DK145297B

DK145297B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-derivater eller tautomere eller basesalte deraf

Info

Publication number: DK145297B
Application number: DK457069AA
Authority: DK
Inventors: J G Lombardino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1968-08-27
Filing date: 1969-08-26
Publication date: 1982-10-25
Also published as: BE737962A; SE402459B; PH10029A; FR2016455A1; DE1943265B2; NO129746B; DE1943265A1; AT298503B; IL32836A0; US3591584A; ES370861A1; NL6912981A; DE1967325B2; JPS5142114B1; MY7300310A; AT294113B; FI51189C; DK145297C; FI51189B; DE1943265C3

Description

(w (19) DANMARK Way

|P (i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145297B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4570/69 (51) IntCI.* C 07 D 279/02 (22) Indleveringsdag 26. aug. 1 969 0 07 D 417/12 (24) Løbedag 26. aug. 1969 (41) Aim. tilgængelig 28. feb. 1 97Ο (44) Fremlagt 25. okt. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag _ (62) Stamansøgning nr. _

(30) Prioritet 27. aug. .1968, 767594, US

(71) Ansøger ppiZER INC., New York, US.

(72) Opfinder Joseph George Lombardino, US.

(74) Fuldmægtig internationalt Patent-Bureau.

(54) Analogifremgangsmåde til frem« stilling af 2H-1,2-benzothia= zin-1,1-dioxid-derivater eller tautomere eller basesalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte biologisk aktive 2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-derivater med den almene formel I eller II (se krav 1), i hvilke formler X betegner et hydrogen- eller chlor- 2 atom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom, en O alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en alkenylgruppe med højst 6 carbonatomer, ^ en cycloalkylgruppe med højst 8 carbonatomer, en phenylalkylgruppe med højst 3 !M carbonatomer i alkyldelen, en nitrophenyl-, naphthyl-, phenyl-, pyridyl-, 3- fj! methyl-2-pyridyl-, 4-methyl-2-pyridyl-, 5-methyl-2-pyridyl-, 6-methyl-2-pyridyl-, 4,6-dimethyl-2-pyridyl-, 5-chlor-2-pyridyl-, 5-brom-2-pyridyl-, 5-nitro-2-g pyridyl-, 3-hydroxy-2-pyridyl-, 5-carboxamido-2-pyridyl-, 2-pyrazinyl-, 2-pyrimi- 3l dyl-, 4,5-dimethyl-2-pyrimidyl-, 4-pyrimidyl-, 5-methyl-2-pyridazinyl-, 6-methoxy- 3-pyridazinyl-, l-phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-thiazolyl-, 4-methyl-2-thiazolyl-, 2 145297 4,5-dimethyl-2-thiazolyl-, 4-phenyl-2-thiazolyl-, 5-brom-2-thiazolyl-, 3-isothia-zolyl-, 2-benzothiazolyl-, 6-methyl-2-benzothiazolyl-, 4-chlor-2-benzothiazolyl-, 6- brom-2-benzothiazolyl-, 5-chlor-2-benzoxazolyl-, 1,3,4-thiadiazolyl-, 5- me thy1-1,3,4-thiadiazoly1-, 1,2,4-triazolyl-, 6-phenyl-l,2,4-triazolyl- eller en 7- indazolylgruppe, eller en mono- eller disubstitueret phenylgruppe, hvor hver substituent er et halogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxygruppe eller en thio-alkoxygruppe med op til 3 carbonatomer, en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer eller 3 en trifluormethylgruppe, og R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med op til 4 carbonatomer eller en phenylalkylgrup-pe med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, såvel som de tautomere enolforbindel-ser eller basesalte heraf, som har vist sig værdifulde på grund af deres anti-inflammatoriske egenskaber.

De mest effektive af de kendte antiinflammatoriske midler er steroider, såsom corticosteroiderne, og de besidder derfor de til steroider knyttede bivirkninger.

På grund af disse bivirkninger er det ofte ønskeligt at anvende antiinflammatoriske midler, der ikke har steroidstruktur. Blandt sådanne har navnlig 4-butyl-l,2-diphe-nyl-3,5-pyrazolidindion (phenylbutazon) og beslægtede forbindelser samt N-acylerede indoly1-3-alkansyrer, såsom l-(p-chlorbenzoyl)-5-raethoxy-2-methyl-indol-3-eddikesyre (indomethacin),fundet anvendelse.

Det har nu vist sig, at de i patentkravets indledning definerede forbindelser qg basesaltene heraf med fysiologisk acceptable kationer udviser en kraftigere antiinf lammatorisk virkning end kendte ikke-steroiae antiinflammatoriske midler, og i højere grad er fri for bivirkninger end disse.

Ifølge opfindelsen fremstilles de i kravl's indledning definerede forbindelser ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav l'skendetegnende del anførte.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles N-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxamid-l,l-dioxid, da denne forbindelse udviser en særlig fordelagtig biologisk virknrng.

Samtlige, forbindelser, der omfattes af formlerne I og II (se patentkravet) er anvendelige til at lindre smerter forårsaget af forskellige inflammatoriske sygdomme, Af særlig interesse i denne forbindelse er de forbindelser, hvori X 2 betegner hydrogen, R betegner en phenyl-, nitrophenyl-, pyridyl-, 6-methyl-2-pyridyl-, 2-pyrazinyl-, 2-pyrimidyl-, 2-thiazolyl-, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl-, 3-isothiazolyl-, 2-benzothiazolyl- eller en 7-indazolylgruppe eller en phenylgruppe, som er mono- eller disubstitueret med halogen, hydroxy, alkoxy eller en thioalkoxy med højst 3 carbonatomer, alkyl med højst 4 carbonatomer eller tri- 3 fluormethyl, og R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer.

Typiske forbindelser ifølge opfindelse blandt 145297 3 disse er 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, 3' -chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiaziii-3-carboxanilid-l,1-dioxid, 2'-methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-di-oxid, 3'-trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbOxanilid- 1.1- dioxid, N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxaraid-1,1-dioxid, N-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, N-(6-methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, 2',4'-dichlor-3,4-dihydro-2-raethyl-3-oxo-2H-l ,2-benzothia-zin-4-carboxanilid-1,1-dioxid, 4'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothia-zin-4-carboxanilid-1,1-dioxid, 2'-chlor-3,4-dihydro-2-raethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothia-zin-4-carboxanilid-l,1-dioxid- og 4'-methylsulfonyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H- 1.2- benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid. Mange af disse forbindelser findes på enolformen (dvs. de er tautomere og er efter omstændighederne i 4-hydroxy- eller 3-hydroxyformen).

