DE2652381A1 - Quecksilberverbindungen von 4-oxo-2- azetidinylthio-derivaten und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Quecksilberverbindungen von 4-oxo-2- azetidinylthio-derivaten und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/10—Mercury compounds
- C07F3/103—Mercury compounds without C-Mercury linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
"Quecksilberverbindungen von 4~Oxo-2-azetidinylthio-Derivaten
und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Priorität: I7. November 1975, V.St.A., Nr. 632 6I7
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung von Cephalosporinen mit antibiotischer
Wirkung.
Der Ausdruck "niederer Alkyl- oder Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Methoxy- und A'thoxygruppe.
Der niedere Alkylenrest in der Phenyl-nieder-alky!gruppe
kann,ebenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle
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Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Spezielle
Beispiele für den Cycloalkyl- und Cycloalkenylrest sind die
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexeny!gruppe.
Der "bevorzugte Cycloalkadienylrest ist die 1,4—Cyclohexadienylgruppe.
Der Ausdruck "geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe" bedeutet Gruppen, die während der letzten Stufe des Verfahrens unter
Bildung der freien Amino- oder Hydroxyverbindung abgespalten
werden, die jedoch während der anfänglichen Eeaktionsstufen nicht angegriffen werden. Derartige Gruppen sind in der Cephalosporin-Chemie
bekannt. Beispielsweise ist eine Dichloracetoxygruppe eine geschützte Hydroxylgruppe, die durch Behandlung
mit natriumcarbonat bei einem pH-Wert von etwa 9»5
unter Bildung der freien Hydroxyverbindung hydrolysiert werder"Qkann.
In ähnlicher "Weise sind die Gruppen
-N-C-O-C-f-CH3)3 und -N-Ö-o-CH2-/o)-OCH-3 geschützte Amino-H
H N—'
gruppen, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure unter
Bildung der freien Aminoverbindung gespalten werden können.
Die substituierte Phenylgruppe kann ein oder.zwei Halogenatome,
vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, niedere Alkyl- oder Alkdxyreste tragen. Spezielle Beispiele sind die 2-, 3-
und 4-Chlorphenyl-, 2-, 3- und 4—Bromphenyl-,· 3,5-Dichlorphenyl-,
2-, 3- und 4—Methylphenyl- und 2-, J>- und 4—Methoxyphenylgruppe.
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Die heterocyclischen Reste E, sind die Thienyl-, Furyl-,
Pyrryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazölyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe. Diese Gruppen
sind durch eines der verfügbaren Kohlenstoffatome gebunden,
beispielsweise als 2- oder 3-Tkienyl-, 2- oder 3-Furyl-,
2- oder 3-Pyrryl-, 2-, 3-oder 4-Pyridyl-, 2-oder 5-Thiazolyl-,
3- oder 5-Isothiazolyl~, 2- oder 5-Oxazolyl-, 3- oder 5-Isoxazolyl-
und 3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl)-gruppe. Diese heterocyclischen
Gruppen können durch ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder einen niederen Alkylrest,
vorzugsweise eine Methyl- oder Ithylgruppe^ an einem ihrer Kohlenstoff
atome substituiert sein. Spezielle Beispiele sind die 5-(1-Methyltetrazolyl)-, 2-(5-Chlorthienyl)- und 2-(4~Chlorpyrry1)-gruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen der
allgemeinen Formel II
H O
Γ 1—0-
11 Il
χ η -.-..JnJ-,
CH2-R
J ΓΓγ- UH2-R2
COOR1
in der R^, R2» R^, Rc und X die in Anspruch 1-angegebene Bedeutung
haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können zu den entsprechenden Säuren umgesetzt und die Amino-
oder Hydroxyl-Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise
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abgespalten werden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine
Gruppe der allgemeinen Formel
H O
R3-C-B-N-
R3-C-B-N-
X H
"bedeutet, werden in die Cephalosporine der allgemeinen Formel
II durch Umsetzung mit überschüssigem Schwefelwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan,
Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Benzol, bei Temperaturen von -40 bis +400C
während 2 bis 60 Minuten umgesetzt. Bei dieser Umsetzung kann der Alkoxyrest in der 2-Stellung durch einen anderen Alkoxyrest
ersetzt werden, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkohols der allgemeinen Formel R^-OH durchführt, in der Rneine
andere Bedeutung hat als in den Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine
Gruppe ' O
oder 3 H
bedeutet, liefern bei der Umsetzung mit Schwefelwasserstoff nach dem Vorstehend beschriebenen Verfahren die Zwischenprodukte
der allgemeinen Formel III
■N ./ O
-O-R
"CH2-R2
(III)
COOR1
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Wenn der Rest R^ die Triphenylmethylaminogruppe bedeutet,
wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder Perchlorsäure, zum entsprechenden ^-Am.lvLO-2-alkoxycephalosporin
der allgemeinen Formel HT
(IY)
COOR1
hydrolysiert.
