DE2436263A1 - Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

vormals Meister Luciut» & Brüning

Akt Giiz ei Chen;

HOE 7 Ur /F 21?

Datura; 24. Juli 1974

Dr. HG/vL

Thiazolidlnderivate und Verfahren zu ilirer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thiazolidinderivate der¹ allgemeinen Formel I

1 2

in der R und R gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-8 C-Atomen, worin 1 C-Atom
durch ein 0~, N~ oder S-Atom ersetzt sein kann, Cycloalkyl mit 3-8 Ringgliedern, Alkenyl mit 3-6 C-Atomen, Aralkyl mit 1-2 C-Atomen im Alkylteil, worin der Arylrest durch Halogen, niedere Alkyl™, Alkoxy-. Alkylendioxy» oder

/2

Dialkyiamiriogruppen substituiert sein kann, Alkylgruppen reit 1 2 C-Atomen, durch Cycloalkyl mit 3 ~ 6 Ringgliedern oder 5~ oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten 0-, Ii- oder S-haltige^ heterocyclischen Resten substituiert sind, öder IsTEL-Gruppen, die durch Alkyl- oder Alkanoylreste mit 1-4 C-Atomen substituiert

1 2

sind, bedeuten und worin R und R auch gemeinsam für eine Alky~ lenbrücke mit 2-4 C-Atomen stehen können, und worin R Yasser™

4 5 stoff" oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-6 C-Atomen, worin 1 C-Atom durch ein 0-, N- oder S-Atom ersetzt sein kann, Cycloalkyl mit 3 - 8 Ringgliedern, Alkenyl mit 3-6 C-Atomen, Aralkyl mit 1-3 C-Atomen im Alkyl~ teil worin der Arylrest durch Halogen-, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, ggf. durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-3 C-Atomen, Trifluormethyl oder eine ggf. mono- oder dialkyl-substituierte Aminogruppe mit 1-2 C-Atomen im Alkylteil substituiertes Aryl, durch 5~ oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte Ο-, N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituierte Alkylgruppen mit

4 5 1 - 2 C-Atomen bedeuten und worin R und R auch gemeinsam eine Alkylenkette von 4-5 C-Atomen, in der 1 C-Atom durch ein 0-, N- oder S-Atom ersetzt sein kann, bedeuten können, und Y Halogen, Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder den Trifluormethylrest bedeuten und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadui-ch gekennzeichnet ist, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

BAD ORIGINAL

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3^5
worin R , R , R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Z für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure stellt, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III, die in den beiden Formeln HIa und HIb vorliegen können

HN

(lila)

(HIb)

1 2

worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

BAD ORIGINAL

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worin R" und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogeriierungsmittel behandelt und die erhalten en <t>Ha.logenketone der allgemeinen Formel V

ClO₂S-

Hai

(V)

worin R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Cl oder Br steht, ggf. ohne Isolierung oder Reinigung mit Thioharnstoffen der Formel III umsetzt und die erhaltenen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel VI

R-

ClO

HxH Hai

(VI)

12 3

worin R , R und R die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel VII

(VII)

4 5
worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

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c) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

mit Verbindungen der Formel IX

,1

Hai - C

■N-R

Ϊ-R

(IX)

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zur Reaktion bringt, wobei R , R , R und Y die angegebene

Bedeutung haben, Hai für Chlor oder Brom steht^

d) Verbindungen der Formel VIII mit Carbodiimiden X

R¹- N = C = N R²

1 2

umsetzt, wobei R und R die angegebene Bedeutung haben,

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e) Verbindungen der allgemeinen Formel XI

- R'

. H Hal

^l? ^NH - R

(XI)

worin R bis R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Hai für Chlor oder Brom steht mit einem Oxidationsmittel behandelt oder

f) Verbindungen der allgemeinen Formel XII

(XII)

Zj. 5
worin R und R nicht für Wasserstoff steht und wie Y die obige Bedeutung haben und M für Lithium oder eine MgBr-Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

>3

R-

-H

(XIIl)

12 3
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterwirft

und ggf. die nach Weg a) - f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen in die freien basischen Verbindungen

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der Formel I überführt.

Als anorganische Säuron kommen beispielsweise iiv Betrachtt Haiogenwasserstof f säurrm wie Chlorwasserstoff säure und Brofwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidooulfonsäure.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:

Ameisensäure j Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsä^^re , Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure , Äthylendiamlntetraessigsäure , Methansulf on-,säure, p-Toluolsulfonsäure etc.

Die Verbindungen I und VI können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen:

^^Hr

;/V_S-

(I a)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel'I können außerdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Über die offenkettige tautomere Form I a stehen die cyclischen

1 2 Verbindungen der Formel I bei unterschiedlichem R und R mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel I c und deren Säure additions salz en

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/8

(I c)

inuGleichgweicht. Welches der beideb cyclischen Isomeren I oder I c bzw. deren Säureadditionssalze bevorzugt,vorliegen, hängt in besonderem Maße von der unterschiedlichen Raumerfüllung der Sub-

1 2

stituenten R bzw. R in der Weise ab, daß sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsysterns befindet« Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Die unter a) bezeichnete Verfahrensweise wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man die Verbindungen II mit den Thioharnstoffen III . im molaren Verhältnis 1:1 bis 1 : 1,5 umsetzt» Mit größeren molaren Überschüssen an Thioharnstoff werden im allgemeinen keine nennenswerten Vorteile erzielt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan, Diäthylenglycoldimethyläther'u.a. durchgeführt. Als besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen sich jedoch Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester, niedere Alkohole mit 1 - h Kohlenstoff-Atomen, insbesondere Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie niedere Dialky!ketone, wie z.B# Aceton, Methyl-äthyl-keton. Es können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewandt werden, wie auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel für sich allein mit weniger geeigneten Solvenzien verwendet werden können, wie. z.B. Methanol/Benzol, Äthanol/Toluol, Methanol/Diäthyläther, Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff, Aceton/Chloroform, wobei zweckmäßigerweise das polarere Lösungmittel im Über-

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schuß vorhanden sein soll. Die Reaktionspartner können dabei im j eweiligen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst vorliegen»
Grundsätzlich können die Koalitionspartner anch ohne Anwendung
eines Lösungsmittels umgesetzt werden, insbesondere dann_s wenn der jeweilige Thioharnstoff über einen möglichst tiefen Schmelzpunkt verfügt, wobei aber infolge des exothermen Roaktionsverlaufes Nebenreaktionen auftreten können, so daß diese Verfahrensvariante keine Vorteile gegenüber der Arbeitsweise in Lösungsmitteln bringt. Die Reaktion verläuft mäßig exotherm und kann
zwischen 0 und 100 , bevorzugt zwischen 10 und 70 , durchgeführt werden. Als besonders günstig erwies sich ein Temperaturbereich zwischen 20 und 55 C.

Die Reaktionsdauer ist weitgehend von der Reaktionstemperatur
abhängig und liegt zwischen 2 Minuten in höheren Temperaturbereichen und 60 Stunden bei niederen Temperaturen. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 4o Stunden.

Vielfach scheiden sich die Verbindungen I in Form ihrer Säureadditionssalze im VerlaLif der Reaktion schwerlöslich ab, wobei ggf. durch nachträglichen Zusatz eines geeigneten Fällungsmittels am Ende der Reaktion die Ausbeute erhöht werden kann. Als Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erwiesen sich Essigsäure-nieder-lakyl~ ester mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure-n-butylester, Dialkyläther mit 4-8 Kohlenstoff-Atomen, wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyläther als besonders geeignet. Wird nach Durchführung der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmäßigerweise die Salze der Verbindungen II ggf. nach vorgehender Konzentrierung der Reaktionslösung mit einem der aufgeführten Fällungsmittel oder vorteilhaft filtriert man die Lösung zur Entfernung inhomogener Verunreinigungen in eines der aufgeführten Fällungsmittel unter Rührung ein. Da die Reaktion der Verbindungen II mit den

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Thioharnstoffen III bei optimaler Durchführung praktisch quantitativ ablätift, sind die erhaltenen Rohprodukte der gewünschten Verbindungen meistens bereits analytisch rein«

Bei den verwendeten Thioharnstoffen III handelt es sich größtenteils um Substanzen, die in der Literatur beschrieben sind. Sie werden in bekannter Weise durch Umsetzung von Aminen mit Isothiocyanaten, Schwefelkohlenstoff oder Thiophosgen dargestellt (vgl^ Houben~¥eyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. j°_> S. 884, 4. Aufl., Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, 1955).

In den Verbindungen der Formel II kommen als Rest eines aktivier» ten Esters Z beispielsweise in Frage Cl, Br, J, -O-CO-C^H^~Nö

CH-SO-O-, C H -SO -0-, CgH-SO-0-, CH,C^Hr-SO -0-, Sie können nach mehereren Methoden gewonnen werden.

So können die Diazoketone der allgemeinen Formel XIV

(xiv)

mit Säuren in die Ketone der Formel II übergeführt werden. Dieses Verfahren sowie eine Zahl der Verbindungen II und XIV sind literaturbekannt (Schweiz. Pat. Nr. 389 591 und BeIg. Pat. Nr. 610 633)» die weiteren Verbindungen der Formeln II und IV lassen sich entsprechend herstellen und umsetzen.

Da Diazoalkane höchst giftig, explosiv und schwer handhabbar sind,

3 4 5 stellt man die Verbindungen der Formel II, worin R , R , R und Y die.angegebene Bedeutung haben und Z für Chlor oder für Brom steht, vorteilhafter dadurch hei·, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XV

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mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie z.B. mit elementarem Chlor oder Brom, Sulfurylchlorid, Mono chlorharnst off, Kup·- fer-II-bromid, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid unter literaturbekannten Bedingungen zur Reaktion bringt. Die bequem ztigänglicheii Verbindungen XV sind im Falle, daß Y für Chlor, R^ für Wasserstoff, Methyl und Äthyl und R = R für Wasserstoff steht, literaturbekannt (Ε. Jucker, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Flückinger und M. Taeschler, Arzneimittel-Forsch. _1_2_, 26°· (1963) die -weiteren für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der Formel XV werden in analoger Weise hergestellt.

Schließlich können die Verbindungen der Formel II noch dadurch ge-woruien werden, daß man die aus der Schweizer' Patentschrift 389 591 bekannten (^-Hydroxyketone der allgemeinen Formel XVI

(XVI)

oder entsprechend substituierte Verbindungen die in anaolger Weise hergestellt werden können, unter literaturbekannten Bedin gungen mit den aktivierten Derivaten organischer und anorganischer Säuren wie Methansulfonsäurechlorid, Athansulfonsäurechlo rid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Thio nylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxidchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid zur Reaktion bringt.

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4 3 5

Die Hydroxyketone mit R = H, R- und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder Alkoxy stehen, sind literaturbekannt (Schweiz. Pat. Nr. 389 591).

Nach der unter b) aufgeführten Verfahrensweise werden Sulfochlord.de der allgemeinen Formel IV, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise mit elementarem Chlor, mit Sulfurylchlorid, Monochlorharnstoff, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid. insbesondere aber mit elementarem Brom oder mit Kupfer-II-bromid umgesetzt. Bei der Halogenierung von IV mit Brom verfährt -. man vorteilhaft in der Weise, daß man. Brom unverdünnt oder verdünnt zu einer Lösung oder Suspension der äquimolekularen Menge von IV in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Eisessig, bevorzugt aber in einem Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester oder in einem Gemisch der genannten Lösungsmittel zwischen O und 50 C, bevorzvigt zwischen 10 und 35 C, zutropft. Da Ketonhalogenierungen durch Säuren katalysiert werden, impft man entweder von vornherein mit katalytischen Mengen einer Säure, zweckmäßigerweise mit Bromwasserstoff säure, an oder erzeugt die zur Reaktion erforderlichen Protonen nach Zutropfen von wenig Brom und anschließendem Erwärmen des Reaktionsgemisches bis zur Entfärbung des Halogens, wobei der angegebene Temperaturbereich auch kurzfristig überschritten werden kann. Als Verdünnungsmittel für das zuzutropfende Brom eignen sich die angeführten inerten Lösungsmittel oder deren Gemische.

3
Die Verbindungen IV, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und Y für Chlor steht, sind literaturbekannt.

Bei der Bromierung der Verbindungen IV mit Kupfer-II-bromid arbeitet man analog zu der in J. Org. Chem. 2£, 3459 (1964) beschriebenen Methode, wobei man die Ketone IV mit 2 Mol gepulvertem Kupfer-II-bromid solange in wasser- und alkoholfreiem Essigester oder Essigester/Chloroform-Gemischen kocht, bis die dunkle Farbe des Kupfer-II-bromids verschwunden ist und sich stattdessen farbloses

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~ 13 ~

Kupfer-I-bromid abgeschieden hat, das anschließend, durch Filtration abgetrennt werden kann.

Als Clilorierungsüiittül eignet sich insbesondere Sulfurylchlorid, das man mit einer Lösung oder Suspension der Verbindungen IV in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie z.B«, in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zur Reaktion bringt. Man arbeitet bevorzugt über einen Zeitraum von 5-30 Stunden, in einem Temperaturbereich der zwischen 10 und 100 C, bevorzugt zwischen 20 und 80 C liegt, hydrolysiert ggf. nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und arbeitet die organischen Phasen auf.

Die nach der jeweiligen Methode erhaltene Lösung oder Suspension dampft man zweckmäßig unter vermindertem Druck ein und reinigt die als Rückstand erhaltenen Verbindungen V durch Kristallisation in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Cyclohexan, Petroläther usw. · Vorteilhafter werden jedoch die so erhaltenen Verbindungen V ohne weitere Reinigungsoperation in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit der äquimolekularen Menge Thioharnstoff III zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Bringt man das Halogenketon V ohne vorhergehende Isolierung mit den Thioharnstoffen III zur Reaktion, so berechnet man die Menge des anzuwendenden Thioharnstoffes III auf das jeweilige Keton IV. Die Anwendung von 1,5 Mol Thioharnstoff kann dabei zu höheren Ausbeuten an VI führen, während größere Überschüsse von III keine nennenswerten Vorteile erbringen. Als inerte Lösungsmittel können z.B. reines Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan, Diäthylenglykol-dimethyläther usw. verwendet werden. Als besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen sich Essigsäure-niederalky.!ester, wie beispielsweise Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie beispielsweise Aceton und Methyl-äthylketon. Ebenso können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewendet werden. Die Reaktion verläuft mäßig exotherm und wird

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-Inzwischen O und 60 C, vorzugsweise zwischen 20 und 40 C, durchti & führt. Bio Reaktionszeiten sind insbesondere von der A^erv/endeten Realctions temperatur abhängig und liegen zwischen 5 Minuten und kO Stixndon.

Die Thiazolidine der Formel VI scheiden sich zumeist im Verlauf der Reaktion schwer-löslich ab und man kann am Ende der Reaktionsführung ggf. nach vorhergehender Konzentrierung durch Zusatz ei« nes geeigneten Fällungsmittels die Ausbeute an VI verbessern. Als Fällungsmittel eignen sich die in gleicher Eigenschaft in Verfahrensweise a) verwendeten Solvenzien. Wird nach Ablauf der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmäßigerweise die Verbindungen der Formel VI ggf. nach vorhergehender Konzentrie« rung des Reaktionsgemisches mit einem der genannten Fällungsmittel oder filtriert vorteilhaft in das jeweilge Fällungsmittel unter Rührung ein. Die so dargestellten Verbindungen der Formel VI zeichnen sich im allgemeinen durch einen hohen Reinheitsgrad aus. Sollte trotzdem eine Reinigung der Verbindungen VI erforderlch sein, so können diese aus einem inerten, geeigneten und möglichst wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyl-äthyl-keton, Acetonitril, Nitromethan umkristallisiert werden« Besonders vorteilhaft ist aber die Methode der Umfällung, um eine starke thermische Belastung der Verbindtingen VI zu vermeiden. Hierzu löst man das jeweilige Rohprodukt der For--· mel VI in einem reinen und inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, zwischen 0 und 30 C auf, behandelt die Lösung ggf« mit Aktivkohle und schlägt die Verbindungen nach Filtration mit einem der aufgeführten Fällungsmittel nieder.

Die Eindeutigkeit des Reaktionsverlaufes bei der Umsetzung der Haiogenketone V mit den Thioharnstoffen III zu den Thiazolidinen VI überrascht insofern, daß einmal die Thioharnstoffe III spezifisch mit dem Bromketonrest in V reagieren, ohne daß die Chlorsulf onylgruppierung angegriffen wird, und zum anderen, daß die SuIfοchloridfunktion in den Verbindungen V und VI nicht mit der

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Hydroxyfunktion der Verbindungen VI trotz Anwesenheit der als schwache Basen reagierenden Thioharnstοffe 111 zur Reaktion kommt.

Die so erhaltenen SuIfonsäurechloride der allgemeinen Formel VI werden nun mit Ammoniak oder einem Amin der Formel VII zu Verbindungen der Formel I umgesetzt. Dabei können sowohl wässrige Lösungen von Ammoniak und der Amine VII wie auch flüssiges Ammoniak bzw. reine Amine im Überschuß verwendet werde, wobei das überschüssige Ammoniak bzw. Amin gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion kann ebenfalls in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Dirne thylsulfoxid _} Dioxan, Tetrahydrofiiran, Diäthylenglykol-dimethyläther, durchgeführt werden, wobei sich allerdings niedere Alko~ hole mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol in besonderer Weise eignen. Theoretisch sind für die Umsetzung der SuIfochloride VI zu den Sulfonamiden I ein Mol Ammoniak bzw. Amin VII in Gegenwart von zwei Molen einer Hilfs-

_vbei base erforderlich. Demzufolge kann manyder Reaktion so verfahren, daß man pro Mol Sulfochlorid VI mindestens 3 Mole Ammoniak oder Amin VII anwendet. Vorteilhaft ist bei dieser Reaktion die Anwendung von 3-7 Mol Ammoniak bzw. Amin VII auf ein Mol Sulfochlorid, jedoch können auch größere Überschüsse an VII verwendet werden. Man kann auch mit einem oder zwei Molen Ammoniak oder Amin VII arbeiten, wenn in Anwesenheit einer Hilfsbase gearbeitet wird, wobei etwa 1-6 Moläquivalente Hilfsbase verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen sich anorganische und organische Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate, sowie Salzlösungen schwacher anorganischer und organischer Säuren, wobei in allen Fällen tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Methyl-dicyclohexylamin, Ä'thyl-dicyclohexylamin besonders vorteilhaft sind. Das tertiäre Amin kann ebenfalls, im Überschuß angewandt, ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittels als Reaktionsmedium dienen. Die Reaktion verläuft exotherm, so daß man vorteilhaft kühlt und bei Temperaturen zwischen -35° und +60°C arbeitet, bevorzugt zwischen +10 und +35°C· Die Reaktionsdauer

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- 10 -

soll mindestens 30 Minuten betragen und die Umsetzung kann spätestens nach zwei Tagen abgebrochen werden, wobei mit längeren Reaktionszeiten keine nennenswerten Vorteile erzielt werden. Bevorzugt wird eine Reactionsdauer zwischen 6 und 20 Stunden. Bei Aufarbeitung verfährt man vorteilhaft so, daß ggf. nach Abdestillieren des Amins und Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Wasser verdünnt wird, wobei die Verbindungen I schwerlöslich zur Abscheidung kommen. Wenn R oder R in der so dargestellten Verbindung I ein Wasserstoff atom bedeutet, sollte möglichst ein pH 7>5 "bis .8,5 eingestellt werden. Die Verbindungen I scheiden sich unmittelbar nach der Fällung mit Wasser meistens in Form zäher Öle ab, die insbesondere bei kleinen Substituenten R und

R mehr oder weniger rasch zur Kristallisation kommen. Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Wasser, Äther, Diisopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Petroläther, Essigsäure-n-butylester bzw. beschleunigt werden.

Nach der Fällung mit Wasser können die Verbindungen I auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Essigsäure-niederalkylester wie z.B. mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester, extrahiert werden. Nach der Trocknung des Extraktes über einem geeigneten Trockenmittel, wie beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsulfat, erhält man die Verbindungen I vorzugsweise durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck.

Man kann auch die Verbindungen I ohne weitere Isolierung und Reinigung durch Behandlung mit einer Protonensäure H-Z in die entsprechenden Säureadditionsprodukte überführen.

Nach Verfahrensweise c) bringt man Verbindungen der Formel VIII in einem Lösungsmittel mit den bekannten Verbindungen der Formel IX zur Reaktion. Als Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1 ~ 4 Kohlenstoffatomen sowie niedere Alkylester der Essigsäure mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie beispielsweise Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester besonders geeignet.

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Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich, zwischen O und 60 C, vorzugsweise zwischen 15 und 35 ^j durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und oO Stunden liegt* Als besonders geeignet für diese Reaktion erweisen sich insbe-

4 sondere Verbindungen VIII, die an der SuIf anioyJ gruppe neben R = Wasserstoff einen voluminösen organischen Rest R , wie beispiels~ weise Cyclooctyl oder tort.-Butyl, tragen oder solche Verbindungen VIII, in denen R
Substituenten haben.

4 5
gen VIII, in denen R und R jeweils einen organischen Rest als

Zur Durchführung der Verfahrensweisen d) bringt man die Mercapto» ketone der Formel VIII in einem wasserfreien, polaren, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester,mit den Carbodiimi-

den der Formel X im Molverhältnis 1:1 zur Reaktion. Die Subsoil 5
tution von R und R trifft auch für Verbindungen der Formel VIII als bevorzugt entsprechend Verfahrensweise c) zu. Man kann die Reaktionen in einen Temperaturbereich von 0 bis 4θ C, bevorzugt zwischen 10 und 30 C, durchführen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 bis 20 Stunden betragen soll.

