien Carboxygruppe der Verbindung gebildet werden können.
Beispiele von Salzen der Verbindungen mit der Formel I sind oben unter „pharmazeutisch verträgliche Salze" definiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel I, worin R¹ ausgewählt ist aus den Gruppen Phenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Naphthyl und R² Methylcyclopropyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzyl, Pyrrolidin-3-yl oder eine Gruppe mit der Formel
ist, wobei
Q¹ -CH₂- ist;
r 0 oder 1 ist;
R¹¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, ω-Hydroxyalkyl, Benzyl oder Alkylheterocyclyl ist, wobei die Benzyl- und die Heterocyclylgruppe unsubstituiert oder mit wenigstens einer der Gruppen Cyano, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind; oder
-CH₂CONR⁷R¹⁰ ist; wobei
R⁷ und R¹⁰ wie oben definiert sind.
Die Verbindungen mit der Formel I wie auch deren Salze und leicht hydrolysierbaren Ester können hydratisiert werden. Die Hydratisierung kann im Verlauf des Herstellungsprozesses bewirkt werden oder kann schrittweise als eine Folge von hygroskopischen Eigenschaften eines anfangs wasserfreien Produkts auftreten.
Besonders bevorzugte Verbindungen mit der Formel I sind (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(naphthalin-2-yl-sulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-Dichlorphenylsulfanyl)acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-thrichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(E)-(6R,7S)-3-[1-(3-Hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-naphthalin-2-ylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mischung von (E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[(R)- und -[(S)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurehydrochlorid
(E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[(R)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurehydrochlorid (1:1)
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-Dichlorphenylsulfanyl)acetylamino]-3-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(naphthalin-1-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäureimidazolsalz 1:1.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich als Antibiotika mit starker und breiter antibakterieller Aktivität; insbesondere gegen gram-positive Organismen, z.B. Methicillin-resistente Staphylokokken (MRSA).
Die Produkte gemäß der Erfindung können als Medikamente, beispielsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten zur parenteralen Verabreichung, verwendet werden und werden zu diesem Zweck vorzugsweise zu Präparaten wie Lyophilisaten oder Trockenpulvern zur Verdünnung mit üblichen Mitteln wie z.B. Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung verarbeitet.
Abhängig von der Natur der pharmakologisch aktiven Verbindung können die pharmazeutischen Präparate die Verbindung zur Prävention und Behandlung von Infektionskrankheiten in Säugetieren, menschlich und nichtmenschlich, enthalten, wobei eine tägliche Dosis von ca. 10 mg bis ca. 4000 mg, insbesondere ca. 50 mg bis ca. 3000 mg, üblich ist, wobei die Durchschnittsfachleute auf dem Gebiet der Technik anerkennen werden, dass die Dosierung ebenfalls von dem Alter, den Konditionen der Säugetiere und der Art der Krankheiten, die verhindert oder behandelt werden, abhängen wird. Die tägliche Dosierung kann in einer einzigen Dosis verabreicht werden oder kann über mehrere Dosen aufgeteilt werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg und 2000 mg kann ins Auge gefasst werden.
Repräsentative Verbindungen (A bis I, unten) der vorliegenden Erfindung wurden getestet. Die in vitro-Aktivität wurde durch die minimale inhibitorische Konzentration in einem Mikroorganismenspektrum durch die Agarverdünnungsmethode in Mueller-Hinton-Agar bestimmt, Inokulum = 10⁴ CFU/Spot.

A: (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
E: (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(naphthalin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
F: (E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
G: (E)-(6R,7S)-3-[1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-naphthalin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
H: Mischung von (E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[(R)- und [(S)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurehydrochlorid
I: (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat

In vitro-Aktivität gegenüber empfindlichen und resistenten S. aureus MIC [μg/ml]
Agarverdünnungsmethode auf Mueller-Hinton-Agar, Inokulum: 10⁴ CFU/Spot Die Verbindungen mit der Formel I gemäß der Erfindung wie auch deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder leicht hydrolysierbaren Ester können gemäß der Erfindung hergestellt werden durch

(a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel II
in welcher R² und n wie oben definiert sind; R^f Wasserstoff oder Trimethylsilyl ist; und R^g Wasserstoff, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, t-Butyl, Trimethylsilyl oder Allyl oder ein Salz von diesen ist, mit einer Carbonsäure mit der allgemeinen Formel III
in welcher R¹, X, s, R⁴, R⁵ und m wie oben definiert sind und Y -OH ist, oder einem reaktiven funktionalen Derivat von dieser, worin Y z.B. ein Halogen wie Chlorid oder Bromid oder 1-Imidazolyl, 2-Mercaptobenzotriazolyl, 1-Hydroxbenzotriazolyl oder Pivaloyloxy, oder ein Aktivierungsmittel wie HBTU (ortho-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat), DCC (N,N'-Dicylohexylcarbodiimid), CDI (1,1'-Carbonyldiimidazol), CDT (1,1'-Carbonyl-1,2,4-ditriazol) oder Thionylchlorid und dergleichen ist,
(b) für Verbindungen mit der Formel I, worin X S ist, durch Behandeln einer Verbindung mit der Formel IV
worin R⁴, R⁵, m, n, R² und R^g wie oben definiert sind und Hal für ein Halogen wie Brom oder Chlor oder Iodid, vorzugsweise Brom, steht, mit einem geeigneten Thiol oder Thiolat in der Gegenwart einer Base,
(c) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters einer Verbindung mit der Formel I Unterwerfen einer Carbonsäure mit der Formel I unter eine entsprechende Veresterung oder
(d) zur Herstellung eines Salzes oder von Hydraten einer Verbindung mit der Formel I oder Hydraten der Salze Umwandeln einer Verbindung mit der Formel I in ein Salz oder Hydrat oder in ein Hydrat der Salze.

