DE1967325B2 - Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide - Google Patents

Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide

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DE1967325B2
DE1967325B2 DE1967325A DE1967325A DE1967325B2 DE 1967325 B2 DE1967325 B2 DE 1967325B2 DE 1967325 A DE1967325 A DE 1967325A DE 1967325 A DE1967325 A DE 1967325A DE 1967325 B2 DE1967325 B2 DE 1967325B2
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Description

und deren Basensalze mit pharmakologisch verträglichen Kationen, worin
X Wasserstoff oder Methyl und
R den Rest -ORi bedeutet, worin Rj einen Niederalkylrest darstellt.
Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von neuen Derivaten der stellungsisomeren 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-t,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxide und 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-1,1 -dioxide eignen, die wegen ihrer überlegenen chemotherapeutischen Eigenschaften wertvoll sind.
Diese neuartigen erfindungsgemäßen Carboxylat-Zwischenprodukte besitzen die allgemeinen Formeln
Il
und deren Basensalze mit pharmakologisch brauchbaren Kationen, worin X Wasserstoff oder Methyl und R den Rest ORi bedeutet, worin Ri einen Niederalkylrest darstellt.
Diese neuen Carboxylester sind außerordentlich nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der vorgenannten Carboxamidverbindungen nach dem üblichen Ammonolyseverfahren unter Verwendung der entsprechenden Amine. Typische und bevorzugte Ester, die in diesem Zusammenhang verwendet werden, sind
MethyW-dihydro^-methyM-oxo^H-U-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid und Äthyl-3,4-dihydro-2-
methyl-3-oxo-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxylat-1,1-dioxid. Auch diese Verbindungen besitzen entzündungshemmende Wirkung.
Die 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboamid-U-dioxid- und 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,2-ben-
und deren Basensalze mit pharmakologisch verträglichen Kationen, worin X Wasserstoff oder Methyl,
R den Rest NHR2, worin R2 den
2-Thiazolyl-,
4-Methyl-2-thiazoIyl-,
4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-,
2- Benzothiazoly 1-,
2-Pyrazinyl-,
ö-Methoxy-S-pyridazinyl-,
2-Pyridyl-,
2r> 5-Brom-2-pyridyl-,
4-Methyl-2-pyridyl-,
5-Chlor-2-pyridyl-,
5-Methyl-2-pyridyl-,
6-Methyl-2-pyridyl-,
Phenyl-,
2-Methoxyphenyl-,
3-Trifluormethylphenyl-,
3-Chlorphenyl-,
3-Methylphenyl- oder
2-Fluorphenylrest
bedeutet, und
R' den Rest NHR4 bedeuten, worin wenn X Wasserstoff ist, R4 den
4-FIuorphenyl-,
3-Trifluorphenyi-,
2,4- Dichlorphenyl-,
4-Bromphenyl-,
4-Nitrophenyl-,
3-Chlorphenyl-,
' 2-Methylphenyl-,
2,5-Dichlorphenyl-,
2-Methyl-4-nitrophenyl-,
Allyl-, 4-Jodphenyl-,
4-(n-Butyl)-phenyl-,
Benzyl-, n-Amyl- oder
Cyclohexylrest
und wenn X Methyl ist, R4 den 4-Bromphenylrest bedeutet, lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden erfindungsgemäßen 3- oder 4-Carbonsäureester mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel R2NH2 bzw. R4NH2 behandelt, wobei R2 und R4 die vorgenannte Bedeutung haben. Genauer gesagt wird bei dem bo Herstellungsverfahren ein erfindungsgemäßer Carbalkoxyester mit einer entsprechenden Aminbase in einem bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmitte! umgesetzt, wobei die gewünschte Ammonolysereaktion stattfindet. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die zwei Komponenten in dem Lösungsmittelsystem bei Raumtemperatur oder nahe der Raumtemperatur mischt und das erhaltene System etwa eine halbe Stunde bis vier Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die beiden Reaktionsteilnehmer brauchen zwar nur in im wesentlichen äquimolaren Mengen anwesend sein, damit die Reaktion abläuft, ein leichter Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers (und vorzugsweise der leichter erhältlichen Aminbase) ist jedoch in dieser Beziehung nicht schädlich und kann sogar dazu dienen, die Ammonolyse-Reaktion zur Vervollständigung hin zu verschieben. Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel für die Ammonolyse-Reaktion sind u. a. niedere N,N-Dialkyl-alkanamide wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol. In einigen Fällen, wenn die beiden Reaktionsteilnehmer miteinander mischbar sind, kann es sogar erwünscht oder zumindest möglich sein, die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen. In allen Fällen kann es sich als zweckmäßig i>nd gewöhnlich durchführbar erweisen, den als Nebenprodukt erhaltenen flüchtigen Alkohol abzudestillieren, sobald er sich bei der Reaktion bildet, um dadurch das Gleichgewicht der Ammonolyse auf diese Weise in Richtung auf die Vervollständigung der Reaktion zu verschieben. Unter den vielen typischen 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-U -dioxidesteril und 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1^-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxidestern der vorliegenden Erfindung, die als Substrate bei der Ammonolyse-Reaktion verwendet werden können, sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, 2-Äthylhexyl- und n-Octylester zu nennen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Carboxamid als Endprodukt im allgemeinen am zweckmäßgisten aus dem Gemisch isoliert, indem man den als Nebenprodukt anfallenden Alkohol auf die vorstehend beschriebene Weise abdestilliert, bis die Temperatur der Dämpfe des flüchtigen Alkohols im Destillierkopf in Grad Celsius der Temperatur der Reaktionsmischung im Kolben nahekommt Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, woraufhin das Produkt ausfällt.
Die als erfindungsgemäße Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 4-Carboxyamide verwendeten S^-Dihydro-S-oxo^H-l^-benzothiazin^- carboxylat-l.i-dioxidester werden selbst durch eine Alkoholyse hergestellt, bei der von bestimmten, zuvor beschriebenen 4-Carboxanilid-Verbindungen ausgegangen wird. Beispielsweise kann eine geeignete 4-Carboxanilid-Verbindung, wie z. B. 2'-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-S-oxo^H-l^-benzothiazin^-carboxanilid-U-dioxid in Alkohol unter Bildung des entsprechenden Esters dieses Alkohols in Ausbeuten von bis zu 90% und mehrt unter Rückfluß erhitzt werden. Dies wird im allgemeinen erreicht, indem man die vorstehend genannte Carboxanilid-Verbindung mit einem Überschuß an dem Alkohol, vorzugsweise einem niederen Alkanol mit bis zu 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur zwischen etwa 500C und dem Rückflußpunkt des Reaktionsgemisches in dem alkoholischen Lösungsmittel erhitzt Die Reaktionszeit ist zwar bei dieser Reaktion gewöhnlich kein kritischer Faktor, jedoch wird eine Reaktionsdauer von mindestens etwa einer Stunde als vorteilhaft angesehen; die Reaktionszeit ist jedoch davon abhängig, ob eine höhere oder niedrigere Reaktionstemperatur angewendet wird. Die Feststellung erübrigt sich, daß Reaktionstemperaturen in der Nähe des Rückflußpunktes im allgemeinen zur Erzielung des gleichen Umwandlungsgrades in den gewünschten Ester immer weniger Zeit erfordern als nied rigere Reaktionstemperaturen. Bevorzugte Carboxanilid-Ausgangsmaterialien für die Reaktion umfassen im allgemeinen solche Verbindungen, die ortho-Halogensubstituenten wie z. B.2'-Chlor- und 2'-Brom-Substi- tuenten im Phenylteil enthalten.