Wenn der Rest R. die Phthalimidogruppe "bedeutet, wird das Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach dem in J.Am.Chem.Soc., Bd. 97 (1975),
S. 5582-5583 beschriebenen Verfahren in die entsprechenden
7-Amino-2-alkoxycephalosporine der allgemeinen Formel IV überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können sodann mit einem Acy!halogenid der allgemeinen Formel
■.R3-C-C-halogen
nach dem in der KL-OS 73.0854-4- beschriebenen Verfahren zu den
Verbindungen der allgemeinen Formel II acyliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer Δ -Cephem-Verbindung der allgemeinen Formel V
COOR1
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oder einer Δ -Cephem-Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH2-R2 (VI)
in der E R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben und R einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, mit eins bis zwei Äquivalenten Quecksilberacetat
und einem Alkohol der allgemeinen Formel R,_-OH, in der R1- die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, bei Temperaturen von 0 bis 800C während 5 bis 120 Minuten
hergestellt. Als Lösungsmittel kann auch der eingesetzte Alkohol R5-OH dienen.
Die Herstellung einiger Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V1 beispielsweise" der Verbindungen, in denen E^, eine
Phthalimidogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R-CH0-CO-HH-bedeutet, ist in der US-PS 38 52 282 beschrieben.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln
V und VI, in der R^ eine Phthalimidogruppe oder eine Gruppe
der allgemeinen Formel
H O R,-C-C-N-
XH-
bedeutet, ist in den DT-OSen 24 53 601 und 24 55 358 beschrieben.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI, in der
R eine Triphenylmethylaminogruppe bedeutet, werden durch Umsetzung
eines Esters der allgemeinen Formel VII
CH2-R2
mit Triphenylmethylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in
einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt. Es werden die Verbindungen der allgemenen Formel VIII
(VIII)
erhalten, in der die punktierte Linie anzeigt, daß die Doppelbindung
sich entweder in der 2- oder in der J-Stellung befindet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden sodann mit eins bis zwei Äquivalenten einer starken metallorganischen
Base, wie Kalium-tert.-butoxid, n-Butyllithiuin,
Triphenylmethyllithium, Lithium-N-cyclohexylisopropylamid,
Lithiumdiäthylamid oder Lithiumhexamethyldisilazan, und anschließend
mit einem Schwefelungsmittel unter Bildung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI umgesetzt,
in der R. die Triphenylmethylaminogruppe bedeutet. Das
Schwefelungsmittel kann eines der verschiedenen Reagenzien sein, das zur Einführung eines substituierten Schwefels dient,
beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
R-S-Y ■ (IX)
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in der Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Broiaatom,
einen niederen AlkoxycarbonyIrest, vorzugsweise eine
Methoxycarbonylgruppe, oder einen Sulfonsäureester bedeutet,
beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel -SOp-Z, in der Z einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte
Phenylgruppe bedeutet, oder ein Disulfid der allgemeinen Formel X
R-S-S-R . (X)
sein, in der R die vorstehende Bedeutung hat. Das Schwefelungsmittel
wird in einer Menge von mindestens einem Äquivalent verwendet. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Dirnethoxyäthan, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, bei Temperaturen von -70 bis 3O0C während einiger Minuten bis zu mehreren
Stunden durchgeführt., Vorzugsweise wird die Umsetzung unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungeri der allgemeinen Formel V, in der R^,
eine Triphenylmethylaminogruppe bedeutet, werden durch Umsetzung
der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R2. eine Triphenylmethylaminogruppe bedeutet, mit Quecksilberacetat
bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Dirnethoxyäthan, hergestellt.