Die Reaktion einer Verbindung mit der Formel II, die gemäß Ausführungsform (a) hergestellt wurde, mit einer Verbindung mit der Formel III oder einem reaktiven Derivat von dieser kann in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden. Die Carboxygruppen in Verbindungen mit der Formel II (Carboxygruppe an Position 2 und/oder Carboxygruppen, die gegebenenfalls in R² vorliegen), in Verbindungen mit der Formel III (Carboxygruppen, die gegebenenfalls in R¹ vorliegen) können zwischenzeitlich oder in situ, z.B. durch Veresterung geschützt werden, um leicht spaltbare Ester wie z.B. einen Silylester (z.B. Trimethylsilylester), einen p-Methoxybenzylester oder Benzhydrylester zu bilden.
Weiterhin können die Aminogruppen, die in Verbindungen mit der Formel II vorliegen (an Position 7 und/oder gegebenenfalls in R² vorliegen) und/oder gegebenenfalls in R¹ von Verbindungen mit der Formel III vorliegen, geschützt werden, z.B. mit Schutzgruppen, welche durch Säurehydrolyse (z.B. die t-Butoxycarbonyl- oder Triphenylmethylgruppen), durch basische Hydrolyse (z.B. die Trifluoracetylgruppe), durch Hydrazinolyse (z.B. die Phthalimidogruppe) oder durch katalytische Spaltung in Gegenwart von Pd (die Allyloxycarbonylgruppe) spaltbar sind. Bevorzugte Schutzgruppen sind die t-Butyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, insbesondere die Chloracetylgruppe. Diese zuletzt erwähnten Schutzgruppen können durch Behandlung mit Thioharnstoff abgespalten werden. Eine andere bevorzugte Schutzgruppe ist Phenylacetyl, welche durch Behandlung mit PCl₅ oder enzymatisch abgespalten werden kann.
Die 7-Aminogruppe in Verbindungen II kann in situ geschützt werden, z.B. durch eine Silylschutzgruppe wie z.B. die Trimethylsilylgruppe.
Beim Umsetzen einer 7-Aminoverbindung mit der Formel II mit einer Carbonsäure mit der Formel III oder einem reaktiven funktionalen Derivat von dieser kann z.B. eine freie Carbonsäure mit einem vorstehend erwähnten Ester einer Verbindung mit der Formel II in der Gegenwart eines Carbodiimids wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Ethylacetat, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid umgesetzt werden, und anschließend kann die Estergruppe abgespalten werden.
Hergestellt gemäß einer anderen Ausführungsform, wird ein Salz einer Säure mit der Formel II (z.B. ein Trialkylammoniumsalz wie z.B. das Triethylammoniumsalz) mit einem reaktiven funktionalen Derivat einer Carbonsäure mit der Formel III in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen) umgesetzt.
Die Reaktion einer 7-Aminoverbindung mit der Formel II mit der Carbonsäure mit der Formel III oder einem reaktiven Derivat von dieser kann bequem bei einer Temperatur zwischen ca. –40°C und +60°C, z.B. bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Ausführungsform (b) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung beinhaltet das Behandeln einer Verbindung mit der Formel IV mit einem geeigneten Thiol oder Thiolat in Gegenwart einer Base, z.B. einem Trialkylamin wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Natriumbicarbonat, DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en(1,5-5), um den entsprechenden Thioether zu bilden. Gegebenenfalls vorliegende Amino-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen können zwischenzeitlich mit Gruppen, wie sie oben beschrieben werden, geschützt werden.
Die Entschützung (Entfernung) von geschützten Amino-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen, die in einer Verbindung mit den Formeln II, III und IV vorliegen, kann wie folgt durchgeführt werden:
Entfernung von Aminoschutzgruppen
Mögliche Aminoschutzgruppen sind jene, die in der Peptidchemie eingesetzt werden, wie z.B. die oben erwähnten Schutzgruppen. Vorzugsweise beinhalten diese Beispiele Carbamate, z.B. Fluorenylmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, t-Butyl, Triphenylmethyl, Allyl, Benzyl. Weitere Schutzgruppen sind p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Benzyl, Formyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, die cyclischen Imide von N-Phthaloyl, N-Trimethylsilyl, N-Benzolsulfonyl, N-Toluolsulfonyl. Bevorzugt ist BOC [t-Butoxycarbonyl; anderer Name: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl], Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Trimethylsilyl.
Die Aminoschutzgruppen können durch Säurehydrolyse (z.B. die t-Butoxycarbonyl- oder Triphenylmethylgruppe), z.B. wässrige Ameisensäure, Trifluoressigsäure, oder durch basische Hydrolyse (z.B. die Trifluoracetylgruppe) abgespalten werden. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen werden durch Behandlung mit Thioharnstoff abgespalten. Die Trimethylsilylgruppe wird durch Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten.
Aminoschutzgruppen, welche durch Säurehydrolyse gespalten werden können, werden vorzugsweise mit Hilfe einer niederen Alkancarbonsäure, welche halogeniert sein kann, entfernt. Insbesondere werden Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet. Die Reaktion wird in der Säure oder in der Gegenwart eines Cosolvens wie z.B. einem halogenierten niederen Alkan, z.B. Methylenchlorid, durchgeführt. Die Säurehydrolyse wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, auch wenn sie bei einer etwas höheren oder etwas niedrigeren Temperatur (z.B. einer Temperatur in dem Bereich von ca. –30°C bis +40°C) durchgeführt werden kann. Schutzgruppen, welche unter basischen Bedingungen gespalten werden können, werden im Allgemeinen mit verdünntem wässrigem kaustischem Alkali bei 0°C bis 30°C hydrolysiert. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylschutzgruppen können unter Verwendung von Thioharnstoff in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei ca. 0°C–30°C abgespalten werden. Die Phthalimidogruppe kann mit Hydrazin bei –20°C bis +50°C abgespalten werden.
Entfernung von Hydroxyschutzgruppen
Mögliche Hydroxyschutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise auf dem Gebiet der Technik bekannt sind, wie z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphenylmethyl, niederes Alkanoyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder t-Butoxycarbonyl. Diese Gruppen werden in der Gegenwart von sauren Lösungsmitteln, schwachen organischen Säuren bzw. schwachen anorganischen Basen wie Natriumbicarbonat entfernt.
Entfernung von Schutzgruppen an der Carboxyfunktion
Als Carboxylschutzgruppen kann man eine Esterform benutzen, welche leicht unter milden Bedingungen in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann, z.B. Benzhydryl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Allyl usw.
Diese Schutzgruppen können wie folgt entfernt werden:

Benzhydryl Trifluoressigsäure mit Anisol, Phenol, Cresol oder Triethylsilan bei ca. –40°C bis Raumtemperatur; Wasserstoff mit Pd/C in einem Alkohol wie z.B. Ethanol oder in Tetrahydrofuran; BF₃-Etherat in Essigsäure bei ca. 0 bis 50°C;
t-Butyl Ameisensäure oder Trifluoressigsäure mit oder ohne Anisol, Phenol, Cresol oder Triethylsilan und einem Lösungsmittel wie z.B. Dichlormethan bei ca. –10°C bis Raumtemperatur;
p-Nitrobenzyl Natriumsulfid in Aceton/Wasser bei ca. 0 bis Raumtemperatur; oder Wasserstoff mit Pd/C in einem Alkohol wie z.B. Ethanol oder in Tetrahydrofuran;
p-Methoxybenzyl Ameisensäure bei ca. 0 bis 50°C; oder Trifluoressigsäure und Anisol, Phenol oder Triethylsilan bei ca. –40°C bis Raumtemperatur;
Allyl Palladium(O)-katalysierte Transalkylierungsreaktion in der Gegenwart von Natrium- oder Kaliumsalz von 2-Ethylhexansäure, siehe z.B. J. Org. Chem. 1982, 47, 587.
Trimethylsilyl durch Hydrolyse oder Alkoholyse bei Raumtemperatur.

Um einen leicht hydrolysierbaren Ester der Carbonsäuren mit der Formel I gemäß Ausführungsform (c) des Verfahrens, das von der vorliegenden Erfindung bereit gestellt wird, herzustellen, wird eine Carbonsäure mit der Formel I vorzugsweise mit einem entsprechenden Halogenid, vorzugsweise einem Iodid, welches die gewünschte Estergruppe enthält, umgesetzt. Die Reaktion kann mit Hilfe einer Base wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem organischen Amin wie z.B. Triethylamin beschleunigt werden. Die Veresterung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder insbesondere Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von ca. 0–40°C durchgeführt.
Die Herstellung der Salze und Hydrate der Verbindungen mit der Formel I oder der Hydrate der Salze gemäß Ausführungsform (d) des Verfahrens, das von der vorliegenden Erfindung bereit gestellt wird, kann in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden; z.B. durch Umsetzen einer Carbonsäure mit der Formel I oder eines Salzes von dieser mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Base, bequemerweise in einem Lösungsmittel wie z.B. Wasser oder einem organischen Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Methanol, Aceton und dergleichen). Entsprechend wird die Salzbildung durch die Zugabe eines organischen oder anorganischen Salzes oder einer Säure herbeigeführt. Die Temperatur, bei welcher die Salzbildung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Die Salzbildung wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann aber bei einer Temperatur durchgeführt werden, die leicht über oder unter Raumtemperatur liegt, z.B. in dem Bereich von 0°C bis +50°C.
Die Herstellung der Hydrate findet normalerweise im Verlauf des Herstellungsprozesses automatisch oder als eine Folge der hygroskopischen Eigenschaften eines anfangs wasserfreien Produktes statt. Für die kontrollierte Herstellung eines Hydrates kann eine vollstän dig oder teilweise wasserfreie Carbonsäure mit der Formel I oder ein Salz von dieser einer feuchten Atmosphäre ausgesetzt werden (z.B. bei ca. +10°C bis +40°C).
Beispielhaft für das Verfahren zum Erhalt von Produkten gemäß der Erfindung sind die folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 unten. Schema 1, Ausführungsform (a)
wobei X S ist und die verbleibenden Symbole wie oben definiert sind. Schema 2, Ausführungsform (b)
wobei X S ist und X' entsprechend SH oder S^– ist und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind.
In dem folgenden Abschnitt werden Beispiele beschrieben. Die Verbindungen der Beispiele A2, A4, A6, A8, A9, A10, A23, A27, A30, A46, A49, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, A60, A61, A65, A66, A67, A68, B1, B2, C1a, C1b, C3, C4a, C4b, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15a, C15b, C16, C17, C18, C19, C20, C21a, C21b, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30a, C30b, C31, C33, C34a, C35, C36, C37, D1a, D2, D3 und E1 sind nicht gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiele
Methode A
Beispiel A1
(E)-(6R,7R)-3-[1-[ 1-[(4-Hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 68,4 mg (0,25 mmol) (2,4,5-Trichlorphenylsulfanyl)essigsäure in 3 ml N,N-Dimethylacetamid wurden unter Rühren und Argonatmosphäre 40,9 mg (0,25 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach 30 min wurden 136,4 mg (0,21 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in einer einzigen Portion zugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung auf Diethylether gegossen. Das feste Material wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat verrieben.