Die in Verfahrensweise c) und d) verwendeten Verbindungen der Formel VIII können auf verschiedene Weise zugänglich gemacht werden. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel II mit Thiocarbonsäuren der Formel XVII

_(II) iJae^ R^ Γ J Ii₁ J> UL^ (VIII)

(XVIl)

bevorzugt mit Thioessigsäure (r =CH„) in Gegenwart eines Äquivalents Base, z.B. von KOH, im wässrigen oder alkoholischen Medium

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/17

in die Thioester der allgemeinen Formel XVIII üb erführt) ar _s die im schwach alkalischen Metlixim zu den Verbindungen der Formel. VIII hydrolysiert werden.

«-^be sjtehty
Eine andere MöglichkeilX'in der Umsetzung der Verbindungen II mit Alkalimetallhydrogensulfiden in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrogensulfid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und kO C. Die zu den Verbindungen VIII führenden Verfahren sind literaturbekannt.

Gemäß Verfahrensweise e) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise mit aktivem Mangan-IV-oxid, in die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze übergeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 bis kO C, vorzugsweise zwischen 20 und 30 C, über eine Dauer von 10 bis'öo Stunden durchführt .

Zu den Verbindungen der Formel XI gelangt man, indem man die Haiogenketone der Formel II, worin Z vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, z.B. gemäß Arzneimittel-Forsch. 22., 2095 (1972) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen zwischen Ö und 25 C in die Verbindungen der Formel XIX

(xix)

überführt, Die Verbindungen XIX reagieren als Alkylhalogenide mit den Thiohax-nstoffen der Formel III zu den Isothiuroniumsal· zen der Formel XI. .

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Die Reaktionsbedingungen entsprechen denen für Verfahrensweise a).

Gemäß'Verfahren f) bringt man Verbindungen der Formel XII, worin R und R verschieden von Wasserstoff sind und jeweils für einen inerten nicht protonenaktiven, organischen Rest der angegebenen Bedeutung steht, mit den literaturbekannten Verbindungen der Formel XIII, zur Reaktion bringt. Die Verbindungen XII und XIII werden vorteilhaft im Molverhältnis 1:1 bis 1 :'1 ,5 in einem für metallorganische Rectktionen üblichen inerten und wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Dabei wählt man einen Temperaturbereich zwischen 0 bis 60 C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 35 C gearbeitet wird, und die Reaktionsdauer zwischen 1 und 30 Stunden liegen sollte. Man kann dabei so verfahren, daß man zu einer Lösung der Verbindungen XII eine Lösung der Verbindungen XIII zu« tropfen läßt, die umgekehrte Verfahrensweise ist jedoch besonders vorteilhaft, wobei man die Lösung man die Lösung von 1 Mol der metallorganischen Verbindung XII zu einer Lösung von 1 bis 1,5 Mol der Verbindungen XIII in einem der angegebenen Lösungsmittel zutropft. Nach Beendigung der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte in einer für metallorganische Umsetzungen übliche Weise hydrolysiert, wobei man beispielsweise das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen -5° und +20°C unter Aufrechterhaltung eines pH-Bereiches von 6-8 in eine wässrige, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung einträgt. Die weitere Aufarbeitung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I erfolgt in Analogie zu Verfahrensweise b). Die in Verfahrensweise f) verwendeten Verbindungen der Formel XII werden beispielsweise so dargestellt, daß man Verbindungen der Formel XX

(XX)

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in an sicli bekannter Weise über die Stufe der Diazotierung durch, eine Sandmeyer-Reaktion oder eine ihrer Varianten in die Brom-Derivate der Formel XXl

(XXI)

Die Vebindungen XXI lassen sich schließlich nach literaturbekann* ten Methoden in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, in die Verbindungen der Formel XXII überführen. Die in Verfahrensweise f) verwendeten Verbindungen der Formel XIII sind zum großen Teil literaturbekannt, und sind durch die Umsetzung der Thioharnstoffe der Formel III mit ^-Halogencarbonsäuren oder deren Ester in der allgemeinen Formel XXII

3 ? y

^ - C - C^ (XXII)

Z \o - R⁶

worin R die angegebene Bedeutung besitzt, R vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und Z Chlor oder Brom bedeutet, zugänglich (R.C. Elderfield, "Heterocyclic Compounds¹], Bd. 5, S. 616, John-Wiley & Sons, Inc. 1957). Die bisher nicht beschriebenen Verbindungen der Formel XIII werden analog hergestellt.

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/21

Die Verbindungen der Formel I können in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure der Formel H-Z reversibel unigesetzt werden« Man kann dabei die Verbindungen I in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als

40 C besitzen und sofern sie keine Nebenreaktionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyl-äthyl-keton lisw. , wobei sich niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen. Dabei werden pro Mol der Verbindungen I 1 - 1,5 Mol der Sauren H-Z angewendet, man kann aber auch grös» sere Mengen an Säure verwenden. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, bevorzugt zwischen 10 und. 25 C. Die Reaktion ist mäßig exotherm.

Beim Arbeiten in wässriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen I und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmäßigerweise isoliert man die erfindungsgemäßen Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditions-Verbindungen gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die zum gleichen Zweck in Verfahren I beschriebenen Solvenzien.

Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich vielfach ggf. durch Erwärmen auf 4o bis 80 C unter Behandlung mit einem organischen

98 87/1011 _/22

Lösungsmittel zur Kristallisation bringen. Als kr.istallisationsfördernde Solvenzien eignen sieh insbesondere Essigsauro-E.ied.erallylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil, wie Essigsäur emethyle st er, Essigsäux'eäthylester, Essigsäure-n-biitylester, sowie niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyl-äthyl-keton, niedereDialkyläther wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Din-bxityläther, sowie Acetonitril, Nitromethaii und auch in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol.

Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie Lithium-, Na~ trium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcabonat, Kaliumcarbonat, Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthyl™ amin, Dicyclohexylamine Piperidin, Methyl-dicyelohexylamin in Frage.

Beim Arbeiten im wässrigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen I schwerlöslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert wer«* den. Als organisclie Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran_s Dioxan, Diäthylenglycol-dimethyläther, Dimethylformamid u.a.m. verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen I findet spontan statt. Die Reaktion wird zwischen -35 und 100 C, bevorzugt zwischen 0 und 25 C, durchgeführt. ¥ird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man ggf. nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches die freien Basen der Formel I durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, daß man

509887/1011

/23

nach der Umsetzung da.s Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel ggf.. nach vorhergehender Trocknung verdampft.

Von den erfindungsgemäß eil Verbindungen der Formel I sind insbesondere diejenigen von Interesse, in denen mindestens einer der

1 2

beiden Substituenten R oder R ein niedex-er gradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - k C-Atomen ist, worin sich bei Ersatz eines C-Atoms der Alkylgruppe durch ein 0-, N- oder S-Atoin zwischen dem jeweiligen N-Atom des Thiazolidinringes und dem Heteroatom der Alkylgruppe mindestens 2 C-Atome befinden, oder

1 2
worin R oder R einen Alkenylrest mit 3 - k C-Atomen oder eine

3 4 Dimethyl- oder Diäthylaininogruppe bedeutet, in denen R und R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-2 C-Atomen und in denen R füi* Wasserstoff, für einen gradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, wobei sich bei Ersatz eines C-Atoms der Alkylgruppe durch ein Heteroatom wie 0, N oder S zwischen dem N-Atom der SO N-Gruppe und dem eingefügten Heteroatom mindestens 2 C-Atome befinden, für Cycloalkyl mit 3-5 C-Atomen, für Alkenyl mit 3 - k C-Atomen und Aralkyl mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil steht und in denen Y Halogen bedeutet.

Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen 4-(3-Sulfamoyl-phenyl)-1,3-thiazolidin-4-olen beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zvisammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I

bzw. deren Säureadditionsprodukte erhalten werden

509887/mi

» 2 k

	Κ1	CiT3	-(Ci	CH3	Ii2	C2H5	R3	K*	R3	. Y
1	CH3	CH3	U-C3H7	II	H	H	Cl
2	CH3		n~C/+H9	H	H	H	Cl
	CH3		CH -C-CH3	H	H	H	Cl
4	CH3		-(CB8)J1-OH3	II	H	II	CL
5	CH	-(CH2J5-OH3	H	H	H	Cl
6	CH3		H	H	H	Cl
7	CH3		H	H	H	Cl
S	CH		H	H	H	Cl
9	CH3	O	H	H	H	Cl
10	CH3	-CH2^	H	II	H	Cl
11	CH3		H	II	H	Cl
12		H	H	H	Cl
13		H	H	H	Cl
14	I' ) ι —	H	H	H	Cl
15	-(CH2)2-0CH,	H	H	H	Cl
16	-(CH2)2-SCHr	H	H	H	Cl
17	-(CH2)7-CH3	H	H	H	Cl
	-CH2-CH=CH2

509887/1011

/25

	Cl I „	-CH2-C	VV	R2	R3	H	"* -I	R5	Cl
18	GH.,	VV	IC J C=CH-CH0-	H	H	H	H	C 3.
19	CH3	VV	CH0O^OCIT0	H	H	H	Cl
20	CH		H	H	H	Cl
21	CH3	O<CH2>2-	H	■ H	H	Cl
22	CH3	Q-CH2-	H	H	II	Cl
23	CH3	I3C-^-CH2-	H	H	H	Cl
2k	CH3	O"CH2-	H	H	H	Cl
25	CH3	O-CH2-	H	H	H	Cl
26	CH3	* /C3H7 C3H7	H	II	H	Cl
27	CH3	K3CvN- CH3-<o	H	H	H	Cl
28	IC H J ^CH-C-N- J3C 0	H	H	H	Cl
29	1(CH3)-	H	II	H	Cl
30	-(CH2)2-CH3	H	H	H	Cl
31	/CH3 -CHC CH3	H	H	Cl
32	-(CH2) -CH3	H	H 1

509887/1011

/26

	R1	R2	H3CO	R-	H	H	H	H	y
33	H5C2-	OH2-CH(CH3^	Cäcv	3	H		IP	H	Cl
34	H5C2- ·			II	Ii	H	Cl
35	H5C2-		0	H	H	H	Cl
36	H5C2	-CH2- (H)	(H3C)2H-O	H	• H	II	Cl
37	H5C2-	-(CI^2N(C2H5) 2	H	H	H	Cl
38	H5C2-	-(Qg)2-O-C2H P	H	H	H	Cl
3?	H5C2-	HC				Cl
		o/ 2 CH	H	H	H
ho	H5C2- ..	HgC=CH-CH2-	H	H	H	Cl
41	H5C2-	H C-CH=CH-CI-^	H	H	H	Cl
42	H5C2-					Cl
		V/rip —	H	H	H
43	H5C2-	H	H	H	Cl
hh	H5C2"	H	H	H	Cl
45	H5C2	H	H	H	Cl
he	H5C2	CH-	H	H	Cl
47	H5C2		Cl

509887/1011

/27

J» 8	R1	R2	Pv3	H	-(,CH2J2-S 3	H	H	II	R5	H II	Y
	..._ j	0-CIl2-	H	5H2=CH-CH2-	H	H	H	Cl
50	ί ί C — '	I0C N-	H		H	II	H	Cl
51	H5C2-	-I3C-(CH2 )3	II	CH„ ^r03	II	H	Cl
52	U5C2-	3H0-CO-NH-	H	H	H	Cl
53	Ii3C- (CH2) 2-	I3C-(CHg)3-	H	H	H	Cl
54	H3C-(ClTg)2-	-CH (CIl3) 2	H	H	H	Cl
55	H3C-(CH2)2	-CHp-CH(CHJ2	H	H	H	Cl
56	CH3-(CHg)2-	-CH-CH2-CH	H	H	H	Cl
57	CII3- (CH2) 2-	-<1	H	H	H	Cl
58	CH3-(CHg)2-	O	H	H	H	Cl
59	CH3-(CH2)2-	H0C-S-CH0- 3 1 2 H3CO	H	H	Cl
60	CH3-(CH2)2-		H	H	Cl
61	CH3-(CII2 ) 2-	■ H	H	Cl
62	CH3-(CH2)2-	H	Cl
CII3-(CH2) 2-	Cl

B 7 / 1 Π 1 1

/28

» 28

	CH3-(CH2)2-	R2	R3	H	H *	Y
63	ClI3-(CII2) 2-	Q-CH2-	H	H	• H	Cl
64	CU3-(CH2)2-		H	H	H	Cl
6*	CH3-(CH2)2-	0-CH2-	H	. H	H	Cl
66	CH3-(CH2)2-	^iI · '	H	H	H	Cl
67	CH3-(CH2) 2~	-N(CH3)2	H -	H	H	Cl
68	(CH2)3-CH3	H -N-CO-CH	H	H	H	Cl
69	(CHg)5-CH3	-CH(CH3)3	H	H	II .	Cl
70	(ClO0CH-CH.	-CH(CH3)2	H	H	H	H
71		-CH (CH )	H	H	H	Cl
72		-CII (CH3)2	H	H	H	Cl
73	a	-CH(CH3)2	H	H	H	Cl
7^	-(ai2)3-N(Ci^)2	-CH(CH3)2	H	H	H	Cl
75	-(CH2) 3-OCH3	-CH(CH )	H	H	H	Cl
76	-(CHg)2-S-CH3	-CH(CH3)2	H	H	H	Cl
77	(H3C^C=CH-CH2-	-ch(ch3)2	H	H	H	Cl
78	^1-CH2-	-ch(ch3)2	H	H.	H	Cl
79	-CH(CH3)2	H		Cl

509887/1011

/29

	R1	R2	R3	U4	r5	Y
80	CH 0^^CH2-	-CH(CH3)g	H	H.	H	Cl
81	^H>CH2-	-CH(CH )	H	H	H	Cl
82	CH3" ^CH2-	-CIl(CH3)g	II	H	H	Cl
83	H3C^ ^	-CII(CH3)2	H	H	H	Cl
Bk	Q^CH2-	-CH(CH3)g	II	H	H	Cl
85	^CH2-	-CH(CH3)g	H	H	H	Cl
86	H5O/	-ch(ch3)2	H	H	II	Cl
87	(K-CH2-CO-NH-	-ch(ch3)2	H	H	H	Cl
88	CH3(CHg)3-	CH3 -CH-CHg-CH3	H	H	H	Cl
89	CH3(CHg)3-	-CHg-CH(CH3) 2	H	H	H	Cl
90	CH3(CHg)3-		H	H	H	Cl
91	CH3(CHg)3-		H	H	H	Cl
92	CH3(CHg)3-	--UHg-CH=CHg	H	H	H	Cl
93	CH3(CHg)3-	./CH -CH-CH=Cf J CH3	H	H	H	Cl
9k	CH3(CH2)3-	-Q^1CHg-OCH	H	H	H	Cl

7/1011

/30

	R1	R2	R3	H	243 R5	6263 Y
95	CH3-(CHg)3-	UJmSH0-	H	H	II	Cl
96	CH3-(CH2)3-		H	H	H	Cl
97	CH3-(CH2)3-		H	H	H	Cl
98	CH3-(CHg)3-	-N(CH3).g	H	H	H	Cl
97	CH3-(CH2)3-	11 - N-CO-CH(CE3 )g	H	H	H	Cl
98	CH-	CH 0 CH3O (CBg)2-	H	H	H	Cl
99	CIi3-	acl	H	H	H	Cl
100	C2H5		H	H	H	Cl
101	CH-		H	H	H	Cl
102	-CHg -CH (CH3).	Ό	H	H	H	Cl
103	CH, I 3 -CH N3H2-CH3		H	H	H	Cl
104	-CHg-CH(CH3),	-\h}	H	H	H	Cl
105	-CHp-CH (CH ^2	-(CHg)2-OCa.	H	• H	H	Cl
106	-CHg-CH(CH^2	-CH2-CH=C(CHj2	H	H	H	Cl
107	CH3 -CH-CHg-CH	-CHg-CH=CHg	H	H	Cl.

509887/1011

/31

	H1	CII 1^-- CH2-	r3	n4	R^	Y
108	-CH2-CH(CHO2	Q -CH2-	H	H	H	Cl
109	-Qi2-CH(CiI3) 2	-CH2-CH(QO2	H	H	H	Cl
1 10	N CH 2-	-C H2-CIl(CH 3)2	IT	H	Ii	Cl
111	1O -CH2-	?H3 -CH-CH2-CH	H	H	H	Cl
1 12		-CH2-CH(CII )2	H	H	H	Cl
113	(CH3)2N-	^-	H	H	H	Cl
1 lh	-(CH2)5 CH3	-N(CH )	H	H	H	Cl
115	-< CHg)5-CH3		H	H	H	Cl
116	>- ■	-CH2-CH=C(OL)2	H	H	H	Cl
117			H	H	H	Cl
118	CXcH8-	-A	H	H	H	Cl
119	^CH2-		H	H	H	Cl
120		■A	H	H	H	Cl
121	-N(C2H5)2		H	H	H	Cl
122	H -N-P-^2CH3	H I	H	H	Cl

509887/1011

/32

R-

R-

123

125

CH₂=CH-CH

H-

Cl

Cl

Cl

126

CH,O-(CH₉).

Cl

1 27

Cl

128

II

Cl

129

^νΝ-

CH-(CH₂)

Cl

130

CH' -CO-NH-

Cl

CH 0-CH-CH₂-

Cl

132

CH₀=CH-CH_n-

?^Η3 0

Cl

133

CH„=CH-CH„-

Cl

Cl

135

H_C	C=CH-CH0-	-N	\	CH0	CH
3\	/ 2		3
H3C

• H

Cl

9887/1011

/33

	R1	R2	R3	H .	H	H	5	H *	Y	Cl
136	CH2=ClI-CH2-	f\ -CH- 0	II	H	H	H	Cl
137	CH_0 CH3O y CH2-	CH2-CH, -N \	H	H	H	H	Cl
138	CH2-	-N(CH3)2 t	H	H	H	H	Cl
139	O^ CH2-	-N(CH3)2	H	H	. H	Cl
I4o	N CH2-	-N(CH )	H	H	H	Cl
141	H5C2-	H5C2-	H5C2-	H	H	Cl
142	CH3- -	CH3		H	H	Cl
143	CH3-	-CH(CH )2	CH3	H	H	Cl
144	H5C2-		(C^)3-Oi	H	H	Cl
145	H3C-	Λ	"C2H5 ■	H	H	Cl
146	(^)P-CH2-	C^=CH-CH2-	■C2H5	H	Cl
147	H5C2-		■C2H5	H	Cl
148	H3C -		-CH3	H	Cl
149	H3C-	(CH2)5-CH3	-CH	H	Cl
150	CH3O-(CH2)2-	-CH(CH )	"C2H5	H	Cl
151	CH -S-(CH ) -	-CH(CH )2	-CH

509887/1071

/34

	R1	-(C	CH3-	R2	r3	II	R5	Y
152	CH0=CH-CH2-		CH3-	CHp=CH-CH2-	-C2H5	H	H	Cl
153	CUh,-	-CH2-C	CH-	CH PVf J -OH CH3	-CH3	H	H	Cl
154	H3C-	-CH2-	CH3. _	CH3O OCH3 1L^LcH2-	-C2H 5	H	H	Cl
155	H3C-		-CH	H	H	Cl
156	1^ CH2-	-ch(ch3)2	-C2H5	H	H	Cl
157	CH3-	N^^€H2-	■(ay^i	H	II	Cl
158	CH3-	-CH(CH3)2	C2H5-	H	H	Cl
159	CH3-	-CH5-CH(CH3^2	-CH3	H	H	Cl
160	-N(CH )	-n(ch3)2	C2H5	• H	H	Cl
161	H 2)2-	-C2H5	H	H	Cl
162	H2) 4-	CH3	H	.H	Cl
163	(CH3)2-	-CH3	H	H	Cl
164	ti	-CH3	-CH3	H	Cl
165	OH3-	H	-CH3	H	Cl
166	CH3-	C2H5	-CH0	H	Cl
167	-CH(CH )	H	-CH3	H	Cl
168	-(CHg)5CH3	H	H	Cl

609887/1011

'as

	R1	CH3	-(C	CH3-	R2	R3	R^	r5	Y
1 69	CH0	-(C	CH-	-CH2-CH=CHg	H	-(CIIg)3-CH3	H	Cl
170	CH2=ClI-CH2-	-(C	CH3-	CH3	H	-(CHg)-CIT	H	C .Ι
171	CIl-	CH3-		CH3	-°2Π5	1 ' H	ΟΙ
172	CH0-	H5C2-		C2H5	-CIIg-CH(CH3),	H	Cl
173	CH3-	θ' 1CH2-	H	-(CHg)3-CH3	H	Cl
17^	CH3-	H3Cx CH-CH0- / 2 0 CH3	H	-(CHg)3-CH3	H	Cl
175	-N(CH3)g	N(CII3)g	H	-(CHg)3-CH3	H	Cl
176	-N(CH3)g	-C2H5	-CH(CH3)g	H	Cl
177	ί3 2)2-	H	CH3-	H	Cl
178	;Η 2)3-	H	-ch(ch3)2	H	Cl
179	Hg)3-	Et	-(CHg)3CH3	H	Cl
180	CH3-	CH3	H0C-CH-CH0- 3 ι 2 OCH .	H	Cl
181	(H3C)2CH-	H	H3C-CH-CH2- OCH3	H	Cl
182	-CH0-CH(CH ) 3'	ί Η	H5C2O-(CHg)2-	H	Cl
183	Ν' CHg-	H	H3CO-(CHg)2-	H	Cl
184	H C-CH-CHg- 0-CH3	H5Cg-	H3CO-(CHg)2-	H	Cl

509887 MTMI

/36

H₂C=CIr-CH₂ CH

C-O-(

11,.C-CII-CII

CH

R-

II

Υ_

O-(CH

₂J₂

-ch(ch„),

CH₃-S-(CH₂) ₂-

CH₂=CH-CH₂-

CH_n-S(CH_n).