In der US-PS 3 852 282 ist beschrieben, daß die Verbindungen
der allgemeinen Formel II insbesondere in der Säureform sich durch antibiotische Wirkung gegen gram-positive Bakterien,
wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, auszeichnen.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung
2-Methoxy-3-methy 1-7-phenylacetylamino- -^ ^-cephem-^—carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
a ) Bis-lZ^-3-ll^i 2» 2-trichloräthoxy )-carbonyl7-2-methyl-3,3-dimethoxy-1-propenyl/-3-Zrplienylacetyl
)-aminQ/-4-oxo-2-azetidinyl7-"fchic.7-quecksilber
Ein Gemisch von 1,96 mMol 4-Methylthio^-phenylacetamido^-
methyl-Δ -cephem-4—carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
(hergestellt gemäß DT-OS 24 53 601) und 1,96 mMol Quecksilberacetat
in 10 ml wasserfreiem Methanol wird 30 Minuten bei 25°C
unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt. Die Chloroformschicht
wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedamp'ft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel im System CHCl,rÄthylacetat
(9:1) gereinigt. Die Titelverbindung wird als amorpher
Rückstand in einer Ausbeute von 282 mg mit folgenden spektralen Eigenschaften erhalten:
NMR-Spektrum (DCC1,) T 4,27 .(1H,d,J=5Hz,C-2), 4,62, 4,77
(1H,q,J=5Hz, J=SHz,0-3), 5,00 (1H,s-CH<0), 6,57 (3H,S1-OCH3),
6,60 (3H1S-OCH,), IR-Absorptionsspektrum (CHCl3,cm ) 1775,
1755 (Schulter), 1685-
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b ) 2-Methoxy-3-methyl-7-pheny lace ty !amino- Δ ^-cephem-4-ear-
bonsäure-2,2,2-trichloräthylester
Eine lösung von 1 g der Quecksilberverbindung von Stufe (a) in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 15 Minuten bei
25°C mit Schwefelwasserstoffgas behandelt. Die Umsetzung
wird unter Ausschluß von Feuchtigkeit von der Atmosphäre durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur
filtriert und das Filtrat eingedampft.· Der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen. Die Benzolschicht wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es werden 641 mg eines Rückstandes erhalten, der durch DünnschichtChromatographie an Kieselgel im System
CHCl -Ithylacetat (4:1) gereinigt wird. Es wird als rascher'
wandernde Komponente in einer Ausbeute von 266 mg der 2ot-Methoxy^-methyl^-phenylacetylamino-Δ
-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und als langsamer wandernde Komponente
in einer Ausbeute von 129 mg der 2ß-Methoxy-3-methyl-7-phenylacetylamino-Δ
^-cephem-i4—carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
erhalten. Die 2 oL-Me thoxy verbindung schmilzt nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan bei 133,5 bis 134-0C. Sie hat folgende spektrale Eigenschaften:
NMR-Spektrum (DCCl3)T 7,78 (3H,s,C-3 Methyl), 6,52 (3H,s,
-OCH ), 4,97, 5,22 (2H,q,J=13Hz,-OCHpCCl2), 518 (1H,d,J=
0,5Hz,C-2), 4,97 (1H,d,J=5Hz,C-6), 4,00, 4,15 (1H,q,J=5Hz,
J=9Hz,C-7).
Die ß-Methoxyverbindung hat folgende spektrale Eigenschaften:
WMR-Spektrum (DCC1,)'T- 7,60 (3H,s,C-3Methyl), 7,03 (3H,s-0CH )
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5,40-(1H,s,C-2), 5,13 (2H,s,-OCH2-CCl ), 4,80 (1H,d,J=4Hz,C-6),
4,15, 4,30 (1H,q,J=4Hz,J=IOHz,C-7), IR-Absorptionsspektrum
x): 1790, 1738 und 1675 cm"1; Massenspektrum: 492 (M+).
2-Äthoxy-3-methyl-7-phenylacetylamino-A5-cephem-4-cart>onsäure-methylester
und 2-Methoxy-3-methyl-7-phenylacetylamino-Δ
-cepheiti-4- carbonsäuremethyIester
a) Bis-/7i-/1-Zrmethoxy)-carbonyl/-2-methyl-3,3-dimethoxy-1-propenyl7-3-Z(phenylacetyl)-aminQ7-4-oxo-2-azetidinyl/-thio7-quecksilber
Gemäß Beispiel 1 (a), jedoch unter Verwendung einer äquivalen-
ten Menge ^-Methylthio^-phenylacetamido^-methyl- Δ -cephem-4-cart)onsäuremethylester,
wird die Tite!verbindung mit folgenden spektralen Eigenschaften erhalten:
NMR-Spektrum (DCCl )T 4,35 (1H,d,J=5Hz,C-2), 4,63, 4,73 (1H,
q,J=5Hz,J=8Hz,C-3), 5,08 (1H,s,-CH<q), 6,62 (6H,s-0CH ),
IR-Absorptionsspektrum (CHCl,): 1770, I73O und 1685 cm" .
b) 2-lthoxy-3-methyl-7-phenylacetylamino-Δ ^-cephem-4-carbonsäur
emethy le ster und 2-Methoxy-3-methyl-7-phenylacetylami-ηο-Δ
^-cephem-4-carbonsäuremethylester
In eine Lösung von 200 mg des Produkts von Stufe (a) in 15 ml
.Chloroform mit Λ% Äthanol wird 1 Stunde Schwefelwasserstoffgas
unter Feuchtigkeitsausschluß von der Atmosphäre eingeleitet.
Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird durch
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Dünnsjchichtchromatographie an Kieselgel im System CHCl,-Äthylacetat
(9:1) gereinigt. Es werden 19 ml 2-lthoxy-3-methyl-7-ptLenylacetylamino-Δ
-cephem-4- carbonsäuremethylester und 10 mg 2-Methox7-3Hnethyl-7-phenylacetylamino-A -cephem-4-carbonsäureineth;ylester
erhalten. Der 2-Athoxyester hat folgende Spektraleigenschaften:
NMR-Spektrum (DCCl ) T 8,78 (3H,t,0-C-CH ), 7,87 (3H,s,C=C-CH
), -v 6,4 (2H,q,-0-CH2-C), 6,18 (JH,s,-COOCH ), 5,15 (1Hsd,
J=O,5Hz,C-2), 4,95 (1H,d,J=5Hz,C-6), 4,17 (1H,q,J=5Hz,J=8Hz,
-1 C-7), IR-Absorptionsspektrum (CHCl,): I78O, I73O und 1680 cm ;
Massenspektrum 390 (M )·
Der 2-Methoxyester hat folgende Spektraleigenschaften:
NMR-Spektrum (DCCl3)«r 7,87 (3H,3,C=C-CH3), 6,57 (3H1S5OCH3),
6,18 (3H,s,-COOCH3), 5,25 (1H,d,J=0,5Hz,C-2), 4,98 (1H,d,J=
5Hz,C-6), 4,17 (1H,q,J=5Hz,J=8Hz,C-7), IE-Absorptionsspektrum
(CHCl3): 1780, 1730 und 1680 cm"\- Massenspektrum 376 (M+).
Beispiel 3
2-Methoxy-3-methyl-7-phenylacetylamino-A^_cephem-4-carbonsäurediphenylmethy
Ie ster
a) Bis-/7i-/1-/^diphenylmethoxy)-carbonyl7-2-methyl-3,3-dimethoxy-1-propenyl7-3-/rp^-enylacetyl)-amino7-4-oxo-2-
azetidinyl/-thio./-quecksilber
Gemäß Beispiel 1 (a), jedoch unter Verwendung einer äquiva-
2 lenten Menge 4-Methylthio-7-phenylacetamido-3-meth;yl-Δ _
cephem^-carbonsäurediphenylmethylester, wird die Titelver-
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bindung mit folgenden spektralen Eigenschaften erhalten:
NMR-Spektrum (DCCl3) T 4,45 (1H,d, J=5Hz,C-2), 4,75, 4,87
(1H,q,J=5Hz,J=8Hz,C-3), 5,03 (1H1S1-GHC0), 6,63 (3H1S5-OCH3),
6,67 (3H,s,-OCH^), IR-Absorptionsspektrum (CHCl ): 1770, 1720
und 1680 cm .
b ) 2-Metho:xy-3-meth;7l-7-phenylacet;7lamino- A^-cepheni-4-carbon-
säurediphenylmethylester
Gemäß Beispiel 1 (b), jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der in Stufe (a) erhaltenen- Quecksilberverbindung,
wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 4 bis 12
Gemäß Beispiel 1 (a), jedoch unter Verwendung der in Spalte I
2 λ 3
aufgeführten Δ -Cephem- oder Δ -Cephem-Verbindung und des
in Spalte II aufgeführten Alkohols wird die in Spalte III aufgeführte Quecksilberverbindung erhalten. Die Verbindung in
Spalte III kann sodann gemäß Beispiel 1 (b) zum 2-Alkoxjcephalosporin
umgesetzt werden.
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Spalte I
or
H
I H'
^-C-C-Ν"
I I
X H
-N
Spalte II
HO-R1.
. Spalte III
R.,-C-C-N-
3i i
-Hg
I H-C-^O-R5J2
,C N>
C
COORn
COORn
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R,
O -O-C-CHCl.
-C2H5 -CH2CCl3
-O-C-CH.
-CH
-N-C-O-C-(-CH3)
H
-H
i-C3H7
CD CO GO PO
-H
-H
-o-y-
CH
O CJl IO
O-
-H
-CH.
Μ TT
C2H5
O>o-
—Η
-C-f-CH3)3 -0-C-CH3
-O-B-C
-CH.