Ausbeute: 112,0 mg (67,5%) beigefarbenes Pulver
IR (KBr): 1770, 1678, 1642 cm^–1
MS (ISP): 790,2 (M⁺)

Gemäß dem Verfahren in Beispiel A1 wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
Beispiel A2
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(1-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 70,0 mg (0,43 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 96,0 mg (0,43 mmol) (Benzothiazol-2-ylsulfanyl)-essigsäure und 233,8 mg (0,36 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid.

Ausbeute: 92,0 mg (34,4%) gelbes Pulver
IR (KBr): 1769, 1679, 1643, 1625 cm^–1
MS (ISP): 743,3 (M+H⁺)

Beispiel A3
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 180,0 mg (1,11 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 301,4 mg (1,11 mmol) (2,4,5-Trichlor-phenylsulfanyl)-essigsäure und 323,2 mg (0,92 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1- cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 8 ml N,N-Dimethylformamid.

Ausbeute: 337,0 mg (60,4%) braunes Pulver
IR (KBr): 1773, 1668, 1621 cm^–1
MS (ISP): 602,2 (M+H⁺)

Beispiel A4
(E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 220,0 mg (1,35 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 304,1 mg (1,35 mmol) (Benzothiazol-2-ylsulfanyl)-essigsäure und 394,8 mg (1,13 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid.

Ausbeute: 173,0 mg (27,5%) orangefarbenes Pulver
IR (KBr): 1772, 1665, 1623 cm^–1
MS (ISP): 557,1 (M+H⁺)

Beispiel A5
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 167,0 mg (1,03 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 173,0 mg (1,03 mmol) 2-(Phenylthio)essigsäure und 300,0 mg (0,86 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 6 ml N,N-Dimethylformamid.

Ausbeute: 271,5 mg (63,1%) braunes Pulver
IR (KBr): 1773, 1662, 1624 cm^–1
MS (ISP): 500,3 (M+H⁺)

Beispiel A6
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-pyridin-4-ylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 111,0 mg (0,68 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 116,0 mg (0,68 mmol) (Pyridin-4-ylsulfanyl)-essigsäure und 200,0 mg (0,57 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 4 ml N,N-Dimethylformamid.

Ausbeute: 79,0 mg (27,5%) beigefarbener Feststoff
IR (KBr): 1769, 1667, 1624
MS (ISP): 501,1 (M+H⁺)

Beispiel A7
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(naphthalin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 167,0 mg (1,03 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 225,0 mg (1,03 mmol (Naphthalin-2-ylsulfanyl)-essigsäure und 300,0 mg (0,86 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 4 ml N,N-Dimethylformamid.

Ausbeute: 320,0 mg (62%) braunes Pulver
IR (KBr): 1769, 1662, 1623 cm^–1
MS (ISP): 550,2 (M+H⁺)

Beispiel A8
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-acetylamino]-3-[1-[1-[(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 54,5 mg (0,34 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 53,0 mg (0,34 mmol) (2-Aminothiazol-4-yl)-essigsäure und 182,0 mg (0,28 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylformamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Umkehrphasenchromatographie (RP-18 LiChroPrep-Gel, Wasser:Acetonitril = 9:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 49,0 mg (24,7%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1775, 1680, 1650 cm^–1
MS (ISP): 676,2 (M⁺)

Beispiel A9
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 167,0 mg (1,03 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 163,0 mg (1,03 mmol) (2-Aminothiazol-4-yl)-essigsäure und 300,0 mg (0,86 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 6 ml N,N-Dimethylformamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Umkehrphasenchromatographie (RP-18 LiChroPrep-Gel, Wasser:Acetonitril = 9:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 120,0 mg (28,6%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1769, 1664, 1620 cm^–1
MS (ISP): 490,2 (M+H⁺)

Beispiel A10
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 70,0 mg (0,43 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 72,8 mg (0,43 mmol) (Pyridin-4-ylsulfanyl)-essigsäure und 232,8 mg (0,36 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(4- hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der braune Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 58,0 mg (30,0%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1772, 1670, 1625 cm^–1
MS (ISP): 687,3 (M+H⁺)

Beispiel A11
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 70,0 mg (0,43 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 71,0 mg (0,43 mmol) 2-(Phenylthio)essigsäure und 188,4 mg (0,29 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0)oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde in 6 ml Wasser:Acetonitril (1:1) suspendiert, und HCl wurde zugegeben, bis die gesamte Verbindung gelöst war. Nach Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) wurde das organische Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 105,6 mg (64,4%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1770, 1680, 1643 cm^–1
MS (ISP): 686,3 (M+H⁺)

Beispiel A12
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(naphthalin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 58,3 mg (0,36 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 78,5 mg (0,36 mmol) (Naphthalin-2-ylsulfanyl)-essigsäure und 200,0 mg (0,30 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 55,0 mg (24,0%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1770, 1680, 1650, 1628 cm^–1
MS (ISP): 754,3 (M+H⁺)

Beispiel A13
(E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 60,0 mg (0,36 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 85,0 mg (0,36 mmol) [(3,4-Dichlorphenyl)thio]essigsäure und 200,0 mg (0,30 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 70,0 mg (30,2%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1772, 1680, 1642, 1617 cm^–1
MS (ISP): 772,3 (M+H⁺)

Beispiel A14
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 146,0 mg (0,90 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 244,4 mg (0,90 mmol) (2,4,5-Trichlor-phenylsulfanyl)-essigsäure und 301,0 mg (0,73 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat in 5 ml N,N-Dimethylacetamid.

Ausbeute: 180,0 mg (37,7%) beigefarbenes Pulver
IR (KBr): 1767, 1664, 1614 cm^–1
MS (ISP): 654,1 (M+H⁺)

Beispiel A15
(E)-(6R,7S)-3-[ 1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-naphthalin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 146,0 mg (0,90 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 196,5 mg (0,90 mmol) (Naphthalin-2-ylsulfanyl)-essigsäure und 301,0 mg (0,73 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat in 5 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 65,0 mg (14,6%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1771, 1663, 1589 cm^–1
MS (ISP): 602,2 (M+H⁺)

Beispiel A16
Mischung von (E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[(R)- und -[(S)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-hydrochlorid

Schritt a: Mischung von (E)-(6A,7R)-3-[(R)- und -[(S)-1'-Allyloxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Mit 115,2 mg (0,71 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 193,4 mg (0,71 mmol) (2,4,5-Trichlor-phenylsulfanyl)-essigsäure und 329,1 mg (0,59 mmol) einer Mischung von (E)-(6R,7R)-3-[(R)- und -[(S)-1'-Allyloxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat in 6 ml N,N-Dimethylacetamid.
Hergestellt gemäß Beispiel A1.