CH,

-CH(CH₃J₂

CH_n=CH-CH_n-

-N(CH„),

II

CH,

H₃C

HC-

Q-

-CH_n-

H_nC-

CH.

CH_n-

-CH(CH₃J₂

H₃C-

-N(CH₃J₂

II

-CH(CH₃J₂

VH

509887/1011

/37

»

HC-

-CH₂-CH (CII.X

R-

R-

II

H₃C-

II

II C-

KC-HC-

CH-CH-CH₂-OCH^

HC-

CH₃-

-CH₂- (H

H₃C-

H₃C-

-CH,

-CH

H.

-CH

H₃C-

^C2^H5

C₂H₅-

CH₂=CH-CH₂-

CH

3"

-ch(ch„),

CH₂=CH-CH₂-

509887/1011

/38

R-

CH-

CH₂- : H₂=CH-(

^J5

CH,

O CH ■<γ.τ —ΡΤΤ PTT

_Ί1λ—Oll"-VlI_n

CH-CH₂-Cl

Cl

CH_n-

:h_o=ch-ch-,

CH,

Cl

-CH,

IH₂=CH-CH₂-

Cl

CH-

-O

CH₂=CH-CH₂-

Cl

CH₃-(CH₂)₃-

SH₃(CH₂) -

JH₉=CH-CH--

Cl

-CH,

(11C)₂C=Q^CH₂"

Cl

CH „-

ί<

H₃C)₂C=CH-CH₂-

Cl

CH_n-H₂C=CH-CH₂-

Cl

!H-

H„C=CH-CH„-

Cl

CH,

H₀C=CH-CH_n τ-

Cl

-CH(CH_),

Cl

Cl

-CH₂-CH(CH₃J

C₂H.-

Cl

509887/1011 /39

233ΪΟΠ

CII₀-

CH „-C₂H₅-

-CH(CH.)_

-CH(C1-I₃)₂ -CH (CH₃)

Veil«-

CH₃

V CH-

rtTT

IT

.„J[

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

CH₂-CH=CH₂

CH_n-

Cl

CII-

-CH(CH₀)

,.Cl
-CH„-

Cl

H₅C₂.

Cl

CH₃-

CH-

Cl. ^ ^Cl

-CH₂-CH=CH₂

Cl

Cl

CH-

-CH₂-CH=CH₂

Cl

Cl

Cl

HC-

.Cl

Cl

Cl

Cl

0 9 8 8 7 /1 Π 1 1

/4o

- 4ο -

CH_n-

-ch(ch„),

CIL,-H₃C

CH-

¹^-CH

HC-

-n(ch_).

CH, -CH_n-

Cl

H₃C

-CH(CH^).

CH₂-

H₃C

-CH₂-CH

CH-

-CH₂-CH=CH₂

CH OfS- CH₂ ■

-CH

CH_n-

,OCH₃
^CH_n-

-CH(CH,

OCH

^C2^H5~

^C2^H5"

C₂H₅

CH„-

509887/1011

/41

-CH₂-CH=CH₂

-CH₀-CH=CH.

OCH,

CH₃Oi CH₃O'

R-

-CH₉-

OCH,

CHO₁ CH„(

n(chJ,

OCH

CH

CH₃O

CH„-

^Η2~

CH₃O.
CH

CH₃-

-CH,

CH₃O
CH₃O

-CH₀-CIl(CHj,

CH₂-

CH₂-

509887/1011

/42

K₅C₂-

CH_n-

Tf

CH_n-

5

CH_n-

-N(CH₃)₂

ei

CH₂-

CH₃-

-CH,

0-V5-

CH₂-

CH₃-

-ch(ch₃)₂

-ch(ch„),

CH₂-CH(CH₃),

CH-

CH,

CH-

■N (C₂H₅)

CH„sCH-CH„-

CH_n=CH-CH_n-

CH-CH₂-

CH₃-

-CH(CH,

¹^VcH-CH₂-

S098S7/ 1 0 11

2A36263

CH,,-j

.CH₀-CH. 2 . \

O-CR

JR-H

O⁰M-

CH,

R-

Il

II

-JL

CII-

-ch(ch_).

CH₂- ¹O'

(CHj₉-

CH₀=CH-CH₀-

CH₂-

s^Cl

'CH-1

CH

-CH(CH J,

^C2^H5

CH-

CH(CH,).

509887/1011

/kk

296

^C2^H5~

297 298 Ϊ99

300

CH₃-

CII „-CH₃-

CH₂-

-CII ( CH₃ )₂

R-

^;2^H5

H₃ 0

CH₃

(H

R-

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

301

CIL=CH-CH,

Cl

302

Cl

303

Cl

304

-CH(CH,).

Cl

3O5

Cl

306

^C2^H5"

^:2^H5"

CH,

Cl

307

CH„=CH-CH„-

Cl

3O8

CH

-CH(CH,,)

₃)₂

Cl

309

0-

Cl

310

•n(ch₃)₂

Cl

■2*5-

II

Cl

Cl

509887/'1011

A 5

312

R-

Ö-

R-

CD-

^C1

314

2- Q

Cl-

315

CH

CH-CH₂ Cl

CH

316

D-

Cl.

317

Cl

Cl

318

-CH,

319

-n(ch₃)₂

Br

320

CH„-

321

-CH,

Ύ 3

32;

CH₃-

-CH,

323

CH„=CH-CH„-

^C2^H5 ^l3~W

324

CH

,CH

- 326 327

CH_n-CH_n-

-N(C₀Hj

2 5 ^;

-CH(CH_n).

-OCH

II

/10 11

/46

.328

330

Π Η -

"2ⁿ5

-N(CH₃)₂

-CH

CH₂-CH₃

R-

CH₃-

/OCH

H₃C-O-/

II

332

333

CH₃-

CH 0

CH₂-

OCH,

CH₂-

CH₃-

OClL

! Cl

-CH(CH₃)₂

CII,

CH₂=CH-CH₂-

CH,

^C2^H5

P₃C

CH₂-

CH-

CH-

CH-

C₂H₅

CH-

-CH(CH

C₂H₅

CI-I,

509887/1011

/47

2UG263

Pv

^Cli3-

CIi₀-CII-ClI,,-Λ f T

OH,

CH,

CH,

Il

CH₂-OJr(CIl,!

-CIT,

Il

-KIT,,

Ii

< H

CH,

(CH

II

λ^τ1Ι,

NH,

NH,

Ir¹⁰¹Z

NII,

II

II

II

II

CH-

CH-

CH

CH

-CH(CHj)₂

^C2^H5

C₂H₅

CH₃-

Q-·

^C2^H5"

CH₃ -CH-CH₂-CH

CH,

CH,

II

■CH„-

CH₃-

-n(ch_).

D 9 β β 7 / 1 η 1 /48

	R1	CH3-	R2	r3	Ο" CH2-	r5	Y
361	C2H5-	CH2=CH-CH2-	H	O- ( CBzh	H	Cl
362	CH3	TT^- CH2-	H	O- (C^ ^>-	H	Cl
363	CH3	-ο.	II	O- OH2-	H	Cl
364	CH3	CH	H	O- ^H2- • S	H	Cl
365	C2H5-	-ch(ch3)2	CH	0-0H2- S	H	Cl
366	CH3- J;	-CH2-CH(CH^2	H	O- OH2- S	H	Cl
367	CHj-		H	O- CH2-	H	Cl
368	C2H5-		H	O- CH2-	H	Cl
369	CH2=CH-CH2-	1^CH2-	H	O- en,-'	H	Cl
370	CHj-	-N(C2H5)2	H	B-CH2- N * H	H	Cl
371	CHj-	-CH(CH3)2	H	O- CH2- N H	H	Cl
372	CH2f=CH-CH2-	^CH2-	H	/B-CH2- N 2 JX 1	H	Cl
373	-N(CH ) -J *** i	H	H	Cl

509887/1011

/ho

	η1	Ch3-	R2	CH3-	R3	i	R*	dt ti	R5	Y
37-	CH3-	-CH(CH3)2	H	O- CH,- 0		H	Cl
375	CH3-	CH3-	II	Q- ***-	H	Cl
376	C2H5-	C2H5-	H	V- CH,-	H	Cl
377	CH-	-CH2-CH (CH3).	C2H5-	N CH2-	H	Cl
378	Vr	-ch(ch3)2	H .	r — OH2-	H	Cl
379	CH-	-n(ch3)2	H	V^ CH- I ΠΤΤ VyJi. λ	H . .	Cl
380	CH3-	Sr- CH2-	H	V^-CH- I	H	Cl
381	CH2=CH-CH2-	CH2=CH-CH2-	H	0-CH,-	H	Cl ■
382	C2H5-		CH3-		H	Cl
383	CH-	-ch(ch3)2 ■	H	^CH,-	H	Cl
384		-N(CH3)2	H	Sf"-(CH2) 2-	H	Cl
385			H	0-fCH	H	Cl

509887/1011

/50

	R1	CH-	>3-	R2	CH3-	E3	R	CH- CH3	R5	Y
386	2 5	-(CE	CII XCH-CHg- O CH	H		CHg-	H	Cl
387	CH-		CH3- , '	H '		CHg-	H	Cl
388	CgH5	C2H5	H		CH2-	H	Cl
389	CH3-	-CH(CH3)g	H		H C- CH3	H	Cl
390	CH3- .		H		CH- CH	H	Cl
391	OH3-	0 ·	H		CHg-	H	Cl
392	CgH5-	CHg=CH-CHg-	C2H5		(OH,),-	H	Cl
393	C2H5"		CH3			H	Cl
	CH3-(CH2	CH3-(CHg)3-	H			H	Cl
395		[g)3-	H		CH2-	H	Cl
396	C2II5-	O	CH3		CH2-	H	Cl
397		H		H ι	Cl

509887/1011

/51

	R1	CH3-	ι	-(Ci	R2	R3	R^	2)4-	r5	Y
398	CH,-			(CILXc=C]I-CIi	CH3			H	Cl
399 ι	C2H5-		-CH2.	-CH(CH3)2	H			K	Cl
4οο	CH3-			C2H 5-	H	OcIi2-	[ 2V	H	Cl
401			i		H	1O-^2-	i2)5-	H	Cl
4Ο2	C2H5-				H	CHh2J2-		H	Cl
403	CH3-CH2		-N(CH3)2	H			H	Cl
4ο4	C2H5-		■ -CH2<1	H	i^K cn- CH3	¥2)5-	H	Cl
405	CH3-		-CH2-V^	H	1O -CH2-	1-(CH	H	Cl
406	C2H5-		-ch(ch3)2	H	-(CI			Cl
407	CH3-		CH2=CH-CH2-	H	-(CI		Cl
408	CH3-	-(CI	CH3-	H	-(CI-		Cl
4.09	C2H 5-		-ch(ch3)2	H	-(Ci		Cl
410	C2H5		-H(CH3)2	H	-(Ci		Cl
411	CH3-	^CH2-	H	-(CI		Cl
412		CH3-	C2H5	-(CF		Cl
413	CH3-	2)3-	H	-(Ci		Cl
414	-CH2-CH(CH3J2	H	~(CH2)-C	2^2"	Cl

509887/1011

/52

415 417

cn -

-CH(CH₃J₂

II

R-

-(ClO₉-O-(ClO₉-

2^y2

°"2^;2"

418

■CH(CH₃)₂

II

-(CH₂)₂-

419

CHL=CH-CH,,-

-O

3H,

-(CIU)₉-^-

CH,

420

CH„-

CH-CH_n-

O C

CH(CH )

- (CH₉) _o-d- (CIU)₉-

CH₂=CH-CH₂-

(CHg)₂-O-(CH₂),
+

-(CH₉)_O-S-(CH₉)₉-

Z¹Z

Z'Z

^C2^H5"

CH₃-

-CH,

-(CH₉)_o-0-(CH₉)_o-

2'2

CIU-.(CH₂)₂-N-(CH₂)₂.

CH_n-

CH(CH₃)₂

, CH₀-

CH,

CH,

503887/1011

H₂C

/53

CH-

:h_o=ch-ch₀-

-CH,

R-

CII₂-CII₂

-ch(ch_).

JH,

CH₀-

-CH(CH.).

CH₀-

CH₀-

-CH„-CH (CH_)

CH-

C₂II₅-

CH₂-CH₃-

C₂H₅.

CH₃-

CH₂=CH-CH₂-

CH-

CH₀-

CH-

CH₀-

CH-

CH₃-

CH₃-

CH -

-N(C₀Hj

5'2

CH,

CH₃-

CH „-

CH₀-

509887/1011

/54

	R1	R2	R3	R*	R5	Y-
446	G2H5-		II	CH3-	CH3-	Cl
M 7	ei V	-CHg-O	H	CH-	CH-	Cl
MiS	C2H5-		H	CH-	CH3-	Cl
449	CIi3-	CH3O-(CHg)2-	H	CH3-	CH3- «	Cl
450	C2H5-	CH-CH0- /- 2 0 CH3	H	CH3- -	CH-	Cl
451	-(CIIg)3CH3	-CH2-<j	H	CgH5-	C2H 5-	Cl
452	C2H5-	-O	H	C2H5-	C2H5-	Cl
453	CgH5-	CHp=CH~ CHfJ-	H	CH-	CgH5-	CL
454	CH3-	V^ CH2-	H	CH3-	C2H5-	Cl
455	CH3-	°H2"O	H	CH3-	-(CHg)3-CH3	Cl
456	CH3	-CH(CH3)g	CH3	CH3-	-(CHg)3-CH3	Cl
457	CHg=CH-CHg-	-N(CH3)g	H	CH3-	-(CHg)3-CH3	Cl
458	OH3-	CH NCH-CH - 0 CH3	H	OH3-	-CH(CH3)g	Cl
459	OH3-	Vy- Ch2- 0 *	H	OH3-	-CH(CH3)3	Cl
46ο	CH3- •	?H3 -CH-CHp--CH	H	C2H 5-	-CHg-CH(CIL),	Cl

509887/1011

/KK

D-

-CH, CH-CH- CH₃-

-CII (CII

-N(CH-),

-CH,

- CH₃

R-

-CH₂-CH(CH).

-( CH₂) ₃-

-(CHj₃-CH₃

CH₃O-(CH

CH-

-CH(CH

H)-

CH,

CH₂=CH-CH₂-

CH,

CH,

C₂H₅.

^C2^H ₅

CH₂=CH-CH₂

CII,

CH_n-

-CH(CH₃)

CH,

CH-

-CH,

CH,

-N(CH_n)

O ^NV

C₂H₅

^C2^H5.

CH,

CH₃-

CH_n=CH-CH_n-

Cl
-CH₂-

CH,

CH,

CH(CH_n),

Cl

CH,

-(CH₂J₃-CH₃

Cl
CH,

CH,

509887/1011

/56

Pv

477

478

CII-

N GJi₂-

479

480

CH,

II

II

CH₃Q

^₃

-CK₀-CH,.

GH,

.'Gl

Gl

Cl

Cl

481

CH₂=CH-CH

H-

0-

CH₃

Cl

482

CH

0-

(CHg)₃CH₃

Cl

483

^C2^H5

CH.

Cl

484

CH„ ι

-CH-CH-CH

Cl

485

Cl

486

-CH (CH₃)

CH₃-

Cl

487

-CH_r

Cl

488

-CH,

Cl

489

Cl

-CH.

Cl

-CH-CH₂CH₃

S0 9887 /10:11

ORIGINAL INSPECTED /57

CH-

- 57 -

0- cn,

CIU=CH-ClU"

CH-

R-

Ii

I;

!Ii.

CII₂-CH₃

CH,

CH-

CH.-

-CH.

CIU-

-CH,

CIU-

Q- CIL

CH,

CII₂-

'2 5

-CH-CH₂-CII₃

Q- CIU-

-CH,

CH,

-CH(CH₀),

Q- CH„-

-CH.

CH₃-

-CH(CH-),

ίνγ--

CH₀=CH-CH₀- CH₀ Γ/ "Γ CPU- CH

509887/1011 /58

CH-

-

R2

i

R3

H

H

(ί

■χ

CH2-

„s

CH3

3263 y

505

CHV- J)

Si^ CH2-

H

H

CH

X

CH2-

(CHg)2CH3

Cl

506

C2H5

-

-N(CH3)2

H

H

λ

CH?-

(CH2)3CH3

CL

507

CH3-

H

H

H

Cl

508

C2H5

-CH2-CH3

CH3-

H

H

■

H

F

509

CH3-

-

H

H

H

F

510

C2H5

-CH(CH3)

H

H

H

F

511

CH-

—

C2H5-

C2H5

H

H

F ,,.„„.

512

-CH2

CH2=CH-CH2-

H

H

H ■

F

513

C2H5

-

-OH2-(I

H

H

H

F

514

CH3-

O ■

CH3

H

F

515

C2H5

-

-n(ch3)2

H

H

F

5i6

CH3-

^N^ CH2-

H

Ii

F

517

C2H5

^ CH2-

H

H

F

518

CH3-

H

,Cl ' CH2~

H

F

519

C2H5

-CH(CH3)2

H

3"

H

F

520

C2H5-

C2H5

. F

609887/1011

ORaQiNAL INSPECTED /59

K O

	R1	. R2	r3	R*	CH3-	■" CH2-	R5	3-2:6 3 Y
52 1	CH-	Φ CH,-	H		CIl3-	^^ CH2-	H . '	T";
5? 7-	CH3-	OH.,-.CTI-CHg-	II	CH3-		CH3-
32 2	CH3-		■ η	^{0Η2)2-	CH3-	F
52-'!	CH-	-CH(CH3)2	'2Π5	Nd-^n^s CHg-	CJI-	F
52:	CH-	?Η3 ' CH-CHg-CH	H	H	CII-	F
	^ 5	CH ΝCH-CHg- 0 I CH	H	H	CH3-	F
52?	CH3-	-n(cii3)2	H	H	CU2-CH-	F
52ί	C2H5"	;2Η5	H	H	CH3-	F
52S	CH3-	-cii(cii3)3	H	H	CH3-	F
53C	-CH -	-CH3-	H	H	H	Br
531	CH3-	:η3-	-C2H5	H	Br
532	-CH3	-CH(CH3)g	-CH3	H	Br
53:	-CH	-CH(CH3)g	H	H	Br
53·'!	-C2H5	-CHg-CIl(CH )g	H	H	Br
535	CH3-		H	H	Br

5098

ORIGINAL INSPECTED

/60

w OO -

■n(ch₃)₂

II

CH₃-

CH-

-CH(CHJ,

-(CH₂) ₃-

-(CH₂)₃-

II

CH₃-

3H„=CH-CH„-

-(CH₂) _k-

CH₂- -(CH₂)

H)-CH₂-

C₂H₅-

CH₃-

-(CH₂)

C₂H₅

(CHj_pCH-

CH-

-CH(CH,)

₃)₂

Cl
CH₂-

CH₃-

Cl
CH₂-

CH₃-

CH(CH₃)

C₂H₅.

^CH3V0_CIL

I' s\

CH₂-

509887/1011

./61

	R1	CH-	OH3-	-	R2	R3	II	^*- OH2-	CH3-	Y
552	CHj-	C2II5-	-CH(CH3)g	H	CH3-	CHj-	Br
553	CHg=CH-CHg-	-CH -CH(CH )	H	OH3-	CHj-	Er
55*	CHj-.	A	H	CHj-	CHj-	Br
555	CH-		H	H	II	Br
556	CH-			H	H	CF3
557	CH-		H	H	H
55£	-CgH5	-CH(CH3)g	H	H	H	CFj
55S	CH-	■C2H5	H	H	H	CF
56c		JH3-(CHg)4-	CHj-	H	H	CF3
561	CgH5-	D-	H	H	H	CFj
562	CH3-	O	H	H	H	CFj
56:	CH3-CHg-CII2-	O	H	H	H	CF3
564	-(c'		H	H	H	CF3
56<	32^3"	H	H	H	CFj
566	3H2=CH-CH2-	H	H-	H	CF3
567	-N(CH3)2				CF3

509887/1011

ORIGINAL INSPECTED /62

R1

Γ

CH3-

R2

ί J

Sfx CH2-

R3

■■■■■■'Λ

-CH

H - «

H

:R5

CF3

56ί

C2H5~

;η,.-.CII-CH0- ΐ

H

H ;

H

H

: - CF

CH3-

^ CK2-

H

H ·

3i

II

CF

57C

^CHg)2-GH3

O^ OTT —

CH3

H

H

CF

571

C2H5-

3V.--" CH-CHp Sh3-

H

H

H

CF3

575

CH3-

'(CH2J2-CH3

H

H

H

CF3

57'

CH3-

^CH2-

O TT

H

H

CF_ j

57'Ί

C2H5"

m3 ·

ri ττ

-CH0

H

CF3

57ί

CH3(CH2)3-

-CH(CH )2

H

-(CH2)^C

H

CF3

57έ

CH3;

32Η5~

H

-C2H5

H

CF 3

577

C2H5-

3H3-(CH2J3-

H

-CH2-CH2

H .