10
11
12
H.C-/O
Cl
Cl
C2H5
-H
-H
-CH2CCl3
-ce-C/q))
-H
-o-c-
ch,
-H
-CH.
-CH-
-CH.
Beispiel 13
— — 3
3-ZCA-Cetyloxy )-methyl7-2-methoxy-7~phenylacetylamino- Δ -
cephem-4—carlDonsäure-tert.-buty !ester
a) 7-ZrTriphenylmethyl)-amino7-3-Z(ace't;ylo:xy )-methyl7- ^ cephem-4~
carbons äure-tert .-butylester
Ein Gemisch von 30 mMol 7--Amiriocephalosporansäure-tert.-butylester,
30 mMol Triphenylmethylchlorid und 30 mMol N,M-Diisopropyläthylamin
in 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird
4- Stunden bei 25°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, verdünnter Salzsäure vom pH-Wert 2,0 und Wasser gewaschen, die Methylenchloridlösung
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 4-00 g mit Chloroform
eingeschlämmtem Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird Chloroform verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute
12,3 S der Titelverbindung als Rückstand.
b) 7-/riripheny!methyl)-amino7-3-Z(acetyloxy)-methyl7~4~
methylthio-Δ -cephem-4—carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 5 mMol des Produkts von Stufe (a) in 30 ml
wasserfreiem Dirnethoxyäthan wird bei -100C unter Stickstoff
mit 5 mMol Kalium-terx;.-butoxid versetzt und 2 Minuten gerührt.
Sodann werden 5 mMol Methanthiolsulfonsäuren^thyIester
in 3 ml Dirnethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde
bei 00C gerührt und sodann in ein Gemisch eines Puffers vom
pH-Wert 6,6, Chloroform und Eis gegossen. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
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265?381
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand an einer 61 cm langen Kieselgelsäule mit einem Durchmesser
von 5 cm mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert.
Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,89 g der Titelverbindung als Schaum mit folgenden Spektraldaten erhalten:
NMR-Spektrum (DCGl3)T 8,57 (9H,s,t-Butyl), 7,98, 7£2 (zwei
3H Singuletts,SCH3,OAC), 6,97 (1H,breit d,F-H), 5,52 (1H,d,
J=4-Hz,C-6), 5,38 (1H,q,J=4Hz,J=9Hz,C-7), 5,20 (2H1 breit 3,
0-3 Methylen), 3,4-3 (1H,breit s,J^ 0,5Hz,C-2) und 2,67 (15H,
m,aromatisch).
c) Bis-/Ζ^-Ζ^-ΖΓΐ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl/-2-/^acetyloxy )-methyl7-3,3-dimethoxy-1-propenyl7-3-/rtriphenyliaethyl
)-amin27-z^-oxo-2-azetidinyl7-thiQ7-quecksil"ber
Gemäß Beispiel 1 (a), jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des Produkts von Stufe (b) wird die Titelverbindung
mit folgenden Spektraleigenschaften erhalten: NMR-Spektrum (DCCl5) r 4,73 (1H,d, J=5Hz,C-2), 5,32, 5,42 (1H,
q,J=5Hz,J=8Hz,C-3), 5,02 (1H,s,-CH(°), 6,58. (3H5S1-OCH3),
6,80 (3H,s,-OCH3);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): I76O, I73O und I720 (Schulter)
cm" .
d-) 3-ZT-A-cetyloxy )-methyl7-2-methoxy-7-/CbriphenylmethyI )-
amino/-Δ -cephem-4—carbonsäure-tert.-butylester
In eine Suspension der Queksilberverbindung von Stufe (c.) in wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit
Schwefelwasserstoff bei 250C eingeleitet. Danach
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wird-das Re aktions gemisch durch. Kieselgur filtriert und das
Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
e ) 3-/TAcetyloxy )-methyl7-7-amino-2-methoxy- A^-cephem-4-
carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 0,5 mMol des Produkts von Stufe (d) und
0,1 ml konzentrierter Salzsäure in 10 ml Aceton wird 3 Stunden bei 25°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit Aceton u nd D'iäthylather versetzt. Es
wird das kristalline Hydrochlorid des 3-/(.Acet;7loxy )-meth;yl/-7-amino-2~methox;y~
Λ -cephem-4-carbonsäure-tert.-butylesters
erhalten. Das Hydrochlorid wird in einem Gemisch von Chloroform und Wasser suspendiert und der pH-V/ert mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
auf 7i5 eingestellt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung
.