Ausbeute: 220,0 mg (66,0%) beigefarbenes Pulver
IR (KBr): 1774, 1678, 1624 cm^–1
MS (ISP): 703,2 (M+H⁺)

Schritt b: Mischung von (E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[(R)- und -[(S)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-hydrochlorid

Das in Schritt a hergestellte Produkt (220,0 mg, 0,31 mmol) wurde in 12 ml Dichlormethan suspendiert, und 124 μl (0,50 mmol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid wurden zugegeben. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hatte, wurden 5,60 mg (8,56 μmol) Palladium-bis-(triphenylphosphin)-dichlorid, 0,36 ml (6,30 mmol) Essigsäure und 0,8 ml (3,0 mmol) Tributylzinnhydrid zugegeben. Nach 45 min wurden 40 μl Wasser zu der Suspen sion zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf 200 ml Diethylether gegossen, welcher 2 ml einer mit Salzsäure gesättigten Diethyletherlösung enthielt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit 40 ml Ethylacetat verrieben.

Ausbeute: 180,0 mg (87,8%) beigefarbenes Pulver
IR (KBr): 1771, 1661, 1582 cm^–1
MS (ISP): 619,1 (M+H⁺)

Beispiel A17
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 175,0 mg (1,08 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 182,0 mg (1,08 mmol) 2-(Phenylthio)essigsäure und 500,0 mg (0,75 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 90,0 mg (20,6%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1772, 1680, 1648 cm^–1
MS (ISP): 704,4 (M⁺)

Beispiel A18
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(4-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 66,8 mg (0,41 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 97,3 mg (0,41 mmol) 2-[4-(Trifluormethyl)phenylthio]essigsäure und 250,0 mg (0,37 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 89,0 mg (30,8%) blassgelbes Lyophilisat
IR (KBr): 1777, 1678, 1650 cm^–1
MS (ISP): 772,3 (M+H⁺)

Beispiel A19
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 72,9 mg (0,45 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 106,5 mg (0,45 mmol) (2,5-Dichlor-phenylsulfanyl)essigsäure und 250,0 mg (0,37 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 74,5 mg (21,3%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1772, 1680, 1650 cm^–1
MS (ISP): 772,3 (M+H⁺)

Beispiel A20
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 121,1 mg (0,75 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 125,6 mg (0,75 mmol) (Phenylthio)essigsäure und 250,0 mg (0,62 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 189,5 mg (55,2%) gelbes Lyophilisat
IR (KBr): 1764, 1664, 1612 cm^–1
MS (ISP): 552,2 (M+H⁺)

Beispiel A21
(E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-Dimethoxy-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Mit 121,1 mg (0,75 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 170,6 mg (0,75 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenylthio)essigsäure und 250,0 mg (0,62 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 175,6 mg (46,1%) blassgelbes Lyophilisat
IR (KBr): 1766, 1664, 1588 cm^–1
MS (ISP): 612,2 (M+H⁺)

Beispiel A22
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Mit 60,0 mg (0,36 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 99,0 mg (0,36 mmol) (2,4,5-Trichlor-phenylsulfanyl)-essigsäure und 200,0 mg (0,30 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml N,N-Dimethylacetamid. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (2:1, 1:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 140,0 mg (57,8%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1763, 1666, 1645 cm^–1
MS (ISP): 806,3, 808,3 (M+H)⁺

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel A1 hergestellt.
Beispiel A23
(E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 66,0% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 609,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1772, 1669, 1613 cm^–1

Beispiel 24
(E)-(6R,7R)-3-[1-(1H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(phenylsulfanylcarbonylmethyl-amino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 91,6% brauner Feststoff
MS (ISP): 576,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1673, 1625 cm^–1

Beispiel A25
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(naphthalin-1-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 41,6% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 536,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1664, 1624 cm^–1

Beispiel A26
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl-7-[2-(naphthalin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 67,7% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 602,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1771, 1667, 1614 cm^–1

Beispiel A27
(E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 78,5% hellgelber Feststoff
MS (ISP): 543,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1665, 1624 cm^–1

Beispiel A28
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(3,5-dimethyl-phenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 67,0% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 514,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1765, 1653, 1621 cm^–1

Beispiel A29
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 75,5% hellgelber Feststoff
MS (ISP): 566,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1767, 1661, 1622 cm^–1

Beispiel A30
(E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzooxazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 67,2% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 527,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1670, 1625 cm^–1

Beispiel A31
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-3-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 86,3% gelbes Pulver
MS (ISP): 608,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1682, 1611 cm^–1

Beispiel A32
(E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 78,6% gelbes Pulver
MS (ISP): 528,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1771, 1681, 1612 cm^–1

Beispiel A33
(E)-(6R,7R)-3-(1-Benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 85,0% brauner Feststoff
MS (ISP): 536,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1767, 1667, 1622 cm^–1

Beispiel A34
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 91,0% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 554,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1766, 1665, 1622 cm^–1

Beispiel A35
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 87,1% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 566,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1773, 1672, 1611 cm^–1

Beispiel A36a
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Allyloxycarbonylamino-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1) RO-65-2011

Ausbeute: 82,3% brauner Feststoff
MS (ISP): 652,5 (M+NH₄)⁺
IR (KBr): 1770, 1726, 1667, 1613 cm^–1

Beispiel A36b
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Amino-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Allyloxycarbonylamino-benzyl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1) (400,0 mg, 0,57 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan suspendiert und mit N,O-Bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (240,7 ml, 9,11 mmol) behandelt. Nach 15 min wurden Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (10,0 mg, 0,014 mmol), Essigsäure (0,65 ml, 11,4 mmol) und Tributylzinnhydrid (1,53 ml, 5,70 mmol) zugegeben. Nach 45 min wurde die Suspension unter Rühren auf 250 ml Diethylether gegossen, welcher 3 ml einer mit Salzsäure gesättigten Diethyletherlösung enthielt, und wurde für 1 h gerührt. Das feste Material wurde durch Filtration gesammelt, in 4 ml Wasser:Acetonitril (1:1) suspendiert, und der pH wurde mit 1 M Salzsäure auf 2 eingestellt. Zu der Suspension wurde eine gleiche Menge an MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) zugegeben, das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (9:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:3) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 18,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 551,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1667, 1626 cm^–1

Beispiel A37
(E)-(6R,7R)-3-[1-(1,1-Dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1) (1:1-Mischung von Epimeren)

Ausbeute: 56,1% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 581,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1771, 1673, 1618 cm^–1

Beispiel A38a
(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-Allyloxycarbonyl-azetidin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 74,5% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 585,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1775, 1678, 1626 cm^–1

Beispiel A38b
(E)-(6R,7R)-3-(1-Azetidin-1-ium-3-yl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-Allyloxycarbonyl-azetidin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1) (448,0 mg, 0,69 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst. Essigsäure (0,79 ml, 3,70 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (11,9 mg, 0,017 mmol) und Tributylzinnhydrid (1,86 ml, 6,90 mmol) wurden nacheinander zugegeben. Nach 45 min wurde die Suspension unter Rühren auf 250 ml Diethylether, welcher 3 ml einer mit Salzsäure gesättigten Diethyletherlösung enthielt, gegossen und wurde für 1 h gerührt. Das feste Material wurde durch Filtration gesammelt, in Wasser:Acetonitril (1 1) suspendiert, und der pH wurde mit 1 N Salzsäure auf 2 eingestellt. Zu der Suspension wurde eine gleiche Menge an MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) zugegeben, das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (9:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:3) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 23,2% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 501,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1766, 1673, 1620 cm^–1

Beispiel A39
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 68,0% gelber Feststoff
MS (ISP): 552,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1773, 1667, 1614 cm^–1

Beispiel A40
(E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-(2-oxo-1-phenylcarbamoylmethyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 52,0% brauner Feststoff
MS (ISP): 579,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1665, 1599 cm^–1

Beispiel A41a
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-Allyloxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 81,3% brauner Feststoff
MS (ISP): 562,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1776, 1670, 1631 cm^–1

Beispiel A41b
(E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[(R)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-hydrochlorid (1:1)
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-Allyloxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (370,0 mg, 0,62 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander mit Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (10,9 mg, 0,015 mmol), Essigsäure (0,71 ml, 12,4 mmol) und Tributylzinnhydrid (1,67 ml, 6,20 mmol) behandelt. Nach 40 min wurde die Suspension auf 250 ml Diethylether gegossen, welcher 3 ml einer mit Salzsäure gesättigten Diethyletherlösung enthielt, und für 1 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das feste Material wurde für 1 h mit Ethylacetat verrieben und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 25,5% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 515,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1776, 1666, 1632 cm^–1

