AT403161B - Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen - Google Patents
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Description
AT 403 161 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Trialkylsilylamino-3-(E)-3-(jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrialkylsilylestern der Formel
worin Ri eine niedere Alkylgruppe bedeutet, die, wie beispielsweise in EPA 528 343 beschrieben, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 3-Vinylcephalosporinen,die einen zusätzlichen Substituenten in 3-Position der Vinylseitenkette tragen, sind.
Vinylcephalosporine sind aufgrund ihres Wirkungsspektrums, ihrer tf-Laktamasestabilität bzw. ihrer vorteilhaften Pharmakokinetik wertvolle Cephalosporinantibiotika. Beispiele dafür sind unter anderem Ceflu-prenam
oder die in EPA 315 518, EPA 551 034, DE 4 212 840, DE 3 512 225 oder EPA 475 150 geoffenbarten Strukturen.
Im Substitutionstyp, wie er zum Beispiel im Cefluprenam vorliegt - eine 3-(E)-quartäre Ammonium-1-propenylgruppe - ist es erwiesen, daß die E-Konfiguration das aktivere Prinzip ist als die Z-Konfiguration, was sowohl den Gram positiven als auch den Gram negativen Bereich betrifft (siehe auch beispielsweise J. Antibiotics, Vol. 45, Nr. 6, Seite 998, 1992 oder J. Antibiotics Vol. 47, Nr. 12, Seite 1507, 1994). Demnach ist ein Produkt mit keinem oder so wenig wie möglich Z-Anteil wünschenswert. Die Verbindungen der Formel I können, wie in der EPA 528 343 beschrieben, nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden: 2
AT 403 161 B
Ρ(06Η,)3 Π + OHC—0¾—Olt»
ln diesem Reaktionsschema steht R2 für eine Silylschutzgruppe, Alkyl, Aryl oder Aeyl, R* und FU sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils eine Schutzgruppe und R1 besitzt obige Bedeutung.
Es zeigte sich nun, daß in der Reaktion der Verbindungen der Formel III mit einem Jodsilanderivat zu den Verbindungen der Formel I das E-Isomere der Formel III viel rascher reagiert als das entsprechende Z-Isomere. Die entsprechende (Z)-Cephem-Verbindung der Formel III reagiert langsam unter Erhalt der Doppelbindungsgeometrie zum 7-Trialkylsilylamino-3-(Z)*3-(jod-1 -propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäuretriat-kylsilylester, welcher dann langsam weiter zu der Verbindung der Formel I isomerisiert.
Aufgrund der langen Reaktionszeiten und der Labilität der Verbindungen der Formel I sind somit Ausbeuteeinbußen in Kauf zu nehmen. Demnach ist es wünschenswert, die Verbindungen der Formel III in praktisch reiner E-Geometrie vorliegen zu haben. Überraschenderweise lassen sich die Verbindungen der Formel III, wobei R2 obige Bedeutung besitzt, aber vorzugsweise eine Acylgruppe darstellt, radikalisch mit einem S-Radikal in hohen Ausbeuten in die praktisch reinen E-Verbindungen überführen. Als Quellen für S-Radikale können Verbindungen der Formel Rs-SH, Rs-S-S-Rs oder R5-S-R5, wobei Rs gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls verzweigtes (Ci-Ci2)Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Aryl, einen Heterocyclus oder eine Trialkyl-silylgruppe stehen, dienen.
Als Radikalbildner sind die gängigen Radikalstarter, wie Azoverbindungen, beispielsweise 2,2a-Azoiso-butyronitril oder 1,1-Azobis(cyclohexancarbonitril), Verbindungen vom Peroxidtyp, beispielsweise tert-Butylhydroperoxid oder Dibenzoylperoxid, und Persäureester, beispielsweise Peroxybenzoesäure-tert.butylester, geeignet.