Fremgangsmåden a) udfpres normalt i et basisk opløsningsmiddel, idet der mest hensigtsmæssigt anvendes et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydro- furan, dimethylsulfoxid eller dimethylformamid, med fortrinsvis et lille molært overskud af en med opløsningsmidlet blandbar base, såsom triethylamin. Mange af de 2 som udgangsmaterialer anvendte isocyanater eller isothiocyanater (R NCD) er enten kendte forbindelser, eller de lader sig let fremstille ved i sig selv kendte fremgangsmåder ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer. I praksis foretrækker man sædvanligvis at anvende mindst den ækvivalente molære mængde isocyanatforbindelse ved den omhandlede omsætning, og de bedste resultater opnås ofte med et ringe overskud deraf. Selv om der kan anvendes en vilkårlig temperatur under tilbagesvalings-temperaturen til tilvejebringelse af omsætningen, er det sædvanligvis taest hensigtsmæssigt at anvende forhøjet temperatur for at afkorte den krævede reaktioris-tid, som kan variere fra flere minutter op til cå. 24 timer, naturligvis afhængigt af den specielle carboxamidforbindelse, som fremstilles. Efter fuldførelse af omsætningen udvindes produktet let fra reaktionsblandingen ved at udhælde denné i et overskud af isvand, indeholdende et lille overskud af syre, hvorved carboxamidf orbinde Isen hurtigt udfældes og isoleres ved frasugning på filter eller på lignende måde.

Fremgangsmåden b) medfører, at man omsætter en carbalkoxyester af den pågældende type med den passende aminbase i et indifferent organisk opløsningsmiddel, hvori den ønskede amraonolyse finder sted. Omsætningen udføres sædvanligvis ved, at man sammenblander de to komponenter i det nævnte opløsningsmiddel ved eller nær stuetemperatur og derpå koger blandingen under tilbagesvaling i 0,5-4 timer.

Skønt det for at tilvejebringe omsætningen kun er nødvendigt, at de to reaktanter er til stede i mængder, der i det væsentlige er ækvimolære, er et ringe overskud af den ene af reaktanterne (fortrinsvis den mere let tilgængelige aminbase) ikke ,4 U5297 skadelig og kan endog bevirke, at ammonolysen bliver fuldstændig. De foretrukne indifferente organiske opløsningsmidler til anvendelse ved ammonolysereaktionen indbefatter sådanne lavere Ν,Ν-dialkylalkanamider som dimethylformamid, dimethyl-acetamid og lignende, samt aromatiske carbonhydridopløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen og lignende. I visse tilfælde, hvor der som udgangsmateriale anvendes en lavere alkylester, og de to reaktanter er gensidigt blandbare, kan det være Ønskeligt eller i det mindste muligt at udføre omsætningen uden nærværelse af et opløsningsmiddel. Det kan være meget fremmende, og det er sædvanligvis hensigtsmæssigt at afdestillere den som biprodukt dannede flygtige alkohol, såsnart den dannes ved reaktionen, for herved at forskyde ammonolyseligevægten mod fuldstændig omdannelse. Blandt de mange typiske 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylsyre-1,1-dioxid- og 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylsyre-l,l-dioxidestere, der kan anvendes ved denne fremgangsmåde ifølge opfindelsen, kan nævnes methyl-, ethyl-, isopropyl-, n-butyl-, isoamyl-, n-hexyl-, 2-ethylhexyl- og n-octylestrene. Efter afslutningen af omsætningen isoleres det ønskede carboxamid-slutprodukt sædvanligvis mest bekvemt fra blandingen ved at afdestillere alkohol-biproduktet, indtil temperaturen af dampene af det flygtige alkoholopløsningsmiddel i destillationskolbens top nærmer sig til temperaturen af reaktionsblandingen i kolben. Derpå afkøles den tilbageværende blanding til stuetemperatur, hvorved produktet udfældes.

De som ovenfor beskrevet som udgangsmaterialer ved fremstillingen af de tilsvarende omhandlede 4-carboxyamider anvendte 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylsyre-l,l-dioxidestere fremstilles selv ved en alkoholysereaktion udfra visse tidligere beskrevne 4-carboxanilidforbindelser. Man kan f.eks. koge en passende 4-carboxanilidforbindelse, såsom 2'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, under tilbagesvaling i en alkohol,hvorved der dannes den tilsvarende ester af denne alkohol i et udbytte på helt op til 90 % eller mere. Dette opnås sædvanligvis ved, at man opvarmer carboxanilidforbindelsen, som nævnt ovenfor, med et overskud af den nævnte alkohol, fortrinsvis en lavere alkanol med op til 6-8 carbonatomer, til en temperatur på fra ca. 50°C til tilbage-svalings temperaturen af den alkoholiske reaktionsblanding. Skønt reaktionstiden ved denne reaktion sædvanligvis ikke er kritisk,er en periode på i det mindste ca.

1 time ønskelig, men dette vil naturligvis afhænge af, hvorvidt der anvendes en højere eller lavere reaktionstemperatur. Det er indlysende, at der ved anvendelse af en temperatur nær tilbagesvalingstemperaturen sædvanligvis altid kræves kortere tid til at nå en given omsætningsgrad til den ønskede ester end ved lavere temperatur. Foretrukne carboxanilidudgangsmaterialer til anvendelse ved reaktionen indbefatter sædvanligvis forbindelser med halogenatomer i orthostilling i phenylgrup-pen, såsom 2'-chlor- eller 2'-bromforbindelser osv.

5 145297

De som mellemprodukter ved fremstillingen af de tilsvarende 3-carboxamider anvendte 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,l-dioxidestere fremstilles ved en let totrinssyntese udfra lettilgængelige kemiske materialer· Man kan f.eks. fremstille methylesteren af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid og beslægtede forbindelser ved blot at behandle en kendt 3-oxo-l,2-benzothiazolin-2-eddikesyreester[chemiache Berichte, Vol.

