DE1670679B2

DE1670679B2 - 4h-3,1-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1670679B2
Application number: DE19661670679
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr.; Seidl Günther Dr.; 6000 Frankfurt; Hoffmann Irmgard Dr. 6232 Bad Soden Kuch
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Priority date: 1965-06-03
Filing date: 1966-03-22
Publication date: 1973-03-22
Also published as: NO119681B; FR5710M; US3417085A; DE1670680A1; DE1670679A1; FR5709M; IL25858A; DE1670681A1; ES327432A1; BR6680180D0; NL6607386A; DE1670677A1; GB1152486A; DE1545820A1; DE1670679C3; BE682070A; CH496724A

Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
^0

benzoxazin.

3. 2-Athylamino-4-phenyl-4H-3,l-benzoxazin.

4. Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderivaten der allgemeinen Formel I

NHR

35

R.

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

NH,

II

55 Urethanen unter Zusatz von Säuren umsetzt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formd IV

in der R, R₁, R₂ und X die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Schwermetalloxyden oder Schwermetallsalzen umsetzt, wobei man, falls X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitig oder anschließend mit Säure behandelt, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V

Y-C=N V

in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säurebehandlung umsetzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

C —NH-CO —R'
O

VI

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überfuhrt

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III

65

U=C=N-R

III

in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Psychopharmaka, insbesondere Tranquilizer, au! verschiedenen heterocyclischen Verbindungsklasset sind bereits bekannt, dagegen sind Benzoxazine mil derartigen pharmakologischen Eigenschaften bishei nicht bekanntgeworden. In Ber. dtsch. ehem. Ges. 2i (1889), S. 2933, ist das 2-Äthylamino-4H-3,l-benzox azin beschrieben, dieses hat jedoch keine therapeutiscl verwertbaren psychotropen Eigenschaften.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dai 2-Amino-4-phenyl-4H-3,l-benzoxazine und derer

Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sowohl zentral depressive, tranquüisielende, noradrenalverstärkende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit bei geringer Toxizität besitzen. Man erhält diese Verbindungen der allgemeinen Formel I

NHR

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, in dem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

Y—C=N V

in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säurebehandlung ίο umsetzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

C — NH- CO — R'
O

20

= C=N-R

in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Urethanen unter Zusatz von Säuren umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

NH — C — NHR

25

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen II oder organischen Säuren in ihre Salze überfuhrt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ihrer Salze mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Temperaturen von O bis 200⁰C, vorzugsweise 20 bis 13O⁰C. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und -äthyläther, Di- und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Tuluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.

Die intermediär gebildeten Harnstoffderivate, die sich auch als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Harnstoffderivate mit anorganischen oder organischen Säuren in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Maßgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.

Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiteren Grenzen variierbar.

Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschließende Behandlung mit Alkali in die freien Basen übergeführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.

Z<i den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R — N = C = S, wobei R die oben definierte Bedeuiung besitzt, umsetzt Hierfür können Isothiocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, Isocyanat verwendet werden. Weiterhin kommen an Stelle der Isothiocyanate auch Isothiocyanatbildner (vgL Houben-Weyi »Metheden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. 9, S. 867 bis 878) wie die entsprechenden Thiourethane oder Dithiocarbaminsäureester in Betracht.

Die Entschwefelung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Umsetzung mit schwefeldbspaltenden Mitteln wie Schwermetall-. oxyden oder Schwermetallsalzen, z. B. Quecksilberoxyd, Silberoxyd, Bleioxyd, Arsentrioxyd, Bleiacetat, Silbernitrat, Quecksilberchlorid. Hierbei intermediär entstehende Carbodiimide werden im allgemeinen nicht isoliert, sie gehen z. B. im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, unter den Reaktionsbedingungen leicht in die Verfahrensprodukte über, während bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV. in der X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitige oder anschließende Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren erforderlich ist.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C. vorzugsweise 50 bis 12O⁰C durchgeführt; die Reaktionszeiten variieren zwischen 15 Minuten und 30 Stunden.

Als Reaktionsmedium werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan. ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und äthyläther. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen sowie Aceton oder Schwefelkohlenstoff oder deren Gemische verwendet, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten und -produkte bestimmt wird.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen nach c) wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen, z. B. Alkali- und Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wie Natriumacetat, Alkali- und Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxyden bei Temperaturen vor. -20 bis 100⁰C und Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Als Lösungs- und Verdünnungsmittel dienen wäßrige und nichtwäßrige organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol. Äther wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate gehen durch Behandlung mit Säuren unter Ringschluß in die Verfahrensprodukte über.