Beispiel A42
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 70,7% hellgelber Feststoff
MS (ISP): 520,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1775, 1667, 1625 cm^–1

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel A10 hergestellt.
Beispiel A43
(E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[2-oxo-1-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 36,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 548,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1689, 1612 cm^–1

Beispiel A44
(E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 18,0% braunes Lyophilisat
MS (ISP): 523,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1680, 1610 cm^–1

Beispiel A45
(E)-(6R,7R)-3-[1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 12,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 553,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1677, 1619 cm^–1

Beispiel A46
(E)-(6R,7R)-7-[2-(1H-Benzoimidazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 11,2% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 592,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1664, 1614 cm^–1

Beispiel A47
(E)-(6R,7R)-3-(1-Isobutyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 15,8% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 502,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1768, 1660, 1625 cm^–1

Beispiel A48
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclohexylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 10,0% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 542,4 (M+H)⁺

Beispiel A49
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(3-phenyl-propionylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Ausbeute: 17,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 534,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1778, 1662, 1602 cm^–1

Beispiel A50
(E)-(6R,7R)-3-[(3-Hydroxy-benzyl)-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(4-hydroxymethyl-phenoxy)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 21,2% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 566,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1773, 1665, 1588 cm^–1

Beispiel A51
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl)]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(4-hydroxymethyl-phenoxy)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat

Ausbeute: 14,1% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 718,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1681, 1613 cm^–1

Beispiel A52
(E)-(6R,7R)-7-(2-Benzoylamino-acetylamino)-3-[1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 32% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 562,0 (M+H)⁺
IR (KBr): 1771, 1658, 1602 cm^–1

Beispiel A53
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylamino-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 20,5% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 535,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1780, 1670, 1608 cm^–1

Beispiel A54
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenoxy-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:0,8)

Ausbeute: 34,6% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 536,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1776, 1673, 1600 cm^–1

Beispiel A55
(6R,7R)-3-[(E)-1-(3-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[(Z)-2-styrylsulfanyl-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Ausbeute: 31,6% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 578,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1775, 1663, 1619 cm^–1

Beispiel A56
(6R,7R)-3-[(E)-1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[(Z)-2-styrylsulfanyl-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat

Ausbeute: 14,2% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 730,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1677, 1642 cm^–1

Beispiel A57
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 29,0% hellgelbes Lyophilisat
MS (ISP): 586,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1669, 1600 cm^–1

Beispiel A58
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat

Ausbeute: 13,3% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 748,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1676, 1642 cm^–1

Beispiel A59
(E)-(6R,7R)-7-[2-(3,5-Dimethyl-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat

Ausbeute: 24,0% hellbraunes Lyophilisat
MS (ISP): 732,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1766, 1667, 1644 cm^–1

Beispiel A60
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 46,0% hellgelbes Lyophilisat
MS (ISP): 486,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1664, 1619 cm^–1

Beispiel A61
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 41,0% hellgelbes Lyophilisat
MS (ISP): 487,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1772, 1672, 1623 cm^–1

Beispiel A62
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-3-(2-oxo-1-phenylcarbamoylmethyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)
(4-Fluorphenylthio)essigsäure (102,7 mg, 0,55 mmol) wurde in N,N-Dimethylacetamid gelöst, und 1,1'-Carbonyldiimidazol (89,0 mg, 0,55 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben. Die Lösung wurde für 20 min gerührt, dann wurde (E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-phenylcarbamoylmethyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure zugegeben. Nach 6 h wurde die Mischung auf 250 ml Diethylether gegossen, und das feste Material wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in sein Natriumsalz umgewandelt, indem dieser in 6 ml Wasser gelöst wurde und der pH mit 1 M Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt wurde. Die Lösung wurde auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (10:1,8:2, 7:3) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 75,2% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 597,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1668, 1630 cm^–1

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel A62 hergestellt.
Beispiel A63
(E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-(2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 56,3% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 522,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1765, 1682, 1622 cm^–1

Beispiel A64
(E)-(6R,7R)-3-[1-(2-Methyl-allyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 40,8% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 500,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1765, 1667, 1614 cm^–1

Beispiel A65
(E)-(6R,7R)-7-[2-(Benzooxazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 43,3% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 593,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1670, 1615 cm^–1

Beispiel A66
(E)-(6R,7R)-7-(2-Benzylsulfanyl-acetylamino)-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 38,7% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 583,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1664, 1614 cm^–1

Beispiel A67
(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-Acetylamino-[1,3,4]thiadiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 40,4% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 617,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1766, 1657, 1614 cm^–1

Beispiel A68
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-Hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-(2-methylsulfanyl-acetylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 43,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 490,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1664, 1614 cm^–1

Beispiel A69
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-3-(2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz

Ausbeute: 53,0% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 602,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1673, 1618 cm^–1

Beispiel A70
(E)-(6R,7R)-7-[2-(Naphthalin-2-ylsulfanyl)-acetylamimo]-8-oxo-3-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1); Verbindung mit Imidazol (1:0,5)

Ausbeute: 28,3% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 578,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1770, 1682, 1620 cm^–1

Die folgende Verbindung wurde gemäß Beispiel A1 hergestellt.
Beispiel A71
1:1-Mischung von (E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[2-oxo-1-[(R)- und -[(S)-tetrahydro-furan-2-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-imidazolsalz (1:1)

Ausbeute: 88,0% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 530,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1772, 1672, 1619 cm^–1

Methode B
Beispiel B1
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 300,0 mg (0,86 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 8 ml N,N-Dimethylformamid wurden 80,0 mg (0,95 mmol) Natriumbicarbonat zugegeben. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 101,0 μl (0,95 mmol) 2-Thiophenacetylchlorid zugegeben. Nach 1,5 h wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und der Rückstand wurde auf Diethylether gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und wurde mit 25 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser für 1,5 h verrieben.

Ausbeute: 150,0 mg (36,9%) beigefarbenes Pulver
IR (KBr): 1779, 1669, 1626, 1540 cm^–1
MS (ISP): 474,2 (M+H⁺)

Beispiel B2
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- und [(S)-2,3-diphenyl-propionylamino)]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Aus 100,0 mg (0,29 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 26,4 mg (0,31 mmol) Natriumbicarbonat und 77,0 mg (0,31 mmol) 2,3-Diphenylpropionylchlorid in 8 ml N,N-Dimethylformamid.

Ausbeute: 82,0 mg (51,4%) gelbes Pulver
IR (KBr): 1782, 1671 cm^–1
MS (ISP): 558,4 (M+H⁺)

Beispiel B3
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-2-methyl-propionylamino]-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz (1:1)
Hergestellt gemäß Beispiel B1.
Der beigefarbene Feststoff wurde in Wasser suspendiert, und der pH wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (9:1, 8 2, 7:3) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 56,0% beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1765, 1669, 1620 cm^–1
MS (ISP): 562,3 (M+H⁺)

Methode C
Beispiel C1a
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-(1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Zu einer Suspension von 280,0 mg (0,42 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 4 ml Dichlormethan wurden 0,37 μl (1,40 mmol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid zugegeben. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hatte, wurden 36,8 μl (0,42 mmol) Bromacetylbromid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt. Zu dieser Lösung wurden 25,6 μl (1,42 mmol) Wasser und 25 ml Diethylether zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute: 210,0 mg (77,8%) beigefarbenes Pulver
IR (KBr): 1782, 1686, 1643 cm^–1
MS (ISP): 676,2 (M+H⁺)

Beispiel C1b
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 230,0 mg (0,34 mmol) (E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-(1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-yl-methyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 40,0 mg (0,37 mmol) 4-Methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol zugegeben. Nach 1 h wurden 47,0 μl (0,34 mmol) Triethylamin zugegeben, und das Rühren wurde für 12 h fortgesetzt. Die Lösung wurde auf Diethylether gegossen, und der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 48,4 mg (20,0%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1780, 1660, 1647 cm^–1
MS (ISP): 709,3 (M+H⁺)

