DE1670679B2 - 4h-3,1-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

4h-3,1-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE1670679B2
DE1670679B2 DE19661670679 DE1670679A DE1670679B2 DE 1670679 B2 DE1670679 B2 DE 1670679B2 DE 19661670679 DE19661670679 DE 19661670679 DE 1670679 A DE1670679 A DE 1670679A DE 1670679 B2 DE1670679 B2 DE 1670679B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
benzoxazine
general formula
phenyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19661670679
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670679A1 (de
DE1670679C3 (de
Inventor
Heinz Dr.; Seidl Günther Dr.; 6000 Frankfurt; Hoffmann Irmgard Dr. 6232 Bad Soden Kuch
Original Assignee
Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt filed Critical Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Publication of DE1670679A1 publication Critical patent/DE1670679A1/de
Publication of DE1670679B2 publication Critical patent/DE1670679B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1670679C3 publication Critical patent/DE1670679C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/14—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Check Valves (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
^0
benzoxazin.
3. 2-Athylamino-4-phenyl-4H-3,l-benzoxazin.
4. Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderivaten der allgemeinen Formel I
NHR
35
R.
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
NH,
II
55 Urethanen unter Zusatz von Säuren umsetzt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formd IV
in der R, R1, R2 und X die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Schwermetalloxyden oder Schwermetallsalzen umsetzt, wobei man, falls X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitig oder anschließend mit Säure behandelt, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V
Y-C=N V
in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säurebehandlung umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
C —NH-CO —R'
O
VI
in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überfuhrt
in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III
65
U=C=N-R
III
in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Psychopharmaka, insbesondere Tranquilizer, au! verschiedenen heterocyclischen Verbindungsklasset sind bereits bekannt, dagegen sind Benzoxazine mil derartigen pharmakologischen Eigenschaften bishei nicht bekanntgeworden. In Ber. dtsch. ehem. Ges. 2i (1889), S. 2933, ist das 2-Äthylamino-4H-3,l-benzox azin beschrieben, dieses hat jedoch keine therapeutiscl verwertbaren psychotropen Eigenschaften.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dai 2-Amino-4-phenyl-4H-3,l-benzoxazine und derer
Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sowohl zentral depressive, tranquüisielende, noradrenalverstärkende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit bei geringer Toxizität besitzen. Man erhält diese Verbindungen der allgemeinen Formel I
NHR
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, in dem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
c) Verbindungen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V
Y—C=N V
in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säurebehandlung ίο umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
C — NH- CO — R'
O
20
in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III
= C=N-R
in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Urethanen unter Zusatz von Säuren umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
NH — C — NHR
in der R, R1, R2 und X die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Schwermetalloxyden oder Schwermetallsalzen umsetzt, wobei man, falls X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitig oder anschließend mit Säure behandelt, oder
25
in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen II oder organischen Säuren in ihre Salze überfuhrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ihrer Salze mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Temperaturen von O bis 2000C, vorzugsweise 20 bis 13O0C. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und -äthyläther, Di- und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Tuluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Die intermediär gebildeten Harnstoffderivate, die sich auch als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Harnstoffderivate mit anorganischen oder organischen Säuren in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Maßgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.
Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiteren Grenzen variierbar.
Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschließende Behandlung mit Alkali in die freien Basen übergeführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.
Z<i den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R — N = C = S, wobei R die oben definierte Bedeuiung besitzt, umsetzt Hierfür können Isothiocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, Isocyanat verwendet werden. Weiterhin kommen an Stelle der Isothiocyanate auch Isothiocyanatbildner (vgL Houben-Weyi »Metheden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. 9, S. 867 bis 878) wie die entsprechenden Thiourethane oder Dithiocarbaminsäureester in Betracht.