Die Ausbeuten sind überraschenderweise extrem hoch, weil praktisch weder Zersetzung noch Nebenreaktionen in nennenswertem Ausmaß auftreten. Insbesondere treten keine bzw. nur in verschwindend geringen Mengen Substitutionen unter Bildung von 3-substituierten S-Verbindungen auf. Dies ist umso bemerkenswerter, als beispielsweise der Austausch der 3-Acetoxygruppe in 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ACA) mit extremer Leichtigkeit vor sich geht (siehe Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press). Die Verbindungen der Formel III mit R = Acyl stellen ja nichts anderes als vinyloge 7-ACA oder Analoge davon dar. 3 ΑΤ 403 161 Β
In der Literatur ist ein Beispiel zur Isomerisierung einer ähnlichen Verbindung in J.Antibiotics, Vol. 45, Nr. 6 Seite 988 beschrieben. Dabei wird (Z)-7-tert.Butoxycarbonyl-3-(3-acetoxypropen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester thermisch zur entsprechenden (E)-Verbindung isomerisiert. Die Ausbeute beträgt allerdings nur 51%, wobei die Temperatur bei der Isomerisierung die Kochtemperatur von Toluol (ca. 110°C) beträgt, und das Produkt umkristailisiert werden muß.
Demgegenüber verläuft die erfindungsgemäße Isomerisierung der Verbindungen der Formel III überraschenderweise unter milden Bedingungen und in hoher Ausbeute. Nebenreaktionen, wie beispielsweise die Bildung von Mercaptoaddukten, Austausch der Acetoxygruppe gegen die entsprechenden S-Verbindungen oder Nebenreaktionen, wie sie beispielsweise leicht bei photochemischen Reaktionen auftreten, treten praktisch nicht auf.
Die nach der erfindungsgemäßen Isomerisierung erhaltenen E-Verbindungen der Formel III können dann entweder isoliert werden, gegebenenfalls unter Abspaltung der Schutzgruppen und neuerlicher Silylierung für den weiteren Umsatz mit einem Jodtrialkylsilan.
Es ist aber von großem Vorteil, daß in der Isomerisierungsreaktion der Bissilylierungsgrad erhalten bleibt. Dies ist umso wichtiger, als in der nachfolgenden Reaktion zu den Verbindungen der Formel I ein nahezu quantitativer Bissilylierungsgrad für eine gute Ausbeute essentiell ist, da eine (bevorzugt am Stickstoff) entsilylierte Verbindung zu exzessiver Zersetzung führen würde.
Zudem stören die Isomerisierungskatalysatoren auch den weiteren Umsatz in keiner Weise, was sowohl den Umsatz mit dem Trialkyljodsilan zu den Verbindungen der Formel I betrifft als auch den nachfolgendem Umsatz der Verbindungen der Formel I mit dem entsprechenden Nukleophil. Der Isomerisierungskatalysator ist entweder inert gegenüber dem Jodtrialkylsilan und nicht zu einem nukleophilen Austausch geeignet oder er wird langsam vom im System vorhandenen Silylierungsmittel oder spätestens vom Jodtrialkylsilan silyliert und steht damit für einen nukleophilen Austausch nicht mehr zu Verfügung. Dies bedeutet, daß die Isomerisierung der Verbindungen der Formel III mit vorwiegender Z-Geometrie zu den Verbindungen der Formel III mit überwiegender E-Geometrie, die Reaktion mit dem Jodalkylsilan und der nachfolgende Austausch mit dem entsprechenden Nukleophil als Eintopfreaktion - ohne Isolierung der Zwischenstufen -durchgeführt werden kann. Aufgrund der sehr kurzen Reaktionszeiten der E-Verbindungen der Formel III mit einem Jodalkylsilan oder der oben beschriebenen möglichen Eintopfreaktion besitzt die gegenständliche Erfindung hohes ökonomisches Interesse.
Als radikalbildende Schwefelverbindungen eignen sich sowohl Thiole als auch Disulfide oder Sulfide. Als Reste Rs eignen sich gegebenenfalls verzweigte Ci-Ci2Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen oder Arylgruppen oder Heterocyclen, beispielsweise Thiazolyl oder Benzthiazolyl. Die Substituenten sind vorzugsweise Alkylgruppen, es können jedoch auch Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio- oder Arylthiogruppen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Substituenten, die Elektronendonatoren sind. Elektronendonatoren beschleunigen die Reaktion, sodaß bereits bei Temperaturen um 40* C die Isomerisierungsreaktion sehr schnell und praktisch quantitativ ablaufen kann.