3o, p 1267 (1897)]med et alkalimetalalkoxid, såsom natriunr-methoxid, i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid eller dimethylfoiaamid, hvorved der sker en omlejring, og den tilsvarende 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxidester dannes ved efterfølgende syrning. Ved alkylering af dette produkt ved hjælp af et alkylhalogenid, såsara methyljodid, i nærværelse af en base opnås derpå den ønskede 3-carboxylsyreester med den fornødne substituent i 2-sti11ingen i molekylet.

De kemiske baser, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte, er de, som danner ugiftige salte med de mange heri beskrevne sure 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxider og 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxider, såsom f.eks. N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid. Disse særlige ugiftige basesalte er af en sådan art, at deres kationer kan siges at være i det væsentlige ugiftige i hele det brede område, som anvendes som dosis. Som eksempler på sådanne kationer kan nævnes natrium,kalium,calcium og magnesium osv.Disse salte kan let fremstilles ved,at man blot behandler de ovennævnte 3,4-dihydro~2H“l,2-benzothia-zin-1,1-dioxider med en vandig opløsning af den ønskede farmakologisk acceptable base7 dvs. de oxider, hydroxider, carbonater eller hydrogencarbonater, som indeholder farmakologisk acceptable kationer, og inddamper den dannede opløsning til tørhed, fortrinsvis ved reduceret tryk. Saltene kan også fremstilles ved, at man blander en opløsning af de nævnte sure forbindelser i en lavere alkohol med det ønskede alkalimetalalkoxid og inddamper den dannede opløsning som ovenfor. I begge tilfælde må der anvendes støkiometriske reagensmængder for at sikre fuldførelse af reaktionen med deraf følgende maksimalt produktionsudbytte af de ønskede rene produkter. Naturligvis kan man også fremstille salte af alle disse forbindelser med farmakologisk uacceptable baser, og medens disse salte ikke er terapeutisk anvendelige som sådan, kan de anvendes som mellemprodukter både ved fremstillingen af de ovenfor beskrevne farmakologisk acceptable salte og ved den grundlæggende rensning af de omhandlede forbindelser.

Som tidligere angivet lader de ifølge opfindelsen fremstillede 3,4-dihydro-3— oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid- og 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxidforbindelser sig let tilpasse til terapeutisk anvendelse som antiinflammatoriske midler,især i betragtning af deres evne til at reducere 6 145297 opsvulmninger og lindre den smerte, som forårsages af arthritiske og andre inflammatoriske forstyrrelser, som normalt står i forbindelse med basislidelser som rheumatisk arthritis og lignende. F.eks. udøver 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid og N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-me.thyl-4-ΟΧΟ-2Η-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, som begge er typiske og foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen,bemærkelsesværdig aktivitet ved standardprøven fcarcarageenin-indueeret rottepoteødem,hvor det viste sig,at den førstnævnte forbindelse er næsten 4 gange så kraftig.som phenylbutazon,medens N-(2-thiazolyl)-forbindelsen er ca. dobbelt så aktiv. som indomethacin. Nærmere angivet har 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid og N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid viste sig at have virkning på rotter ved oral afprøvning i doser på 0,33 -33 mg/kg, idet begge forbindelser bibeholder deres yderst kraftige antiinflammato-riske aktivitet i høj grad i adrenalectomerede dyr. I tilgift forårsager ingen af disse forbindelser væsentlige bivirkninger på det forsøgsobjekt, som modtager indgift på denne måde, dvs. der mødes ingen problemer med giftighed eller af en skadelig farmakologisk art i stor eller mikroskopisk målestok, når de nævnte forbindelser til de ovennævnte formål indgives på den ovenfor beskrevne måde.

Eksempel 1 I en med en tilbagesvaler, en magnetisk omrører, en tildrypningstragt og et gastilledningsrør forsynet rundbundet trehalset kolbe anbringes 0,082 g (0,0017 mol) af en 50 7»'s dispersion af natriumhydrid i mineralolie, idet dispersionen først er vasket'i n-hexan, hvorpå remanensen efter dekantering suspenseres i 3 ml tør dimethylformamid i en tør nitrogenatmosfære. Omrøringen startes, og til den .dannede grå suspension sættes dråbevis en blanding af 0,316 g (0,0015 mol) 3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid [H. Zinnes et al., J. Org.

Chem., Vol. 31 , side 162 (1966)] og 0,178 g (0,0015 mol) pehnylisocyanat opløst i 3 ml tør dimethylformamid. Tilsætningen var ledsaget af skumning og gasudvikling,

O

og efter fuldført tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur (25 G) i 15 minutter og udhældes derpå i 15 ml kold 3 N saltsyre. Det opnåede bleggule bundfald frafiltreres og tørres i vakuum, hvorved man opnår 302 mg materiale med smp.: 205-215°C. Efter een omkrystallisation af isopropanol opnås 208 mg (42 7«) 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2rbensothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid med smp.: 213-215°C.

Analyse: C^H^N^S: beregnet: C: 58,17 7,, H: 4,27 %, N: 8,48 7c fundet: C: 58,14 %, H: 4,33 %, N: 8,14 %.

145297 7

Eksempel II

Den i eksempel I beskrevne fremgangsmåde gentages til fremstilling af føl* gende 3,4-dihydro-2-raethyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider med 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid og det tilsvarende organiske isocyanat (eller isothiocyanat) som udgangsmaterialer: 4'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 230-232°C, 2'-methoxy-3,4-dihydro-2-methy1-4-οχο-2Η-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l, 1-dioxid, smp. : 178-180°G, 4'-methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp. 250-252°C.

2'-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-I,1-dioxid, smp.: 157-160°C.

4,-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp. 234-236°C.

3'-trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carhoxanilid- 1,1-dioxid, smp. 195-l98°C.

3'-chlor-3,4-dihydro-2-raethy1-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 267-269°C (dekomp.).

31,4’-dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 279-281°C (dekomp.).

2'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 197-199°C.

4'-nitro-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 278-280°C (dekomp.) 4'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 233-236°C.

31-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 219-222°C.