CF3

57ί

3"

-CH3

H

CF3

57S

58 if CH0- I

-Ch2^J

H

- (CH2J3^CH

9 !π 2 j

CF Oi3

58C . J

H

ι ζ

CF3

C2H5-

β;

-CH(CH..)

CF3

II ■

"C2H5

ORIO!NÄL INSPECTED

509887/1011

/6 T

CH-

N(ci-r )

3'2

3 I

R-

^C2^H5~

CH,

CH,

CH „-

CH_n=CH-CH -

CH„-

CH₂-CH

CH_n- -CH₂-

C₂H₅

CII-

CH₂-

-CH(CH-).

.Cl
-CH₂-

C₀H- <

CH₂=CH-CH₂-

Cl
CH

C₂H₅-

-^C2^H5

-CH₂-CH(CH )

OCH

Γι Τ

^C2^H5"

CH OVOH₂.

509887/1011 /6k

R-

597

C₉H,-2

598

^CH2~

CH₃O
CH 0

CH₀-

599

CH-

CH,

6OO

CH₃-

-CH,

-CH,

"~CH_O-

C₂H₅

-^C2^H5

^CH2"

602

-CH-CH₂-CH₀

■ch(ch₃)₂

-C₂H₅

-CH₃

-CH

CH₃-

-CH,

CH₃-

-CH,

CH „-

-CH,

■NT"- CH₂- ·

CH„-

-CH,

CH-

Cl
CH₂-

CH,

CH-

!H₃O y^ OCH,
" CH₂-

509887/1011

R1

CHj-

-(CH

C2H5-

R2

-CH3

R3

H

I

H*

H

ι

R5

H

i

Y

6Ίθ

OH3-

CH3-

-CH3

C2H5-

H

H

CH3

611

CH3-

C2H5-

3H3-(CH2)5-

H

H

H

CH3

612

C2H5-

CH-

-CH2-<]

H

H

H

CH3

613

CHj-

C2H5-

H

H

H

CH3

614

C2H.-

CH3-

!IHp=CH-CHp-

H

H

H

CHj

615

CH3-

2^3"

H

H

H

CHj

616

ι

θ- ,H2-

H

H

H

OH,,

617

QX- CH2-

H

H

H

618

C^V-CH2-

CHj-

H

H

CH3

619

H

H

H

CH3

620

-N(CHj)2

C2H5-

H

H

CHj

621

CH-CH0- 0 / CH3

H

H

H

CHj

622

1C^CH2-

CHj-

H

H

CH3

623

CH3

509887/101 1

/66

- 66 -

R-

h ,

R-

CII₃-

625 II

-ch(ch_),

II

II

626

-CH₂-CH₂-CH

HC-CH₂-CH

627 628

CH₃-CH₀-

-ch(ch_).

-CH₂-CH(CK₃)

629

63O

CH-

631

632

C₂H₅-

633

Cl
CII₂-

63h

,Cl

635

CH_n-

CH₃ CH-CH₂-CH

CH

636

-N(CHj.

637

CH- _rjtx„v

BAD ORIGINAL

509887/1011

/67

2A36263

CH-

CH₂=CH-CH₂-

,OCH,

I

^C2^H5"

CH 0

CH_n=CH-CH₀-

CH_n-

'2ⁿ5

CH -

CH_n-

CIL

CH_n-

-CH(CH_n)

3^y2

-CH_n-CH=CH,

^C2^H5

■ch(ch₃)₂·

CH_n-

CH₃-

'H_n=CH_n-CH_n

" CH_n-

-CH,

CH-

-CH(CH_n)

VA^ CH,

CH-

CH₂-CIi(CH₃)

CH₃-

CH₃-

¹ T-T -

'2^H5

CH_n-CH_n-

CH₃-

509887/1011

/68

	ι	CHg-	R2	R3	η"	R5	'■U3
651		C2H5-	-CH(CH3)2	II	CH-	(CHg)3-CH3	CH3
652	CHg-	-CH2-Xp	H	CH3-	CH3-	CHg
653	OH3-	CH C=CH-CiIg-	H	CH-	CHg-	GH» '
65^	CHg-	CHg- /η] I	H	CH3-	CHg-	CH3
655	CHg-		H	CH3-	CH3-	C2H5
656	CH3-	CH3-	H	H	H	C2H5
657	CHg-	-CHg-CH (CH3 )g	H	H .	H	C2H5
658	CH- ϊ	-CHg-CHg-CH,	H	-(CHg)3-CH3	H	C2H5
659	CH3-	-CH(CH3)g	H	CH3-	CH-	-CH(CH3)g
660	CH3-	-CH(CH3)g	H	H	H	-CH(CH3)g
661			H	H	H

509887/1011

/69

2A36263

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische Wirkung von 4-Aryl-1,3-thiazolidin-4-ol-Derivaten berichtet (vgl. DOS 1 938 67k, US-Pat. 3 67I 53*0, wobei es sich um Verbindungen ohne SuIfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Maße von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, daß die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer SuIfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitiver Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorothiazide, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine langanhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, mit einem Antihypertonicum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i„v., s.c. und i.m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 5OO mg.

0 9 8 8 7/1011 /₇₀

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks außer den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, c{_ -Methyldopa oder Clonidin enthalten.

Außerdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z.B. Spironolacton,oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K -Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z.B. Dragees, Tabletten, Brause™ tabletten, Säften u.a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR-spektroskopischen Daten sind RoutineSpektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.

509887/1011 ^/7Ί

- 71 Beispiel 1

4~(4~Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3~methyl-2-methylimino~1,3-thiazo.lidin-4-ol-hydrobromid

^a) ^»7 S 4 ^!-Chlor-3'-sulfamoylacetophenon werden in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit einigen Tropfen einer Lösung von 3>2 g Brom bis zur deutlichen Braunfärbung des Gemisches versetzt. Nun erwärmt man bis zum Farbumschlag auf' etwa 6o - 70 C (evtl. Zugabe eines Tropfens 48 ^iger Bromwasserstoff säure) , kühlt ab und tropft bei Raumtemperatur die restliche Menge der Bromlösung unter Rührung zu. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 2-Brom-4'-chlor· 3'-sulfamoylacetophenon vom Schmp. 169 C (aus n-Butanol).

b) Der Rückstand wird ohne weitere Isolierung des 2-Brom-4'-chlor-3^f-sulfamoylacetophenons in 70 ml Aceton gelöst und mit 2,1 g 1 ,3-Dimethylthioharnstoff versetzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid ölig ab und kristallisiert beim Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 40 C. Farblose Kristalle, Schmp. 218-219°C (Zersetzung).

Beispiel 2

4_(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol

a) 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

5j1 S 4^f-Chlor-3'-chlorsulfonyl-acetophenon werden analog Beispiel 1a) mit 3»2 g Brom in Essigester zum 2-Brom-4'-chlorsulf onylacetophenon (Schmp. 111°C aus Chloroform, ^C=O I7OO cm ) umgesetzt und dieses ohne weitere Isolierung analog zu Beispiel 1b) mit 2,1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff in 50 ml

5 0 9 8 8 7 / 1 Π 1 1 /72

Aceton zur Reaktion gebracht. Man rührt JO Minuten bei 30 35°C, kühlt auf 10°C ab und filtriert das 4-(^-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-I,3-thiazolidine-ölhydr obr ornid.
Farblose Kristalle, Schmp. 162 C (Zers.).

b) 4,4 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulf onylphenyl)-3-methyl-2-methyliinino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden unter Rührung portionsweise in 30 ^ml 8 $ige methanolische Ammoniaklösung eingetragen. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den Niederschlag von 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach. Farblose Kristalle, Schmp. 188 C (Zera), V*_C__N 1620 cm"¹.

c) 10 g gepulvertes 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden in 500 ml Wasser bei 50 C unter Rührung gelöst, mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und 2 Stunden bei 5 bis 10 C kräftig gerührt, das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen.

Schmp. 187 - 188°C (Zers.).

Beispiel 3

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- 4- öl -hydr ο chi or id

a) 20 g 4'-Chlor-3'-sulfamoyl-diazoacetophenon werden unter Kühlung und Rührung portionsweise in eine Mischung aus 200 ml Diäthylenglycoldimethyläther eingetragen. Man fällt das 2,4'-Dichlor-3 '-sulfamoylacetophenon (Schmp. 17<?°C,) mit 1 ltr. Eiswasser.

5i3 g 2,4'-Dichlor-3^!-sulfamoylacetophenon werden in 35 ml Methanol suspendiert und mit 2,1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff versetzt. Man rührt 30 Mimiten bei 40°C, kühlt auf 5°C und filtriert das

509887/tni1 _/73

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid ab.

t>) 3 S ^ '-Chlor-3 '-sulfamoyl-2-hydroxyacetoplienon werden in 30 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht und das Thionylchlorid abdestilliert. Man behandelt den Rückstand mit 20 ml 80 ^igem Methanol unter Kühlung (heftige Reaktion), vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und bringt den Rückstand ohne Isolierung des 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenons in 20 ml Aceton mit 1,7 g 1>3-Dimethy!thioharnstoff analog zu Beispiel 3^a) zur Reaktion. Das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-merhylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid fällt als Niederschlag aus und wird abfiltriert.

c) 10 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden in 50 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Rührung und Eiskühlung rasch 15 folge äthanolische Salzsäurelösung bis zur stark sauren Reaktion gegen Indikatorpa-

o pier zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur 30 C nicht überschreiten soll. Nach kurzzeitigem Aufklaren des Gemisches scheidet sich das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid ab. Man rührt 10 Minuten nach, versetzt mit 30 ml Essigester, rührt weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert die Kristalle ab. Farblose Kristalle, Schmp. 210°C (Zers.).

Beispiel k

k-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-p-toluolsulfonat

1»5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol, aufgeschlämmt in 10 ml Äthanol, werden mit 1 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die klare Lösung wird in 60 ml Diisopropyläther eingegossen und das erhaltene Öl unter Diäthyläther zur Kristallisation gebracht»

509887/1Π11

/74

Farbloses Produkt, Zersetzung ab 9k C
Beispiel 5

4-(4~Chlor-3-sulfamoylphenyi)~3-methyl-2-methylimino~1 ,3-tliiazo- i^-h^o 1-me thansulfonat

1 >5 S 4~(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)~3-methyl-2-methylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol werden in 10 ml Äthanol mit 0,5 g Methansulfonsäure umgesetzt und die fai-blosen Kristalle nach 3-stündigem Rühren abfiltriert.
Schmp. 168°C (Zers.)

Beispiel 6

k- (4-Chlor-3-s^uli^>amoylphenyl)-3-^me'thyl-2-methylimino-l , 3-thia«

, « zolidin~4-ol-amidosulf onat ___

Aus 4,5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 ,3-"thiazolidin-4-ol und 1,5 g gemahlene Amidosulf onsäure in 70 ml Äthanol erhält man nach 1 Stunde bei 50 C und anschließendem 1O-stündigem Rühren bei Raumtempeartur das gewünschte Salz in Form farbloser Kristalle vom Schmp. I7I G.

Beispiel 7

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-f ormiat

Entsprechend der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift erhält man aus 1,5 g 4-(4~Chlor-3-^sulf^>am°ylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 ,3-thiazolidin-4-ol und 0,25 g Ameisensäure das gewünschte Formiat in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 154 C (Zers.)«

5 0 9 8 8 7 / i 0 1 i

2A3G263

- 75 - Beispiel 8

k~ ( h -Ch.lor-3-sulf amoylphenyl) ^-methyl^-methyllm-iiio- 1 , 3-thiazolidin-4-ol-lacta t

1,5 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino~1 ,3-thiazolidin-4-ol werden in 10 ml Äthanol mit 0,7 g Milchsäure versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Diisopropyläther gefällt. Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels löst man das Öl in Wasser auf und unterwirft es der Gefriertjrocknung.

¹C=N

ο ^ s — 1 Farbloser, amorpher Feststoff, Zers. ab 120 C ,vV_,_T 1630 cm

Beispiel 9

h~(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)^-methyl-^-methylimnino-1,3-thiazolidin-4-ol-maleinat

1 >5 S ^-(4-Chlor-3-sulfamoy!phenyl-)-3-methyl-r2-methylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol werden in 10 ml Äthanol mit 0,7 g Maleinsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das gewünschte Salz mit 50 ml Dixsopropyläther gefällt und unter frischem Diisopropyläther/Essigester zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 167°C (Zers.)

Beispiel 10

4- (4-Chlor-3~sulf amoylphenyl) -3-methyl-2-methy'limino-1 , 3-thiazo-

lidin-4-ol-citrat

1>5 S 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden mit 1 g gemahlener Zitronensäure analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet .

ο ¹^ 1

Farbloser amorpher Feststoff, Zers. ab I30 C , V„_„ 162O cm

0 9 8 8 7/1011

2A 30263

Beispiel 11

4- (4-Ch.lor-3-sulfamoylph.enyl) -3~metliyl--2~methylimino-1 ,^-tfri

1»5 g 4~(4-Chlor~3-sulfamoylphenyl)-3-methyi-2-methylimino-1, 3 thiazolidin-4-ol werden mit 0,7 g Salizylsäure analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.

\? 162O *"¹

Farbloser amorpher Feststoff, Zers. ab 131°C , \?_r „ 162O

C=N

cm

Beispiel 12

3~Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

6_}Z g 2-Brom-4^f-chlor-3'-sulfamoylacetophenon werden in 4θ ml Methanol mit 2,2 g gemahlenem 1,3-Diäthyl-thioharnstoff versetzt, 10 Minuten bei 4θ C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Salz durch Zugabe von Diäthyläther gefällt. Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels bringt man das ölige Produkt unter 30 - 4o C warmen Diisopropyläther zur Kristallisation. Farblose Kristalle, Schmp. 203°C. (Zers.).

Beispiel 13

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-c hlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid .

^a) 5j2 g. 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon werden analog zu \ der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das End- ■ produkt mit Diäthyläther gefällt und unter Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht. Durch Umfällung aus 1 Teil Methanol (Aktivkohle) und 3 Teilen Essxgsäureäthylester erhält man farblose Kristalle, Schmp. 177°C (Zers.)»

5098β7/1(Πί

b) 17g 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-sulfainoylphenyl)-1,3-thiazolidin~4-ol-hydxObromid werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und nach Zugabe von 10 ml Triäthylamin kurz zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit I50 ml Wasser und extrahiert mit 200 ml Essigsäureäthylester. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man löst den Rückstand in 100 ml Aceton, stellt mit I5 ^iger äthanolischer HCl sauer und bringt den öligen Niederschlag des Endproduktes unter 40 C warmen Aceton zur Kristallisation. ' Schmp. 177°C (Zers.)

Beispiel 14

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4- chlor-3-sulf ainoylphenyl)-5-methyl-1 , 3-thiazolidin~4-ol-hydrobromid

4,6 g 4'-Chlor-3'-sulfamoyl-propiophenon werden entsprechend der. in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift mit 1 ml Brom umgesetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als öliger Rückstand verbleibende 2-Brom-4·-chlor-3'-sulfamoylpropiophenon wird ohne weitere Reinigungsoperationen in 50 ml Äthanol gelöst, nach Zugabe von 2,6 g 1,3-Diäthylthioharnstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Das Endprodukt wird sodann mit Äther ausgefällt, das Lösungsmittel abdekantiert, der ölige Rückstand in Wasser gelöst und der Gefriertrocknung unterworfen.
Farbloser amorpher Festkörper, Zers. ab 14O C, V _C__N I610 cm" .

7/1011

Beispiel 15

5~Äthyl-4-(4-chlox^~3-5ulfamoylphenyl)-3-niethyl-2-methylimino~ 1 , 3"thiazol·.id.in"4"Ol-hyd.ro^bromid ____„

a) 6,1 g h '-Clilor-3 '-sulfamoyl-butyrophenon werden in 100 ml Essigsäureäthylester mit 3»85 g Brom entsprechend der in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das als öliger Rückstand verbleibende 2~Brom-4 '-chlor-3 '-sulfamoyl-buty.ro-phenon unter wenig Diisoprop3>-iäther zur Kristallisation gebracht.

Schmp. 59°C,

b) 5>6 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-butyrophenon und 1,7 g

1,3-Dimethylthioharnstoff werden in 50 ml Methanol 10 Minuten auf kO C erwärmt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fällt durch Zugabe von Diisopropyläthex" und bringt das ölig verbleibende Endprodukt unter Diäthyläther zur Kristallisation.
Farbloser Feststoff, ab 98 C Zersetzung, \?_c_-m- 1620 cm .

Beispiel 16 ·

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-prOpyl-2-propylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,3 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3»2 g gemahlener 1,3-Dipropylthioharnstoff werden in 45 ml Methanol 5 Minuten auf 50,C erwärmt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in 120 ml Diäthyläther erhält man das Endprodukt in Form einer zähen Masse, die bei mildem Erwärmen unter Äther rasch kristallisiert. Farbloser Feststoff, Schmp. 175°C (Zers.).

5098 87/ mil ' /79

2A3G263

Beispiel 17

4« ( 4-Ch.lor-3-sulfamoylph.enyl ) -2-isopropylimino-3-methyl~ 1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

6,1 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon werden mit 2,4 g i-Methyl-3-ispropylthioharnstoff in 50 ml Aceton 10 Min. auf 40°C erwärmt, das sich abscheidende Öl zur Kristallisation angerieben und die Kristallsuspension 1 Stunde- bei Raumtemperatur gerührt. Farbloser Feststoff, Schmp. 195°C (Zers.).

Beispiel 18

4- (4-ChIor-3-sulf amoylphenyl) -2-isopropylimino~3-niethyl-1 , ^- zolidin-4-ol

7 g gemahlenes 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-3-methyl-1,3~thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden in 80 ml kO C warmen Wasser gelöst und nach Zugabe zu einer Mischung aus 60 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 100 ml Wasser bei 40 C 30 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur extrahiert man mit 200 ml Diäthyläther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 40 ml Diisopropyläther gelöst und das Endprodukt durch Eingießen in 200 ml gerührten Petroläther ausgefällt.
Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 110°C, 'Vr,™ I6IO cm" .

Beispiel 19

4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

Eine Lösung aus 6 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-3-methyl-1,3~thiazolidin-4-ol in 30 ml Essigsäureäthylester wer» den durch Zutropfen von 15 ^iger äthanolischer Salzsäure sauer

0 9 θ δ 7 / 1 M 1 /so

gestellt. Man reibt zur Kristallisation an, läßt bei 0°C über Nacht stehen und filtriert die Kristalle ab. Farbloser Feststoff, Schmp. 186°C (Zers.).

Beispiel 20

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-"isopropyl-2-isopropylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid ,

5,-2 g 2,4'-Dichlor-3-sulfamoylacetophenon werden mit 3,2 g 1 ,3-Diisopropylthioharnstoff analog der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Feststoff, Schmp. 191°C (Zers.). - ·

Beispiel 21

3-n-Butyl~2-n-butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-al-Irvdrobromid

6,2 g 2-Brom-4'-chlor-3 '-sulfamoylacetophenon werden mit 3»8 g 1,3-Di-n-butylthioharnstoff entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt.
Farbloser amorpher Feststoff, Zersetzung ab 100 C, γ>ρ__Ν 1615 cm"

Beispiel 22

3-n-Butyl-2-n-butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-1 ,3- thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4 '-Dichlor-3*· sulfamoylacetophenon werden mit 3»8 g 1,3-Di-n-butylthioharnstoff entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 164 C (Zers.)·

609887/1011

/81

- 81 Beispiel 23

3-Äthyl-4~(4-chlor-3~sulfamoylphenyl)-2-isopropyliminO-1,3-thiazolidin-4-ol-hy_drqbrc-mid

6,2 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoy!acetophenon und 2,92 g
1 -Ä'thyl-3-isopropyl thioharnstoff werden in 4θ ml Aceton 15 Minuten auf 4θ C erwärmt, sodann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Kristalle filtriert.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 188°C (Zers.)

Beispiel 24

3-Äthyl-4-(4-chi or-3-sulf amoylphenyl) -2-isopropylimino-i , 3-zolidin-4-ol-hydrochlorid

5» 5 g 3-Ä-thyl-4-(4-chlor-3-sulf amoylphenyl )-2-isopropylimino-1 ,3-"fchiazolidin-4-ol-hydrobromid werden in 30 ml heißem Wasser
gelöst und zu.einer gerührten Mischung aus 50 ml Essigsäureäthylester und 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Öl verbleibende 3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol löst man sodann in 15 ml Äthanol, versetzt tropfenweise unter Kühlung mit
15 ^iger äthanolischer Salzsäure und fällt das Endprodukt durch Zugabe von Diisopropyläther aus.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 175°C (Zers.)

509887/1011 ^/82

- 82 Beispiel 25

3-sec . -Butyl~2-sec.-butylimino-4-(4-clilor-3--sulfamoylphenyl )- 1 , 3· th iazolldin~4-ol-hydrochlorid _____

5,3 g 2,4 ^f-D±clilor~3'-sulfamoylacetophenon und 3>8 S 1,3-Di-secbutylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 16 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Reaktionsgemisch in eine Lösung
aiis 40 ml Diäthyläther und 120 ml Essigsäureäthylester gegeben
und das farblose kristalline Endprodukt nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur abfiltriert.
Schmp. 186°C (Zers.)