Wenn man die Eintopfvariante wählt, ist darauf zu achten, daß die möglichen Substituenten inert gegenüber dem Jodalkylsilan sind. Sind sie es nicht, muß man entweder die Menge an Jodtrialkylsilan erhöhen oder die isomerisierten Verbindungen der Formel III mit E-Geometrie isolieren. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Dichlormethan, oder auch Nitrile, z.B. Acetonitril. Weiters geeignet sind auch Toluol oder Kohlenwasserstoffe oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Menge an eingesetzter Schwefelverbindung ist nicht kritisch. Es können katalytische Mengen bis zu molaren Überschüssen verwendet werden. Erfahrungsgemäß werden für eine sehr rasche Isomerisierung 0.5 bis 0.7 Molequivalente eingesetzt. Die Menge an eingesetztem Radikalstarter bewegt sich normalerweise im Bereich weniger Molprozente bezogen auf zu isomerisierende Substanz.
In den folgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern sollen ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 7-Amino-3-[(E)-3-(carbamoylmethylethylmethylammonium)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carborsaü rejodid (Eintopfvariante) 50 g (Z)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (E-Isomerengehalt: 7.2%) werden in 1000 ml absolutem Dichlormethan suspendiert. Es werden 90 ul Trimethylsilyljodid zugegeben, gefolgt von 62,7 ml Hexamethyldisilazan. Die entstehende Lösung wird 1 Stunde unter N2-Strom rückflußgekocht. Dann werden 14,5 g 4-Methylthiophenol und 8,0 ml Perbenzoesäure-tert.butylester zugegeben und weitere 3 Stunden rückflußgekocht. Nun wird die Lösung von Ν,Ο-bissilylierter (Z)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure auf -10* gekühlt, und bei dieser Temperatur werden 66,5 ml Trime- 4
AT 403 161 B thylsilyljodid zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wird mit einer 24 Stunden gekochten Lösung von 23,4 g N-Methyl,N-Ethyl-Glycinamid und 29,1 ml Hexamethyldisilazan in 7 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 68,9 ml N-Ethyl-diisopropylamin zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei -10* wird die Reaktionslösung in 1000 ml Isopropanol eingerührt, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt ausfällt. Es wird über eine Nutsche isoliert, mit Isopropanol gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 67,5 g (74,7% d. Th.) Titelverbindung in Form eines hellbraunen Pulvers erhalten. cis/trans-Gehalt: 2 0.1 / Z 99.9
Beispiel 2: (E)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure 7.5 g (Z)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (E-Isomerengehaft: 7.2 %) werden in 150 ml absolutem Dichlormethan suspendiert. Es werden 14 ul TrimethyIsiiyIjodid zugegeben, gefolgt von 7,3 ml Hexamethyldisilazan. Die entstehende Lösung wird 1 Stunde unter leichtem N2-Strom rückflußgekocht. Dann werden 1,56 g 4-Methylthiophenol und 0.72 ml Perbenzoesäure-tert.butylester zugegeben und weitere 2 Stunden rückflußgekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 150 ml Methanol eingerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Salzsäure bei 3,5 gehalten wird. Nach 30 Minuten Nachrühren wird der Feststoff abgetrennt, mit Methanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 7,07 g Titelverbindung in Form eines hellgelben Pulvers erhalten. cis/trans-Verhältnis: 0.36/99.64
Beispiel 3: (E)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure 7.5 g (Z)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (E-Isomerengehalt: 7.2 %) werden in 150 ml Toluol suspendiert. Es werden 14 ul Trimethylsilyljodid zugegeben, gefolgt von 9,5 ml Hexamethyldisilazan. Die entstehende Lösung wird 2 Stunden unter leichtem N2-Strom bei 70* Innentemperatur gerührt. Dann werden 2.93 g Mercaptobenzthiazoldisulfid und 1.2 ml Perbenzoesäure-tert.butylester zugegeben und weitere 18 Stunden bei der angegebenen Temperatur gerührt. Man läßt die Reaktionslösung abkühlen und trennt auskristallisiertes Mercaptobenzthiazoldisulfiddurch Filtration ab. Die weitere Isolierung der Titelverbindung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben. Es werden 6.68 g Titelverbindung isoliert. cis/trans-Verhältnis: 2.1/97.9