Beispiel C2
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(4-hydroxy-phenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (siehe Bsp. C1a) (300,0 mg, 0,45 mmol) wurde in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, darin wurde 4-Mercaptophenol (58,0 mg, 0,45 mmol), gefolgt von Triethylamin (62,7 ml, 0,45 mmol), zugegeben. Nach 22 h wurde die Reaktionsmischung auf Diethylether gegossen, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das braune feste Material wurde in Wasser:Acetonitril (1:1) suspendiert und auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser Acetonitril (9:1, 4:1, 3:1) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 14,0% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 720,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1671, 1643 cm^–1

Beispiel C3
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(thiophen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Hergestellt gemäß Beispiel C 1

Ausbeute: 24,2% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 506,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1781, 1719, 1667 cm^–1

Beispiel C4a
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (1:0,25) (8,0 g, 22,0 mmol) wurde in 100 ml Dichlormethan suspendiert, und N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (9,0 ml, 48,4 mmol) wurde zugegeben. Nach 45 min hatte sich eine Lösung gebildet, welche auf 0°C abgekühlt und mit Bromacetylbromid (2,10 ml, 24,2 mmol) behandelt wurde. Nach 30 min wurde das Eisbad entfernt, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 2,5 h gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden verdampft, und der Rückstand wurde in sein Natriumsalz umgewandelt, indem dieser in Wasser suspendiert und der pH mit 1 M Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt wurde. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, und das rohe Lyophilisat wurde durch Umkehrphasenchromatographie (RP-18 LiChroPrep-Gel) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (10:0, 9:1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 60,0% hellgelbes Lyophilisat
MS (ISP): 465,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1766, 1672, 1620 cm^–1

Beispiel C4b
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1) (200,0 mg, 0,42 mmol) wurde in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 2-Mercaptoimidazol-natriumsalz (56,2 mg, 0,46 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben. Nach 15 h wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch Umkehrphasenchromatographie (RP-18 LiChroPrep-Gel) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (10:0, 9:1, 8:2) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 82,2% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 476,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1664, 1620 cm^–1

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel C4 hergestellt.
Beispiel C5
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Carboxy-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:2)

Ausbeute: 57,6% gelbliches Lyophilisat
MS (ISP): 530,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1755, 1658, 1589 cm^–1

Beispiel C6
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(4-hydroxy-phenylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 72,2% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 502,0 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1661, 1620 cm^–1

Beispiel C7
(E)-(6R,7R)-7-[2-(1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz

Ausbeute: 49,1% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 558,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1622 cm^–1

Beispiel C8
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 81,8% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 554,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1672, 1619 cm^–1

Beispiel C9
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2-oxo-3,7-dihydro-2H-purin-6-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 40,6% hellbeigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 544,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1762, 1625 cm^–1

Beispiel C10
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 27,0% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 488,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1763, 1671, 1618 cm^–1

Beispiel C11
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 38,1% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 492,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1678, 1618 cm^–1

Beispiel C12
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(4-hydroxy-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 47,3% hellgelbes Lyophilisat
MS (ISP): 504,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1762, 1670, 1616 cm^–1

Beispiel C13
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-[2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 27,3% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 650,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1768, 1660, 1618 cm^–1

Beispiel C14
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(4-methyl-5-trifluormethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 48,6% hellgelbes Lyophilisat
MS (ISP): 559,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1763, 1672, 1618 cm^–1

Beispiel C15a
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (3,50 g, 10,0 mmol) wurde in 50 ml Dichlormethan suspendiert, und N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (4,62 ml, 25,0 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 1 h hatte sich eine Lösung gebildet, welche auf 0°C abgekühlt wurde. Zu dieser Lösung wurde Bromacetylbromid (1,04 ml, 12,0 mmol) zugegeben. Nach 30 min wurde das Eisbad entfernt, und die Lösung wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen der flüchtigen Komponenten wurde der Rückstand in Wasser suspendiert, und der pH wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 6,8 eingestellt, und gefriergetrocknet. Das rohe Lyophilisat wurde durch Umkehrphasenchromatographie (RP-18 LiChroPrep-Gel) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (9:1, 8:2, 7:3) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 67,1% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 470,0 (M+H)⁺
IR (KBr): 1766, 1665, 1622 cm^–1

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel C4 hergestellt.
Beispiel C15b
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(3H-[1,2,3]triazol-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 52,1% gelbliches Lyophilisat
MS (ISP): 491,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1664, 1619 cm^–1

Beispiel C16
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-[2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 38,3% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 664,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1766, 1665, 1593 cm^–1

Beispiel C17
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 51,2% gelbliches Lyophilisat
MS (ISP): 491,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1765, 1664, 1619 cm^–1

Beispiel C18
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 20,1% gelbliches Lyophilisat
MS (ISP): 542,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1666, 1625 cm^–1

Beispiel C19
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(4-methyl-5-trifluormethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 52,2% gelbliches Lyophilisat
MS (ISP): 573,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1763, 1665, 1612 cm^–1

Beispiel C20
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 50,8% gelbliches Lyophilisat
MS (ISP): 506,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1763, 1667, 1615 cm^–1

Beispiel C21a
Mischung von (E)-(6R,7R)-7-[(R)- und -[(S)-2-Brom-propionylamino]-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1), siehe Bsp. D1a
Beispiel C21b
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- und -[(S)-2-(4-methyl-5-trifluormethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz (1:1) Hergestellt gemäß Beispiel C4

Ausbeute: 55,0% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 587,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1765, 1670, 1618 cm^–1

Beispiel C22
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[(R)- und -[(S)-2-(3H-[1,2,3]triazol-4-ylsulfanyl)-propronylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 63,3% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 505,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1657, 1621 cm^–1

Beispiel C23
(E)-(6R,7R)-7-[2-(1H-Benzoimidazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1) (siehe Bsp. C4a) (200 mg, 0,42 mmol) wurde in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 2-Mercaptobenzimidazol-natriumsalz (79,2 mg, 0,46 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (10:1, 9:1) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 57,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 526,0 (M+H)⁺
IR (KBr): 1763, 1668, 1617 cm^–1

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel C23 hergestellt.
Beispiel C24
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cycoopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 20,0% hellgelbes Lyophilisat
MS (ISP): 528,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1667, 1618 cm^–1

Beispiel C25
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(2,6-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]triazin-3-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 33,3% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 533,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1762, 1629, 1478 cm^–1

Beispiel C26
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(2-hydroxymethyl-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 45,5% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 572,5 (M+H)⁺
IR (KBr): 1765, 1668, 1598 cm^–1

Beispiel C27
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 22,5% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 634,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1765, 1666, 1613 cm^–1

Beispiel C28
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(4-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 53,5% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 491,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1673, 1615 cm^–1

Beispiel C29
(E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 55,2% gelbliches Lyophilisat
MS (ISP): 502,1 (M+H)⁺
IR (KBr): 1762, 1664, 1614 cm^–1

Beispiel C30a
Mischung von (E)-(6R,7R)-7-[(R)- und -[(S)-2-Brom-propionylamino]-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz, siehe Bsp. D1a
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel C4 hergestellt.
Beispiel C30b
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[(R)- und -[(S)-2-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl)-propionylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 56,2% gelbes Lyophilisat
MS (ISP): 556,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1764, 1666, 1621 cm^–1

Beispiel C31
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- und -[(S)-2-(4-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 64,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 519,2 (M+H)+
IR (KBr): 1764, 1667, 1619 cm^–1

Beispiel C32
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[(R)- und -[(S)-2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)-propionylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 60,2% farbloses Lyophilisat
MS (ISP): 617,0 (M+H)⁺
IR (KBr): 1760, 1670, 1618 cm^–1