f) 3-ZTAcetyloxy )-methyl7-2-methoxy-7-phenylacetylamino-Δ -
cephem—l·- carbonsäure -tert. -butylester
Das Produkt von Stufe (e) wird mit Phenylacetylchlorid gemäß
NL-OS 73.08 544 acyliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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iH
Beispiel 14
11-dimethyläthoxy)-carbonyl/-2-Zracetyloxy)-methy
l7-3»3~dimethoxy-1-propenyl7-3-ZÖtripheny lmethyl ).-amino7-4-oxo-2-azetidinyl7-thio/-quecksirber
Die in Beispiel 13 (c) erhaltene Verbindung kann auch folgendermaßen
hergestellt werden:
s·) 3-ZCAcetyloxy )-methyl7-2-methylthio~7-Z(triphenylmethy1 )-
s·) 3-ZCAcetyloxy )-methyl7-2-methylthio~7-Z(triphenylmethy1 )-
amino7-A^-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 308 mg (0,5 mMol) der in Beispiel 13 (b) erhaltenen
Verbindung in 8 ml wasserfreiem Dirnethoxyäthan wird
unter Stickstoff als Schutzgas mit 160 mg (0,5 mMol) Quecksilberacetat
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert, der Rückstand mit Benzol und Wasser versetzt, die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Es werden 309 mg eines Rückstandes erhalten,
der durch Chromatographie an zwei PQZF-Platten mit den Abmessungen
20 χ 40 cm χ 1 mm gereinigt wird. Als Laufmittel wird
das System Chloroform-Hexan (4:1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
b) Bis-ZZ^-Z^-ZO r1-dimethyläthoxy)-carbonyl7-2-Zracetyloxy)-methyi7-3i
3-dimethoxy-1-propenyl7-3-Z("fcripheny!methyl)-
aminQ/-4-oxo-2-azetidinyl/-thiQ/-quecksilber
Eine Lösung von 0,04 mMol des Produkts von Stufe (a) in 4 ml wasserfreiem Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas
und unter Rühren mit 0,04 mMol Quecksilberacetat versetzt.
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Nach.1 stündigem Rühren hei 25°C wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Benzol und Wasser versetzt, die Benzollösung viermal mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 22 mg eines Rückstandes erhalten, der durch Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel im System Chloroform-Hexan (4:1) gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft. Es
hinterbleiben 10 mg der Tite!verbindung als amorpher Feststoff.
2-Methoxy-3-methyl-7-phenylacetylaminosäure-2,2,2-trichloräthylester
a) 3-Methyl-7-triphenylmethylamino-A^--und A2 -cephem-4~
carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
Ein Gemisch von 0,039 Mol 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester,
0,039 Mol Triphenylmethylchlorid und 0,039 Mol Triäthylamin in 150 ml wasserfreiem
Methylenchlorid wird 4 Stunden bei 25°G unter Stickstoff als
Schutzgas gerührt. Danach xvird das Reaktionsgemisch mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 27,6 g der rohen Titelverbihdung
erhalten, die durch Chromatographie an Kieselgel in vier jeweils 61 cm langen Säulen mit einem Durchmesser
von 5 cm mit Chloroform als Laufmittel gereinigt wir.d.
In der Zone von 20 bis 50 cm wird das Produkt isoliert. Es
2 7I werden 18,9 g des Gemisches der Δ - und Δ^-Cephem-Verbin-
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dung■erhalten.
b) 3-Methyl-4-methylthio-7-triphenylmethylamino-A -cephem-
4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
Eine Lösung von 31,9 g (0,0545 Mol) des Produkts von Stufe (a)
in 200 ml wasserfreiem Diniethoxyäthan wird "bei -100C unter
Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 6,14 g (0,0545
Mol) Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das Gemisch wird 3 Minuten
gerührt und sodann rasch tropfenweise mit 6,87 S (0,0545 Mol) Methanthiolsulfonsäuremethylester in 30 ml
Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde
bei -100C gerührt. Sodann wird das dunkel rotbraun gefärbte
Reaktionsgemisch in ein Gemisch von Pufferlösung vom pH-Wert 6,6, Eis und Chloroform gegossen. Das Gemisch wird mehrmals
mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriuinsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 33,5 g der Titelverbindung als Schaum in
von 80 $>\
einer ReinheitY(bestimmt durch NMR-Spektroskopie) erhalten.
einer ReinheitY(bestimmt durch NMR-Spektroskopie) erhalten.
