DE3521722C2

DE3521722C2 -

Info

Publication number: DE3521722C2
Application number: DE3521722A
Authority: DE
Inventors: Joseph George Niantic New London County Conn. Us Lombardino; Anthony Groton New London County Conn. Us Marfat
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1984-06-21
Filing date: 1985-06-18
Publication date: 1988-09-15
Also published as: HU196214B; NO171727C; NL193192B; JPS6112692A; GB2160523B; SE8503109D0; IL75566A; HUT44564A; ZA854649B; ES544397A0; BE902682A; DK171110B1; DE3521722A1; FI852461L; ES8609333A1; NO852490L; AU4386485A; IE58135B1; ATA180785A; EG17534A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c] 1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid der Formel

Diese Verbindung ist ein oraler Vorwirkstoff der nicht- steroidalen entzündungshemmenden analgetischen Oxicame. Sie leitet sich vom Piroxicam ab.

Die zugehörigen Oxicame und deren Brauchbarkeit als entzündungshemmende und analgetische Mittel sind in den US-PS 35 91 584, 37 87 324, 38 22 258, 41 80 662 und 43 76 768 offenbart. Die US-PS 43 09 427 offenbart bestimmte Esterderivate von Piroxicam, N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, und seines N-(6-Methyl- 2-pyridyl)-Analogons, die brauchbare entzündungshemmende Mittel sind, insbesondere für topische Verabreichung. J. Med. Chem. 16, 44-48 (1973) offenbart N-Phenyl-4-acetoxy-2-methyl- 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid als mäßige entzündungshemmende Aktivität aufweisend, während die entsprechende 4-Hydroxy-Verbindung ausgeprägte Aktivität hatte.

Die US-PS 39 23 801 offenbart 5-Methyl-3-aryl-2H,5H-1,3- oxazino[5,6-c]1,2-benzothiazin-2,4-(3H)dion-6,6-dioxide mit entzündungshemmenden Eigenschaften, worin die 3-Aryl-Gruppe unter Phenyl und substituiertem Phenyl ausgewählt ist. Die Verbindungen dieser Druckschrift wurden durch Umsetzen des geeigneten 2-Methyl-4-hydroxy-2H-benzothiazin-3-carboxanilid- 1,1-dioxids mit z. B. einem Chloroformester, wie Ethylchlorformiat, in Gegenwart einer Alkalimetallbase und Zusammenbringen der anfallenden Zwischenstufe

worin Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl und M⁺ ein Alkalimetallkation ist, mit einer Säure zwecks Cyclisierung hergestellt.

Aus der EP 99 770 ist ein Verfahren zur Herstellung von Oxazinobenzothiazin-6,6-dioxiden bekannt bei dem man eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

[Het-N=C=O]

umsetzt, die in situ durch thermische Zersetzung einer Verbindung der Formel

gewonnen wird.

Aus der US-PS 39 23 801 ist ein Verfahren zur Herstellung einschlägiger Verbindungen bekannt, bei dem man das gleiche Ausgangsmaterial wie beim vorliegenden Verfahren mit einem Haloameisensäureester, vorzugsweise einem Alkylchloroformiat der Formel

in Gegenwart einer Alkalimetallbase, vorzugsweise einem Alkalimetallhydrid zu einem Zwischenprodukt umsetzt, das entweder isoliert und als Solvat weiterverarbeitet oder ohne Isolierung verwendet wird. In jedem Fall ist jedoch eine zusätzliche Verfahrensstufe erforderlich, in der die erhaltene Zwischenverbindung in Gegenwart einer Säure erhitzt wird.

In J. Med. Chem. 16 (1973) 44 bis 48 wird im experimentiellen Teil ein Verfahren zur Herstellung einer analogen Verbindung offenbart, wobei jedoch die Reaktionsmischung während 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid der Formel

mit wenigstens einer äquimolaren Menge Phosgen in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und von einem oder zwei Moläquivalenten eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von 0 bis 25°C umgesetzt wird.

Das neue Verfahren erfolgt in einer einzigen Stufe unter milden Bedingungen.

Beispiele für geeignete reaktionsinerte organische Lösungsmittel zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren umfassen acyclische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan und Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dibromethan; Ether, wie Ethyl- oder Isopropylether und Tetrahydrofuran; und Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Solche besonders bevorzugten Lösungsmittel sind Toluol, Methylendichlorid, Ethylether, Tetrahydrofuran und Ethylacetat, und aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit ist Methylendichlorid besonders bevorzugt.