4'-ethoxy-3,4-dihydro-2-methy1-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 258,5-260,5°G.

N-(a-naphthyl)-3, 4-dihydro-2-methy1-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, smp.: 226-228°G.

N-cyclohexyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp.: 177-179°C

N-allyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxaraid-l, 1-dioxid, smp.: 137-138,5°C, 145297 - 8 N-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, smp. 180-182°C, N-(n-butyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin~3-carboxamid-l,1-dioxid, smp.: 117,5-119°C,

Eksempel III

I en rundbundet kolbe (forsynet med magnetomrører) anbringes under en tør nitrogenatmosfære 31,4 g (0,17 mol) N-methyl-o-toluensulfonamid, opløst i 600 ml tør tetrahydrofuran. Opløsningen afkøles til 0°C, og der tildryppes hurtigt en 219 ml af opløsning af n-butyllithium (1,6 M) i n-hexan (0,35 mol). Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen i 15 minutter ved stuetemperatur (25°G) og udhældes derpå langsomt i en tæt opslemning af 1500 ml tøris i diethylether, som også holdes under en nitrogenatmosfære. Den opnåede suspension orarøres ved stuetemperatur i 70 minutter, hvorpå der tilsættes 500 ml vand, og den vandige blanding syrnes derpå med 700 ml koncentreret saltsyre. Den således syrnede vandige opløs1., ning inddampes i vakuum til en trediedel af det oprindelige volumen, og et hvidt bundfald udfældes hurtigt fra koncentratet ved afkøling til stuetemperatur. Det faste materiale frafiltreres ved sugning og lufttørres til konstant vægt, hvorved man opnår 29,1 g (75 %) 2-(N-methylsulfamyl)phenyleddikesyre med smp.: 158-164°C.

Til en opløsning af 29,0 g (0,13 mol) af den ovennævnte syre i 1500 ml tør benzen sættes ca. 100 mg p-toluensulfonsyre. Opløsningen befinder sig i en rundbundet kolbe, udstyret med en tilbagesvaler, en Dean Stark fælde og et tørrerør. Opløsningen opvarmes til kogning og koges 2 timer under tilbagesvaling, til hvilket tidspunkt, der var udviklet 3,0 ml vand (dvs. fjernet fra reaktionsblandingen).

Efter filtrering af den varme opløsning for at fjerne eventuelle fysiske urenheder inddampes filtratet i vakuum til næsten tørhed, hvorved opnås en gulbrun olie, som ved afkøling krystalliserer til et gult fast stof. Dette materiale (29,3 g) omkrystalliseres af en blanding af isopropanol og vand, og der opnås på denne måde 22 g (61 %) 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid, smp.: 89-91°C.

Analyse: CgHgNO^, beregnet: C: 51,17 %, H: 4,29 %, N: 6,63 %.

fundet: C: 51,42 %, K: 4,68 %, N: 6,62 %· 145297 9

Den i eksempel I beskrevne fremgangsmåde følges, idet 3,09 g (0,0143 mol) 3.4- dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid i 20 ml dimethylsulfoxid omsættes med 2,2 g (0,0143 mol) o-chlorphenylisocyanat i nærværelse af 1,45 g (0,0143 mol) triethylamin (i stedet for 50 %'s natriumhydrid). Den opnåede blanding gennemblæses med nitrogen og omrøres derpå ved stuetemperatur (25°C) 1 20 timer.

Ved udhældning af reaktionsblandingen i 100 ml 3 N saltsyre ved 0°C opnås, et gult bundfald, som frafiltreres ved sugning, vaskes med koldt vand ogttørres*. Dette materiale opløses i varm, kogende benzen, opløsningen filtreres varmt og henstår til afkøling til stuetemperatur. På denne måde opnås 2,39 g (46 %) 2,-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid~som et krystallinsk bundfald med smp.: 139-141°C.

Analyse: C^H^Cl^O^S, beregnet: C: 52,67 %, H: 3,59 %, N: 7,68 %.

fundet: C: 52,91%, H: 3,68%, N: 7,77 %.

Eksempe 1 IV

Den i eksempel I beskrevne fremgangsmåde følges, idet 2,1 g (0,010mol) 3.4- dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid i 15 ml dimethylsulfoxid omsættes med 2,0 g (0,010 mol) p-bromphenyl-isocyanat i nærværelse af 1,01 g (0,010 mol) triethylamin (i stedet for 50 %'s natriumhydrid). Efter endt reaktion omrøres omrøres den opnåede blanding ved stuetemperatur (25°C) i ca. 20 timer og udhældes derpå i 60 ml 3 N saltsyre ved 0°C. Det dannede gule bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres, hvorved opnås et materiale, som omkrystalliseres af kogende ethanol. Ved en yderligere omkrystallisation af ethanol opnås 990 mg (24 %) 4'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid i form af hvide nåle med smp.: 162-165°Q.(En analytisk prøve smelter ved 165-167°C). Analyse: Cj^Hj^Br^O^S} beregnet: C: 46,95 %, H: 3,20 %, N: 6,85 %.

fundet: C: 46,73 %, H: 2,94 %, N: 6,77%.

EksempeIV

Den i eksempel I beskrevne fremgangsmåde følges, idet 2,1 g (0,010 mol) 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid i 15 ml tør dimethylsulfoxid omsættes med 1,9 g (0,010 mol) 2,4-dichlorphenylisocyanat [S.Buehan et. al. J.Chem. Soc., 137, (1931)] i nærværelse af 1,01 g triethylamin (i stedet for 50%'e natrium hydrid). Efter endt reaktion omrøres den opnåede blanding i ca. 17 timer ved stuetemperatur (25°G) og udhældes derpå i 60 ml 3 N saltsyre ved 0°C. De dannede bleggule krystaller frafiltreres og udvaskes på filtertragten med vand. Efter omkrystallisation af acetonitril (ca. 70 ml) opnås 2,3 g (58 %) 2',4'-dichlor-3,4-dihydro-

2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid med smp.: 201-204°C

10 145297 (som efter endnu en omkrystallisation af acetonitril stiger til 206-208°C).

Analyse: g16h12c:L2N204S, beregnet : C: 48,13 %, H: 3,03 %, N: 7,02 %.

fundet : C: 48,23 %, H: 3,09 %, N: 7,04 %.