Die als erfindungsgemäße Zwischenprodukte zur Bildung der entsprechenden 3-Carboxamide verwendeten S^-Dihydro-^oxo^H-l^-benzothiazin-S-carboxy-Iat-l,l-dioxidester werden durch eine einfache zweistu- fige Synthese hergestellt bei der von leicht erhältlichen Chemikalien ausgegangen wird. Beispielsweise werden im Falle von Methyl-3,4-dihydro-2-methyI-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid und verwandten Verbindungen die Produkte hergestellt indem man einfach einen bekannten 3-Oxo-l,2-benzothiazolin-2-essigester [Chemische Berichte, Band 30, Seite 1267 (1897)] mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethanolat, in einem organischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid behandelt, wobei eine Umlagerungsreaktion stattfindet und der entsprechende 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l^-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxidester bei anschließendem Ansäuern gebildet wird. Die Alkylierung dieses letzteren Materials mittels eines Methylhalogenids wie Methyljodid in Gegenwart einer Base ergibt dann den gewünschten 3-Carboxylatester.
Bei den chemischen Basen, die als Reaktionsteilnehmer im Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze verwendet werden, handelt es sich um solche Basen, die nicht-toxische Salze mit den vielen hier beschriebenen sauren 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden und 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-1,l-dioxiden bilden. Diese speziellen nichttoxischen Salze der Base sind so beschaffen, daß ihre Kationen innerhalb eines weiten Dosierungsbereiches im wesentlichen als nicht-toxisch angesehen werden können. Beispiele für derartige Kationen sind Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem man einfach die vorstehend genannten 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-1,1 -dioxide mit einer wäßrigen Lösung der gewünschten pharmakologisch brauchbaren Base, d. h. der Oxide, Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate behandelt, die pharmakologisch brauchbare Kationen enthalten, und die erhaltene Lösung dann, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Trockne eindampft. Sie können aber auch hergestellt werden, indem man Lösungen der genannten sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und des gewünschten Alkalimetall alkoholate miteinander mischt und die erhaltene Lösung dann auf die gleiche vorstehende Weise eindampft. In beiden Fällen müssen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet werden, um eine vollständige Beendigung der Reaktion und demzufolge Maximalausbeuten an dem gewünschten reinen Produkt sicherzustellen. Selbstverständlich können aber auch Salze all dieser Verbindungen mit pharmakologisch nicht brauchbaren Basen gebildet werden; Salze dieses letzteren Typs sind zwar selbst therapeutisch nicht brauchbar, sie können jedoch als Zwischenprodukte sowohl für die Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmakologisch brauchbaren Salze als auch für die basische Reinigung der vorliegenden Verbindungen selbst verwendet werden.
B e i s ρ i e M
a) Eine Aufschlämmung von 189,6 g (3,51 Mol Natriummethanolat in 1,4 1 trockenem Dimethylsulfoxid
wurde bei Raumtemperatur (etwa 25° C) unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gerührt Der gerührten Aufschlämmung wurden dann in einer Zugabe 300 g (1,17 MoI) Methyl-3-oxo-l.2-benzoisoi.hiazolin-2-acetat-l,l-dioxid [Chemische Belichte, Band 30, Seite 1267 (1897)] zugesetzt und der das System enthaltende Reaktionskolben wurde c^nn sofort in ein Eis-Methanol-Bad eingetaucht, um so die erhaltene exotherme Reaktion zu steuern. Nachdem die erste Reaktion abgeklungen war (die Temperatur stieg auf 55 bis 600C innerhalb der ersten 10 bis 15 Sekunden) wurde die erhaltene tiefrote Lösung auf 300C gekühlt, und das Eisbad wurde entfernt Die Lösung wurde dann unter einer trockenen Sticksioffatmosphäre bei 300C genau 4 Minuten lang gerührt, rasch auf 18° C gekühlt und dann sofort in 4,8 I 3n Salzsäure, vermischt mit Eis, gegossen. Die erhaltene Schlämmung wurde etwa 15 Minuten lang gerührt und der auf diese Weise erhaltene Filterkuchen wurde anschließend mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und ergab 250 g Rohprodukt Jas Umkristallisieren dieses Materials aus einer Chloroform-Äthanol-Mischung (1 :1, bezogen auf das Volumen) in Gegenwart von Holzkohle lieferte dann eine 61%ige Ausbeute an Methyl-S.'l-dihydro^-oxo^H-l^-benzothiazin-3-carboxylat-1,1 -dioxid mit einem Schmelzpunkt 2 > von 158 bis 163°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol war der Schmelzpunkt des Produktes auf 173 bis 174° C gestiegen.