Beispiel 26

4_(4_Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-isobutyl-2-isobutylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5>3 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3>8 S 1»3-Diisobutylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 16 angegebenen Vorschrift umgesetzt und analog Beispiel 25 aufgearbeitet, Farbloses kristallines Endprodukt, Schmp. I76 C (Zers.)

Beispiel 27

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol~hydrobromid

6,2 g 4 '-Chlor-3'-sulfamoyl-2-bromacetophenon und 3»° g 1-Isobutyl-3-meth.ylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das farblose Endprodukt mit •200 ml Diäthyläther gefällt.
Zersetzung ab 122°C, *V -_T 162O cm" .

509887/1011 ^/83

Beispiel 28

-3-sulf amoylphenyl) ~2-isobutylimino-3-methyl-1 , 3-thia-ζ ο lidin- 4- öl

8 g 4-(4-ChIOr^-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino~3-methyl~1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden in 30 ml Wasser gelöst und das Endprodukt durch Eingießen in 20 ml gerührte, gesättigte Natz^iumcarbonat-LÖsung ausgefällt. .
Farbloser amorpher Feststoff, V/-<_m I6I5 cm .

Beispiel 29

2-sec.-Butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-1,3-thiazolidin—- 4-ol-hy-drobromid

^»7 S 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,19 S 1-sec.· Butyl-3-methylthioharnstoff werden analog zu der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und die Kristalle abfiltriert. Schmp. 163°C (Zers.),

Beispiel 30

2-sec.-Butylimino-4-(4-chior-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-1,3r thiazolidin-4-ol

6 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-sec.-butyIimino-3-methy1-1 ,3~^l¹i^az°li⁽iin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Farbloser Feststoff, ab 99°C Zersetzung, V _n ' I610 cm"" .

/84

Beispiel 3I

4- ( ^-Chlor-S- sulf amoylphenyl) ~3-n-hexyl-2-n-liexylimi:no— 1 ,3-cliia» zolidin-4~ol-hydrochlorid _

5j2 g 2, 4 '-Dichlor-3 '-sulfamoylacetophenon und 4,8 g 1 , 3-Di-n-hexyl- - thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Endprodukt mit Diäthyläther gefällt und das verbleibende Öl mit Cyclohexan behandelt. Farbloser amorpher Feststoff, ab 75 C Zersetzung, Vfx__w I615 cm" .

Beispiel 32

3-Allyl-2-allylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4~ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3·-sulfamoylacetophenon und 2,5 g 1,3-Diallylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen . Vorschrift umgesetzt, das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt und das erhaltene Öl unter Diäthyläther/Essigsäureäthylester (1:1) zur Kristallisation gebracht.
Farbloser Feststoff, Schmp. 158°C (Zers.)

Beispiel 33

3- Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-1,3rthiazolidin-4-ol-hydrobromid

6,2 g 2~Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,1ό g 1-Allyl-3-isopropylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das farblose kristalline Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 180°C (Zers.)

509887/1011 /85

Beispiel 34

3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulf araoylphenyl) ~2-cyclopropylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol~hydrobromid

6,2 g 2-Brom-4 '-chlor-3 '-sulfanioylacetophenon und 3>1 S 1-Allyl-3-cyclopropylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser amorpher Feststoff, ab °-0°C Zersetzung, \7_C=N 16OO cm" .

Beispiel 35

3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2~cyclopropylimino-1 ,3-tliiazolidin-4-ol

6,2 g 3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 14O°C (Zers.)

Beispiel 36

4- (4-Chlor-3-^suli^>3-moylphenyl)-2-cyclopropylimino-3-methyl- 1 , 3-thiazolidin~4-ol-hydrobromid

^■»15 g 2-Brom-4 '-chlor-3 '-sulf am oylac et ophenon werden mit 1,95 g 1-Cyclopropyl-3-methylthioharnstoff entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und der ölige Niederschlag unter Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 204°C (Zers.)

509887/1011

/86

Beispiel 37

4~(4-Chlor-3~sulfamoylphenyl)-2-cyclopentylmethylimino-3-methyl-· 1 ,3- tliia_zplidin-4-ol-h.ydxObroinid

4,7 S 2~Brom-4 '-chlor-3 '-sulfamoylacetophenon werden mit 2,6 g 1 -Cyclopentylmethyl-3-met-h.ylthioharnstoff entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das farblose kristalline Endprodukt abfiltriert..
Schmp. 189°C (Zers.)

Beispiel 38

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopentylmethylimino«-3-^me*liyl~ 1 ,3-thiazolidin-4-ol

6 g 4~(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopentylmethylimino~3-methyl-1 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrobi"omid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift mit Natriumbicarbonat umgesetzt.
Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 115 C» V_C__N I615 cm

Beispiel 39

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl-1,3-thiaz öl idin- 4- öl -hydr obr omid

4,7 S 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon werden mit 2,6 g 1~Cycloh.exyl-3-met.hylthioharnstoff entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das farblose kristalline Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 178⁰C (Zerso),

509887/1011

- 87 -Beispiel 40

4„(4_Clalor-3-sulfamoylplienyl)-2-cycloliexylimirLO-3~raet]ayl~1 , 3-thiazοlidin-4-öl \

6 S 4-(4-Chlox^-3-sulf amoylpheny^^-cyclohexylimino^-nietliyl-i , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift zur Umsetzung gebracht. Farbloser Feststoff, ab 106 C Zersetzung, \ί«_·»τ_ 1610 cm" .

Beispiel 41

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclopropyl-2-cyclopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,1 g 1,3-Dicyclopropylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift zur Reaktion gebracht und der farblose kristalline Niederschlag des Endproduktes abfiltx-iert. Schmp. 208°C (Zers.)

Beispiel 42

4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cyclohexylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 4,8 g 1,3-Dicyclo· hexylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Endprodukt mit 200 ml Diäthyläther niedergeschlagen und das Öl nach Abdekantieren des Lösungsmittels unter Diäthyläther zur Kristallisation gebracht» Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 177°C (aus Acetonitril)

509887/1011 /88

- 88 Beispiel 43

4-(4-Clilox^<-3-s''-xlf^<amoylphenyl)-3**^cy^cl^ooc'tyl-2-cyclooctyliiriino-1 , 3-'fcfaiazolidirx~4-ol-hycIi"och.loi''id .___________________________^_.

5,2 g 2, 4 '-Dichlor-3 '-sulfamoylacetophenon und 5» 8 g 1,3-Dicyclooctylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und entsprechend der Vorschrift von Beispiel 42 aufgearbeitet.
Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 118°C, ^_C__N ¹^^{00 cm}~ ·

Beispiel 44

3-(4-ChIOr^-SuIfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2~_t 1-b7thiazol-hydrobromid

6,2 g 2-Brom~4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2 g gemahlenes 2-Imidazolidinthion werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und der kristalline Niederschlag des Endproduktes abfiltriert.
Farbloser Feststoff, ab 100°C Zersetzung,y_c=N1590 cm" .

Beispiel 45 '

3-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo/3» 2-a/pyrimidin-hydrobromid

6,2 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,4 g gemahlenes 3»4,5»6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol werden entsprechend der in'Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Reaktionsgemisch in-400-ml Essigester eingegossen und der ölige Niederschlag des Endproduktes durch Erwärmen auf 50 - 60 C zur Kristallisation gebracht.

Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 330- 333°C (bei 210 220 C Wasserabspaltung)

50988771011

/89

- 89 Beispiel 46

Beispiel 47

3- ( 4-Chlor-3-sulf amoylphenyl) -6, 6-dimethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/2 , 1 -b/ thiazol-hydrobromid

3,1 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 1,3 g 4,4-Dimethyl-2-imidazolidinthion werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift in 15 ml Methanol umgesetzt. Man fällt mit 70 ml Diäthyläther und bringt den öligen Niederschlag unter Essxgsäureathylester bei 4o bis 50 C zur Kristallisation. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 164 C (Zers.)

Beispiel 48

3-(4-ChIOr^-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-5H-thiazolo-/3, 2-b7chinazolin-hydrobromid

3,1 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 1,6 g 3>4-Dihydrochinazolin-2-thiol werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt» Nach Zugabe von 4o ml Essxgsäureathylester bringt man das Endprodukt durch Anreiben zur

509887/1011 /90

3-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7,-tetrahydro-5H- j

thiazolo /3,2-a7pyrimidin-hydrochlorid ·

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,4 g gemahlenes . ;

3,4,5 j6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol werden entsprechend der in ^:

Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Reaktionsge- |

misch mit 200 ml Diäthyläther gefällt, das Lösungsmittel abde- i

kantiert und das ölige Endprodukt unter warmem Essigsäureäthyl- ;

ester zur Krsitallisation gebracht. '-

Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 180°C (Zers.) j

~ 90 -

Kristallisation.

Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 3O4°C (Zers.), ^ 1625 cm .

Beispiel 49

3-(4-Chlor-3-stilfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-5H-thiazolo- /3, 2-b /chinazolin

3 S 3~(4-Chlor-3-sulfamoy!phenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-5H-thiao1q^3, 2-b_7chinazolin-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift mit wässriger Natriumbicarbonat^ Lösung behandelt und die farblosen Kristalle abfiltriert. Schmp. 181°C (Zers.) (aus Wasser/Methanol),

Beispiel 50

4-(4-Chlor-3~sulfamoylphenyl)-3-plienyl-2-phenylimino-1,3-~ lidin~4--ol-hydrobromid

3,1 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,3 g 1,3-Diphenylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt nach Zugabe von 50 ml Wasser zur Kristallisation angerieben. Farbloser Feststoff, Schmp. 170°C (Zers.).

Beispiel 51

4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-3-PhOUyI-S-PhBHyUmXnO-I,3-thiazolidin-4-ol

6 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-phenyl-2-phenylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung behandelt und das kristalline Endprodukt abfiltriert. Schmp. 254°C (Zers.)

503887/1011 /91

- 91 Beispiel 52

3-Benzyl-2~benzylimino-4-(4- chlor-3-sulfamoylphenyl)-1 , 3-thiazo-· lidin-^-ol-hydrochlorid _

5,2 g 2,4^f-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 5 g 1,3-Dibenzylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Feststoff, ab 80 C Zersetzung, Vq_jt"¹^^{10 cm} ·

Beispiel 53

k-. ( 4~Chlor-3-sulf amoylphenyl) -3- ( 2-phenyläthyl) -2- ( 2-phenyläthylimino)-1,3~thiazolidin-4-ol~hydrochlorid

5)2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 5»6 g 1,3-Bis-2-phenyläthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.

Farbloser Feststoff, ab 112°C Zersetzung,^ 1610 cm" .

C=N

Beispiel $k

2-n-Butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetopheneon und 4,1 g 1-n-Butyl« 3-phenylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man fällt sodann mit 200 ml Diäthyläther und bringt den öligen Niederschlag unter einem Gemisch aus 1 Teil Essigsäureäthylester und 1 Teil Diäthyläther zur Kristallisation.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 252°C (Zers.)

509887/1011

- 92 Beispiel 55

k-(4-Chlor~3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzylimino)-3-methyl- 1 ·> 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,1 g 1-(2-Chlorbenzyl)-3-methylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 182°C (Zers.)

Beispiel

4-(4-Chlor-3 -sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzylimino)-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol

6 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzylimino)-3-methyl-1,3~thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift umgesetzt. Farbloser Feststoff, ab 114°C Zersetzung, ^ q_jj I615 cm" .

Beispiel 57

2-Benzylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol ' ; '

^•»7 S 2-Brom-4 ^!-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,7 S 1-Benzyl-3-methylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rührung in 200 ml Diäthyläther gegeben. Die hygroskopischen Kristalle des 2-Benzylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromides. werden rasch abfiltriert, in 70 ml Wasser gelöst und entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift ins Endprodukt übergeführt.

C=N

Farbloser Feststoff, ab 110°C Zersetzung,$ I6IO cm" .

CN

Beispiel 58

4-(4-Chlor~3~sulfamoylphenyl)-3-niet;h.yl-2- (3_} 4~methylendioxybenzyl) - 1 , 3-th:Lazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4 '-clilor-3 '-sulfamoylacetophenon und 3» 36 g 1-Methyl-3-(3> 4-methylendioxybenz;yl) -thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 145°C (Zers.)

Beispiel 59

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methoxycarbonyl-2-propylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4^f-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,6 g 1-Methoxycarbonyl-3-propylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und nach dem Kühlen im Eisbad das ,farblose kristalline Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 188°C (Zers.).

Beispiel 60

4- (4-ChIor-3-sulf amoylphenyl) ^-dimethylamino^-hydroxy-i , 3-thiazolidin-2-N,N~dimethyldrazon-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3,2 g 1,1,5,5-Tetramethylthiocarbohydrazid werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsgemisch in Diäthyläther gegossen. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels

bringt man das ölige Endprodukt unter Diisopropyläther zur

Kristallisation.

Farblose Kristalle, Schmp. 117°C (Zers.)

- 9h -

Beispiel 61

4-(4~Chlorr3-sulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-4-hydroxy-1 ,3~thiazolidin~2~N,N-dimethylhydrazon _ ___

4,7 S 2-Brom-4·-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3 S ^--Cyclohexyl-1 , i-dimethylthiosemicarbazid werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man fällt sodann das 4-(4~Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-4-hydroxy-1,3-thiazolidin-2-N,N-dimethylhydrazon-hydrobromid mit 20.0ml Diäthyläther filtriert die hygroskopischen Kristalle rasch ab und löst sie in 30 ml warmen Wasser. Das Endprodukt erhält man entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift durch Behandeln mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 119°C (Zers.)

Beispiel 62

4-(4-ChIOr^-sulfamoylphenyl)~3-dimethylamino-2-isopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,4 g 1,1~Dimethyl-4-isopropylthiosemicarbazid werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 189°C (Zers.)

Beispiel 63

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1,3-thiazolidine 2-N,N-dimethylhvdrazon~hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4»-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2 g 1,1,4-Trimethylthiosemicarbazid werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt

509887/1011 /95

abfiltriert.

Farblose Kristalle, Schmp. 145°C (Zers.)

Beispiel 64

4_(4_Chlor-3-sulfainoylphenyl)-3-(2-dimeth.ylaminoäthyl)-2-methylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

^»7 S 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,4 g !-^-Dirne thylaminoäthyl)-3-niethyl thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, bringt den öligen Rückstand unter siedendem Diäthyläther zur Kristallisation, filtriert die hygroskopischen Kristalle rasch ab und löst in 50 ml Wasser auf. Das Endprodukt wird aus der wässrigen Lösung durch Gefriertrocknung erhalten.
Farbloser Feststoff, ab 65°C Zersetzung, ¹^ 1615 cm" .

Beispiel 65

4_(4_Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-fu3?ylniethylimino)-3-methyl-1,3~thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 g 2-Brom-4'-chlor-3 '-sulfamoylacetophenon und 2,55 S 1-(2-Furylmethyl)-3-niethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt durch Zugabe von 100 ml Diäthyläther ausgefällt. Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 168°C (Zers.)

Beispiel 66

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-methoxypropylimino) ■ 1,3-thiazolidin~4-ol-hydrobromid

^>7 g 2-Brom-4*-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,19 S

1-Methyl-3-(2-methoxypropyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 167°C (Zers.)

Beispiel 6j

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3~methyl-2-(2-methoxypropylimino)~ 1,3-thiazolidin-4-ol

5 g 4-(4~Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-niethyl-2-(2-methoxypropyl'-imino)-1 , 3-"fcl'ia-zolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel18 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt mit 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der feste Rückstand mit 4o ml Diisopropyläther versetzt und die farblosen Kristalle abfiltriert.
Schmp. 149°C (,Zers.),

Beispiel 68

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-me thyl-2-(2-pyridylimino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hvdrochlorid

3 g 2,4^f-Dichlor-3·-sulfamoylacetophenon und 1,84 g 1-MethyI-3-(2-pyridyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man gießt das Reaktionsgemisch sodann in I50 ml Diisopropyläther, dekantiert das Lösungsmittel ab und bringt den öligen Niederschlag unter Diisopropyläther-Essigsäureäthylester (1:1) durch Erwärmen und Anreiben zur Kristallisation.
Hellbrauner Feststoff, ab 75 C Zersetzung, -$ „ „I58O cm .

«5098^7/101 1

/97

- 91 -Beispiel 69

^-(4-Chlor-3-sulfamoylph.enyl)-3-(2-furylmethyl)-2-(2-^XrYImC imino) - 1 , 3-thiaz;olidin-4~ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 4,6 g 1,3-Bis-2' furylmethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt, sodann gießt man in 200 ml Diäthyläther, dekantiert das Lösungemittel ab und bringt den amorphen Niederschlag des Endproduktes unter Acetonitril bei 30 bis 4o C zur Kristallisation.
Farblose Kristalle, Schmp. 152°C (Zers.),

Beispiel 70

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-(2-tetrahydrofurylmethyl)-2 (2~tetrahydrofurylmethy !imino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,4 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 5,8 g 1,3-Bis-2^f-Tetrahydrofurylmethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsgemisch in 200 ml Diisopropyläther gegossen. Sodann dekantiert man das Lösungsmittel ab, bringt den öligen Niederschlag unter 30 bis 4o C warmen Essigsäureäthylester zur Kristallisation und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur.

Farbloser Feststoff, ab j6 C Zersetzung, u_ 1615 cm" .

C ⁼N

Beispiel 71

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-pyridylmethylimino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3>5 g 1-Methyl-3-(2-pyridylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt unter Rührung mit 4θΟ ml Essigsäureächylester gefällt.

5G98S7MM1 /98

Farblose Kristalle, Schmp. 152 C (Zers.), ^c-N ¹^^{20 Cm} Beispiel 72

4- ( 4-Chlor-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2- ( 3-pyridylmethylimino ) 1 , 3-thiazolidin--4-ol

4,7 g "2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon-und 2,7 S 1-Methyl-3-(3-pyFxdylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt, wobei sich das 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-"^methyl-2-(3-'Pyridylmethylimino)-1,3-thiazolidin-4-ol~hydrobromid in Form farbloser hygroskopischer Kristalle abscheidet. Man filtriert die Substanz rasch ab, trägt sie in 30 nil gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung unter Rührung ein und bringt das Endprodukt durch Anreiben zur Kristallisation. Hellgelbe Kristalle, Schmp. 184°C (Zers.).

Beispiel 73

3-Allyl~4~(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(3-pyridylmethyl

1 _y 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

4,7 S 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3 S 1-Allyl-3-(3-pyFidylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt abfiltriert.
Farbloser Feststoff, ab 82 C Zersetzung, Vc=N ¹^°-5 ^cm

Beispiel 74

4- ( 4-Chlor-3-sulf amoylphenyl) ^-cyclohexylimino^- ( 3-py^ricLylme~ thyl) -1 , 3-thiazolidin-4-ol-'hTdrobromid ___

4,7 S 2"-Brom-4^f-chlor-3 '-sulfamoylacetophenon und 3,7 g 1-Cyclohexyl-3-(3-py^ri<3-ylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt.

509887/1011 /99

Das End.prod.ulct scheidet sich zuerst als Öl ab und kristallisiert nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur.

Farblose Kristalle, Schmp. i4o°C, Zersetzung ab 165⁰C, Vc=N I6OO cm" .

Beispiel 75

4-(4-Chlor-3~sulf amoylpheny^^-cyclohexylimino^-^-pyridylmethyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

^■»7 S 2-Brom-4 '-chlor-3 '-sulfamoylacetophenon und 3>75 g 1-Cyclohexyl-3~ ( 2-pyridylme thyl)- thioharnstoff werden entspz*echend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und die Kristalle abfiltriert.

Farbloser Feststoff, Schmp. 249°C (Zers.)

Beispiel 76

3-Äthyl-4~ (4-chlor-3-su-li*a-moylphenyl)-2- (2-pyridylmethylimino)-1 ,3-thiazolidin-4-ol

4,7 g 2~Brom-4'-chlor-3'-sulfaraoylacetophenon und 3 g 1-Äthyl-3-(2-pyridylmethyl)-thioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsgemisch mit 150 ml Diäthyläther versetzt. Das sich kristallin abscheidende und hygroskopische 3--A-thyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-pyridylmethylimino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid wird rasch abfiltriert, in 50 ml Wasser gelöst und entsprechend der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift ins Endprodukt übergeführt.
Farbloser Feststoff, ab 135°C Zersetzung, ^ _C=N I615 cm" .

/100

Beispiel 77

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-brom -3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin- 4- öl -hydrochl or id

a) 4-Brom-3-sulfamoylbenzoylchlorid

10 g 4-Brom-3-su.lfamoy!benzoesäure werden in einem Gemisch aus 80 ml Thionylchlorid und 50 ml Dioxan bis zum Ende der HCl-Entwicklung am Rückflußkühler gekocht. Man engt sodann das Re~ aktionsgemisch unter vermindertem Druck bis auf 40 ml ein, versetzt mit 200 ml Petroläther und filtriert die Kristalle

Schmp. 138°C (Zers.)

b) 4^t-Brom-3'-sulfamovl-S-chloracetophenon

Bei der folgend beschriebenen Arbeitsvorschrift sind die beim Umgang mit N-Nitroso-N-methylharnstoff und. Diazomethan bekannten Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten.