Die Entschwefelung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Umsetzung mit schwefeldbspaltenden Mitteln wie Schwermetall-. oxyden oder Schwermetallsalzen, z. B. Quecksilberoxyd, Silberoxyd, Bleioxyd, Arsentrioxyd, Bleiacetat, Silbernitrat, Quecksilberchlorid. Hierbei intermediär entstehende Carbodiimide werden im allgemeinen nicht isoliert, sie gehen z. B. im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, unter den Reaktionsbedingungen leicht in die Verfahrensprodukte über, während bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV. in der X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitige oder anschließende Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren erforderlich ist.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 bis 2000C. vorzugsweise 50 bis 12O0C durchgeführt; die Reaktionszeiten variieren zwischen 15 Minuten und 30 Stunden.
Als Reaktionsmedium werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan. ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und äthyläther. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen sowie Aceton oder Schwefelkohlenstoff oder deren Gemische verwendet, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten und -produkte bestimmt wird.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen nach c) wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen, z. B. Alkali- und Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wie Natriumacetat, Alkali- und Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxyden bei Temperaturen vor. -20 bis 1000C und Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Als Lösungs- und Verdünnungsmittel dienen wäßrige und nichtwäßrige organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol. Äther wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate gehen durch Behandlung mit Säuren unter Ringschluß in die Verfahrensprodukte über.
Zu den für die Umsetzung nach d) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in üblicher Weise acyliert oder mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter Verwendung wasserabspaltender Mittel, z. B. Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder ChlorameisensäureäthyiCster, im Gemisch mit tertiären Aminen, wie Triäthylamin oder Pyridin, umsetzt
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in üblicher Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Verfahrensprodukten reduziert. Man arbeitet in indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von 00C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogen wasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure., Propionsäure, Milchsäure, GIykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure. Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Hydroxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist. Außerdem kann im nachstehend angegebenen Tetrabenazin-Test eine interessante antikataleptische Wirkung nachgewiesen werden.
Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexanhydro-11 b H-benzo[«]-chinolizin (Tetrabenazin) ausgelösten Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation der von S u 1 s e r et al (Fed. Proc. 19 [I960], S. 268. u. Ann. N. Y. Acad. Sei. 96 [1962], S. 279) beschriebenen Versuchsordnung geprüft.
Die in dem obenerwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (N i e s c h u 1 z, O., et al: Arzneimittelforschung 6 [1956], S. 651) geprüft; die Narkoseverlängerung durch Vergleich der Dauer der Hexobarbitalnarkose bei Kontrolltieren und Tieren, die mit der Testsubstanz vorbehandelt worden waren. Die zeitliche Differenz wurde in Prozent berechnet.
Die in Tabelle I angegebenen Vergleichsdaten zeigen, daß die Verfahrensprodukte in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,l-benzoxazin und 2 - Methyl - 2 - propyl -1,3 - propandiol - di - carbamat deutlich überlegen sind. So ist z. B. das verfahrensgemäß hergestellte 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin wesentlich weniger toxisch als die erste Vergleichssubstanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazol antikataleptische Eigenschaften sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Auch die anderen Verfahrensprodukte zeigen bei günstigerer Toxizität überlegene sedative Eigenschaften.
Tabelle 1 Verbindung
2-Äthyl-
amino-
4H-3,l-benz-
oxazin
2-Methyl-2-propyl-
1,3-propandioi-di-carb-
amat
Beispiel 3 ..
Beispiel 1 ..
Beispiel 3 a
Beispiel 3 b
Beispiel 3 c
Beispiel 4 ..
Beispiel 2 ..
DL30 Maus
p.o. mg/kg n = 20
320
1900
500
>1200
>1200
600
300
600
1000
Somnolenz-Test,
Maus p.o. Max.-Wert nach
10 mg/kg π = 10 + Kontrollen
±0
±0
80%
80%
50%
60%
50%
70%
60%
Verlängerung
der Hexobar-
bitalnarkose
nach 100 mg/kg
p.o. η = 10
+ Kontrollen
30%
60%
50%
50%
50%
70%
60%
80%
50%
Beispiel 1
2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1 -benzoxazin
a) Eine Lösung von 40 g 2-Aminobenzhydrol in 500 ml Äther wird mit 35 g Äthylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man etwa 2/3 des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Man erhält auf diese Weise 51 g reinen N-Äthyl-N'-[2-(a-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoffvom Schmelzpunkt 119 bis 121°C.
b) 28,6 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden mit 40 g Quecksilberoxid 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 2-Äthylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin als hellgelbes Ul, welches nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Zur weiteren Reinigung chromatographiert man die Verbindung an neutralem Aluminiumoxid, Aktivität II, unter Verwendung von Benzol/Petioläther 1:1 sowie Benzol als Elutionsmittel und erhält 17,5 g (69% der Theorie) farblos Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78° C (aus Hexan).