Eksempel VI

Den i eksempel I beskrevne fremgangsmåde gentages til fremstilling af følgende 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H~l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,1-dioxider med 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid og de tilsvarende organiske isocyanatforbindeIser som udgangsmaterialer, idet der som katalysator benyttes triethylamin i stedet for natriumhydrid (i samme molære mængde): 3,4-dihydrb-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 154-156°G, 4'-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzpthiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 149-151°C, 4'-chlor-3,4-dihydro-2-methy1-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 139-141°C (dekomp.), 31-trifluormethy1-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 130-133°C, 4’-methy1-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp. 151-153°C, 4'-methoxy-3,4-dihydro-2-methy1-3-0X0-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 164,5-167°C, 4'-nitro-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 198-20I°C, N-(a-naphthyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-d ioxid, smp.: 185-188°C, '3'-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 117-120°C, 4'-ethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 159-162°G, 3'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 174-177°C, 2 r-methyl-3,4-dihydro-2-inethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp,: 161-163°C, 2' ,-5' -dichlor-3,4-dihydro-2-methy 1-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxani lid-1,1-dioxid, smp.: 183-186°C, 2«-methoxy-3,4-dihydro-2-methy1-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 157-159QC, u 145297 3',4’-dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l ,1-dioxid, smp.: 215-217°C, 2'-raethyl-4,-nitro-2,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid- 1.1- dioxid, smp.: 206-209°C, N-allyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid, smp. 120-123°C, 3’-trifluormethyl-4'-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carbox-anilid-1,1-dioxid, smp.: 147-150°C, 2',4'-difluor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 205°C (dekomp.) 2*-fluor-5'-trifluormethyi-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-car-boxanilid-1,1-dioxid, smp.: over 330°C (dekomp.).

2'-trifluormethy1-4'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carbox-ariilid-l, 1-dioxid, smp.: 133-136°C, 4'-trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid- 1.1- dioxid, smp.: 143-146°C, 3*-trifluormethy1-4'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carbox-anilid-1,1-dioxid, smp.: 168-171°C, / ///////' ............................... .............

12 145297

Præparation I

En opslæmningaf 189,6 g (3,51 mol) natriummethoxid i 1,4 1 tør dimethyl-sulfoxid omrøres ved stuetemperatur (ca. 25°C) under en atmosfære af tør nitrogen. Til den omrørte opslemning sættes på en gang 300 g (1,17 mol) af methylesteren af 3- oxo-l,2-benzoisothiazolin-2-eddikesyre-l,l-dioxid [Chemische Berichte, Vol. 30, p. 1267 (1897)] og reaktionskolben, som indeholder blandingen, nedsættes i et is-methanolbad for at regulere den exotherme reaktion. Efter at reaktionen var aftaget i styrke (temperaturen steg til 55-60¾ i løbet af de første 10-15 sekunder), afkøles den opnåede dybrøde opløsning til 30°C, og isbadet fjernes. Opløsningen omrøres under en tør nitrogenatmosfære ved 30°G i nøjagtigt 4 minutter, afkøles hurtigt til 18°C og udhældes øjeblikkelig i 4,8 1 3 N saltsyreopløsning, blandet med is. Den opnåede opslemning omrøres i ca. 15 minutter, filtreres, og filterkagen vaskes derpå med vand og lufttørres, hvorved man opnår 250 g råprodukt. Omkrystallisation af dette materiale af en blanding af ethanol og chloroform (1:1 efter rumfang) i nærværelse af aktivt kul giver et udbytte på 61 7. af methylesteren af 3,4-dihydro- 4- ΟΧΟ-2Η-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid med smp. 158-163°G. Efter 2 omkrystallisationer af isopropanol stiger smeltepunktet af produktet til 173-174°C. Analyse: C^^HgNO^S, beregnet: C: 47,05 %, H: 3,55 7., N: 5,45 % fundet: G: 47,14 7., H: 3,58 %, N: 5,62 %.

Præparation II

I en 22 1 rundbundet kolbe anbringes 800 g (3,13 mol) af methylesteren af 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid, 3,2 1 vand, 9,6 1 95 7o ethanol, 673 ml methyliodid (1,53 kg, 10,87 mol) og 3,14 1 IN vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved omgivelsernes temperatur under nitrogenatmosfære, og den opnåede klare opløsning henstår derpå ved stuetemperatur (ca. 25°C) i 23 timer. Den på dette tidspunkt dannede opslemning afkøles til 0°G og filtreres. Efter udvaskning af filterkagen med vand to gange, med kold ethanol een gang og derpå med diethylether opnås efter lufttørring 537 g råprodukt med smp.: 162-165°C. Ved omkrystallisation af dette af 1,25 1 acrylonitril opnås 469 g (55 %) af methylesteren af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothia- o zin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid i ren form med smp.: 165-168 C.

Analyse: C^^H^NO^S, beregnet: C: 49,06 %, H: 4,12 %, N: 5,20 7.

fundet: G: 49,08 %, H: 4,08 7., N; 5,15 %.

Præparation III

Den i det foregående eksempel beskrevne fremgangsmåde gentages til fremstilling af følgende methyl 3,4-dihydro-2-alkyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat- 1,1-dioxider med methyl 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l- 13 U5297 dioxid og de tilsvarende alkyliodider som udgangsmateriale: methyl 3,4-dihydro-2-ethyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid, smp.: 97-99°C, me thyl 3,4-dihydro-2-(n-propyl)-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxyla t-1,1-d ioxid, smp.: 125-127°C, methyl 3,4-dihydro-2-(n-butyl)-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-d ioxid, smp.: 88-90°C.

Præparation 4

En blanding af 5,1 g (0,020 mol) methyl 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothia-zin-3-carboxylat-l,l-dioxid, 20 ml vand, 60 ml ethanol, 6,8 g (0,04 mol) oc-brom-toluen og 20 ml IN natriumhydroxidopløsning omrøres ved stuetemperatur (ca. 25°C) i ca. 16 timer. Derpå afkøles til 0°C, og det dannede hvide bundfald frafiltreres og vaskes med vand på filtertragten. Efter tørring i vakuum opnås 5,5 g (80 %) methyl 3,4-dihydro-2-benzyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid med smp.: 157-159°C.