Zu den für die Umsetzung nach d) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in üblicher Weise acyliert oder mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter Verwendung wasserabspaltender Mittel, z. B. Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder ChlorameisensäureäthyiCster, im Gemisch mit tertiären Aminen, wie Triäthylamin oder Pyridin, umsetzt

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in üblicher Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Verfahrensprodukten reduziert. Man arbeitet in indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von 0⁰C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogen wasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure., Propionsäure, Milchsäure, GIykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure. Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Hydroxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist. Außerdem kann im nachstehend angegebenen Tetrabenazin-Test eine interessante antikataleptische Wirkung nachgewiesen werden.

Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexanhydro-11 b H-benzo[«]-chinolizin (Tetrabenazin) ausgelösten Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation der von S u 1 s e r et al (Fed. Proc. 19 [I960], S. 268. u. Ann. N. Y. Acad. Sei. 96 [1962], S. 279) beschriebenen Versuchsordnung geprüft.

Die in dem obenerwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (N i e s c h u 1 z, O., et al: Arzneimittelforschung 6 [1956], S. 651) geprüft; die Narkoseverlängerung durch Vergleich der Dauer der Hexobarbitalnarkose bei Kontrolltieren und Tieren, die mit der Testsubstanz vorbehandelt worden waren. Die zeitliche Differenz wurde in Prozent berechnet.

Die in Tabelle I angegebenen Vergleichsdaten zeigen, daß die Verfahrensprodukte in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,l-benzoxazin und 2 - Methyl - 2 - propyl -1,3 - propandiol - di - carbamat deutlich überlegen sind. So ist z. B. das verfahrensgemäß hergestellte 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin wesentlich weniger toxisch als die erste Vergleichssubstanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazol antikataleptische Eigenschaften sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Auch die anderen Verfahrensprodukte zeigen bei günstigerer Toxizität überlegene sedative Eigenschaften.

Tabelle 1 Verbindung

2-Äthyl-

amino-

4H-3,l-benz-

oxazin

2-Methyl-2-propyl-
1,3-propandioi-di-carb-

amat

Beispiel 3 ..
Beispiel 1 ..
Beispiel 3 a
Beispiel 3 b
Beispiel 3 c
Beispiel 4 ..
Beispiel 2 ..

DL₃₀ Maus

p.o. mg/kg n = 20

320

1900

500

>1200

600

300

600

1000

Somnolenz-Test,

Maus p.o. Max.-Wert nach

10 mg/kg π = 10 + Kontrollen

±0

±0
80%
80%
50%
60%
50%
70%
60%

Verlängerung

der Hexobar-

bitalnarkose

nach 100 mg/kg

p.o. η = 10

+ Kontrollen

30%

60%
50%
50%
50%
70%
60%
80%
50%

Beispiel 1

2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1 -benzoxazin

a) Eine Lösung von 40 g 2-Aminobenzhydrol in 500 ml Äther wird mit 35 g Äthylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man etwa ²/₃ des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Man erhält auf diese Weise 51 g reinen N-Äthyl-N'-[2-(a-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoffvom Schmelzpunkt 119 bis 121°C.

b) 28,6 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden mit 40 g Quecksilberoxid 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 2-Äthylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin als hellgelbes Ul, welches nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Zur weiteren Reinigung chromatographiert man die Verbindung an neutralem Aluminiumoxid, Aktivität II, unter Verwendung von Benzol/Petioläther 1:1 sowie Benzol als Elutionsmittel und erhält 17,5 g (69% der Theorie) farblos Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78° C (aus Hexan).

Beispiel 2
2-Äthylamino-4-phenyl-6-brom-4 H-3,1 -benzoxazin

a) Durch Umsetzung von 28 g 5-Brom-2-ammobenzhydrol mit 17 g Äthylsenföl in 200 ml Äther analog Beispiel 1 a) werden 29 g (79% der Theorie) N-Äthyl-N'-[4-broui - 2-(a-hydroxybenzyl)] -phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 148 bis 150⁰C gewonnen.

b) 18 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden mit 22 g Quecksilberoxid in 250 ml Äthanol 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Hierbei hinterbleibt 2-ÄÄyIanimo-4-phenyl-6-brom-4H-3,l-benzoxazin als farbloses Ul, welches bald kristallin erstarrt Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 13,5 g (82% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 128 bis 129° C.

Beispiel 3
2-Methylamino^phenyl-o-chloM H-3,1 -benzoxazin

In Analogie zu Beispiel 2b) erhält man aus 31 g nach deutscher Patentschrift Nr. 1 545 820 Beispie! 5a) hergestelltem N-Methyl-N'-[4-chlor-2-(a-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoff21 g(77%derTheorie)2-Methylamino^-phenyl-o-chloMH-S.l-benzoxazin vom Schmelzpunkt 149 bis 150° C (aus Benzol/Petroläther).