26 g frisch dargestellter N-Nitroso-N-methylharnstoff werden bei 0 bis -5 C in ein gerührtes 2-Phasengemisch aus 200 ml Diäthyläther (oder Diisopropyläther) und 80 ml 4o folge wässrige Kaliumhydroxid-Lösung portionsweise eingetragen, die eiskalte ätherische Diazomethan-Lösung im Scheidetrichter abgetrennt und über wenig festem Kaliumhydroxid bei -10°C über 3 Stunden getrocknet. Die getrocknete Lösung des Diazomethane in Diäthyläther (oder Diisopropyläther) wird in einem 500 ml 3-Halskolben, der mit einem Rührwerk, Innenthermometer und KOH-Trοckenrohr ausgestattet ist, auf -5⁰C bis -10°C abgekühlt. Nun fügt man in kleinen Portionen eine Suspension von 16,8 g 4-Brom-3~sulfamoylbenzoylchlorid in 40 ml wasserfreien Essigsäureäthylester zu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches +5 C nicht überschreiten soll. Nach der Zugabe des 4=-Brom-3-sulfamoylbenzoylchlorides rührt man noch 10 Minuten bei +5 C und filtriert den hellgelben kristallinen Nieder schlag des h'-Brora-3'-sulfamoyl-diazoacetophenons ab. Das so erhaltene 4-Brom»3-sulfamoyl-diazoacetophenon wird ohne

£09887/1011

weitere Reinigung in kleinen Portionen in ein gerührtes und auf 0°C gekühltes Gemisch aus 30 ml Diäthylenglycoldimethyläther und 20 ml konzentrierte HCl (37 ?'oig) eingetragen. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung rührt man weitere 10 Mi ~ nuten bei 0 C, versetzt sodann mit I50 ml Wasser und filtriert nach 1-stündigem Stehen bei 0 C den kristallinen Niederschlag an 4^l-Brom-3'-sulfamoyl-2-chloracetophenon ab. Farblose Kristalle, Schmp. 152°C.

c) 3-Ätfryl-2»äthylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-1,3-"fchiazolidin^-ol-hydrochlorid

4,6 g 4'-Broin-3'-sulfamoyl«2-chloracetophenon und 1,8 g gemahlener 1,3™Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitete Farbloser Feststoff, ab 103°C Zersetzung, ^J I615 cm" .

Beispiel 78

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydroclilorid

^a) 4-Methyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid

10 g 4-Methyl-3-sulfamoy!benzoesäure werden über 8 Stunden in 50 ml Thionylchlorid am Rückflußkühler gekocht und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 0 C stehengelassen. Man sammelt die Kristalle auf einer Sinterglasfritte und wäscht mit Petroläther und Diisopropyläther nach.
Schmp. 180°C (Zers.)

b) 4'-Methyl-3'-sulfamoyl-diazoacetophenon

12 g 4-Methyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und die als hellgelber Niederschlag anfallende Substanz abfiltriert. Schmp. 176⁰C (Zers.)

50^897/1011

c) U¹ -Methyl-3' -sulfaii)oyl»2-chloracetophenon

' 10 g k'-Methyl-3'-sulfaraoyl-diazoacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 77^0 angegebenen Vorschrift in. Diäthylenglycoldimethyläther mit 37 ^iger HCl umgesetzt und aufgearbeitete Farblose Kristalle, Schmp. 166 C (aus Isopropanol).

d) 3"Äthyl-2-äthylimino-4~ ( 4-methyl-.3»sulfamoylphenyl) -1 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrochloi"id

5 g 2~Chlor-4'-methyl-3'-sulfamoylacetophenon und 2,7 S 1»3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzte Nach Zugabe von 200 ml Diisopropyläther dekantiert man das Lösungsmittel ab und bringt das ölige Endprodukt unter 4o bis 50 C warmen Essigsäureäthylester zur Kristallisation.
Farbloser Feststoff, Schmp. 16O°C (Zers.)

Beispiel 79

3-Hydroxy-3-( k—methyl-3-sulfamoylphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H~ thiazolo/3,2-aypyrimidin-hydrochlorid

5 g 2-Chlor-4'-methyl-3'-sulfamoylacetophenon und 2,35 S gemahlenes 3> ^t 5 i 6-Tetrahydro-2-?pyrimidinthiol werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und entsprechend der in Beispiel 78d) angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Farblose Kristalle, Schmp. 190⁰C (Zers.)

Beispiel 80

3~Isopropyl-2-isopropylimino-4-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)-1,3~ thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5 g 2-Chlor-4'-methyl-3'-sulfamoylacetophenon und 3,2 g 1,3-Dlisopropylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und entsprechend der in Beispiel ¹JSd) angegebenen Vorschrift aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 152°C (Zers.)

50 98 37/1011 /₁₀₃

Beispiel 81

3-Äthyl~2~äthylimino-4- (4--isopropyl-3-sulf amoylphenyl)-1 .3-thia-ζ olid.in-4-o3.-hyd.ro chi or id.

a) 4~Isopropyl-3-sulfamoylbenzoesäure

10»3 g ^-Isopropy!benzoesäure werden in 30,5 ml Chlorsulfonsäure über 20 Minuten auf 100 C erhitzt. Sodann steigert man
auf 120°C und hält bei dieser Temperatur bis die HCl-Entwicklung beendet ist. Sodann kühlt man auf 10 C ab und tropft das Reaktionsgemisch unter Rührung auf 200 g Eis. Dor kristalline Niederschlag der 3~0hlorsiifonyl-4-isopropylbenzoesäure wird
filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und sodann das noch
feuchte Produkt in 80 ml 25 $ige wässrige Ammoniaklösung eingetragen, wobei die Temperatur durch Außenkühlung und Rührung unter 2^ C gehalten wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht
erwärmt man 2 Stunden auf 80 C, rührt das heiße Gemisch 15 Minuten nach Zugabe eines Teelöffels Aktivkohle und filtriert
von der Kohle ab. Das FiItrat wird mit konzentrierter HCl auf pH 1 gebracht, die kristalline 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoesäure abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen.
Farblose Kristalle, Schmp. 245°C (aus Wasser/Äthanol).

b) 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid

5 g 4-Isopropyl-3-sulfamoy!benzoesäure werden in 50 ml Thionylchlorid bis zur vollständigen Auflösung am Rückflußkühler gekocht und das Reaktionsgemisch sodann unter vermindertem Druck bis auf 25 ml konzentriert. Nach dem Stehenlassen bei 0 C über Nacht filtriert man die Kristalle über eine Sinterglasfritte
ab und wäscht mit Petroläther nach.
Farblose Substanz, Schmp. 177°C

^c) 2-Chlor-4'-isopropyl-3'-sulfamoy!acetophenon

^3>5 S 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77t>) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Äther umgesetzt, wobei das k '-Isopropyl-3'-sulfamoyldiazoacetoplienon gelöst bleibt und nicht auskristallisiert.

* 0 9 θ ö 7 / 1 0 1 1

/104

- io4 -

Die so erhaltene Lösung läßt man unter Rührung und Eiskühlung in ein Gemisch aus 200 ml Diäthylenglycol-dimethyläther und 100 ml konzentrierter Salzsäure einfließen und destilliert sodann unter vermindertem Druck das Lösungsmittel weitgehend ab. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand kristallisiert im Verlauf von 1 bis 3 Tagen und wird sodann unter wenig Xylol verrieben und abfiltriert.
Schmp. 141°C.

d) 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-isopropyl-3-sulfamoylphenyl)-1,3-

thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5t5 g 2-Chlor-4'-isopropyl-3'-sulfamoylacetophenon und 2,2 g 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Peststoff, ab $6 C Zersetzung, Vn=N ^10 cm ·

Beispiel 82

3-Methyl-2-methyli mino-4-(3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid _: ·

a) 3~Sulfamoylbenzoylchlorid

10 g gemahlene 3-Sulfamoy!benzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 81b) angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand unter einem Gemisch aus Petroläther und Diäthyläther (1:1) zur Kristallisation

, gebracht.
Schmp. 123°C.

b) 3 '-Sulfamoyl-diazoacetophenon

11 g 3~Sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77t>) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und die Kristalle abfiltriert.

Schmpβ 142°C.

509887/1011 .

c) 2-Chlor-3 '-sxilfamoylacetophenon

9i5 S 3'-Sulfamoyl-diazoacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit 37 folger HCl in Diäthylenglycoldimethyläther umgesetzt und aufgearbeitet,, Farblose Kristalle, Schmp. 118 C (aus wenig Äthanol).

d) 3-Methyl-2-methylimino-4-(3-sulfamoy!phenyl)-1,3-thiazolidin-

4- öl -hydro chi or id

3f5 S 2-Chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 1,56 g gemahlener 1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt mit einem Gemisch aus 1 Teil Diäthyläther und 2 Teilen Essigsäureäthylester ausgefällt.
Farblose Kristalle, Schmp. 184°C

Beispiel 83

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-olhydrο chiorid

3>5 g 2- Chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 2,1 g gemahlener 1,3" Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Sodann versetzt man mit I50 ml Diisopropyläther, dekantiert das Lösungsmittel ab und bringt das amorphe Endprodukt unter Essigsäureäthylester zur Kristallisation.
Farbloser Feststoff, ab 80 C Zersetzung, \> I615 cm" .

Beispiel 84

3-Äthyl-2~äthylimino-4- (4-methoxy-3-sulf amoylphenyl) -1 , 3~"fchiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 4-Methoxy-3~sulfamoylbenzoylchlorid

6*7 g 4-Metb.oxy-3-su.lfamoylbenzoesäure werden bis zur vollständigen Auflösung und bis zum Ende der HCl-Entwicklung am Rückflußkühler gekocht und die Kristalle nach Stehenlassen

50 9867/10 11 .

über 50 Stunden bei O⁰C abfiltriert. Schmp. 155°Co

b) 4 '~Methoxy-3 '-sulfamoy.l-diazoacetophenon

15 g 4 -Methoxy-3 -sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und die hellgelben Kristalle abfiltriert.
Schmp. 175°C.

^c) 2-Chlor-4 '-methoxy-3 '-sulfamoylacetopehnon

12 g 4'-Methoxy-3'-sulfamoyl-diazoacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 77t>) angegebenen Vorschrift mit HCl in Diäthylenglycoldimethyläther umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle, Schmp. 197⁰C

d) 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorld

5|2 g 2-Chlor~4'-methoxy-3'-sulfamoylacetophenon werden mit 2»5 S 1,3-Diäthylthioharnstoff entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Feststoff, ab 98⁰C Zersetzung, *V_C__N I605 cm" .

Beispiel 85

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-methylsulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 4 ^t-Chlor-3'-methylsul^amoyl-diazoacetophenon 14 g 4~Chlor~3-sulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und der kristalline Niederschlag filtriert, Hellgelbe Kristalle, Schmp. 174°C (Zersetzung).

t>) 2,4 '-Ρΐο1ι1θΓ"3 '-methyl sulf amoylac et ophenon 12 g 4 '-ChIor-3'-methylsulfamoyl-diazoacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit konzentriertem HCl in Diäthylenglycoldimethyläther umgestzt

5(19887/1011 /₁₀₇

lind aufgearbeitet.

Farblose Kristalle, Schmp. 153 C

o) 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-methylsulfamoylphenyl)-1 , 3>

thiazolidine-öl-hydrochiorid

5,6 g 2, 4 '-Diclilor-3 '-methylsulf amoylacetophenon -und 2,7 S 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Nach Zugabe von 100 ml Diisopropyläther und einer Stunde Stehen bei 0 C dekantiert man das Lösungsmittel ab und bringt das ölige Endprodukt unter Siedendem Diäthyläther zur Kristallisation. Farbloser Feststoff,' Schmp. 168°C (Zersetzung)

Beispiel 86

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-1,3-thiazοlidin-4-öl-hydrochiorid

a) 3-n-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchiorid

29> ^- g 3-n-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesäure werden in 14O ml Thionylchlorid bis zur vollständigen Auflösung und dem Ende der HCl-Entwicklung (ca. 2 Stunden) am Rückflußkühler gekocht, das Thionylchlori unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht .
Farblose Kristalle, Schmp. 11O°C.

b) 3'-n-Butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon

17 g 3~n~Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77t>) an," .ebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgese- ., wobei das 3 '-Butylsulfamoyl-4'-chlor-diazoacetophenon gelo.-.t bleibt und nicht zur Abscheidung kommt. Man versetzt das gesamte Reaktionsgemisch entsprechend der in Beispiel 81c) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimeth3^rläther. . Sodann destilliert man den Diäthyläther unter vermindertem Druck ab, gießt die restliche Lösung in 6OO ml Wasser und filtriert die

/108

färblosen Kristalle ab.
Schmp. 89°C.

c) 3-Äthyl~2-~äthylimino-4-(3~n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-

1 , 3"thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

6j^ g 3'-n-Butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon und 2,7 g gemahlener 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man fällt durch Zugabe von 200 ml Diisopropyläther das ölige Endprodukt aus und dekantiert das Lösungsmittel ab. Der amorphe Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und der Gefriertrocknung unterworfen.
Farbloser Feststoff, ab 130⁰C Zersetzung,'ψ _C__N Ι620 cm" .

Beispiel 87

4-(3-tert.-Bu tylsulf amoyl-4-chlorphenyl )-3-methyl--2-methylimino·- T,3~thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 3-tert.-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesäure Zu einer Mischung aus 36,5g(O,5 Mol) tert.-Butylamin und 250 ml Äthanol fügt man unter Rührung und Kühlung in kleinen Portionen 25»5 g(0»1 Mol) 4-Chlor-3-ch.l©:rsulfon yibenzoesäure, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa 30 C gehalten wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur destilliert man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in etwa 200 ml Wasser, stellt mit konzentrierter HCl auf pH 1 und filtriert die Kristalle ab.
Schmp. 250⁰C.

Bei entsprechender Reaktionsführung und Aufarbeitung erhält man aus O₉1 Mol 4-Chlor-3-^cnl°^rsi*l:£*^o:ny!benzoesäure und

a) 0,5 Mol n-Butylamin 3-n-Butylsulfamoyl-4-chlorben-

zoesäure vom Schmp. 134°C (aus Äthanol/Wasser)

509887/1011

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. b) 0,5 Mol Cyclohexylaniin

c) 0,12 Mol O-Chlorbenzylamin und 0,4 Mol Triätliylamin

d) ο,12 Mol ß-Phenäthylamin und 0,4 Mol Triäthylamin

e) 75 ml 40 °/o±gev wässriger Dime thylaminlö sung

f) 0,5 Mol Diäthylamin

g) 0,5 Mol Dipropylamin h) o,5 Mol Di-n-butylamin

i) 0,4 Mol Cyclohexyl-N-me thylamin

j) 0,5 Mol Piperidin

k) 0,4 Mol Morpholin 4-Chlor-3-cyclohexylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 179 180°C,
4-Chlor-3-o-chlorbeiizylsulfanioylbenzoosäure vom Schmp. 195~ 197°C,

4-Chlor-3-ß-phenäthylsul:famoylbenzoesaure vom Schmp. 123 C (aus Toluol/Aktivkohle), 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp_e 242 C, 4-Chlor~3-diäthylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 162 C, 4-Chlor-3-dipropylsulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 145 C, 4-Chlor-3-di-n-butylsulfamo~ ylbenzoesäure vom Schmp. 73 75 C (aus Methylcyclohexan), 4-Chlor-3-N-cyclohexyl-N-me thylsulfamoylbenz oesäure vom Schmp. 157°C,
4-Chlor-3-N-piperidinosulf^vony!benzoesäure
vom Schmp. 213°G,
4-Chlor-3-N-morpholinosulfonylbenzoesärire
vom Schmp. 187°C
(aus Äthanol/Wasser).

b) 3-tert.-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid 29 S tert.~Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 86a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der Rückstand nach Abdestillieren des Thionychlorids unter Petroläther zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 97°C

509887/101 1

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c) ^.'.-tert. -Butylsulfamoyl-2, k ' -dichloracetophenon 16 g 3-^ert.-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid werden ent sprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt, wobei sich das 3 '-tert. -Butyl sulfamoyl-^l '-»chlordiazoacetophenon schwerlöslich abscheidet. Die Kristalle werden filtriert und entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vor schrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimethyläther in das 3'-tert.-Butyl-2,4'^dichloracetophenon übergeführt .
Farblose Kristalle, Schmp. 159°C.

d) 4-(3-tert.-Butylsulf amoyl^-

imino-1 , 3~thiazolidin-4-ol-hydrochlorid 4,8 g 3'-tert.-Butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon und 1,5 S 1»3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt nach Zugabe von 30 ml Essigsäureäthylester abfiltriert. Farblose Kristalle, Schmp. 288°C (Zers.)

Beispiel 88

4-(4-Chlor-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl)-3—methyl-2-methylimino-1 ,3-thiazolid,in-4-ol

8,8g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino~ 1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden portionsweise bei 20 C in eine gerührte Mischung aus k g Cyclopentylmethylamin, 8 g Triäthylamin und 100 ml Äthanol gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt das amorphe Endprodukt unter 80 ml Wasser zur Kristallisation.

Farbloser Feststoff, ab 80°C Zersetzung,'vl 1620 cm" .

^VC=N

509887/1011

Beispiel 89

4- ( 4-Chlor-3-ß-"dlme thylamlnoäthylsulf amoy!phenyl) -3~niethy.l-2-methyllmino- 1 , 3-*thiazolid:Ln-A--ol

6 g k- (4~Chlor-3-chlorsulf onylphenyl) ^-methyl^-methylimino-1 ,3~thiaz;olidin-4-ol-"hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 1,8 g ß-Dimethylaminoäthylamin und 6 g Trläthylamin in 100 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet. Der amorphe Rückstand wird mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung behandelt.
Farbloser Feststoff, ab 115°C Zersetzung, \?c~n ^1d~20 cm" ,

Beispiel 90

methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol

6,5 S ^- (4-Chlor-3-chlorsulf onylphenyl)-3-πlethyl-2-methylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 5 S 2-Methoxypropylamin in 100 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet.

Farbloser kristalliner Feststoff, Schmp. 148 C (Acetonitril/Aktivkohle).

Beispiel 91

4-(3-Allylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 ,3-

8»7 S 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1^-thiazolidin-^-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 1,5 g Allylamin und k g Triäthylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitete Man dekantiert das Wasser ab und bringt das amoi'phe Endprodukt unter Diäthyläther zur Kristallisation.

509897/1011 /112

Farbloser Feststoff, Schmp. 146°C (Zers.). Beispiel 92

4~(4-Chlor-3-"^cyclopropylsulf amoylphenyl)^-niethyl^-methylimino-1,3~thiazolidin-4-ol

6,6 g- 4-(4-Chlor-3-chlox'sulfonylphenyl)-3-methyl~2-methylimino-1,3~thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 1,5 g Cyclopropylamin und 4 g Triethylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet. Hellgelbe Kristalle, Schmp. 180°C (Zers.) .

Beispiel 93

4-(4~Chlor~3""^cy^clohexylsulfamoylphenyl)-3~niethyl-2-methylimino-J _y3,~thiazolidin-4-ol-hydrochlorid ___,______________OT-_________

30 g 4-Chlor-3-cyclohexylsulfamoylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 86a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid umgesetzt und nach Beendigung der HCl-Entwicklung ananlοg aufge arbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 11° C (aus Diisopropyläther).

b) Z_A 4 Jj-Dj.chi or- 3 '-cyclohexylsulf amoylace t ophenon 17 g 4-Chlor-3-cyclohexylsulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 771») angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt, wobei sich das 4^f-Chlor-3'-cyclohexylsulfamoyl-diazoacetophenon schwerlöslich abscheidet. Die Kristalle werden filtriert und entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimethyläther in das 2,4 '-Dichlor-3'-cyclohexylsulfamoylacetophenon übergeführt.
Farblsoe Kristalle, Schmp. 117°Co

509887/1011

/113

c ) 4- ( 4-Chlor-3-cyclohexylsulfamoylphenyl) -3-me thyl-2-methylimi-

no- 1 , 3~th.iazolidin-4-ol-hydrochlorid

5 g 2, 4 '-Dichlor-3 '-cyclohexylsulfamoylacotophenon werden ent' sprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 1,7 g 1 j3-Dimethylthioharnstoff umgesetzt. Man versetzt das Reaktionsgemlsch mit 30 ml Essigsäuroätliylester und filtriert das Endprodukt ab.
Farblose Kristalle, Schmp. 261°C (Zers.)

Beispiel 9-4

4-(4-Chlor-3'~^cyclooctylsulfamoyphenyl) ^-niethyl^-methylimino-1,3-thiazolidin~4-ol-hydrochlorid

a) 4-Chlor-3-cyclooctylsulfamoylbenzoylchlorid

25 j 5 g 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoesäure werden mit 45 g Cyclooctylamin entsprechend der in Beispiel 87a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Die so erhaltene kristalline 4-Chlor-3-cyclooctylsulfamoylbenzoesäure wird getrocknet und ohne weitere Reinigung in Thionylchlorid entsprechend der in Beispiel 86a) angegebenen Vorschrift umgesetzt. Farblose Kristalle, Sc.hmp. 134°C.

b) 2,4*-Dichlor-3'-cyclooctylsulfamoylacetophenon

18 g 4-Chlor-3~cyclooctylsulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77t>) angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt, wobei das 4'-Chlor-3'-cyclooctylsulfamoyl-diazoacetophenon gelöst bleibt und nicht zur Abscheidung kommt. Man setzt das gesamte Reaktionsgemisch mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimethyläther entsprechend der in Beispiel 81c) angegebenen Vorschrift um, arbeitet analog auf und erhält das 2,4 ·-Dichlor-3 '-cyc.looctylsulfamoylacetophenon als farbloses bis hellgelbes viskoses Öl.