Analyse: C^^H^NO^S: beregnet: C: 59,20 %, H: 4,40 %, N: 4,07 %.

fundet: C: 59,32%, H: 4,50 %, N: 4,12%.

Præparation 5

En blanding af 8,3 g (0,0325 mol) methyl 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid, 100 ml ethanol, 25 ml vand, 33 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og 8,5 g (0,070 mol) allylbromid omrøres ved stuetemperatur i ca.

22 timer. Derefter inddampes den dannede klare opløsning ved reduceret tryk, til der opnås en olie, som derpå behandles med varm ethanol, indtil der atter opnås en klar opløsning. Ved langsom afkøling til 0°C dannes der snart et fast bundfald, som frasepareres på en filtertragt, og efter vakuumtørring opnås 5,9 g (62 %) methyl 3,4-dihydro-2-ally1-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid med smp.: 96-99°C.

Analyse: C^H^NO^S, beregnet: C: 52,90 %, H: 4,44 %, N: 4,75 %.

fundet: C: 52,34 %, H: 4,43 %, N: 5,06 %.

Præparation 6

Den i det foregående eksempel beskrevne fremgangsmåde følges til fremstilling af den tilsvarende 2-methalylforbindelse med methyl 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid som udgangsmateriale og anvendes af methallyl-bromid i stedet for allylbromid, men i samme molære mængde. I dette specielle tilfælde opnås som produkt methyl 3,4~dihydro-2-methallyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid (smp.: 120-122°C).

14 145297

Eksempel VII

I en med nitrogentilledning og tørrerør forsynet rundbundet kolbe anbringes 20,2 g (0,075 mol) methyl 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxy-lat-1,1-dioxid og 14 g (0,150 mol) anilin i 100 ml tør dimethylacetamid sammen med ca. 25 mg p-toluensulfonsyre. Derpå bobles nitrogengas gennem blandingen via tilledningsrøret, og den opnåede gule suspension opvarmes til 130°C i 21 timer, idet bundfaldet straks går i opløsning under de første 5 minutters opvarmning. Efter fuldførelse af dette reaktionstrin afkøles den dannede klare gule opløsning til stuetemperatur og udhældes derpå langsomt i 800 ml isafkølet 3 N saltsyre. De herved dannede gule krystaller frafiltreres ved sugning og lufttørres. Ved omkrystallisation af det isolerede materiale af ethanol opnås 8,8 g (35 %) 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 216-216,5°C, og på enhver måde identisk med produktet fra eksempel I.

Analyse: C^H^4N2°4S5 beregnet : G: 58,17 %, H: 4,27 %, N: 8,48 %, S: 9,71 % fundet: C: 58,37 %, H: 4,23 %, N: 8,28 %, S: 9,59 %.

Eksempel VIII

Den i eksempel VII beskrevne fremgangsmåde gentages til fremstilling af de følgende 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider, idet der som udgangsmaterialer anvendes methyl 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid og den tilsvarende primære organiske amin: 2',4'-dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid —1,1-dioxid, smp.: 257-259°C (dekomp.) 2',4'-dimethpxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp. 192-194°C, 3',4'-dimethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 224-225°C, 4'-trifluormethy1-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-d ioxid, smp.: 248-25O°C, 3'-chlor-41-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1, 1-dioxid, smp.: 253-254°G, 2'-methyl-3'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid- 1.1- dioxid, smp.: 197-199°C, 3'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 274-275°G, [N-(β-phenylethyl)]-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 124-126°C, 3'-hydroxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 225-227°G, 15 145297 2'-methoxy-5'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid- 1.1- dioxid, snip.: 256-257°C, 2'-f luor-5 '-irif luormethyl-3 ^-dihydroxy^-oxo^H-l^-benzothiazin-S-carboxanilid-ljl-dioxid, smp.: 183-185°C, N-cycloheptyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiaz in-3-carboxamid-1,1-dloxid, smp.: 192-194°C, 2'-trifluormethyl-4'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxanilid-1,1-dioxid, smp.: 204-205°C, 3',5'-dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid, smp. 284-285°C (dekomp.), 3'-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 248-249°C (dekomp.), N-benzyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H4,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 193-195°C, 2'-trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid- 1.1- dioxid, smp.: 185-187°C, 2'-chlor-5'-trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-anilid-l,l-dioxid, smp.: 205-207°C, 3'-trifluormethyl-4'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-anilid-l,l-dioxid, smp.: 255-256°G (dekomp.), 3'-chlor-4'-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1, 1-dioxid, smp.: 249-250°C, 4'-hydroxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 279-280°C (dekomp.), 2' -hydroxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-11-dioxid, smp.: 205-208°C, 3'-hydroxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 231-232°C, 3'-methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 218-220°C, 3',4'-dimethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid, smp.: 214-216°C, 2'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 198-200°C, 4'-(n-butyl)-3,4-dihydro -2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid, smp.: 177-178°C, 2'-hydroxy-4'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid- 1.1- dioxid, smp.: 266-267°C (dekomp.), 2'-methyl-5'-chlor-3,4-dihydro-2-raethyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1, 1-dioxid, smp.: 191-192°C, 16 145297 2',5'-dibrom-3,4-dihydro-2-methy1-4-οχο-2Η-1,2-benzothlazln-3-carboxanilid-1,1-dioxid, snip.: 228-230°C, 2' ,3'-dichlor-3,4-dihydro-2-methy1-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 210-212°C, 2',4’-difluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid, smp. 211-212°C, 2',5'-difluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxidj smp.: 205-207°C, 2',5'-dimethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 156-157°C, 3',5'-dimethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 211-212°C, 2',3*-dimethy1-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 211-212°C, 2',5'-dimethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 156-158°C, 2'-ethy1-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 156-158°C, N-(7-indazolyl)-2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp.: 248-250°C, 2r-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 183-184°C, 2'-fluor-5'-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1, 1-dioxid , smp.: 180-182°C, 2'-_methyl-51-fluor-3,4-dihydro-2-methy1-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid- 1.1- dioxid, smp. 166-168°C, 2r-trifluormethyl-4'-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbox-anilid-1,1-dioxid, smp.: 213-215°C, 2'-methoxy-5l-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid- 1.1- dioxid, smp.: 187-189°C, 4'-thiomethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, smp.: 239-241°C, 3'-nitro-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp.: 281-282°C, 2r-trifluormethy1-4'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxani-lid-1,1-dioxid, smp.: 194-196°C, 2'-brom-S'-trifluormethy1-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxani-lid-1,1-dioxid, smp.: 240-242°G, 3'-trifluormethy1-4'-brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbox-aftilid-1,1-dioxid, smp.: 266-267°C (dekomp.).