Beispiel 2
2-Äthylamino-4-phenyl-6-brom-4 H-3,1 -benzoxazin
a) Durch Umsetzung von 28 g 5-Brom-2-ammobenzhydrol mit 17 g Äthylsenföl in 200 ml Äther analog Beispiel 1 a) werden 29 g (79% der Theorie) N-Äthyl-N'-[4-broui - 2-(a-hydroxybenzyl)] -phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 148 bis 1500C gewonnen.
b) 18 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden mit 22 g Quecksilberoxid in 250 ml Äthanol 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Hierbei hinterbleibt 2-ÄÄyIanimo-4-phenyl-6-brom-4H-3,l-benzoxazin als farbloses Ul, welches bald kristallin erstarrt Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 13,5 g (82% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 128 bis 129° C.
Beispiel 3
2-Methylamino^phenyl-o-chloM H-3,1 -benzoxazin
In Analogie zu Beispiel 2b) erhält man aus 31 g nach deutscher Patentschrift Nr. 1 545 820 Beispie! 5a) hergestelltem N-Methyl-N'-[4-chlor-2-(a-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoff21 g(77%derTheorie)2-Methylamino^-phenyl-o-chloMH-S.l-benzoxazin vom Schmelzpunkt 149 bis 150° C (aus Benzol/Petroläther).
In analoger Weise können ferner die folgenden Verbindungen gewonnen werden:
a) 2 - Äthylamino - 4 - (p - methoxyphenyl) - 6 - chlor-4H-3,1-benzoxazin, Schmp. 106 bis 108uC (aus Petroläther),
b) 2-IsopropyIamino-4-phenyI-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin, Schmp. 118 bis 119° C (aus Petroläther),
c) 2 - Äthylamino - 4 - (o - chlorphenyl) - 6 - chlor-4H-3,1-benzoxazin, Schmp. 109 bis IH0C (aus Petroläther).
Beispiel 4
2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
a)32 g des nach der deutschen Patentschrift 1 545 820 Beispiel 6a) hergestellten N-Äthyl-N'-[4-chlor-2-(«- hydroxybenzyl)]-phenylthiohamstoffs werden wie im Beispiel 2 b) mit Quecksilberoxid umgesetzt, wobei man 27 g (94% der Theorie) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124 bis 125° C erhält
b) 18 g des in a) genannten Thioharnstoffs werden mit 23 g Silberoxid in 250 ml Äthanol 45 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht Man filtriert heiß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch mehrmaliges Extrahieren des öligen Rückstands mit heißem Petroläther lassen sich 11 g (77% der Theorie) 2-Äthylamino-4-pheπyl-6-chlor-4H-3,lbenzoxazin vom Schmelzpunkt 124 bis 125° C gewinnen.
Beispiel 5
2-Amin o-4-pheny l-o-chlor^ H-3,1 -benzoxazin
a) In eine Lösung von 70,2 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol in 300 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 30 g Kaliumcyanat portionsweise während etwa 15 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt Der ausgefallene N - [4 - Chlor - 2 - (n - hydroxybenzyl)] - phenylharnstoff wird nach 2 bis 3 Stunden abgesaugt, mit Wasser
SS gewaschen, getrocknet und aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält danach 61,5 g (74% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 159° C.
b) 14 g des nach a) hergestellten Harnstoffs werden mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 bis 10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend rasch abgekühlt Man verdünnt mit Wasser, dekantiert ab, nimmt den halbfesten Rück stand mit Methylenchlorid auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge. Die Mtfhylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das biaterbleibende rohe 2-Ammo-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1 -benzoxazin wird an-
schließend in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C kristallisiert. Ausbeute: 12 g (69% der Theorie). Durch Schütteln des Oxalats mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 133 bis 134° C schmilzt.