STMR-Spektrum (DCCl3)T 8,07 (3H,d,J=O,5Hz,C-3 Methyl), 7,90
(3H,s,SCH3), 6,93 (1H,breit, F-H), 5,50 (2H,breit s,C-6 und
C-7), 5,27 (2H,s,-CH2-CCl3), 3,85 (1H,d,J=O,5Hz,C-2), 2,6
(15 H,m,aromatisch).
c ) Bis-/Zi-Zi-Z(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonyl/-2-methyl-3,3-dimethoxy-1-propenyl?-3-/^tripheny
!methyl )-amino.7-4-oxo-2-azetidinyl/-thio/-quecksilber
Gemäß Beispiel 1 (a), jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des Produkts von Stufe (b), wird die Titelver-
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bindung mit folgenden Spektraleigenschaften erhalten:
NM-Spektrum (DCCl ) τ 3,16 (1H,breit d,C-2), \5,2 (1H,q,J=
5Hz,C-5), 5,03 (1H,s,-0H<^), 6,57 (3H1S5-OCH3), 6,?0 (3H,s,
-OCH )o; IR-Absorptions Spektrum (CHCl,) 1765 (breit) cm '.
d) 3-Methyl-2-methoxy-7-ZT'{;riPlienyImethy 1 )-amino/- Δ -_
cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthjlester
Die Umsetzung des Produkts von Stufe (c) mit Schwefelwasserstoff
gemäß Beispiel I3 (d) liefert die Titelverbindung.
e) 7-Amino-2-methoxy-3-methyl-A^-cephem-4— carbonsäure-2,2,2-trichloräthy!ester
Die Umsetzung des Produkts von Stufe (d) mit Salzsäure gemäß
Beispiel I3 (e) liefert die Titelverbindung.
f) 2-Methoxy-3-methyl-7-phenylacetylamino-Δ ^
carbonsäure-2,2,2-trichloräthjlester
Die Acylierung des Produkts von Stufe (e) mit Phenylacetylchlorid
gemäß HL-OS 73.08 544 liefert die Titelverbindung.
Beispiele 16 bis 20
Gemäß Beispiel I3 oder 14, jedoch unter Verwendung der in
2 'S
Spalte I aufgeführten Δ - oder Δ ^-Cephem-Yerbindung und
des in Spalte II aufgeführten Alkohols, wird die in Spalte III -aufgeführte Quecksilberverbindung erhalten. Die in Spalte
III aufgeführte Verbindung wird mit Schwefelwasserstoff gemäß Beispiel I3 (d) zu der in Spalte IV aufgeführten Verbindung
umgesetzt. Die in Spalte IV aufgeführte Verbindung
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5 28
wird -gemäß Beispiel 13 (e) und (f) in das entsprechende
7-Acy1-2-alkoxycephalosporin überführt.
Spalte I
.O>fcof-
or
/7 O
_N
S-R
COORn
Spalte II
HO-R1
Spalte III
H H c ι ι A
!OHC-N-C-C7
■ ί-ί
-Hg
OOR1
Spalte IV
C-N- k
COOR,
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-CH.
.-H
-C2H5
-C2H5
-CH.
-0-e-CH,
-H
Ti-C3H7
t-C4H9
19
-CH.
-CH-KO)) 2
-0-C-CH.
-CH-
20
-C2H5 -H
CO CX)
Beispiel 21
2-Methoxy-3-m.ethyl-7-ph.enylacety lamino- Δ -cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester
a ) Bis-/7^-/^-A.^, 1-dime thy läthoxy )-carbonyl7-2-methyl-3,3-dimethyl-i-propenyl/^-phthalimido-^-oxo^-azetidinyl/-thio7~quecksilber
Gemäß Beispiel 1 (a), jedoch unter Verwendung einer äquiva-
2 lenten Menge 4-Methylthio-7-phthalimido-3-methyl-Δ -cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester,
wird" die Titelverbindung mit folgenden Spektraleigenschaften erhalten:
HMR-Spektrum (DCCl )T 4,17 (1H,d,J=5Hz,C-2), 4,37 (1H,d,
J=5Hz,C-3), 4,47 (1H,s,-CH(q), 6,42 (3H,s,-0CH ), 6,50 (3H,s,
-OCH ).
b ) 2-Methoxy-3-methyl-7^phthalimido- A^-cephem-4-carbonsäure-
tert.-butyIe ste r
Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 13 (d) mit Schwefelwasserstoff zur Titelverbindung umgesetzt.
7.
c ) 2-Methoxy-3-methyl-7-amino- Δ ^-cephem-4-carbonsäure-
tert.-butylester
Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß J.im.Chem.Soc., Bd. 97
(1975), S. 5582-5583 unter Abspaltung der Phthalimidgruppe zur Titelverbindung umgesetzt.