9887/ 101 1

c) 4- ^-Chlor^-cyclooctylsulfamoy!phenyl)~3-methyl~2-methyl-

imino-1 , ß-thiazolid.in-4-ol-hydrochlorid . _________

5,2 g 2, 4 '-Dichlor-3 '-cyclooctylsulf amoy!acetophenon und 1,8 g 1 ,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Sodann gibt man zum Reaktionsgemisch 30 ml Essigsäureäthylester und filtriert das Endprodukt ab.
Farblose Kristalle, Schmp. 192°C (zers.)

Beispiel 95

4»(4-Chlor-3~pfrenylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol~hydrobromid

a) 4'-Chlor-3'phenylsulfamoylacetophenon

12,6 g 4 '-Chlor-3 '-c'hlorsulf onylacetophenon werden unter Rührung in eine Mischung aus 5j6 g Anilin, 7)5 S Triäthylamin und 100 ml Dioxan eingetragen. Man läßt über Nacht bei 20 C stehen, erhitzt sodann unter Rührung 30 Minuten auf 60 C und filtriert dann das abgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid ab« Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand unter Wasser zur Kristallisation gebracht« Farblose Kristalle(aus Isopropanol/Aktivkohle), Schmp. 142 C.

b) 2-Brom-4'-chlor-3'-phenylsulfamoylacetophenon

8,8 g Kupfer-II-bromid in feingepulverter Form werden in 75 ml Essigsäureäthylester zum Sieden erhitzt und die kräftig gerührte Suspension mit einer Lösung aus 6,3 g 4'-Ch.lor-3'-phenylsulfamoylacetophenon in 75 ml Chloroform versetzt. Man kocht solange am aufgesetzten Rückflußkühler unter Beibehaltung der intensiven Rührung bis das schwarze Kupfer-II-bromid verschwunden und in farbloses Kupfer-I~bromid übergegangen ist (ca. 6 Stunden). Man filtriert das farblose CuBr ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Farblose Kristalle (aus Isopropanol/Aktivkohle), Schmp. 154 C,

509887/1011

c) 4- (4-Chlor-3-phenylsul&.moylphenyl) -3-me thyl-2-me thylimino-

■ 1 , 3-thia.golidin-4-ol-h.ydrobromid

5,2 g 2-Brom~4'-chlor-3'-phenylsulfamoylacetophenon und 1,5 g 1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und der Niederschlag des Endproduktes abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 82 C (Zers.)

Beispiel 96

3-Allyl-4- ( 3-benzylsulfamoyl-4-chlorphenyl) -4-hydroxy-1 , 3-thia·- zolidin-2-N '-acetylhydrazon-hydrobromid

a) 3'-Benzylsulfamoyl-4'-chloracetophenon

Zu einer Lösung aus 16 g Benzylamin und I5 g Triäthylamin in 200 ml Äthanol fügt man in Portionen und unter Rührung 25 > 3 g 4'-Chlor-3'-chlorsulfonylacetophenon, wobei durch Außenkühlung die Temperatur zwischen 20 und 30 C gehalten wird. Man rührt sodann 5 Stunden bei Raumtemperatur,"erhitzt 1 Stunde auf 60 C und destilliert anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in ein gerührtes Zweiphasengemisch-aus 200 ml Wasser und 80 ml Diisopropyläther eingetragen. Man reibt zur Kristallisation an, rührt 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die Kristalle ab und kristallisiert aus Isopropanol (Aktivkohle) um.
Farblose Substanz, Schmp. II5 C.

b) 3'-Benzylsulfamoyl~4'-chlor-2-bromacetophenon

6»4 g 3'-Benzylsulfamoyl-4'-chloracetophenon werden entsprechend der in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift mit 3>2 g Brom umgesetzt und der Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus Isopropanol umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 104°C.

509887/1011 _/u6

c) 3-Allyl-4-(3~benzylsulfamoyl-4-chloi^phenyl)-4-hydroxy-1 , 3-

thiazolidin--g-N'-acetylhydrazon-hydrobromid

4 g 3'-Benzyl-4'-chlor-S-bromacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit1,7 g 1-Acetyl-^-allylthiosemicarbazid umgesetzt und das Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch mit 200 ml Diäthyläther ausgefällt. Farblose Kristalle,^_C__N 161O cm" .

Beispiel 97

4- (3-Benzhydrylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-niethyl-2-methylimino~ _T 3-thlazolidin~4-ol ___^™__^___>____. «_____

6,5 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3~methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 2_S7 g Benzhydrylamin und g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Feststoff, ab 103⁰C Zersetzung, *y_C=N 1620 cm" .

Beispiel 98

4-(4-Chlor-3~ß=phenäthylsulfamoylphenyl)~3-methyl-2~me 1y3~thiazolidin-4-ol-hTdrochlorid

^a) 4~Chlor~3~ß"Pli6Häthvlsulfamoylbenzoylchlorid

30 g 4»Chlor-3"-ß-plienäthylsulfamoy!benzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 86a) angegebenen Vorschrift in 200 ml Thionylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Schmp. 112°C

b) 4'-Chlor-3'"ß-phenäthylsulfamoyl-diazoacetophenon

18 g 4-Chlox'¹-3-ß-plienäthylsulfamoylbenzoylchlox-'id werden entsprechend der in Beispiel 77b) mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und der kristalline Niederschlag abfiltriert, Schmp. 128°C (Zers.)

9887/10 1 1 /ii7

c) 2,4'-Dichlor-3'-ß-phenäthylsulfamoylacotophenon

15 g 4 '-Chlort '-ß-phenäthylsulfamoyl-diazoacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 77t>) angegebenen Vorschrift mit 50 ml konzentrierter HCl in 100 ml Diäthylenglycoldimethylather umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 127°C.

d.) 4-^-Chlor^-ß-phenäthylsulfamoylphenyi)-3-methyl~2-methyl-

imino-1 , 3~thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5t5 g 2, 4 ^f-Dichlor-3 '-ß-phenäthylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit
1>5 S 1»3-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und die Kristalle filtriert. Schmp. 155°C.

Beispiel 99

h- (4-Chlor-3""°-chlorbenzylsulf amoylphenyi) -3~niethyl-2-methylimirio-1 , 3-thiaz-olidin-4~ol-hydrobromid

a) 4'-Chlor-3'-d-chlorbenzylsulfamoylace t ophenon

2-5j5 S 4'-Chlor-3'-chlorsulf onylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel ^Q6a) angegebenen Vorschrift mit 16 g
o-Chlorbenzylamin und 25>5 g Triäthylamin umgesetzt und
aufgearbeitet.
Farblose Kristalle aus Isopropanol(Aktivkohle), Schmp. 102°C.

b) 4-(4-Chlor-3~o-chlorbenzylsulfamoylphenyi)-3-methyl-2-me-

thy3.imino-1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

7, 2g 4^f-Chlor~3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon werden mit 3»2 g Brom entsprechend der in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Das erhaltene 2~Brom-4■-chlor-3'-o-chlorbenzylacetophenon
wird ohne weitere Reinigung entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 2,3 g 1,3-Dimethylthioharnstoff
umgesetzt und aufgearbeitet.

Farblose Kristalle, Schmp. 165°C (Zers.)

509887/1011 /ns

- 118 Beispiel 100

4-» (il-Chlor-3-ο-chlorbenzylsulf amoylphenyl )-3-nie thy 1-2-methyl« imino-1,3-thiazolidin-4-ol

a) 8,2 g 4-(4-Chloi"-3-o-chlorbenzylsulf^>amoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3~thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt und das Endprodukt filtriert. Farblose Kristalle, Schmp. 169°C

b) 6,6 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonyl)-3-methyl-2-methylimino-

1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 2,5 g o-Chlorbenzyl» amin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Der in Wasser erhaltene viskose Rückstand wird unter wenig Äthanol zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 168 - 169°C.

Beispiel 101

4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulf amoylphenyl )-3-^me"t liyl-2-methylimino-1 _t 3-thiazolidin-4~ol-hydrochlorid ________________™

8 g 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3~methyl~2-methylimino-1,3"thiazolidin~4-ol werden entsprechend der in Beispiel 3c) angegebenen Vorschrift mit äthanolischer HCl-Lösung

umgesetzt und das Endprodukt durch Zugabe von Essigsäureäthyl« ester gefällt.
Farblose Kristalle, Schmp. 170°C (Zers.)

Beispiel 102

3-Äthyl~2-äthylimino-4~(4~chlor~3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-1 ,3-thiazolidin~4-ol-hydrochloi-^>id

509887/1011

a) 4-Chl ox*-3-ο-chi ox-benzyl, sulfainoylberizoylchlorid

30 g /|-.Chlor-3~o~chlorbenzylsulfamoylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 86a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der Rückstand nach Abdostillieren des Thionylchlorides unter Petroläther zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 125 - 127°C.

b) 2,4'-Dichlor-3'-o-chlorbonzylsulfamoylacetophenon

19 g 4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoyrbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 7Jh) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt, wobei das 4'-Chlor-3'-o-chlorbenzylsulfamoyl-diazoacetophenon in Lösung bleibt und nicht zur Abscheidung kommt. Man versetzt das gesamte Reaktionsgemisch entsprechend der in Beispiel 81c) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldiraethyläther und arbeitet analog auf. Der ölige Rückstand kristallisiert im Verlauf von 1-3 Tagen» Man verreibt unter Diisopropyläther und filtriert die Kristalle ab.

Schmp. 94°C.

c) 3-Ä.thyl-2-äthylimino-4- ^-chlor^-o-chlorbenzylsulf amoyl-

phenyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

7»8 g 2,4'-Dichlor-3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon und 2j5 S 1 j3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.

Farblose Kristalle, ab 94 C Zersetzung, Vn-N ^^5 cm" .

Beispiel 103

4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3

imino-1,3-thiazolidln-4-ol-hydrobromid

7,2 g 4'-Chlor-3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon werden mit 3>2 g Brom entsprechend der in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene 2-Brom-4'-chlor-3'-o-chlorbenzylacetophenon wird ohne

509887/1011

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ohne weitere Reinigung entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 3 S 1,3-JDipropylthioharnstoff umgesetzt
und das Endprodukt abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 193 - 194°C (Zers.)

Beispiel 1O4

4-(4-ChIOr^-O-chi orbenzylsulfamoylphenyl)-3"PX¹OPyI^-Pr opylimino-1 , S-thiazolidin-^-ol-hydrochlorid «____

9 g 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-pi'^>opyl-2-propylimino~1,3~thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 4 g Triäthylamin in 250 ml Methanol umgesetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
destilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser eingetragen
und das 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-piOpyl-2-propylimino-1,3-thiazolidin-4-ol mit 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und
löst den Rückstand in 30 ml Äthanol. Nachdem man mit 15 $iger
äthanolischer Salzsäure sauer gestellt hat, fällt man das Endprodukt mit Diäthyläther aus·
Farblose Kristalle, Schmp. 167°C.

Beispiel 105

4-_J/~"4-Chlor-3- ( 2, 4-dimethoxybenzylsulf amoyl) -phenyl/-3-me thyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

8.8 g 4- ( 4-Chl or-3-chlor sulf onylphenyl) -3-nie thyl-2-me thyliminino· 1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in
Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 5 g Triäthylamin und
3»5 g 2,4-Dimethoxybenzylamin umgesetzt und augearbeitet. Nach Behandlung mit Wasser wird das amorphe 4-^4~-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzyl sulf amoyl) -phenyiy^-methyl^-methylimino-1 » 3-thiazolidin-4-ol mit 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mit äthanolischer

1011

/121

HCl (15 ?öig) sauer gestellt. Das amorph, abgeschiedene Endprodukt bringt man unter Isopropanol zur Kristallisation. Schmp. 163⁰C (Zers*)

Beispiel IO6

4-_i-Chlor-3- (3» 4-me thylendioxybenzylsulf amoyl) -phenyl7-3-methyl-2-methylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol

6,5 g 4-(4-Ch.lor-3-chlorsuliOnylphenyl)-3-mothyl-2-methylimino-1 ^-tJh-ia-zolidin^-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 2,4 g 3>4-Methylendioxybenzylamin und 3>5 g Triäthylimin umgesetzt und aufgearbeit et, Farblose Kristalle aus Isopropanol, Schmp. 131 - 132 C (Zers.)

Beispiel I07

4-_4"~Chlor-3- ( 2-f urylme thylsulf amoyl) -phenyJ-7-3 -me thyl-2~me thylimino~1,3-thiazolidin-4-ol

6,5g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2~methylimino-1 ,3-thiazolidin-4~ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 1,5 S 2-Furylmethylamin iind 3» 5 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Schmp. 154^OC (Zers.)

Beispiel 108

4-_4-Chlor-3- (2-picolylsulfamoyl )-phenyl.7-3-niethyl-2-methylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol

8,8 g 4-(4-Chlor-3»chlorsulfonylphenyl)-.3-methyl-2-methylimino-1 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 3*0 g 2-Picolylamin und5 g Triäthylamin entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das sich kristallin abscheidende Endprodukt abfiltriert. Schmp. I66 C (Zers.)

509887/1011 _/122

Beispiel 109

no-1 , 3-~thi£izolidin-4~Ol

8,8 g 4"(4-Ch.lor-3-chlorsulfon.ylplienyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4~ol~hydrobromid werden mit 3»0 g 3-Pi°olylamin und 5 g Triäthylamin entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert 3x mit je 6o ml Essigsäureäthylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und. verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert unter Diisopropyläther. Schmp. 152 - 153°C

Beispiel 110

4-.(4~Clilor»3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2

1 , 3~thiazolidin-4~ol-hydrobromid _ ___™„

a) 4 ^t"Chlo3?-3 ⁸~dimethylsulf amoylacetpphanon

In eine gerührte Mischung aus 10 ml kO ^iger Dimethylamin-Lösung und 60 ml Methanol trägt man portionsweise 5»1 S 4^!-Chlor-3'-chlorsulfonylacetophenon ein, daß die Reaktionstemperatur von 30 C nicht überschritten wird« Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und I5 Minuten bei 60 C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und die Kristalle abfiltriert. Schmp. 108°C.

b) 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon

7>9 S 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift mit 4,8 g Brom umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle aus Isopropanol, Schmp. 98 C.

509887/1011

c ) 4- ( 4-Chlor~3-dimethylsulfamoylphenyl) -3-nie tliyl-2-methylimino-. 1 _? 3-"khiazolidin-4-ol-h.ydrobromid -

ci)6,8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und 2,2 g 1 ,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Endprodukt durch Zugabe von 20 ml Essigsäureäthylester ausgefällt.
Farblose Kristalle, Schmp, 161 C

c2)Zu einer Lösung aus 6,4 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon in 28 ml Methanol tropft man bei einer Reaktionstemperatur von 5 C eine Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 5 ml Methanol und rührt sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung (+ 5 C) mit 2n HCl angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 70 ml Wasser extrahiert man mit 200 ml Diäthyläther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält das 2-Brom-1-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-äthanol als hellgelbes bis farbloses Öl.

c3)6,4 g 2-Brom-1-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-äthanol werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 2, 1 g 1 ,3-Diniethylthioharnstoff umgesetzt und das 2-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hydroxyäthyl-N,N'-dimethylisothiuronium-bromid mit 200 ml Diisopropyläther ausgefällt. Die stark hygroskopischen Kristalle (Vf-isr 1620 cm~1 in Chloroform) werden rasch abfiltriert und im Exsiccator aufbewahrt.

c4)4,5 g 2-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hydroxyäthyl-N,N'-dimethylisothiuronium-bromid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 40 g aktiven Mangandioxid 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert von anorganischem Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

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. Der amorphe Rückstand des 4- ^-Chlor^-dime thylsulf amoylphenyl )-3-methyl-2--methylirnino-1 ,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromids wird unter 4o C varmen Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht.

Beispiel 111

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-.1 ,3~thiazolidin-4-ol

9,4 g 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der amorphe Niederschlag des Endproduktes unter siedendem Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht.
Farblose Kristalle aus Essigsäurebutylester, Schmp. 157 - 158 C

Beispiel 112

4-(4-Chlor-3~dimethylsulfamoylphenyl)~3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 12g 4-(4-Chlor~3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3~thiazolidin-4-ol werden entsprechend der in Beispiel 3c) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle, Schmp. 16°-°C (Zers.)

b) 5» 2 g 4-Ch.lor-3-dimethylsulfamoylacetoph.enon werden in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff und 2,6 g Sulfurylchlorid unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel ab, zersetzt den Rückstand unter Eiswasser und extrahiert das 2,4'-Dichlor-3 '-dimethylsulfamoylacetophenon mit 100 ml Essigsäureäthylester. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab, setzt den

509887/1011

/125

Rückstand entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 2,0 g 1,3-Dimethylthioharnstoff um und filtriert das kristalline 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-Ί , 3-thia^:olidin-4-ol-hydrochlorid ab.

Beispiel 113

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-Ί , 3-thiazolidin-4-ol-methy-lsulf onat

a) 4~ChIor-3-dimethylsulf amoylbenzoylclilorid

26,4 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 86a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.
Schmp. 103 - 105°C.

b) 4'-Chlor-3'-dime thylsulfamoyl-diaz oac e t ophenon

14,1 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diäthyläther umgesetzt und das kristalline Produkt abfiltriert.
Schmp. 136 - 137°C (Zers.).

c) Methansulfonsäure-(4 '-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-yl) -ester

5 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoyl-diazoacetophenon werden in 20 ml eisgekühlte und gerührte Methansulfonsäure portionsweise eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 100 ml Wasser und filtriert die Kristalle ab, Schmp. 116°C.

d) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-niethyl-2-methylimino-

1 , 3-thiazolidin-4-ol--methylsulf onat

2 g Methansulfonsäure-(4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-yl)-ester und 0,7 S 1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline farblose Endprodukt abfiltriert.

509887/101 1

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Schmp. 166°C (Zers.)
Beispiel 114

3-Äthyl-2-äthylimino-4~ (4-chlor-3~dimethylsulfamoylphenyl) -1 , 3-thiazolidln -4~ol-hydrobroinid

6,8 g 2»Brom-4'-clilor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und 2,7 g 1 ,3-Diäth.ylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab und bringt den öligen Niederschlag des Endproduktes unter frischem Aceton zur Kristallisation. Farbloser Feststoff, ab 154°C Zersetzung,^ _β;__Ν 161O cm" .

Beispiel 115

3-Xthyl-2~äthylimino-4-(4-chlor-3-<ii^methylsulfamoylphenyl)-1 , 3-thiazolidin-4~ol~hydrochlorid _™____™_.

10g 3--Äthyl~2-athylimino-4-(4-chlor~3~dime thylsulf amoylphenyl)·» 1,3-thiazolidin-4~ol~hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2c) angegebenen Vorschrift umgesetzt und der gelbe Niederschlag des 3"A-thyl~2-äthylimino-4-(4-chlor~3-dimethylsulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4~ol rasch abfiltriert. Die so erhaltene Verbindung wird entsprechend der in Beispiel 3°) angegebenen Vorschrift mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das Endprodukt durch Zugabe von Diisopropyläthex* gefällt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, versetzt den amorphen Rückstand mit 200 ml Wasser und unterwirft die wässrige Lösung der Gefriertrocknung.

ο *** —

Farbloser amorpher Feststoff, ab 134 C Zersetzung, Vc=N ^^-IfJ cm™

^09887/1011

/127

- 127 Beispiel 116

, 3-th.j azolidin-4-ol-hydrochlorid

6,8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 3»3 g 1,3-Dipropylthioharnstoff umgesetzt. Nach Zugabe von 200 ml Diäthyläther scheidet sich das 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl) -3-PjCOPyI-S-PrOPyIImInO-1 , 3-"thiazolidin-4-ol-hydrobromid als Öl ab. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, löst das Produkt in 30 ml Wasser, versetzt mit 30 ml gesättigter Natritirnbicarbonat-Lösung und extrahiert mit 100 ml Essigsäureäthylester. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der amorphe Rückstand in 30 ml Äthanol gelöst und mit äthanolischer HCl sauer gestellt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in ko ml Wasser und erhält das Endprodukt durch Gefriertrocknung. Farbloser amorpher Feststoff, ab 128 C Zersetzung, -y _ 1615 cm"

Beispiel 117

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl) ^-cyclohexyl^-cyclohexylimino-1,3-thiazolidin-4-ol

a) k '-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol 1>3^ g Thioessigsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml Äthanol gelöst und durch Zutropfen einer kO ^igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung genau neutralisiert. Sodann versetzt man die Lösung mit 4,8 g 2-Brom-4·-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das kristalline 2-Acetylthio-4»-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon abfiltriert.
. Schmp. 71°C.

B 0 9 8 8 7 / 1 0 11

/128

2Ä36263

Die so erhaltene Verbindung trägt man in 35 ^ml einer 5 $i wässrigen Natriumhydroxidlösung ein und rührt unter Stickstoffschutz 45 Minuten bei Raumtemperatur. Sodann bringt man die Lösung mit 2n Salzsäure auf pH 1 und filtriert das Endprodukt ab.
Hellgelbe Kristalle aus Äthanol, Schmp. 93-95°C.

b) 4-(4-ChIor-3-dimethylsulfamoylphenyl)- 3-CyCIoIIeXyI^-CyCIo-

hexyllmino-1,3-thiazolidin-4-ol .