In analoger Weise können ferner die folgenden Verbindungen gewonnen werden:

a) 2 - Äthylamino - 4 - (p - methoxyphenyl) - 6 - chlor-4H-3,1-benzoxazin, Schmp. 106 bis 108^uC (aus Petroläther),

b) 2-IsopropyIamino-4-phenyI-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin, Schmp. 118 bis 119° C (aus Petroläther),

c) 2 - Äthylamino - 4 - (o - chlorphenyl) - 6 - chlor-4H-3,1-benzoxazin, Schmp. 109 bis IH⁰C (aus Petroläther).

Beispiel 4
2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin

a)32 g des nach der deutschen Patentschrift 1 545 820 Beispiel 6a) hergestellten N-Äthyl-N'-[4-chlor-2-(«- hydroxybenzyl)]-phenylthiohamstoffs werden wie im Beispiel 2 b) mit Quecksilberoxid umgesetzt, wobei man 27 g (94% der Theorie) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124 bis 125° C erhält

b) 18 g des in a) genannten Thioharnstoffs werden mit 23 g Silberoxid in 250 ml Äthanol 45 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht Man filtriert heiß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch mehrmaliges Extrahieren des öligen Rückstands mit heißem Petroläther lassen sich 11 g (77% der Theorie) 2-Äthylamino-4-pheπyl-6-chlor-4H-3,lbenzoxazin vom Schmelzpunkt 124 bis 125° C gewinnen.

Beispiel 5

2-Amin o-4-pheny l-o-chlor^ H-3,1 -benzoxazin

a) In eine Lösung von 70,2 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol in 300 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 30 g Kaliumcyanat portionsweise während etwa 15 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt Der ausgefallene N - [4 - Chlor - 2 - (n - hydroxybenzyl)] - phenylharnstoff wird nach 2 bis 3 Stunden abgesaugt, mit Wasser

SS gewaschen, getrocknet und aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält danach 61,5 g (74% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 159° C.

b) 14 g des nach a) hergestellten Harnstoffs werden mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 bis 10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend rasch abgekühlt Man verdünnt mit Wasser, dekantiert ab, nimmt den halbfesten Rück stand mit Methylenchlorid auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge. Die Mtfhylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das biaterbleibende rohe 2-Ammo-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1 -benzoxazin wird an-

schließend in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C kristallisiert. Ausbeute: 12 g (69% der Theorie). Durch Schütteln des Oxalats mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 133 bis 134° C schmilzt.

Beispiel 6
2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1 -benzoxazin

a) Einer Lösung von 20 g 2-Aminobcnzhydrol in 200 ml Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung 7,1 g frisch destilliertes Äthylisocyanat in 30 ml Chloroform während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibende bräunliche öl wird in heißem Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit Petroläther versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 19 g (70% der Theorie) N-Äthyl-N'-[2-(ra-hydroxybenzyl)]-phenylharnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 134° C aus.

b) Eine Suspension von 13,5 g des nach a) hergestellten Harnstoffs in 100 ml Äthanol wird unter Rühren mit 17,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschließend 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Aus der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels 2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1 -benzoxazin als gelbliches öl. Durch Umiösen aus Hexan werden 7,2 g (57% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78 C erhalten, die mit der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergeben.

Beispiel 7
2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin

a) 13 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1 -benzoxazin werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 100 ml Acetanhydrid eingetragen. Nach anfänglicher Lösung scheidet sich bald die Acetylverbindung als kristalliner Niederschlag ab. Man kühlt noch 1 bis 2 Stunden in Eis, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit wenig Äther nach. Auf diese Weise lassen sich 11g (73% der Theorie) reines 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C gewinnen.

b) Einer Lösung von 26 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren und Eiskühlung 9 ml Acetylchlorid langsam zugetropft. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 0⁰C und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schließlich in etwa 21 Wasser gegossen. Sobald der anfangs etwas harzige

ίο Niederschlag fest geworden ist, wird er durch Absaugen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 25,5 g (85% der Theorie) 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C.

c) 15 g der nach a) oder b) erhaltenen Verbindung werden mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Äther reduziert. Nach lV₂stündigem Kochen unter Rühren und Rückfluß wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser zersetzt und das ausgefallene Aluminiumhydroxid abfiltrierL Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Petroläther erhält man 11 g (76% der Theorie) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124° C, die mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktserniedrigung geben.

Beispiel 8

2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin

Einer Lösung von 5,2 g Bromcyan in 180 ml Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 11,7g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol und 4 g wasserfreies Natriumacetat in 180 ml Methanol langsam zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung liefert beim Eindampfen ein braunes öl, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 5,1 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als Oxalat gewinnen lassen. Die Substanz schmilzt, aus Äthanol/ Äther umkristallisiert, bei 167 bis 168°C unter Zersetzung und ist identisch mit der in Beispiel 5 angegebenen Verbindung.

Claims

Patentansprüche:

1. 4H-3,1-Benzoxazinderivate der allgemeinen Formel I

NHR

IO

15