Beispiel C33
(E)-(6R,7R)-7-[2-[2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (siehe Bsp. C1a) (337,0 mg, 0,50 mmol) wurde in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 4-[7-Mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyrocatechol-natriumsalz (162,4 mg, 0,55 mmol) wurde zugegeben. Nach 6 h wurde die Reaktionsmischung auf Diethylethter gegossen, und das feste Material wurde filtriert. Das braune Pulver wurde in 8 ml Wasser:Acetonitril (3:1) suspendiert, der pH wurde mit 1 M Salzsäure auf 3 eingestellt, und die Suspension wurde auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (4:1, 3:1, 2:1, 1 1, 1:2, 1:3) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 12,0% braunes Lyophilisat
MS (ISP): 868,4 (M+H)⁺
IR (KBr): 1774, 1680, 1644 cm^–1

Beispiel C34a
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (736,0 mg, 1,83 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan suspendiert, und N,O-Bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (1,94 ml, 7,32 mmol) wurde zugegeben. Nach 45 min wurde Bromacetylbromid (167 ml, 1,92 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf 200 ml Diethylether gegossen, der 160 ml Wasser enthielt. Nach 15 min wurde das feste Material durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 84,1% gelblicher Feststoff
MS (ISP): 522,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1779, 1667, 1615 cm^–1

Beispiel C34b
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Carboxy-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:2)
4-Mercaptobenzoesäure-dinatriumsalz (83,0 mg, 0,42 mmol) wurde in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und (E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (200,0 mg, 0,40 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung auf Diethylether gegossen, und das feste Material wurde durch Filtration gesammelt. Der beigefarbene Feststoff wurde in Wasser suspendiert, und der pH wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde auf MCI-Gel (75–150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) mit einem Gradienten von Wasser:Acetonitril (9:1, 8:2, 7:3) chromatographiert. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 50,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 569,1 (M+H)⁺
IR (Nujol): 1763, 1663, 1592 cm^–1

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel C34 hergestellt.
Beispiel C35
(E)-(6R,7R)-7-[2-[5-Carboxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 20,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISN): 896,3 (M-Na)^–
IR (Nujol): 1775, 1673, 1643 cm^–1

Beispiel C36
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Carboxy-phenoxy)-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-natriumsalz (1:2)

Ausbeute: 20,0% braunes Lyophilisat
MS (ISP): 748,4 (M+H)⁺
IR (Nujol): 1766, 1668, 1643 cm^–1

Beispiel C37
(E)-(6R,7R)-7-[2-[2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(E)-(6R,7R)-7-(2-Brom-acetylamino)-3-[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (siehe Bsp. C34a) (200,0 mg, 0,38 mmol) wurde in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 4-[7-Mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyrocatechol-natriumsalz (124,0 mg, 0,42 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 h wurde die Reaktionsmischung auf Diethylether gegossen, und die Suspension wurde filtriert. Das feste Material wurde mit 10 ml Ethylacetat:Wasser (1:1) für 1 h digeriert, filtriert und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 70,0% beigefarbener Feststoff
MS (ISP): 716,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1774, 1670, 1596 cm^–1

Die folgende Verbindung wurde gemäß Beispiel C23 hergestellt.
Beispiel C38
(E)-(6R,7R)-7-[2-(4-Amino-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz (1:1)

Ausbeute: 37,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 501,2 (M+H)⁺
IR (KBr): 1782, 1623, 1599 cm^–1

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel C33 hergestellt.
Beispiel C39
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,6-Dichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat

Ausbeute: 19,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 772,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1768, 1663, 1643 cm^–1

Beispiel C40
(E)-(6R,7R)-7-[2-(3,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat

Ausbeute: 19,0% beigefarbenes Lyophilisat
MS (ISP): 772,3 (M+H)⁺
IR (KBr): 1769, 1677, 1643 cm^–1

Methode D
Beispiel D1a
Mischung von (E)-(6R,7R)-7-[(R)- und -[(S)-2-Brom-propionylamino]-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-6-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz
Eine Suspension von (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (3,50 g, 10,0 mmol) in 50 ml Dichlormethan wurde mit N-Methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid (4,40 ml, 24,0 mmol) behandelt. Nach 1 h wurde eine gelbe Lösung gebildet, zu welcher 2-Brom-propionylbromid (1,30 ml, 12,0 mmol) tropfenweise bei 0°C zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 30 min bei 0°C und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in Wasser suspendiert, und der pH wurde auf 6,8 eingestellt, indem eine 1 N Natriumhydroxidlösung verwendet wurde. Die resultierende Lösung wurde durch Umkehrphasenchromatographie (RP-18 LiChroPrep-Gel, Wasser:Acetonitril = 1:0, 4:1) gereinigt.

Ausbeute: 2,80 g (55,0%)
IR (KBr): 1765, 1667 cm^–1
MS (ISN): 482,1 (M-Na)⁺

Beispiel D1b
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- und -[(S)-2-(2,5-dichlor-phenylsulfanyl)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine 0,05 N Lösung einer Mischung von (E)-(6R,7R)-7-[(R)- und -[(S)-2-Brom-propionylamino]-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz in DMSO (500 μl) wurde mit einer 0,05 N Lösung von 2,5-Dichlorbenzolthiol in DMSO (500 μl) bei Raumtemperatur für 24 h. behandelt.

MS (ISP): 599,2 (M+NH₄)⁺

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem oben beschriebenen Verfahren synthetisiert:
Beispiel D2
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- und -[(S)-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-natriumsalz

MS (ISP): 537,3 (M+NH₄)⁺

Beispiel D3
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrotidin-3-ylidenmethyt)-8-oxo-7-[(R)- und -[(S)-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propionylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

MS (ISP): 533,2 (M+NH₄)⁺

Beispiel D4
Mischung von (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- und -[(S)-[2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

MS (ISP): 561,2 (M+NH₄)⁺

Methode E
Beispiel E1
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)]-8-oxo-7-[2-(pyridin-1-ium-1-yl)-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-bromid
Zu einer Suspension von 260,0 mg (0,40 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-[1-[(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-trifluoracetat in 3 ml Dichlormethan wurden 212 μl (0,80 mmol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid zugegeben. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hatte, wurden 65 μl (0,80 mmol) Pyridin und 35 μl (0,40 mmol) Bromacetylbromid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 6 h gerührt. Zu dieser Lösung wurden 3 ml Diethylether und 10 μl Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in 250 μl Wasser:Acetonitril (3:2) gelöst und durch Umkehrphasenchromatographie (RP-18 LiChroPrep-Gel, Wasser:Acetonitril = 9 1) gereinigt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen, und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.

Ausbeute: 110,0 mg (45,3%) beigefarbenes Lyophilisat
IR (KBr): 1768, 1682, 1635, 1574 cm^–1
MS (ISP): 655,4 (M+H⁺)