Analyse:
Berechnet für C10H9NO5S:
C 47,05; H 3,55; N 5.45%;
gefunden:
C 47,14; H 3,58; N 5,62%.
b) In einen 22 1 fassenden Rundkolben wurden 800 g r> (3.13 Mol) Methyl-S/t-dihydro^-oxo^H-U-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid, 3,2 I Wasser, 9,6 1 95%iges Äthanol, 673 ecm Methyljodid (1,53 kg, 10,87 Mol) und 3,14 1 In wäßriges Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmo- w Sphäre 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die erhaltene klare Lösung wurde danach bei Raumtemperatur (etwa 25°C) während 23 Stunden stehen gelassen. Der dabei gebildete Schlamm wurde dann auf 00C gekühlt und filtriert. Nachdem der ■*'< Filterkuchen zweimal mit Wasser und einmal mit kaltem Äthanol und dann mit Diethylether gewaschen worden war, wurden beim Trocknen an der Luft 537 g Rohprodukt gewonnen, das bei 162 bis 165°C schmolz. Das Umkristallisieren dieses Materials aus 1,25 1 '>» Acetonitril ergab dann 469 g (55%) reines Methyl-3,4-
dihydro^-methyl^-oxo^H-i^-benzothiazin-S-carboxylat-1,l-dioxid vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C.
Analyse:
Berechnet für C1, H πNO,S:
C 49,06; H 4,12; N 5,20%;
gefunden:
C 49,08; H 4,08; N 5,15%.
Beispiel 2
In einen Rundkolben wurden unter einem Trocknungsrohr 4,0 g (0,011 Mol) 2'-Chlor-3.4-dihydro-2-me-
thyl-3-oxo-2H-1,i-bk-iizothiazin-^-carboxanilid-1,1-dioxid, gelöst in 75 0cm absolutem Äthanol, gegeben. Die ·'> erhaltene Reaktionslösung wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß zum Seiden erhitzt und dann langsam unter vermindertem Dm zwTrockne eingedampft.
Auf diese Weise wurde ein gelbes Öl erhalten, das anschließend zwischen Diäthyläther und 6n Salzsäure verteilt wurde. Die abgetrennte Ätherschicht wurde wiederum mit 6n Salzsäure und dann einmal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und der Entfernung des als Lösungsmittel verwendet Äthers durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurden 13 g Äthyl-3,4-dihydro-2-
methyl-3-oxo-2H-l^-benzothiazin-4-carboxylat-1,ldioxid in Form eines weichen gelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 68 bis 700C erhalten. Die analytische Probe wurde mit Diäthyläther-Hexan zerrieben und dann unter Vakuum vier Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25°C) getrocknet
Analyse:
Berechnet für Ci2Hi3NO5S:
C 50,90; H 4,63; N 4,96%;
gefunden:
C 50,89; H 5,08; N 436%.
Die erfindungsgemäßen Carboxylatzwischenprodukte lassen sich gemäß folgenden Beispielen zu den Endprodukten weiterverarbeiten.
A. In einen Rundkolben, der mit einem Stickstoffeinlaß und Trocknungsrohr versehen war, wurden 20,2 g (0,075 Mol) Methyl-S^-dihydro^-methyl-A-oxo^H-U-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid und 14 g (0,150 Mol) Anilin in 100 ecm trockenem Dimethylacetamid zusammen mit etwa 25 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Durch das Einlaßrohr wurde dann Stickstoff in die Mischung geblasen, und die erhaltene gelbe Suspension wurde 21 Stunden bei 1300C erhitzt, wobei während der ersten fünf Minuten der Erhitzung sofort Lösung eintrat. Bei Beendigung dieser Reaktionsstufe wurde die erhaltene klare gelbe Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam in 800 ecm eishaltige 3n Salzsäure gegossen. Die dabei gebildeten gelben Kristalle wurden dann auf dem Saugfilter aufgefangen und an der Luft getrocknet. Die Umristallisierung des isolierten Materials aus Isopropanol ergab dann 8,8 g (35%) 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-U-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1 -dioxid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 2 !6,5° C.