17 145297

Eksempel IX

I en 3 1 rundbundet kolbe forsynet med flest i liat ions topog kondensatorkolonne anbringes 48,4 g (0,180 mol) methyl 3,4-dihydro-2-raethyl-4-oxo-2H-l,2-benzothia-zin-3-carboxylat-l,1-dioxid, 21,6 g (0,216 mol) 2-aminothiazol og 1500 ml tør xylen. Den rødbrune suspension gennembobles med nitrogen i 5 minutter, hvorpå reaktionsblandingen opvarmes, og der påbegyndes en langsom destillation, hvorved al materiale opløses i løbet af de første 10 minutters opvarmning. Efter 5,5 timers forløb afbrydes den langsomme destination, og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 16 timer. Herefter genoptages den langsomme destillation, idet opløsningsmidlet erstatteshveranden time. Efter 5 timers yderligere destillation på denne måde afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur og filtreres. Det på denne måde opnåede brune faste stof lufttørres i 10 minutter og opløses derefter i 1700 ral kogende chloroformopløsning, tilsat ca. 100 ml methanol. Ved filtrering og inddampning af filtratet i vakuum til et volumen på 1000 ml opnås et hvidt bundfald, som genopløses ved tilsætning af 500 ml methanol til opløsningen og kogning i 3 minutter. Ved langsom afkøling af denne opløsning i et isbad opnås 47,4 g (78 %) N-(2-thiazolyl)- 3,4-dihydro-2-raethyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid som et bleggult, fast stof med smp.: 256°C (dekomp.).

Analyse: C^H^O^S, beregnet : G: 46,29 %, H: 3,29 %, N: 12,45 %, S: 19,01 % fundet: C: 46,36 %, H: 3,46 %, N: 12,54 %, S: 19,03%.

Eksempel X

Den i eksempel IX beskrevne fremgangsmåde gentages til fremstilling af følgende heterocyklisle 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxider med methyl 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid og den tilsvarende heterocycliske amin som udgangsmateriale: N-(2-benzothiaaslyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 234-237°C, N-(2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxaraid-l,l-dioxid, smp.: 257-258°C (dekomp.), N-(2-pyrimidyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxaraid-1,1-dioxid, smp.: 133-135°C (dekomp.), N-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 197-200°C, N-(4-methyl-2-thiaz<Ayl)-3,4-siihydro,-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid, smp.: 245-247°C (dekomp.), N-[3-(l,2,4)-triazolyl) ]-3,,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid, smp.: 199-201°C (dekomp.), 18 145297 N-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-l,l-dioxid,smp. 210-212°C (dekomp.), N-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)]-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 274-276 C (dekomp.), N-(5-chlor-2-benzoxazdLyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzot:hiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 229-234°C (dekomp.), N-(4,5-dimethyl-2-pyrimidyl)-3,4-dihydro-2-raethyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxid, smp.: 211°C (dekomp.) N—(4-phenyl-2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxid, smp.: 277°C (dekomp.), N-(l-phenyl-3-pyrazolonyl-5)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-1,1-dioxid, smp.: 251-253°C (dekomp.), N-(3-hydroxy-2-pyridy1)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxid, smp.: 264-265°C (dekomp.) N-[2-(1,3,4-thiadiazolyl)]-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amxd-1,1-dioxid, smp.: 257°C (dekomp.), N-[3-(6-pbenyl-l,2,4-triazolyl)]-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 275-277°G (dekomp.), N-(5-brom-2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 216-218°C (dekomp.) N-(5-carboxamido-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-1,1-dioxid, smp.: 275-277°G (dekomp.) N-(4,5-dlmethyl-2-thiazolyl)-3,4-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp. 233-234°C (dekomp.) N-(4-chlor-2-benzothiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-l,l-dioxid, smp.: 315°C (dekomp) N-(6-methyl-2-benzothiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-l,l-dioxid, smp.: 257°G (dekomp.) N-(6-brom-2-benzothiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxid, smp.: 305°C (dekomp.), N-(5-brom-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 267°G (dekomp.), N-(5-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzotbiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 261-263°C (dekomp.) N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxid, smp.: 198°G (dekomp.), N-(5-nitro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 272°C (dekomp.) N-(5-methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 235°C (dekomp.) U5297 19 N-(6-methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4_oxo-21[-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 189-191°C, N-(4-methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazίn-3-carboxamid-^,l-dioxίd, smp.: 243-245°C (dekomp.) N-(3-methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.: 278°C (dekomp.), N-(3-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp.: 243°C (dekomp.), N-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiezin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 254°C (dekomp.).

Eksempe1 XI

I en rundbundet kolbe under et tørrerør anbringes 4,0 g (0,011 mol) 2'-chlor-3 ,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid (fremstillet som beskrevet i eksempel III), opløst i 75 ml absolut ethanol. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 24 timer og inddampes derpå langsomt til tørhed under reduceret tryk. På denne måde opnås en gul olie, som fc^dieles mellem diethylether og 6N saltsyre. Etherlaget fraskilles, vaskes med 6 N saltsyre ogcferpå een gang med vand og tørres over vandfri calciumsulfat. Tørremidlet fjernes ved filtrering, og ved afdampning af etheropløsningsmidlet under reduceret tryk opnås 1,9 g ethyl 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxid i form af et blødt gult fast stof med smeltepunkt 68-70°C. Den analytiske prøve behandles med en blanding af diethylether og hexan og vakuumtørres derpå i 24 timer ved stuetemperatur (25°C).

Analyse: beregnet: C: 50,90 %, H: 4,63 %, N: 4,96 %.

Fundet: C: 50,89 %, H: 5,08 %, N: 4,96 %.