Claims

Cephalosporinderivate mit der allgemeinen Formel
wobei R¹ Phenyl oder Naphthyl ist; wobei das Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert ist mit wenigstens einem von Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, Carboxy, C_1-4-Alkylcarboxy, Carbamoyl oder C_1-4-Alkylcarbamoyl; wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkyl mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist; wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkoxy mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist; wobei das gegebenenfalls substituierte Phenyl mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carbamoyl substituiert ist; R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl sind; X S ist; n 1 ist; m 1 ist; s 1 ist; R² Wasserstoff, Hydroxy, -CH₂-CONHR⁶, C_1-4-Alkyl-Q_r, C_3-7-Cycloalkyl-Q_r, C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-Q_r, C_2-4-Alkinyl, Aralkyl-Q_r, Aryl-Q_r, Aryloxy, Aralkoxy, ein heterocyclischer Ring oder ein Heterocyclyl-Q_r ist, wobei Aryl eine unsubstituierte oder substituierte Gruppe ist, die von Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl abgeleitet ist; wobei Aralkyl eine C_1-4-Alkylgruppe ist, die eine Arylgruppe enthält, welche oben definiert ist; wobei Aryloxy eine Sauerstoffgruppe ist, die einen Arylsubstituenten aufweist, welcher oben definiert ist; wobei Aralkoxy eine Sauerstoffgruppe ist, die einen Aralkylsubstituenten aufweist, welcher oben definiert ist; wobei der heterocyclische Ring oder Heterocyclyl ein ungesättigter oder gesättigter, unsubstituierter oder substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; wobei das C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_2-4-Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkoxy und der heterocyclische Ring substituiert sein können mit wenigstens einer Gruppe, die ausgewählt ist aus Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, -SO₂NHR⁶, gegebenenfalls fluorsubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONR⁶R⁷, -CH₂CONR⁶R⁷, -N(R⁷)COOR⁸, R⁷CO-, R⁷OCO-, R⁷COO-, -C(R⁷R⁹)CO₂R⁸, -C(R⁷R⁹)CONR⁷R¹⁰, wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl ist, welches unsubstituiert oder mit wenigstens einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und Carbamoyl; R⁷ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist; und R¹⁰ Wasserstoff, ω-Hydroxyalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Hetercyclyl ist, wobei das Phenyl, Naphthyl oder Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit wenigstens einer der Gruppen von gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl oder ω-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkoxy und/oder Cyano, oder R⁷ und R¹⁰ zusammen eine Gruppe mit der Formel
bilden, wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkyl mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist; wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkoxy mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist; wobei Q -CHR-, -CO- oder -SO₂- ist; r 0 oder 1 ist; R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; und R³ Hydroxy, -O-, C_1-4-Alkoxy oder -OM ist und M für ein Alkalimetall steht; wie auch leicht hydrolysierbare Ester von diesen, pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen und Hydrate der Verbindungen mit der Formel I und von deren Estern und Salzen, wobei Ester C_1-4-Alkanoyloxyalkylester, die C_1-4-Alkoxycarbonyloxyalkylester, die Lactonylester, die C_1-4-Alkoxymethylester, C_1-4-Alkanoylaminomethylester, Benzyl- und Cyanomethylester; (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)methylester; 2-[(2-Methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester; 1-[[(1-Methylethoxy)carbonyl]oxy]ethylester; 1-(Acetyloxy)ethylester; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester; 1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester; und 3,3-Dimethyl-2-oxobutylester sind.
Cephalosporinderivate gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Phenyl oder Naphthyl ist; wobei das Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert ist mit wenigstens einem von Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy, oder Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, Carboxy, C_1-4-Alkylcarboxy oder Carbamoyl; wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkyl mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist; R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl sind; X S ist; n 1 ist; m 1 ist; s 1 ist; R² Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyl-Q_r, C_3-7-Cycloalkyl-Q_r, C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-Q_r, C_2-4-Alkinyl, Aralkyl-Q_r, Aryl-Q_r, Aryloxy, Aralkoxy, ein heterocyclischer Ring oder ein Heterocyclyl-Q_r ist, wobei Aryl eine unsubstituierte oder substituierte Gruppe ist, die von Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl abgeleitet ist; wobei Aralkyl eine C_1-4-Alkylgruppe ist, die eine Arylgruppe enthält, welche oben definiert ist; wobei Aryloxy eine Sauerstoffgruppe ist, die einen Arylsubstituenten aufweist, welcher oben definiert ist; wobei Aralkoxy eine Sauerstoffgruppe ist, die einen Aralkylsubstituenten aufweist, welcher oben definiert ist; wobei der heterocyclische Ring oder Heterocyclyl ein ungesättigter oder gesättigter, unsubstituierter oder substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; wobei das C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_2-4-Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkoxy und der heterocyclische Ring substituiert sein können mit wenigstens einer Gruppe, die ausgewählt ist aus Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, gegebenenfalls fluorsubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONR⁶R⁷, -N(R⁷)COOR⁸, R⁷CO-, R⁷OCO-, R⁷COO-, -C(R⁷R⁹)CO₂R⁸, -C(R⁷R⁹)CONR⁷R¹⁰, wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl ist; R⁷ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist; und R¹⁰ Wasserstoff, ω-Hydroxyalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Hetercyclyl ist, wobei das Phenyl, Naphthyl oder Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit wenigstens einer der Gruppen von gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl oder ω-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkoxy und/oder Cyano, oder R⁷ und R¹⁰ zusammen eine Gruppe mit der Formel
bilden, wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkyl mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist; wobei das gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkoxy mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy substituiert ist; wobei Q -CHR-, -CO- oder -SO₂- ist; r 0 oder 1 ist; R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; und R³ Hydroxy, -O^–, C_1-4-Alkoxy oder -OM ist und M für ein Alkalimetall steht; wie auch leicht hydrolysierbare Ester von diesen, pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen und Hydrate der Verbindungen mit der Formel I und von deren Estern und Salzen, wobei Ester C_1-4-Alkanoyloxyalkylester, die C_1-4-Alkoxycarbonyloxyalkylester, die Lactonylester, die C_1-4-Alkoxymethylester, C_1-4-Alkanoylaminomethylester, Benzyl- und Cyanomethylester; (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)methylester; 2-[(2-Methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester; 1-[[(1-Methylethoxy)carbonyl]oxy]ethylester; 1-(Acetyloxy)ethylester; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester; 1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester; und 3,3-Dimethyl-2-oxobutylester sind.
Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R¹ ausgewählt ist aus den Gruppen Phenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Naphthyl.
Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² Methylcyclopropyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzyl, Pyrrolidin-3-yl oder eine Gruppe mit der Formel
ist, wobei Q¹ -CH₂- ist; r 0 oder 1 ist; R¹¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, ω-Hydroxyalkyl, Benzyl oder Alkylheterocyclyl ist, wobei der heterocyclische Ring oder Heterocyclyl ein ungesättigter oder gesättigter, unsubstituierter oder substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; wobei die Benzyl- und die Heterocyclylgruppe unsubstituiert oder mit wenigstens einer der Gruppen Cyano, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind; oder -CH₂CONR⁷R¹⁰ ist; wobei R⁷ und R¹⁰ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-Hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenyl-sulfanyl-acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(naphthalin-2-yl-sulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-Dichlorphenylsulfanyl)acetylamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-Fluor-4-hydroxyphenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-phenyl-sulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbnsäure (E)-(6R,7R)-3-[1-(3-Hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-thrichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (E)-(6R,7S)-3-[1-(3-Hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-naphthalin-2-ylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Mischung von (E)-(bR,7R)-8-Oxo-3-[(R)- und -[(S)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-phenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurehydrochlorid (E)-(6R,7R)-8-Oxo-3-[(R)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-(2-phenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurehydrochlorid (1:1) (E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-Dichlorphenylsulfanyl)acetylamino]-3-[1-[(3-fluor-4-hydroxy-phenylcarbamoyl)methyl]pyridin-1-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (E)-(6R,7R)-3-(1-Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(naphthalin-1-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäureimidazolsalz (1:1).
Verbindungen wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als pharmazeutisch aktive Substanzen, insbesondere zur Behandlung von und Prophylaxe vor Infektionskrankheiten.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel II
in welcher R² und n wie in Anspruch 1 definiert sind; R^f Wasserstoff oder Trimethylsilyl ist; und R^g Wasserstoff, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, t-Butyl, Trimethylsilyl oder Allyl oder ein Salz von diesen ist, mit einer Carbonsäure mit der allgemeinen Formel III
in welcher R¹, X, s, R⁴, R⁵ und m wie in Anspruch 1 definiert sind und Y -OH ist, oder einem reaktiven funktionalen Derivat von dieser, (b) für Verbindungen mit der Formel I, worin X S ist, durch Behandeln einer Verbindung mit der Formel IV
worin R⁴, R⁵, m, R² und R^g wie oben definiert sind und Hal für Halogen steht, mit einem geeigneten Thiol oder Thiolat in der Gegenwart einer Base, (c) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters, wie in Anspruch 1 definiert, einer Verbindung mit der Formel I Unterwerfen einer Carbonsäure mit der Formel I unter eine entsprechende Veresterung oder (d) zur Herstellung eines Salzes oder von Hydraten einer Verbindung mit der Formel I oder Hydraten der Salze Umwandeln einer Verbindung mit der Formel I in ein Salz oder Hydrat oder in ein Hydrat der Salze.
Ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 und einen therapeutisch inerten Träger, insbesondere zur Behandlung von und Prophylaxe vor Infektionskrankheiten.
Die Verwendung der Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von und Prophylaxe vor Infektionskrankheiten.