Geeignete säurebindende Mittel sind jene basischen Verbindungen, die den bei der Reaktion gebildeten Chlorwasserstoff binden, aber kein unerwünschtes Nebenprodukt mit dem Phosgen unter den angewandten Bedingungen bilden. Beispiele für geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine, wie die Trialkylamine mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen, Dialkylarylamine und Alkyldiarylamine mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Aralkyldialkylamine mit 9 bis 30 Kohlenstoffatomen, N- Alkyl-heterocyclische Amine mit 6 bis 25 Kohlenstoffatomen; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -bicarbonate und Erdalkalimetalloxide oder -hydroxide. Besonders bevorzugte säurebindende Mittel sind Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Calciumoxid, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und N-Methylpiperidin. Ganz besonders bevorzugt ist Triethylamin.

Theoretisch sind das Phosgen, und die Ausgangsverbindung in äquimolaren Mengen erforderlich. In der Praxis jedoch wird gewöhnlich ein molarer Überschuß des Phosgens eingesetzt, um vollständige Umsetzung und minimale Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu gewährleisten. Typischerweise wird ein molarer Überschuß vom etwa 1- bis 10fachen mit guten Ergebnissen angewandt.

Während das erfindungsgemäße Verfahren durch Zugabe des Phosgens zu einer Lösung des Ausgangs-Oxicams und säurebindenden Mittels in reaktionsinertem Lösungsmittel zufriedenstellend verläuft, erfolgt die Zugabe bevorzugt in umgekehrter Reihenfolge, d. h., die Lösung des Ausgangs-Oxicams und säurebindenden Mittels wird zu dem bei der gewünschten Temperatur gehaltenen Phosgen gegeben.

Unter den milden Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens bildet sich das gewünschte Produkt leicht in kurzer Zeit und wird nach dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannten Standardmethoden isoliert und gereinigt. Beispielsweise wird das gewünschte Produkt durch Filtrieren des Reaktionsgemischs, Waschen des gesammelten Feststoffs mit Lösungsmittel zum Entfernen von Verunreinigungen erhalten. Die Rohprodukte werden leicht gereinigt, z. B. durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie.

Die Zielverbindung ist nicht sauer, da der enolische Sauerstoff verestert ist. Da sie jedoch ein basisches Stickstoffatom aufweist, ist sie zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt, und die Herstellung solcher Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gehören zur Erfindung. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, 2-Naphthalinsulfon-, Bromwasserstoff- und Phosphorsäure.

Das Oxicam, welches man als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren benötigt, steht nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden zur Verfügung; siehe z. B. die oben erwähnten Literaturstellen zu Oxicamen.

Beispiel 5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]1,2-benzothiazin- 2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid

Zu einer Lösung von 5,0 g (15 mMol) N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy- 2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) in 100 ml trockenem Methylendichlorid wurden 2,5 ml (16,5 mMol) wasserfreies Triethylamin bei Raumtemperatur gegeben. Die anfallende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer eiskalten Lösung von 5,0 g (50 mMol) Phosgen in 80 ml Methylendichlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch bei 0°C eine Stunde, dann bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, wiederum mit Methylendichlorid, Ethylacetat, Wasser und Hexan gewaschen. Der gewaschene Feststoff wurde in Luft getrocknet, um 3,0 g (56%) Produkt (eine beträchtliche Produktmenge ging aufgrund des Waschens mit Methylendichlorid und Ethylacetat verloren, da das Produkt in diesen Lösungsmitteln und ihren Gemischen etwas löslich ist) zu liefern, das homogen war, wie durch Kieselgel- Dünnschichtchromatographie bestimmt (R_f 0,4, Methylendichlorid/ Ethylacetat, 80/20). Eine Probe wurde aus Aceton umkristallisiert, Schmp. 263-265°C.

Massenspektrum (hochauflösend M/e: M⁺ 357,0359 (theoretisch 357,0410).

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1710 und 1790. 250 MHz ¹H-NMR(CDCl₃), ppm ( δ ): 3,22 (s, 3H), 7,2-8,1 (m, 8H).

Analyse für C₁₆H₁₁N₂O₅S:

gef.:C 53,78 H 3,10 N 11,76 ber.:C 53,66 H 3,26 N 11,74

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-3-(2-pyridyl)- 2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion- 6,6-dioxid der Formel dadurch gekennzeichnet, daß N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2- methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid der Formel mit wenigstens einer äquimolaren Menge Phosgen in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und von einem oder zwei Moläquivalenten eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von 0 bis 25°C umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Triethylamin verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Molüberschuß an Phosgen verwendet.