Beispiel 4: 7*Amlno-3-[(E)-3-(carbamoylmethylethylmethylammonium)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4· carbonsäurejodid 71.6g (E)-7-Amino-3-(3-acetoxy-l-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 1430 ml absolutem Dichlormethan suspendiert. Es werden 130 ul Trimethylsilyljodid zugegeben, gefolgt von 112 ml Hexamethyldisilazan. Die entstehende Lösung wird 7 Stunden unter N2-Strom rückflußgekocht. Nun wird die Lösung von N.O-bissilylierter (E)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure auf -20* gekühlt und bei dieser Temperatur werden 95 ml Trimethylsilyljodid zugetropft. Nach 17 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wird mit einer 24 Stunden gekochten Lösung von 34.9 g N-Methyl.N-Ethyl-Glycinamid, 2.2 g Saccharin und 93 ml Hexamethyldisilazan in 10 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 98 ml N-Ethyl-diisopropylamin zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei -10* wird die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1440 ml Isopropanol und 15.6 ml Wasser eingerührt, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt ausfälit. Die Fällungssuspension wird auf 5* abgekühlt und 1 Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wird der Feststoff über eine Nutsche isoliert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 118.5 g (84% d. Th.) Titelverbindung in Form eines orangegefärbten Pulvers erhalten. cis/trans-Gehalt: £ 1/99.9
Beispiel 5: 7-Amino-3-[(E)-3-(carbamoylmethylethylmethylammonium)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäurejodid (Vergleichsversuch mit Z-Isomeren als Ausgangsprodukt) 100 g (Z)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (E-Isomerengehalt: 7.2 %) werden in 2 I absolutem Dichlormethan suspendiert. Es werden 180 ul Trimethylsilyljodid zugegeben, gefolgt von 127 ml Hexamethyldisilazan. Die entstehende Lösung wird 7 Stunde unter N2-Strom rückflußgekocht. Nun wird die Lösung von Ν,Ο-bissilylierter (Z)-7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure auf -10’ gekühlt und bei dieser Temperatur werden 133 ml Trimethylsilyljodid und 300 ml absolutes Sulfolan zugegeben. Nach 40 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wird mit einer 24 Stunden 5
Claims (4)
- AT 403 161 B gekochten Lösung von 48.8 g N-Methyl.N-Ethyl-Glycinamid, 230 ul Trimethyljodsilan und 61 ml Hexame-thyldisilazan in 14 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 137,6 ml N-Ethyl-diisopropylamin zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei -10* wird die Reaktionslösung in 2 I Isopropanol eingerührt, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt ausfällt. Es wird über eine Nutsche isoliert, mit Isopropanol gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 138.9 g (59.4% d. Th.)Titelverbindung in Form eines braungefärbten Pulvers erhalten. cis/trans-Gehalt: 0.1/99.9 Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Trialkylsilylamino-3-(E)-3-(jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trialkylsilylestern der Formelworin Ri eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formelworin R2 für eine Silylschutzgruppe, Alkyl, Aryl oder Acyl steht und Ri obige Bedeutung besitzt, radikalisch mit einem S-Radikal in die praktisch reinen E-Isomeren der Verbindung der Formel III überführt und diese mit Trialkyljodsilan zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als S-Radikale Verbindungen der Formel Rs-SH, R5-S-S-R5 oder Rs-S-Rs, wobei die Substituenten Rs gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls verzweigtes (Ci-Ci2)Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Aryl, einen Heterocyclus oder eine TrialkylsilyIgruppe stehen, verwendet.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als S-Radikale Azoverbindungen, beispielsweise 2,2a-Azoisobutyronitril oder 1,1-Azo-bis(cyclohexancarbonitril), Verbindungen vom Peroxidtyp, beispielsweise tert.Butylhydroperoxid oder Dibenzoylperoxid, und Persäureester, beispielsweise Peroxybenzoesäure-tert.butylester verwendet werden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren als Eintopfverfahren ohne Isolierung der entsilyMerten E-Verbindungen der Formel III durchführt. 6
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