Zu einer Lösung von 2,9 S 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylphenylacetophenon-2-thiol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit eine Lösung von 2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 10 15 C gehalten wird. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt den Rückstand unter 40 ml Wasser ztir Kristallisation.
Farbloser Feststoff, ab 89°C Zersetzung, ^_ „ 1625 cm" .

Beispiel 118

4- ( 4-Chlor-3-dimethylsulf amoylphenyl) ^-cyclohexyl^-cyclohexyl· imino-1,3~thiazolidin-4-ol-hydrobromid

2,5 g 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cyclohexylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden in 10 ml Methanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von 48 ^iger Bromwasserstoff säure auf pH 3 gebracht. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt das amorphe Endprodukt unter Diäthyläther zur Kristallisation. Farblose Kristalle, Schmp. 131°C (Zers.)

509887/1011

/129

- 129 -Beispiel 119

3~(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylpheiiyl)-3-hydroxy-2,3,5,6~tetra-

hydro-tiiBJdazo/2 , 1 -b/thiazol-hydrobromid

Zu 3 g 2-Brom-1-imidazolin in 50 ml Isopropanol gibt man 5j9 g 4 '-Chlor-3 ' -dimethylsulf airioylacetophenon-2-thiol und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden bei 35 C. Nach dem Abkühlen fällt man das Endprodukt mit 100 ml Diäthyläthez· und dekantiert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird 4 Stunden in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert.
Schmp. 155°C (Zers.)

Beispiel 120

3_(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl) -3-hydx'^>oxy-2 , 3 j 5> 6-tetrahydro -imidazo /2, 1-b/thiazol

7>3 g 3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydr*o-imidazo_^2, 1-b/thiazol-hydrobromid werden in 100 ml Wasser bei 35 - 4θ C gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 6 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser rührt man I5 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert das Endprodukt ab. Farblose Kristalle, Schmp. 154°C (Zers.)

Beispiel 121

4_(4_Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1,3-thiazolidin-2-N'-acetylhydrazon-hydrobromid

3,3 g 2—Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.
Farbloser Feststoff, ab 83 - 85°C Zersetzung, 'Vc=N¹'''^{20 cm}~¹·

509887/1011

/130

Beispiel 122

4- (4-»Chlor-3-diä"Chylsulf amoylphenyl) - 3-methyl-2~me thy I imino-, 3-thiazolidin--4-ol-hydrochlorid __

a) 4 '-»Chior-3 '-diäthylsulf amoyl-diazoacetophenon

39 g 4-Chlor-3-diäthylsulfamoy!benzoesäure werden in 200 ml
Thionylchlorid bis zum Ende deas HCl-Entwicklung am Rückflußkühler gekocht und das Thionylchlorid - sodann unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält das 4-Ch.lor-3-diath.ylsulfamoylbenzoylchlorid als hellgelbes Öl.

16 g des so erhaltenen 4-Chlor-3-diäthylsulfamoylbenzoylchlorides werden entsprechend der in Beispiel 77^0 angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt und das kristalline 4'-Chlor-3'-diäthylsulfamoyl-diazoacetophenon abfiltriert.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 120°C (Zers.)

b) 3'-Diäthylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon

12 g k'-Chlor-3 '-diäthylsulfamoyl-diazoacetophenon werden ge-, maß der in Beispiel 77t>) angegebenen Vorschrift mit konzentrierter HCl in Diäthylenglykoldimethyläther umgesetzt und
aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 63 -65⁰C.

c) h-(4~Chlor-3~diäthylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2~methy4-imino-

1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

4,8 g 3'-Diäthylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon und 1,5 g

1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Schmp. 165°C (Zers.).

509887/1011

/131

Beispiel 123

4-(4~Chlor-3~dipropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 , 3-tliiazolidln-^-ol-hydrochJ-orid

a) 2, 4 '-Dich.lor-3 '-dipropylsulfamoylacetophenon

4-3 g 4-Chlor-3-<iipropylsulfamoy !benzoesäure -werden entsprechend der in Beispiel 122a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

17 g des so als Öl erhaltenen 4-Chlor-3-dipropylsulfamoyrben~ zoylchlorids werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt, wobei das 4^!-Chlor-3'-dipropylsulfamoyl-diazoacetophenon gelöst bleibt und nicht auskristallisiert. Die ätherische Lösung behandelt man gemäß-der in Beispiel 81c) angegebenen Vorschrift mit HCl und arbeitet entsprechend auf,wobei man das 2,4'-Dichlor-3'-dipropylsulfamoylacetophenon als farbloses kristallines Produkt (Schmp. 76" C) erhält.

b) 4-(4-ChI or-3-dipropylsulf am oylphenyl)-3-niethyl-2~methylimino-

1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

4,8 g 2,4'-Dichlor-3'-dipropylsulfamoylacetophenon und 1,5 g 1,3-Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle, Schmp. I66 C (Zers.)

Beispiel 124

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(3-di-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 3'-Di-n-butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon 15 g 3-Di-n-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 122a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid behandelt und umgesetzt.
18 g des so als Öl erhaltenen 3-Di-n-butylsulfamoyl-4-chlor-

5098Q7/1M1

/132

benzoylchlorids werden entsprechend der in Beispiel 81c) angegebenen Vorschrift in Diäthyläther mit Diazomethan und anschließend mit konzentrierter HCl in. Diäthylen-glycoldimethyläther umgesetzt und aufgearbeitet, wobei man das 3'-Di-n~ butyl sulf amoyl-2, 4 '-dichlox'acetophenon in Form farbloser Kristalle vom Schmp. JI C erhält.

b) 3~Äthyl-2-äthylimino-.4-(3~di-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-

1,3"thiazolidin~4-ol-hydrochlorid

7,0 g 3'-Di-n-butylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift mit ^V2,7 S 1,3-Diäthylthioharnstoff umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 139°C, V_n ™· "·615 cm" .

Beispiel 125

4-(4-Chlor-3-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylphenyl)-3-^methyl-2-methylimino-1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 2,4'-Dichlor-3'-N-eyelohexyl-N-methylsulfamoylac5tophenon 16 g 4-Chlor-3-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoy!benzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 122a) angegebenen Vor™ Schrift umgesetzt und aufgearbeitet. 18 g des so als Öl erhaltenen 4-Ch.lor-3-N-cyclohexyl-N-meth.ylsulfamoylbenzoylchlorids werden entsprechend der in Beispiel 77t>) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt und das 4'-Chlor-3'-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoyl-diazoacetophenon (Schmp. 118 C) gemäß der Vorschrift des Beispiels 77*>) in das 2,4 '-Dichlor-3 '-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylacetophenon umgewandelt. Farblose Kristalle, Schmp. 84 - 86°C.

b) 4-(4-Chlor-3-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyllmino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid 5,4 g 2,4'-Dichlor-3'-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylacetophenon und 1,6 g 1,3~Dimethylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 164°C (Zers.)

509887/1011

/133

3626

Beispiel 126

3^t-Äthyl~2~äthylimino-4- ( 4-chlor-3~N~piperidi.nosulf onylphenyl) , 3"thiazolidin-4~ol-hydrochlorid

^a) 2 , 4 '-Dichlor~3 '-N-piperidinosulfonylacetophenon

15 g 4-Chlor-3-N-piperidinosulfonylbenzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 122a) angegebenen Vorschrift in 4-Chlor-3-N-piperidinosulfonylbenzoylchlorid übergeführt und Letzteres entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift zum 2,4'-Dichlor-3'-N-piperidinosulfonylacetophenon umgesetzt. Farblose Kristalle vom Schmp. 134 C.

b) 3-Äthyl-2-äthyliminQ-4-(4-chlor-3-N-piperidinosulfonylphenyl)-

1 , 3-*thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5>1 g 2,k'-Dichlor-3'~N~piperidinosulfonylacetophenon und 2,0 g 1,3-Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 110°C, Oq__n 16i5 cm"¹.

Beispiel 127

3~Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-N~morpholinosulfonylphenyl)-1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

a) 4-ChIor-3-N-morpholinosulfonylbenzoylchlorid

30,6 g 4-Chlor-3-N-morpholinosulfony!benzoesäure werden entsprechend der in Beispiel 86a) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 120 - 122°C.

b) 2,4'-Dichlor-3'-N-morpholinosulfonylacetophenon

17 S 4-Chlor-3-N-morpholinosulfonylbenzoylchlorid werden entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift über das 4'-Chlor-3'-N-morpholinosulfonyl-diazoacetophenon j/hellgelbe Kristalle, Schmp» 186°C (Zers.jy ^zum 2,4'-Dichlor-

5098Θ7/1 Π 11

- 13h -

3 '-N-morpholinosulf on.ylacetoph.enon umgesetzt. Farblose Kristalle, Schxnp. 130°C.

c) 3™Ätliyl-2->ätliylimino-4-(4-chlor-3-N-morpholinosulfonylplaenyl)-

1 y 3~tliiazolidin-4-ol-hydrochlorid

6,8 g 2, k '-Dich.lor-3 '-N-morpholinosulfonylacetophenon und 2,6 g Diäthylthioharnstoff werden entsprechend der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift iimgesetzt, das Endpz'odukt mit Diisopropyläther gefällt und das Lösungsmittel abdekantiert. Man löst den amorphen Rückstand in 100 ml Wasser auf und lyophili~ siert.

ο ** — 1

Farbloser Feststoff, ab 139 C Zersetzung, V_C__N I6I5 cm

Beispiel 128

4-_^r~Chlor-3-(4-methyl--1-piperazinosulfonyl)-phenyiy^r-'3-^me"t^:l:iyl-2-methy1imino-1,3-thiazolidin-4-ol

8,8 g k-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 8 g N-Methylpiperazin umgesetzt und gemäß der in Beispiel IO9 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet.

Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 149°C, V I625 cm" .

C=N

Beispiel 129

4-(4-Chlor-3-N-methyl-N-phenylsulfamoylphenyl)-3-^methyl-2-methylimino-1 , 3~thiazolidln-4~ol-hydrobromld _m

a) h ^t-Chlor-3'-N-methyl-N-phenylsulfamoylacetophenon 6 g k'-Chlor-3'-chlorsulfonylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 95&) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle, Schmp. 80 - 81°C.

509887/1(111

/135

b) 2~Brom-4'-chlor-3'-N-methvl-N-phenylsulfamoylacetophenon 9,6 g 4'-Chlor-3'-N-methyl-N-phenylsulfamoylacetophenon in 150 ml Chloroform werden entsprechend der in Beispiel 95^>) angegebenen Vorschrift mit 14 g gepulvertem Kupfer~II-hromid in 150 ml Essigsäureäthyläther umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle aus n-Butanol/Aktivkohle, Schmp. 144 -145°C,

c) 4--(4-ChIOr^-N-IiIethyl-N-phenylsμlfamoylphenyl)-3-methyl-2-

methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

^4 g 2-Brom-4'-chlor-3'-N-methyl-N-phenylsulfamoylacetophenon werden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 1,1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und das Endprodukt mit Diisopropyläther gefällt.

o^ -1

Farbloser Feststoff, Zersetzung ab 98 ^C»V_C__N I63O cm

Beispiel 130

4-(3-N-Benzyl-N~methylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino- 1 , 3-thiazolidin--4-ol-hydrochlorid

a) 3'-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon 25t5 g 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoesäure werden in eine gerührte Mischung aus 60 ml Pyridin und 12,2 g N-Methyl-N-benzylamin so eingetragen, daß die Reaktionstemperatur von 35 C nicht überschritten wird. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser aufgenommen, mit 2n HCl auf pH 1 gestellt und der Niederschlag mit 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab, setzt den amorphen Rückstand der 3-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-4-chlorbenzoesäure entsprechend der in Beispiel 122a) angegebenen Vorschrift mit Thionylchlorid um und arbeitet analog auf. Das als Öl erhaltene 3-N-Benzyl~N-methylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid wird entsprechend der in Beispiel 77b) angegebenen Vorschrift mit Diazomethan in Diisopropyläther umgesetzt und

Β09887/1Π11

/16

der kristalline Niederschlag des 3'-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-4 '-chlor-diazoacetophenon (Scltmp. 122 C Zersetzung) gemäß der in Beispiel 77ΐ>) angegebenen Vorschrift in das 3*-N-Benzyl· N-methylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon übergeführt. Farblose Kristalle, Schmp. 124°C.

b) 4~(3-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1 , 3-thiazolidin--4-ol-hydrochlorid 5»3 g 3'-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon Verden entsprechend der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift mit 1,3-Dimethy!thioharnstoff umgesetzt und das kristalline Endprodukt abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 16O°C (Zers.)

Iijispiel I3I

4-/4~-Chlor-3~N- ( 2-hydroxy-1 -methyl-2-phenyläthyl) -N-me thylsulfamoyl-phenyl7"3"methyl-2-methyliniino-1 , 3-thiazolidin-4-ol

^>3 S 4-(4-Chlpr-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-frhiazolidin~4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 4,3 g Ephedrin und 4,1 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.

ο ^ 1

Farbloser Feststoff. Zersetzung ab 134 C, V_C__N 1620 cm

Beispiel I32

4-^~Chlor-3-N-(2-furylmethyl)-N-methylsulfamoylph 2-methylimino-i,3-thiazolidin-4-ol

4,4 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3~thiazolidin-4~ol-hydrobromid werden analog der in Beispiel 88 angegebenen Vorschrift mit 1,6 g 2-Furylmethyl-N-methylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet-*

o^ -1

Farbloser Feststoff, Zersetzung ab I58 C, V 1625 cm .

C=N

509887/1011

/137

Beispiel 133

4- ( 3-Dimethylsulf amoyl-4-phenoxyphenyl) ^- , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

^a) 3'-Dirnethylsulfamoyl-4'-phenoryacetophenon

5,2 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon werden mit 2,7 S Kaliumphenolat gut verrieben und über 5 Stunden auf 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen kocht man den Rückstand kurz in 50 ml Wasser auf und bringt sodann im Eisbad zur Kristallisation.
Farblose Kristalle aus Isopropanol/Aktivkohle, Schmp. 130 C.

b) 2-Brom-3'-dimethylsulfamoyl-4'-phenoxyacetophenon

3>2 g 3'-Dimethylsulfamoyl-4^?-phenoxyacetophenon in 30 ml Chloroform und 4,4 g gemahlenes Kupfer-II-bromid in JO ml Essigester werden entsprechend der in Beispiel 95¹®) angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle aus Isopropanol/Aktivkohle, Schmp. 142 C.

c) 4-(3-Dimethylsulfamoyl-4-phenoxyphenyl)-O-methyl^-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid

2,6 g 2-Brom-3'-dimethylsulfamoyl-4'-phenoxyacetophenon und 1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff werden gemäß der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift in 3° ml Aceton umgesetzt und das Endprodukt abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 179°C (Zers.).

509887/1(31 1

/138

Die in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Thioharnstoffe der Formel III wurden nach literaturbekannten Methoden(vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organische Chemie", Bd. £, S. 884, 4. Auflage (1955) dargestellt» Die Schmelzpunkte der einzelnen Verbindungen der Formel III sind wie folgt:

1 2

R R Schmelzpunkt

CH- /\ 108°C

0-CH₃

,,N- -N(CH₃)₂ 168°C

CH₃O₂C- ' -(CHg)₂-CH₃ 55°C

CH₃-CH-CH₂- -CH 32°C

-N(CHj_ 134^OC

CH₃- -CH₂-^3 78°C

106°C

509887/1011 /139

Schme-lzptmlct

>■

144°C

-CH.

,-O 142⁽

144°C

-CH,

■o 95°C

158°C

CH₂=CH-CH₂

-CH₂-

75°c

Q-

CH_n- -CH.

67°c

-CH

,-O 104°C

509887/1011

/i4o

- 1 4ο -

12"

R R Schmelzpunkt

-vn

¹⁹⁸°^c

152°C

Claims (16)

Patent ansprüche

1. Thiazolidinderivate .der allgemeinen Formel

bzw. ihrer tautomeren Form I

- R

(I a)

in der R und R gleich oder verschieden sind und geradkettige 'oder verzweigte Alleylreste mit 1-8 C-Atomen, worin 1 C-Atom durch, ein 0-, N- oder S-Atom ersetzt sein kann', Cycloalkyl mit 3-8 Ringgliedern, Alkenyl mit 3-6 C-Atomen, Aralkyl mit 1 C-Atomen im Alkylteil, worin der Arylrest durch Halogen, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy- oder

Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, durch Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern oder 5- oder 6-gliedrigcn gesättigten oder, ungesättigten 0-, N- oder S-haltigen heterocyclischen Resten substiierte Alkylgruppen mit 1-2 C-Atomen oder NH^-Gruppen, die durch Alkyl- oder Alkanoylreste mit 1-4 C-Atomen substituiert

509887/1011

1 2

sind, bedeuten und worin R und R auch gemeinsam ."für eine Alky-

lenbi'ücke mit 2-4 C-Atomen stehen können, und worin R Wasser-

• 4 5

stoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten und R und R gleich. oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettige oder verzweig». te Alkylreste mit 1-6 C-Atomen, worin 1 C-Atom durch ein 0-, N- oder S-Atom ersetzt sein kann, Cycloalkyl mit 3 ~ S Ringgliedern.} Alkenyl mit 3 ~ 6 C-Atomen, Aralkyl mit 1-3 C-Atomen im Alkylteil worin der Arylrest dixrch Halogen-, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy- oder Diallcylamxnogruppen substituiert sein kann, ggf..durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-3 C-Atomen, Trifluomiethyl oder eine ggf. mono- oder dialkyl-substituierte Aminogruppe mit 1-2 C-Atomen im Alkylteil substituiertes Aryl, durch 5~ oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-, N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituierte Alkylgruppen mit

4 5

1-2 C-Atomen bedeuten und worin R und R auch gemeinsam eine Alkylenkette'von 4 - 5 C-Atomen, in der 1 C-Atoin durch ein 0-, N- oder S-Atom ersetzt sein kann, bedeuten können, und Y Halogen, Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder den Trxfluormethylrest bedeuten und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

3. 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

4. - 4-(4-Chlor-3-sulfamoy!phenyl)-3-*propyl-2~propylimino-1 , 3-

thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

5. 4-(4-c'hlor-3-sulf amoylphenyl)-2-isopropylimino-3-methyl-1 , 3-thiazolidin-4-ol-h3^rdrochlorid

6. 3-Xthyl-4-(4-ChIor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-1,3-thiazolidin~4-ol-hydrochlorid

509887/1011

/,143

243G263

7. 3"Allyl-2-allylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-'¹^I zolidin-4.-ol-hydrochlorid

8. 4~(4-ChIOr^-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-pyridylmethylimino)-1 , 3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

9. 3-Ätliyl-2-äthylimino-4-(4-brom_r3-sulfaraoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol~h.ydroch.lor id

10. 3-Äthyl-2-£ithylimino-4- ( 3-n-butylsulf amoyl-4-chlorphenyl) 1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

11. 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

2 . 4-/4-Chlor-3- ( 2 , 4-dimethoxybenzylsulf amoyl) -phenyJL7-3~methyl-2-methylirnino-1 ,3-"fchiazolidin-4-ol~hydrochlorid

13· 4- (4-Chlor-3-dimethylsulf amoylphenyl) ^-^βΐΙτ/Ι^-ιηθΐίΓν-Ι.-ΐ-πιχηο-Ι , 3-"thiazoiidin-4-ol-hydrochlorid

14. 3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor~3-dimethylsulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid

15· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

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3 h 5
worin R , R , R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Z für öen Rest eines aktivierten Esters einer anorganj.schen oder organischen Säure steht, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III, die in den beiden Formeln lila und IHb vorliegen können

R¹ R² R¹ R²

I I . I i

S SH-

¹ (lila) (IHb)

1 2

worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt

oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin R^ und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenierungsniittel behandelt und. die erhaltenen <£ -Haiogenketone der allgemeinen .Formel V

(V)

5 0 9 S β 7 / 1 0 1 1

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worin R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Cl odor Br stellt, ggf. ohne Isolierung· oder Reinigung mit Thioharnstoffen der Formel III umsetzt und die erhaltenen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel VI

Il χ II Hai

(VI)

12 3
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak, ' einem piumären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel VII

(VII)

4 5
worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

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mit Verbindungen der Foz'inel IX

N-K¹
Hal - C^

12 3

zur Reaktion bringt, wobei R , R , R und Y die angegebene Bedeutung haben, Hai für Chlor oder Brom steht,

d) Verbindungen der Formel VIII mit Carbodiimiden X

R¹- N =: C = N _ R² (X)

1 2

umsetzt, wobeiR und R die angegebene Bedeutung haben

e) Verbindungen der allgemeinen Formel XI

R^ L Il I JH. Il ■ .H Hal

1 5
worin R bis R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, und Hai für Chlor oder Brom steht mit einem Oxidationsmittel behandelt oder

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f) Verbindungen der allgemeinen Formel XII

(XII)

h 5
worin R und R nicht Tür Wasserstoff stellt und vie Y die obige Bedeutung haben und M für Lithium oder eine MgBr--Gi"uppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

(XIlI)

2 3

R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt und

worin R ,

das erhaltene Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterwirft

und ggf. die nach Weg a) - f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren Ln ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze der Verbindungen, eier allgemeinen Formel I mit Basen in die freien basischen Verbindungen der Formel I überführt.

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16. Pharmazeutische Präparate mit salidiuretischer Wirkung bestehend aus bzw. enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch

17· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit salidiuretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 ggf. mit pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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