Analyse:
Berechnet für CbHnN2O4S:
C 58,17; H 4,27; N 8,48; S 9,71%;
gefunden:
C 58,37; H 4,23; N 8.28; S 9,59%.
B. Das in A beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung des folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1.1-dioxids wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial Melhyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1 ^-benzothiazin-S-carboxylat-1,1 -dioxid und das entsprechende primäre organische Amin verwendet wurden:
2'-Fluor-3.4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
Schmelzpunkt 183- 184°C.
C. In einen 3 I fassenden Rundkolben, der mit einem Destillierkopf und einem Kondensator verbunden war, wurden 48.4 g (0,180 Mol) Mcthyl-3,4-dihydro-2-methyl-
4-oxo-2H-1.2-benzothiazin-3-carboxyla t-1,1-dioxid
2l.e ", (0,21b Mol) 2-Aminoihiazol und 1500 ecm trockenes Xylol eingesetzt. Sticksioffgas wurde dann für die Dauer von 5 Minuten in die rotbraune Suspension eingcblasen. und danach wurde das Reaktionsgemisch
erhitzt und eine Periode einer langsamen Destillation eingeleitet, wobei während der ersien zehn Minuten der Erhitzung eine vollständige Lösung erhalten wurde. Nach 5,5 Stunden wurde die langsame Destillation unterbrochen und das Reaktionsgemisch wurde 16 ί Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die langsame Destillation wieder aufgenommen, wobei das Lösungsmittel alle 2 Stunden ersetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere fünf Stunden auf diese Weise destilliert worden war, wurde es auf Raumtempe- κι ratur abgekühlt und filtriert. Das auf diese Weise erhaltene braune, feste Material wurde anschließend 10 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann in 1700 ecm einer siedenden Chloroformlösung gelöst, der etwa 100 ecm Methanol zugesetzt worden waren. Nach r, dem Filtrieren und dem Konzentrieren des erhaltenen Filtrats im Vakuum auf ein Volumen von 1000 ecm wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der anschließend durch Zugabe von 500 ecm Methanol zur Lösung und Sieden für die Dauer von 3 Minuten wieder gelöst wurde. Beim langsamen Abkühlen dieser Lösung in einem Eisbad wurden dann 47.4 g (78%) N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyI-4-oxo-2H-1.2-benzothiazin-3- carboxamid-l.l-dioxid in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der bei 256°C(Zers.) schmolz.
Analyse:
Berechnet fürCnH,,N3O4S:
C 46,29: H 3.29; N 12,45: S 19,01%;
gefunden: jn
C 46,36; H 3.46; N 12,54; S 19.03%.
D. Das Verfahren des Beispiels C wurde zur Herstellung der folgenden N-heterocyclischen 3.4-Dihydro-. 2-111611^1-4-0X0-21-1-l^-benzothiazin-S-carboxamid-1,1-dioxide wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien
MethylO^-diliydro^-methyl^-oxo^H-l^-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid und jeweils das entsprechende heterocyclische Amin verwendet wurden:
N-(2-Benzothiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1 ^-benzothiazin-S-carbox'imid-l ,1 -dioxid.
Schmelzpunkt 234 bis 2370C.
N-(2-Pyrazinyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-
l^-benzothiazin-S-carboxamid-l.l-dioxid,
Schmelzpunkt 257 bis 258°C (Zers.).
N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-'methyI-4-oxo-2H-1.2-
benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid.
Schmelzpunkt 197 bis 2000C.
N-(4-Methyl-2-thiazol)-3.4-dihydro-2-methyl-4-
oxo^H-i^-benzothiazinO-carboxamid-U-dioxid.
Schmelzpunkt 245 bis 247°C(Zers.).