I en rundbundet kolbe anbringes under en tør nitrogenatmosfære 2,0 g (0,0071 mol) ethyl 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-l,1-dioxid og 0,86 g (0,008 mol) benzylamin i 125 ral tør xylen. Efter gennembobling med nitrogengas i ca. 5 minutter koges blandingen i 2 timer under tilbagesvaling. Derefter destilleres reaktionsopløsningen langsomt, idet der sidestilleres 75 ml i løbet af 30 minutter. Ved tilsætning af 75 ml tør xylen til remanensen og fortsat langsom destillation i endnu en time opsamles yderligere 75 ml destillat. Remanensen koncentreres i højvakuum til en viskøs, brun olie, som derpå opløses i 25 ml ethanol.

Ved afkøling af denne opløsning i køleskab natten over i ca. 16 timer opnås 600 mg (25 %) N-benzyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid i form af dunede, hvide krystaller med smp. 147-149°C efter yderligere om- 20 145297 krystallisation af kogende ethanol.

Analyse: C^H^N^S, beregnet: C: 59,28 Z, H: 4,68 Z, N: 8,14 %.

fundet: C: 58,87 Z, H: 4,47 %, N: 8,11 Z.

Eksempel XII

Den i det foregående eksempel beskrevne fremgangsmåde anvendes til fremstilling af følgende 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxidforbindelser udfra ethyl 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxid og en ækvivalent mængde af den tilsvarende aminbase: 2',4'-dimethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid, smp.: 171-174°C, 4,-thiomethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid, smp.: 189-192°C, 3'-chlor-4' -methyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid, smp·: 180-184°C, 4'-jod-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid, smp.: 164-167°C, 4'-(n-bu ty])-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid, smp.: 172-175°G, N-(n-amyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 86-89°C, N-cyclohexyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 170-173°C, N-(p-phenylethyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-d ioxid, smp.: 180-183°C.

Eksempel XIII

Den i eks.III første afsnit beskrevne fremgangsmåde gentages,idet der i stedet for N-methyl-o-toluensulfonamid benyttes N-methyl-2,5-dimethylbenzensulfonamid som udgangsmateriale. I dette tilfælde omsættes 33,9 g (0,17 mol) N-methyl-2,5-dimethyl-benzensulfonamid i 600 ml tør tetrahydrofuran med 219 ml n-butyllithium (1,6 M) i hexan (0,35 mol) som beskrevet ovenfor, hvorved man opnår 38 g (92 Z) 2-(N-methyl-sulfamyl)-4-methylphenyleddikesyre med smp.: 146-151°G.

Dette produkt (36 g) opløses i 1500 ml benzen, og ringslutningen udføres som beskrevet i ovennævnte eksempel med 100 mg p-toluensulfonsyre som katalysator, hvorved man opnår 19,6 g (51 Z) 3,4-dihydro-2,7-dimethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-

1,1-dioxid med smp.: 91-93°C, som stiger til 93-95°C ved omkrystallisation af iso-propanol. Analyse C^H^NO^S, beregnet: G: 53,31 %, H: 4,92 Z, N: 6,21 Z

fundet: C: 53,08 %,H: 4,98 %, N: 6,24 Z.

Claims

U5297 21 Den i eks.III sidste afsnit beskrevne fremgangsmåde gentages,idet der som udgangsmateriale anvendes 3,4-dihydro-2,7-dimethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid i stedet for den tilsvarende 2-monomethylforbindelse, og p-bromphenylisocyanat, 1 dette tilfælde omsættes 2,3 g (0,010 mol) af dimethylforbindeIsen, opløst i 25 ml dimethylsulfoxid, med 2,17 g (0,011 mol) p-bromphenylisocyanat i nærværelse af 1,01 g (0,010 mol) triethylamin. På denne måde opnås 1,4 g (33 %)4'-brom-3,4-dihydro-2,7-dimethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxid med smp.: 166-168°C efter omkrystallisation af en blanding af diethylether og hexan. AnalyseiCj^H^Br^O^S, beregnet: C: 48,23 %, H: 3,57 %, N: 6,62 %. fundet: C: 47,96 %, H: 3,61 %, N: 6,44 %. 1.Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-derivater med den almene formel I eller II: 0. ii
2 Il 0 X C-NHR - C - NHR1 2 = o I 3 1 eller I I 11 *SS. ^N"R Wv JL n-r3 0 0 0 0 hvilke formler X betegner et hydrogen- eller chloratom eller en alkylgruppe 2 med 1-5 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en alkenylgruppe med højst 6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med højst 8 carbonatomer, en phenylalkylgruppe med højst 3 carbonatomer i alkyldelen, en nitrophenyl-, naphthyl-, phenyl-, pyridyl-, 3-methyl-2-pyridyl-, 4-methyl-2-pyridyl-, 5-methyl-2-pyridyl-, 6-methyl-2-pyridyl-, 4,6-dimethyl-2-pyridyl-, 5-chlor-2-pyridyl-, 5-brom-2-pyridyl-, 5-nitro-2-pyridyl-, 3-hydroxy-2-pyridyl-, 5-carboxamido-2-pyridyl-, 2-pyrazinyl-, 2-pyrimidyl-, 4,5-dimethyl-2-pyrimidyl-, 4-pyrimidyl-, 5-methyl-2-pyridazinyl-, 6-methoxy-3-pyridazi-nyl-, l-phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-thiazolyl-, 4-methyl-2-thiazolyl-> 4,5-dimethyl-2-thiazolyl-, 4-phenyl-2-thiazolyl-, 5-brom-2-thiazolyl-, 3-isothiazolyl-, 2-benzo-thiazolyl-, 6-methyl-2-benzothiazolyl-, 4-chlor-2-benzothiazolyl-, 6-brom-2-benzothia-zolyl-, 5-chlor-2-benzoxazolyl-,1,3,4-thiadiazolyl-, 5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 6-phenyl-l,2,4-triazolyl- eller en 7-indazolylgruppe, eller en mono- eller disubstitueret phenylgruppe, hvor hver substituent er et halogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxygruppe eller en thioalkoxygruppe med op til 3 carbonatomer, en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer eller en trifluormethyl- 3 gruppe, og R betegner et hydrogenatom, en alkyl-