709821 /1052
d) 2-Methoxy-3-methyl-7-phenylacetylamino-Δ *-cephem-4~
carbonsäure-tert .-butylester
Das Produkt von Stufe (c) wird gemäß KL-OS 73.08 544 mit
Phenylacetylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiele 22 bis 26
Gemäß Beispiel 21, jedoch unter Verwendung der in Spalte I
aufgeführten Δ - oder Δ^-Cephem-Verbindung und des in
Spalte II aufgeführten Alkohols wird die in Spalte III aufgeführte
Quecksilberverbindung erhalten. Die in Spalte III aufgeführte Verbindung wird sodann gemäß Beispiel 21 (b),
(c ) und (d) zu einem 7--Ä-cyl-2-älkoxycephalosporin umgesetzt.
709821/1052
Spalte I
or
OOR1
S-R
CH2-R2
CH2-R2
COORn
Spalte II
HO-R1
Spalte III
O o^ I
COOR1
COOR1
709821/1052
O .
-CH.
-0-C-CH-
-CH.
-CH-
-CH
-H
-o-l
CH.
-C2H5
"C2H5
-CH2-/O/"OCH3
-H
-CH-
-CH2-CCl3
O
-O-C-CH.
-O-C-CH.
-CH-
Claims (12)
- Patentansprüche5 2 ^P — NXc^C-CH2-R2 (I)in der R einen niederen Alkylrest, eine Diphe ny line thy 1-, 2,2,2-Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Kitrobenzylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe, R einen niederen Alkylrest und R^ eine Phthalimido- oder Triphenylmethylamiiiogruppe oder eine Gruppe der all-H Ogemeinen Formel i Ilö R^-C-C-N-J IX Hbedeutet, in der X ein Wasserstoffatom, eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe und R7. einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl·^st mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkadienylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-niederalkyl- oder eine durch ein oder zwei niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom substituierte, durch ein Kohlenstoffatom gebundene Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl- oder Tetra-709821/1052INSPECTED2, Z ß 523 81zalylgruppe darstellt, wobei X eine geschützte Amino-oder Hydroxylgruppe bedeutet, wenn R^ eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cycloalkadieny!gruppe darstellt.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ die Triphenylmethylaminogruppe bedeutet.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Rj- eine Methylgruppe bedeutet.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Phthalimidogruppe bedeutet.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 4- der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.-c-c-N-3 '
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in"H O der R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel -c-cX Hbedeutet und R2. eine Phenyl-* Phenoxy- oder 2-Thieny!gruppeund X ein Wasserstoffatom, die GruppeO" HO HO-0-C-CHCl2 , -N-C-O-C-f-CH3 ) ^der-N-cdarstellt, wobei X die GruppeO HO HO-0-C-CHCl2, -N-C-O-C-(-CH3) 3OUe^-N-C ist, wenn R3. eine Pheny!gruppe bedeutet.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in der Rj. eine Methylgruppe bedeutet.709821/1052
- 8. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der X ein Vasserstoffatom und R-, eine Phenylgruppe bedeutet
- 9. 7-Triphenylmethylamino- Δ -cephem-A-carbonsäureester der allgemeinen FormelCH2-R2in der E. einen niederen Alkylrest, eine Diphenylmethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Uitrobenzylgruppe, Ep ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe und E1- einen niederen Alkylrest "bedeutet.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 9 der angegebenen allgemeinen Formel, in der R1- eine Methylgruppe bedeutet.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VIS-R Roder 4COOR1(VI)in der R., Rp und R^_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, mit 1 bis 2 Äquivalenten Quecksilberacetat und einem Alkohol der allgemeinen Formel H1--OH, in709821/10522S52381der Rr- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels 5 bis 120 Minuten bei Temperaturen von O bis 800C umsetzt.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormelO-R'5f~*COOR1in der R^, R~ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und RV einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit überschüssigem Schwefelwasserstoff entweder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wenn Rc und RV gleich sind, oder in Gegenwart eines Alkohols der allgemeinen Formel RV-OH, wenn Rc und RV verschieden sind, 2 bis 60 Minuten bei Temperaturen von -40 bis +400C umsetzt.13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormel°"R5-Nnnri-DCOORin der R^, Rp und Rr die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel709821/1052CH2-R2in der E , R? und E die vorstehende Bedeutung haben, mit p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure hydrolysiert.709821/1062
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| US05/632,617 US4029645A (en) | 1975-11-17 | 1975-11-17 | Mercury intermediates useful in the preparation of 2-alkoxy cephalosporins |
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