N-(6-Methoxy-3-pyridyzinyI)-3,4-dihydro-
2-methyl-4-oxo-2H-1.2-benzothiazin-
3-carboxamid-1,1 -dioxid,
Schineizpunkt 210 bis 212" C (Zers.).
N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-
methyl-4-oxo-2H-
1 ^-benzothiazin-S-carboxamid-1,1 -dioxid.
Schmelzpunkt 233 bis 234° C (Zers.).
N-(5-Brom-2-pyridyl)-3,4-dihydro-
2-methyl-4-oxo-2H-l 2-
benzothiazin-3-carboxamid-1.1 -dioxid.
Schmelzpunkt 267° C (Zers.).
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-3.4-dihydro-
2-methyl-4-oxo-2H-l^-
benzothiazin-3-carboxamid-l.l-dioxid.
Schmelzpunkt 261 bis 263° C (Zers.).
N-(5-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-
2-methyl-4-oxo-2H-1,2-
benzothiazin-3-carboxamid-l,1 -dioxid,
Schmelzpunkt 235° C (Zers.).
N-(6-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-
2-methyl-4-oxo-2H-1,2-
benzothiazin-3-carboxamid-l,l -dioxid,
Schmelzpunkt 189 bis 191°C.
N-(4-Methyl-2-pyridyI)-3,4-dihydro-
2-methyl-4-oxo-2H-l,2-
benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid,
Schmelzpunkt 243 bis 245° C (Zers.).
E. In einen Rundkolben unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff wurden 20, g (0,0071 Mol) Äthyl-
3,4-dihydro-2-methy!-3-oxo-2H-! ,2-benzothiazin-4-carboxylat-l.l-dioxid und 0,86 g (0,008 Mol) Benzylamin in 125 ecm trockenes Xylol gegeben. Stickstoffgas wurde dann etwa fünf Minuten in das Gemisch eingeblasen, danach wurde das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung eine Zeitlang langsam destilliert; dabei wurden 75 ecm, Destillat im Verlauf einer halben Stunde aufgefangen. Nach Zugabe von 75 ecm trockenem Xylol zu der als Rückstand erhaltenen Flüssigkeit und Fortsetzung der langsamen Destillation für die Dauer einer weiteren Stunde wurden noch weitere 75 ecm Destillat erhalten. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde dann unter einem hohen Vakuum weiter konzentriert und ergab ein viskoses braunes öl, das anschließend in 25 ecm Äthanol gelöst wurde. Nachdem diese Lösung über Nacht etwa 16 Stunden lang in einem Kühlschrank stehengelassen worden war, wurden nach einer weiteren Umkristallisierung aus siedendem Äthanol 600 mg (25%) N-BenzyI-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxid in Form von flockig-weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 147 bis 1490C erhalten.
Analyse:
Berechnet KrC7Hi6N2O4S:
C 59,28; H 4,68; N 8,14%;
gefunden:
C 58.87; H 4,47: N 8,11%.
4"i
F. Das im vorstehenden Beispiel beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Äthyl-3,4-dihydro^-methylO-oxo^H-l^-benzothiazin^-carboxylat-1,1 -dioxid und einer äquivalenten Menge der ,(ι entsprechenden Aminbase als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxamid-1,1 -dioxid-Verbindungen angewendet:
4'-Jod-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l^-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid.
Schmelzpunkt 164 bis 167° C
4'-(n-ButyI)-3.4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazm-4-carboxanilid-l,l -dioxid.
Schmelzpunkt 172 bis 175° C
W) N-{n-Amyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-
1 ^-benzotniazin-4-carboxamid-1,1 -dioxid.
Schmelzpunkt 86 bis 89°C
N-CyclohexyI-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo- IH-1 ^-benzothiazin-4-carboxamid-1,l -dioxid,
b5 Schmelzpunkt 170 bis 173° C

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxide der allgemeinen Formeln
    zothiazin-'l-carboxamid-l.l-dioxid-Endprodukte der allgemeinen Formeln
    C-R
    und
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