Beispiel 6
2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1 -benzoxazin
a) Einer Lösung von 20 g 2-Aminobcnzhydrol in 200 ml Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung 7,1 g frisch destilliertes Äthylisocyanat in 30 ml Chloroform während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibende bräunliche öl wird in heißem Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit Petroläther versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 19 g (70% der Theorie) N-Äthyl-N'-[2-(ra-hydroxybenzyl)]-phenylharnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 134° C aus.
b) Eine Suspension von 13,5 g des nach a) hergestellten Harnstoffs in 100 ml Äthanol wird unter Rühren mit 17,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschließend 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Aus der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels 2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1 -benzoxazin als gelbliches öl. Durch Umiösen aus Hexan werden 7,2 g (57% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78 C erhalten, die mit der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergeben.
Beispiel 7
2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin
a) 13 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1 -benzoxazin werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 100 ml Acetanhydrid eingetragen. Nach anfänglicher Lösung scheidet sich bald die Acetylverbindung als kristalliner Niederschlag ab. Man kühlt noch 1 bis 2 Stunden in Eis, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit wenig Äther nach. Auf diese Weise lassen sich 11g (73% der Theorie) reines 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C gewinnen.
b) Einer Lösung von 26 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren und Eiskühlung 9 ml Acetylchlorid langsam zugetropft. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 00C und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schließlich in etwa 21 Wasser gegossen. Sobald der anfangs etwas harzige
ίο Niederschlag fest geworden ist, wird er durch Absaugen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 25,5 g (85% der Theorie) 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C.
c) 15 g der nach a) oder b) erhaltenen Verbindung werden mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Äther reduziert. Nach lV2stündigem Kochen unter Rühren und Rückfluß wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser zersetzt und das ausgefallene Aluminiumhydroxid abfiltrierL Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Petroläther erhält man 11 g (76% der Theorie) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124° C, die mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktserniedrigung geben.
Beispiel 8
2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
Einer Lösung von 5,2 g Bromcyan in 180 ml Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 11,7g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol und 4 g wasserfreies Natriumacetat in 180 ml Methanol langsam zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung liefert beim Eindampfen ein braunes öl, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 5,1 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als Oxalat gewinnen lassen. Die Substanz schmilzt, aus Äthanol/ Äther umkristallisiert, bei 167 bis 168°C unter Zersetzung und ist identisch mit der in Beispiel 5 angegebenen Verbindung.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4H-3,1-Benzoxazinderivate der allgemeinen Formel I
NHR
IO
15
DE1670679A 1965-06-03 1966-03-22 4H-3,1-Benzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1670679C3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0046229 1965-06-03
DEF0048687 1966-03-18
DEF0048726 1966-03-22
DEF0048738 1966-03-23
DEF0048739 1966-03-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1670679A1 DE1670679A1 (de) 1970-08-06
DE1670679B2 true DE1670679B2 (de) 1973-03-22
DE1670679C3 DE1670679C3 (de) 1973-10-18

Family

ID=27512066

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545820 Pending DE1545820A1 (de) 1965-06-03 1965-06-03 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten
DE19661670677 Pending DE1670677A1 (de) 1965-06-03 1966-03-18 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten
DE1670679A Expired DE1670679C3 (de) 1965-06-03 1966-03-22 4H-3,1-Benzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19661670681 Pending DE1670681A1 (de) 1965-06-03 1966-03-23 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten
DE19661670680 Pending DE1670680A1 (de) 1965-06-03 1966-03-23 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545820 Pending DE1545820A1 (de) 1965-06-03 1965-06-03 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten
DE19661670677 Pending DE1670677A1 (de) 1965-06-03 1966-03-18 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661670681 Pending DE1670681A1 (de) 1965-06-03 1966-03-23 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten
DE19661670680 Pending DE1670680A1 (de) 1965-06-03 1966-03-23 Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3417085A (de)
BE (1) BE682070A (de)
BR (1) BR6680180D0 (de)
CH (1) CH496724A (de)
DE (5) DE1545820A1 (de)
ES (1) ES327432A1 (de)
FR (2) FR5710M (de)
GB (1) GB1152486A (de)
IL (1) IL25858A (de)
NL (1) NL6607386A (de)
NO (1) NO119681B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670772C3 (de) * 1966-11-24 1978-04-20 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate
DE1670773A1 (de) * 1966-11-26 1970-12-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten
US4005082A (en) * 1967-09-25 1977-01-25 Gruppo Lepetit S.P.A. 1H-2,3-Benzoxazines
US4002622A (en) * 1975-10-30 1977-01-11 Morton-Norwich Products, Inc. 2-(3-Chloroanilino)-4H-3,1-benzothiazine
US4002620A (en) * 1975-10-30 1977-01-11 Morton-Norwich Products, Inc. 2-Anilino-4H-3,1-benzothiazines
US4002621A (en) * 1975-10-30 1977-01-11 Morton-Norwich Products, Inc. 6-Chloro-2-(3,4-dichloroanilino)-4H-3,1-benzothiazine
JPS5277132A (en) * 1975-12-23 1977-06-29 Fuji Photo Film Co Ltd Preparation of thiazine derivative
JPS593279B2 (ja) * 1976-02-04 1984-01-23 富士写真フイルム株式会社 記録材料
US4164407A (en) * 1977-10-07 1979-08-14 Sandoz, Inc. Benzoxazine herbicides
US4214889A (en) * 1977-10-07 1980-07-29 Sandoz, Inc. Benzoxazine herbicides
DE3375012D1 (en) * 1982-06-25 1988-02-04 Shell Int Research Herbicidal urea compounds
FR2625798B1 (fr) * 1988-01-08 1990-07-06 Perez Benoit Ballon de production d'eau chaude et procede de mise en chauffe dudit ballon

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3168517A (en) * 1965-02-02 Novel z-phenylamino-x

Also Published As

Publication number Publication date
ES327432A1 (es) 1967-10-16
FR5710M (de) 1968-01-15
IL25858A (en) 1971-01-28
DE1545820A1 (de) 1969-12-11
DE1670680A1 (de) 1970-06-11
US3417085A (en) 1968-12-17
NL6607386A (de) 1966-12-05
DE1670679A1 (de) 1970-08-06
GB1152486A (en) 1969-05-21
BE682070A (de) 1966-12-05
FR5709M (de) 1968-01-15
BR6680180D0 (pt) 1973-12-26
DE1670681A1 (de) 1970-08-20
DE1670677A1 (de) 1970-05-06
CH496724A (de) 1970-09-30
DE1670679C3 (de) 1973-10-18
NO119681B (de) 1970-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1967325B2 (de) Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide
DE1670679C3 (de) 4H-3,1-Benzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3840954A1 (de) Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern
DE1670772C3 (de) 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate
DE2207549B2 (de) 1-Aminouracile und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide
DE2316377C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen
DE2533821A1 (de) Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0285681B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten
DE1122541B (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
DE1246722B (de) Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten
DE69013726T2 (de) Verbessertes Verfahren für die Herstellung von o-Carboxypyridyl- und o-Carboxychinolylimidazolinonen.
EP0971907B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten 2-nitroguanidinen
DE1302649B (de) Sulfensaeurederivate, ein verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2503736A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-oxo- 1,2-dihydro-chinazolinen
DE2346936C2 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-triazinen sowie drei Verbindungen dieses Typs und deren Verwendung
DE3600332C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyron-3-carboxamidverbindungen
DE2755637C2 (de)
DE1153375B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-(1, 3)-dionen-(2, 4)
AT268323B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen
DE2901334A1 (de) Neue harnstoffderivate
AT268321B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen
DE1545820C (de) 3, 1 Benzothiazine und Verfahren zu deren Herstellung
CH492729A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-Derivaten
AT357525B (de) Verfahren zur herstellung von neuen thia- zolidinderivaten und ihren salzen
DE1670773A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee