CH624677A5

CH624677A5 -

Info

Publication number: CH624677A5
Application number: CH1079779A
Authority: CH
Inventors: Hans-Jochen Dr Lang; Roman Dr Muschaweck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1979-12-05
Publication date: 1981-08-14
Also published as: SE7508476L; DK145626C; NL181711C; ES439593A1; DD121112A5; AU8339175A; ES455018A1; DE2436263C2; IE42441B1; MX3514E; HU172659B; SE431207B; GB1513948A; DE2436263A1; BE831794A; CH624678A5; DK340475A; CA1054596A; FI61487B; ES455015A1

Description

624677

PATENTANSPRÜCHE additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver-

1. Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidinderivate bindung der Formel VIII der Formel I

>3

(VIII

15

mit einer Verbindung der Formel IX

,1

N-R"

bzw. ihrer tautomeren Form entsprechend der Formel Ia

Hal-c;

R

hk""7\

\ 2

nn-R^

(IX).

20 H

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, oder mit einem Car-

N-R1 bodiimid der Formel X

25

R1—N = C=N—R2

(x)

worin

R1 Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Di-alkylaminogruppen mit insgesamt 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;

R2 einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenvlring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy substituiert sind, Alkylgrup-pen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 5- oder 6-glied-rigen gesättigten oder ungesättigten O-, N- oder S- haltigen heterocyclischen Resten substituiert sind, oder Di-alkylaminogruppen mit insgesamt 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, und worin R1 und R2 auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen können;

R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; R1 und Rn gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstofatomen, Phenyl. Phenvlalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenvlring gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy substituiert ist. Alkvlgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die durch 5- oder h-gliedriee ungesättigte O-, N- oder S-haltige huterocvclisehe Reste substituiert sind, wobei R4 und R"' auch gemeinsam mit dem Stickstolfatom einen gesättigten, gegebenenfalls methyl-substituiertcn, 5- bis fi-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, worin gegebenenfalls eine C H .-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann; und Y Wasserstott, Halogen, .Vlethvl oder Tiiiluormethyl bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureumsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I bzw. Ia gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

30 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I bzw. Ia, worin R4 und/oder R5 Wasserstoff bedeuten, zur Einführung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R4 bzw. R5 entsprechend alkyliert bzw. aryliert.

35

Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 definierte Verfahren.

40 Die Verbindungen der Formel I können ausser in ihrer tautomeren Form entsprechend Formel Ia auch in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Über die offenkettige tautomere Form der Formel Ia stehen die cyclischen Verbindungen der Formel I bei unter-45 schiedlichem R1 und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel Ic

(i0

und deren Säureadditionssalzen im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomere die Formel 1 oder Ic bzw. deren Säureadditionssalze überwiegt, hangt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raunierliillung in den Substituen-<■? ten R1 bzw. R'~ ab, und zwar beiludet sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des 1 hiazolidin-Ringsysteins. Bei den ertïndunuMiem.iv» erhältlichen Verbindungen wird der Hinlacliheit halber nur eine der möglichen

BAD ORIGINAL

3

624677

isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Bei der Durchführung des erfindungsgemiissen Verfahrens geht man vorteilhafterweise so vor, dass man, im Falle der Umsetzung mit den bekannten Verbindungen der Formel IX, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Niederalkylester der Essigsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Von diesen sind Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester besonders geeignet.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 bis 60°C, vorzugsweise von 15 bis 35°C, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer allgemein 5 bis 60 Stunden beträgt.

Als Ausgangsverbindungen eignen sich insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel VIII, worin entweder R4 Wasserstoff und R5 einen voluminösen organischen Rest, z.B. Cyclooctyl oder tert.-Butyl bedeuten, oder worin R4 und R5 beide einen der genannten organischen Substituenten darstellen.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit Carbodiimiden der Formel X arbeitet man zweckmässigerweise in wasserfreien, polaren, inerten Lösungsmitteln, wie

Dioxan, Tetrahvdrofuran, Essigsäuremethylester oder Essig-säureathylester, und setzt die Reaktionspartner im Molverhältnis 1:1 um. Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII werden bevorzugt die im vorhergehenden erwähnten eingesetzt. 5 Die Umsetzung wird allgemein bei einer Temperatur im Bereich von ü bis 40°C, vorzugsweise von 10 bis 30°C, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer 1 bis 20 Stunden betragen sollte.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII können nach io verschiedenen Methoden erhalten werden, z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II

" r" \

20

di),

II + R

SK

Base,

» R5^ (/%

worin Z für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit einer Thiocarbon-säure.

25 Der Reaktionsablauf lässt sich durch das folgende Reaktionsschema darstellen:

1) OH"

2) H+

^ 'VIII

(II) (XVII)

(XVIII)

(VIII).

In diesen Formeln bedeutet R8 bevorzugt den Methylrest. Die Umsetzung der Verbindungen II und XVII wird zweck-40 mässigenveise in Gegenwart eines Äquivalents einer Base, z.B. KOH, in einem wässrigen oder alkoholischen Medium durchgeführt. Der dabei entstehende Thioester der Formel XVIII kann anschliessend in schwach alkalischem Medium zur Verbindung der Formel VIII hydrolysiert werden. 45 Ausserdem kann man zu Verbindungen der Formel VIII gelangen, wenn man eine Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallhydrogensulfid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogensulfid in Dimethylform-amid, bei Temperaturen von 0 bis 40°C umsetzt. Die zu den so Verbindungen der Formel VIII führenden Verfahren sind literaturbekannt.

Die Verbindungen der Formel II können ihrerseits nach mehreren Methoden hergestellt werden. So können z.B. Diazo-ketone der Formel XIV

55

60 F.

(XIV)

mit Säuren in die Ketone der Formel II übergeführt werden. Dieses Verfahren sowie eine Anzalil von Verbindungen der Formeln II und XIV sind literatuibekannt (CII-I'S 389 591

BAD ORIGINAL

624677

4

und BE-PS 610 333). Weitere Verbindungen der Formeln II und XIV lassen sieh in analoger Weise Herstellen und umsetzen.

Da Diazoalkane höchst giftig, explosiv und schwer zu handhaben sind, stellt man Verbindungen der Formel II, worin Z für Chlor oder Brom steht, vorteilhafterweise her, indem man Verbindungen der Formel XV

(XV)

mit einem geeigneten Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, z.B. mit elementarem Chlor oder Brom, Sulfurylchlorid, Monochlorharnstoff, Kupfer-II-bromid, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid, unter literaturbekannten Bedingungen zur Reaktion bringt. Die bequem zugänglichen Verbindungen der Formel XV sind im Falle, dass Y für Chlor, II' für Wasserstoff, Methyl und Äthyl und R4 = R5 für Wasserstoff stehen, literaturbekannt [E. Jucker, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Flückinger und M. Taeschler, Arzneimittel-Forsch. 13, (1963) 269].

Andere, für die Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendbare Verbindungen der Formel XV können in analoger Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel XV, worin R4 und R3 für Wasserstoff stehen, können mit Hilfe von die Reste R4 und R5 (verschieden von Wasserstoff) abgebenden Mitteln in die entsprechenden R4- bzw. Rn-sub-stituierten Verbindungen der Formel XV umgewandelt werden.

Schliesslich können die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel VIII dienenden Verbindungen der Formel II auch in der Weise hergestellt werden, dass man die aus der CH-PS 389 591 bekannten a-Hydroxyketone der Formel XVI

(XVI)

oder entsprechend substituierte Verbindungen, die in analoger Weise hergestellt werden können, unter literaturbekannten Bedingungen mit den aktivierten Derivaten organischer und anorganischer Säuren, wie Methansulfonsäure-chlorid, Äthansuifonsäurechlorid. Benzolsulfonsäurechlorid. p-Toluolsulfonsäurechlorid. Thionylbromid, I'hosphortrichlo-rid, Phosphortribromid, Phosphoroxidchlorid, p-N'itrobenzoyl-chiorid, zur Reaktion bringt.

Hydroxvketone der Formel XVI. worin R' Wasserstoff, R:1 lind R' Wasserstoff oder Niederalkyl und Y Wasserstotf. Halogen, Trifliuirmethvl, Niederalkyl oder Niederalkoxv bedeuten, sind literaturbekannt (CH-PS 389 591).

Werden bei der Durchführung des ertindungsgemässen Verfahrens Verbindungen der Formel 1 bzw. la. worin R1 und/oder R"' Wasserstotf bedeuten, hergestellt, so kann man diese'durch Alkylierung bzw. Aryiieruni» in die entsprechenden R4- bzw. R''-substituierten Verbindungen überführen.

Auserdem kann man erhaltene Verbindungen der Formel I bzw. Ia in ihre Säureadditionssaize ubertühren, indem man diese Verbindungen z.B. uhne weitere Isolierung und Reinigung durch Behandlung mit einer Protonensaure H-Z, worin 5 Z das Anion einer physiologisch vertraglichen anorganischen oder organischen Säure bedeutet, in die entsprechenden Säure-additionssaize überführt.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure io und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure. Zitronen-15 säure, Salicylsäure. Qxäthansuifonsäure, Äthylendiamin-tetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die Verbindungen der Formel 1 können auch in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure der Formel H-Z reversibel umgesetzt werden. Man kann dabei die Verbindun-20 gen der Formel I in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40°C besitzen und sofern sie keine Nebenreaktionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie 25 beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederaikylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Me-thvläthylketon usw., wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 30 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen. Dabei werden pro Mol der Verbindungen der Formel I 1 bis 1,5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen ü und 40°C, bevorzugt zwi-35 sehen 10 und 25°C. Die Reaktion ist massig exotherm.

Beim Arbeiten in wässriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen der Formel I und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsver-40 bindungen. Zweckmässigerweise isoliert man die so erhaltenen Salze aus der wässrigen Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen 45 Säure H-Z in schwerlöslicher Form ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt man die Saureadditionssalze zweckmässi-gerweise gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung, mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die als Fällungsmittel zur Isolie-50 rung der Verbindungen der Formel I erwähnten Solventien.

Die Säureadditionssalze fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte können in vielen Fällen durch Erwärmen aut 40 bis 80"C unter Behand-55 lung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht werden. Als kristallisationstordernde Solventien eignen sich insbesondere Essinsaure-niederaikviester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. wie Kssigsauremethvlester, Hssiusaureäthvlester, Iissiusaure-n-butvlester, sowie niedere m Dialkvlketone, wie Aceton oder Methvlathylketon, niedere Dialkvläther, wie Diäthvläther. Diisopropyiäther oder Di-n--hutvlather. sowie Acetonitril, Nitromethan und in eiiuuen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol. Uo-propanol oder n-llutanol.

(.5 Die Saureadditionssalze können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der Formel I deptotoniert werden. Als Bilsen kommen beispielsweise Losungen aiiorg.misener llvdro\ide. wie LiBAD ORIGINAL

5

624 677

thium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Carbonate oder Hvdrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyl-dicyclohexylamin, in Frage.

Beim Arbeiten im wässrigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen der Formel I in schwerlöslicher Form ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol; es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylengly-kol-dimethyläther, Dimethylformamid und ähnliche Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen der Formel I findet spontan statt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von —35 bis + 100°C, bevorzugt zwischen 0 und 25°C, durchgeführt. Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man, gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, die freien Basen der Formel I durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel, gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung, verdampft.

Liisst man auf Verbindungen der Formel I, worin R' und/ oder R5 Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 Mol einer hinreichend starken Base einwirken, so erhält man unter Depro-tonierung der Sulfonamidgruppe Salze der Formel XXIV

werden, wobei ein Temperaturbereich von +15 bis +35°C bevorzugt ist. Die Reaktionsdauer beträgt allgemein von 5 bis 72 Stunden. Als Alkvlierungsmittel verwendet man zweckmässigerweise Verbindungen der Formel R4-X, worin R4 die angegebene Bedeutung hat und X Brom, Jod, Chlor, -O-SO.,--CH,, -O-SOo-OR4,

-o-so steht.

Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind diejenigen am wichtigsten, worin 15 Rl Methyl, Äthyl oder Allyl;

R2 Methyl, Äthyl, Allyl oder Methoxypropyl oder R1 und

R2 zusammen Alkylen;

R\ R4 und R5 jeweils Wasserstoff; und

Y Chlor oder Brom 20 bedeuten.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin

R1 Propyl oder Isopropyl;

R2 Propyl, Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl; 25 R3 und R4 jeweils Wasserstoff;

R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl; und

Y Chlor oder Brom bedeuten.

Ausser den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen 30 Verbindungen der Formel I können die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I

(XXIV),

(I)

worin A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls darstellt und R1 bis R5 sowie Y die angegebene Bedeutung haben.

Als Basen können Hydroxide der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH, Alkali- und Erd-alkalialkoholate, vorzugsweise NaOCH, und NaOC.,Hn, NaH sowie Natrium-methylsulfinylmethid, verwendet werden.

Als Lösungsmittel kann man Wasser oder polare organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diäthylen-glykol-dimethyläther, Acetonitril, verwenden.

Insbesondere die Kaliumsalze der Forrtiel XXIV zeichnen sich durch ihre gute Waserlöslichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen der Formel I zurück.

Diese reversible Säure-Base-Reaktion kann man zur Reinigung der Verbindungen der Formel I heranziehen. Ausserdem kann man die Salze der Formel XXIV verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel 1 herzustellen.

Die Alkylierungsreaktionen können in Wasser durchgeführt werden? vorzugsweise arbeitet man jedoch in den erwähnten polaren organischen Lösungsmitteln. Die Reaktion kann bei Temperaturen von —20 bis +50r'C durchgeführt

45 bzw. deren Säureadditionssaize hergestellt werden:

55

(.5

BAD ORIGINAL

624677 6

r1 r2 r-1 r4 r"' y

CH3, C.H, H H H Cl

CH.,, n-CsH- H H H Cl

CH3 n-CjH,, H H H Cl

/H,

CH3 -Cf-CH, H . H H CI

N:h.

CH3 -(CH..)4-CHS H H H Cl

CH,. -(CH.,),-CH, H H H Cl

P

O

CHS 1 ( H H H Cl

CH. i V- H H H Cl

CH3 H H H Cl

CH, -CH2"0 H H H Cl

CH, "tjîD H H H Cl

CH3 ~CH2—H H H Cl

-(CH2)„- H H H Cl

CH3 -(CH2)2-OCH3 H H H Cl

CH3 -(CH2)7-CH3 H H H Cl

CH3 -CH2-CH = CHo H H H Cl

H3C

CH3 ^C=CH-CH>- H H H Cl

H3C

ch„0 ^.,och <2

3^CH„2 H H H Cl

H„C

CH, "il "1 H H H CI

XX

CH, W*"^CH2^2~

ch2-

H H H Cl

CH, CHg- H H H Cl

, __ H H Cl

: J>

CH, E3C-^-CH2- H

CH3 Q-CH2- H H H Cl l2~ H H H Cl

C)-cH-

c,ht ch3 -ne; h h h ci c,ht d a n r^di^im a i

7

624677

R1 R* R3 R' R3 Y

-CH„-CH(CH3)- H H H Cl

H3C2- -(CH2)2-CH3 H H H CI

ch3

H-,Co- -CHC H H H Cl ch3

hr>c,- -(ch2)3-ch3 h h h Cl h5co- -ch2-ch(ch,)2 h h h Cl

Hr,C2- —H H H CI

H5C2- _/ÎTS H H H Cl

-<

H5C2 ~CH2" (^) H H H Cl

H5C2- -(CH2)2-0-C2H5 H H H Cl

H3C

^CH-CHo-

H5C„- O H H H Cl

I

ch3

h5c2- h2c=ch-ch2- h h h Cl h,c2- h3c-ch=ch-ch2 h h h Cl

.Cl a

HrA- L il H H H Cl

CH2-

HgCO

ox„

H H H Cl

CH2-

H=C2- ^ H H H Cl

O^^CH2-

O-c

H5C2 V" CH„- H H H Cl

O

CH„-

H5C2 H " H H Cl

H5C, CHjr H H H CI

h3c

Hr.Cs- ^N- H H H Cl H.,C

H,C2- CH3-CO-NH- h h h Cl

H3C-(CH.,)2- HsC-(CH,)3- h H H Cl

H,C-(CH,,)2- -CH(CH3)2 h h h Cl

H:1C-(CH2)2 -CH,-CH(CH,)., h h H Cl

BAD ORIGINAL

Ô24677

r1

ch3-(ch,)2-

ch3-(ch2)2-ch3-(ch,)2-

ch3-(ch,)2-

ch3-(ch2)„-ch3-(ch,)2-

ch3-(ch2)2-

ch3-(ch,)2-

ch3-(ch„)„-

ch3-(ch2)2-

ch3-(ch,)2-(ch2)3-ch3 (ch2)5-ch3 (ch3)2ch-ch,

D-

a-

r2

ch,

H,c„

:n-

h5c2

ch3(ch2)3-

ch3(ch2v ch,(ch,):1-CHs(ch,)3-ch,(ch,)a-

-ch-ch..-ch,

-0

o~

h hjc-c-ch..-

I

h3co ch,=ch-ch,

O-

ch_-

ch_ 0 3

H2-

(0>-CH2-

g-™2-

ch„-

—ch„--n(ch3)2 -ch(ch3), -ch(ch3)2 -ch(ch3),

-ch(ch3), -ch(ch,)2

-ch(ch,),

ch:i '

-ch-ch,-ch, -ch2-chrch,)2

-1

-ch,-ch=ch.,

h h h h

h h h

h h

h h h h h h h

h h h h h r" h h h h

h h h

h h

h h h h h h h

h h h h h h

h h h

h h

h h h h h h h

h h h h h

Cl Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl Cl h Cl

Cl Cl

Cl ci ci Cl Cl

BAD ORfGfNAL

624677

ch3(ch2)3-chs(ch2)3-ch3-(ch2)3-

ch3-(ch2)3-

ch3-(ch2)3-ch3-(ch2)3-

ch3-

c2h5

-ch2-ch(ch3)2

ch3

I

-ch

^ch,-ch3

-ch2-ch(ch3)2

-ch2-ch(ch3)2 -ch2-ch(ch3)2

ch3

-ch-ch2-ch3.

-ch2-ch(ch3)2

(ch,)2n--(ch2)5 ch3

r2

-ch.,-ch = c;

ch,

ch3

-ch2-ch2-och3

Ou

H2-

0-CH2-

ÇL

CH2-

-n(ch3)2

oh3o oh3o

7

.ci

(ch2)2-

^cn2)2.

"O -A

-(ch2)2-och3

-ch„-ch=ch,

ch,

°tx ch2-

Q -ch2-

-ch2-ch(ch3)2

r3

h h h h

h h h

h h h h h h

-ch2-ch = c(ch3)2 h

■<

h h

H

r*

h h h h

h h h

h h h h h

h h h

h h

h h r5

h h h h

h h h

h h h h h

h h h

h h

Cl Cl Cl ci

Cl Cl

Cl ci

Cl Cl Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl ci Cl

BAD ORIGINAL

624677 10

Ri R2 R3 R4 R5

D- ■ -<E>-

iS>- cSx

H H H Cl

-CH2-CH=C(CH3), H H H Cl

-N(C2H5)2 -A H H H Cl

CH, = CH-CH-

H H H Cl

{&-

CH2=CH-CH2- H H H Cl

CH,

H H H Cl

CH30-(CH2)2- (k)t H H H Cl

(H3C)2N- (h)- H H H Cl

CH3-(CH2)3

"^N- f H V- H H H Cl tS>-

CH3-(CH2)3

ch2=ch-ch2- °y^. h h h Cl

CH„

l 3

X5l

Q-

ch2-

H3C-CH=CH-CH, [| £ H H H Cl

CH2-

h3c ch3

^ C=CH-CH 2- -N^ H H H Cl

HaC CH3

CH2=CH-CH2- ~CH2~ H H H Cl

H5C2- H.-A- H5C2- H H Cl

CH3- -CH(CH,)2 -CH3 H H Cl

H3C- —( -C2H5 H H Cl

(H3C)2CH-CH2- CH2=CH-CH,- -C,H5 H H Cl

-c,h5 h H Cl h3c- th) ~CH3 H H Cl

H3C- -(CHo)3-CH, -ch3 H H Cl

CH,=CH-CH,- CH,=CH-CH,- -C,H5 H H Cl ch„0 JOCH-

H3C- j Yj -> -C,H, H H Cl ch2-

BAD ORIGINAL

11

624677

R1

r2

r3

r4

r5

y h3c-

^~CH2-

-ch3

h h

Cl châ-

-ch(ch3)2

c2h5-

h h

Cl ch,-

-ch2-ch(ch3) 2

-ch3.

h h

Cl

-n(ch3)2

-c2h5

h h

Cl

-(ch2)2-

-c2h5

h h

Cl

-(ch2)4-

-ch3

h h

Cl

-ch2-c(ch3)2-

-ch3

h h

Cl ch3-

ch3r h

-ch3

h

Cl ch3-

ch,3-

c2h5

-ch;3

h

Cl ch3-

-ch(ch3)2

h

-ch, '

h

Cl ch3

-(ch2)5ch3

h

-ch3

h

Cl ch3

-ch2-ch=ch2

h

-(ch2vch3

h ci ch3

ch3

h

-(ch2)5-ch3

h

Cl ch2=ch-ch2-

-<H)

-ch3

-c2h5

h

Cl ch3-

■<

-c2h5

-ch2-ch(ch3)2

h

Cl chsr

0-CH2-

h

-(ch2)3-ch3

h

Cl ch3-

h3c

^:ch-ch2-

o ch3

h

-(ch2)3-ch3

h

Cl cha-

n(ch3)2

h

-(ch2)3-ch3

h

Cl

-n(ch3)2

-c2h5

-ch(ch3)2

h

Cl

-(ch2)2-

h ch3-

h

Cl

-(CH2v

h

-CH(chs)2

h

Cl

-(CH2)b-

Et

-(ch2)3ch;3

h ci ch3-

ch3-

ch3

h3c-ch-ch2-

1

och3

h ci ch3-

(h3c)2ch-

h h3c-ch-ch2-och3

h ci ch3-

-ch2-ch(ch3)2

h h5c20-(CHo)2-

h

Cl ch3-

Q^ch2-

h haco-(ch2)2-

h

Cl h5c2-

h3c-ch-ch2-o-ch3

H3C2-

Hs.CO-(CH2)2-

h

Cl h2c=ch-ch2-

-n(ch3)2

h h3c-0-(ch2)3-

h

Cl

BAD ORIGINAL

624677

12

Ri ch,-

ch,-

h,c-

h*c-

h3c hsc-

h3c-

h5c2-ch3-

CoH,

-(CHo)2

-(ch,)3-

-<!>

-ch(ch3)„ -cho-ch = ch,

-ch,-ch(ch,).,

-<D

çx ch2-

q-ch2-

ch3-ch-ch2-

i och3

-n(ch3)2

-4

h3c,-

-CH2- <H>

R3 h h h h

h h

h ch3 h h h h h h

R»

h,c-ch-ch2 och3

hnco-0-(ch2)2 h3co-(ch2)2-

<£>"

t>~

[>-

(H>-

(d-

<H>-<H>-

<iy <!> €>-D-

ch.,=ch-ch„-

RB

H

H H

H

h h

H

H H

H H H H H

Cl cl' Cl

Cl

Cl Cl

Cl Cl Cl Cl Cl

CH,r ch,

h,c.,-

ch,

h3c2-

-ch(ch,);

ex ch,

O'

ch2-

;ch-ch„-

ch,

-n(ch ,

^H2-<

h h

h ch., = ch-cho-

cho = ch-ch„

-c..h, ch.,=ch-ch.,-

ch., = ch-ch-

ch»

h ch., = ch-ch.,-

H H

H

H H

Cl

BAD ORIGINAL

13

524677

R= a3 R.4 R-" Y

-o

CH., = CH-CH.,- H Cl

CH3r(CH.,)3- CH,(CH.,)3- H CH2='CH-CHo- H Cl

CH3- -CE,, H (H3C)2C=CH-CH2- H Cl

(1

ch3- h (H3C)2C=CH-CH2- h Cl ch2-

a

CH3- Il | H H,C=CH-CH2- H Cl ch2-

ch3,- —(it) h h2c=ch-ch2- h Cl ch3- ^ch2- h H2C=CH-CH2- h Cl ch3- -ch(ch3)2 h ^>~ch2" h ci c2h5- -c2h5 h ^>-ch2- h Cl ch3- -ch2-ch(ch3)2 c2h,- <^)-ch2- h Cl ch3- -ch(ch3)2 h f-(3-ch2- h ci ch3- -(h) h 0"ch2" h cl ch3- -ch(ch3)2 h cl-^>-ch2-

h ci o?h-

CH3- -CH(CH3)2 H W , H Cl

CH3

C2Hrr C2H5- H 0"ÏH"" H CI

ch,

-ch„-ch=ch2 h 0-ch0- h Cl

3

Cl

CH3- -CH(CH,)2 H H C1

H5C..- H-,C..- H il I H C1

^-CH2-

C1 CI

CH.,- -CH(CH3)2 H h C1

k^-CH2-

BAD ORIGINAL

624677

14

R1

R2

R3 R4

R5

ch,-

-ch,-ch=ch.,

fhq-ch2-

h

Cl ch,-

-ch,-ch=ch„

h

Cl ^ ^-ch2-

h

Cl h5c,-

h

Cl ^•CH2-

h

Cl hac-

HwC-

H*C-

h3c-

qhs-

-n(ch3)2

-ch,

rO

a ch2-

-ch(ch3)2

Çk ch2-

H I

h h

Cl

^ch2-

a

,c1

ch2-

OC"3

ch2-

H3C

O

' OC.

ch2-

h h

h

Cl

Cl ci

Cl

Cl h,c-

-(ch2)3-

-n(ch,)2

ch,

h ch„-

o-

wcl 0*=2-

h h

ci

Cl h3c-

h3c-

-ch(ch3)2

-ch,-ch(ch?j)2

h h

Br tx

CIÎ2-

"xiu3

ch-

h ci

Cl h5c2-

-ch,-ch=ch,

h ch3o-^-ch2- h

Cl ch3-

-ch,-ch(ch:î)2

CHo0-<2>-CH^-

h h

Cl

-(ch,)2

h

O:00"3

h

Cl ch,

-ch(ch,),

h ch3°r^roch3

t^CH0-

h

Cl dad rioir>im a i

15

624677

r1

R2

R3 R4

R3

Y

<~A-

C„H,-

CH

■3r

-CH„-CH=CH,

CH,r c2hs

CH,-

CH,

-<S>

CH.-

-CHo-CH = CHo

-CH2-C>

-ch2- q>

n(ch3)2

O-

CH0-

O,

ch2-

-(ch2)3-

-ch,

C,H,

H

h

H

CH-Q^^OCH-

3 D*h23

ch^och.,

^CH2-

3 0ch2?

och„

CH3°U

CH3O^^CH2-

• och„ ch3O ch3O'^"CH2-

CH3°]rh

CH^O^y^Hg-

och-ch„ov - j

CH30'Y<ÎH2~

CH3°

ch„0 ^x>ch„

3Çlc,s?

OCH~

cH3°n

CH3OC^CH2-

f\0c3u7 ^ch2-

ch3o^ch2-

CH30

H

Cl

CH.

CHa-

hx,

Hr.Co-

CHj

-CH2-CH(CH3)2

O-

ch,

-CH2-CH = CH,

-ch2-

o h

h

H

ox

CCl ch2-

ch2-

ss-

ça ch2-

ch2-

H

h

H

ci

Cl ci

Cl

CI

BAD ORIGINAL

624677

R1 R2 R3 R' R5 Y

cha-

-nfch,),

h r°n ch9~

H

Cl ch3r

-cha-<

h

<°rv ch0~

H

Cl h5c2-

-ch2-<d h

<°y\

ch0-

H

Cl

-(ch2)3-

h

<°x$i ch2-

H

Cl ch3-

-ch(ch3)2

h

0-(ch2)2-

H

Cl ch,-

-ch(ch3)„

cä

ö-(ch2)3-

H

Cl c2h,-

CH2-ch(ch,)o h

0-(ch2)2-

H

ci ch3-

-<e>

ch3

cmch2>2-

H

ci ch3-

-n(c2h5)2

h

<d-(ch2)3"

H

Cl ch2=ch-ch2-

ch2=ch-ch2-

h ch3

0Ìh-CH2"

H

Cl

ï"3

ch3-

-ch(ch3)2

h

ç>ch-ch2-

H

Cl c2h5-

c2h5

h h

0-CH2-f-

ch3

H

Cl chs-

ch2-

h

0-(ch2)2-

H

Cl ch3-

-ch2-CHc;

ch3

"0-ch3

h

ö-(ch2'2-

H

Cl c2h5-

c2h5-

h

[th'q2h5

H

pi

^2"

ch3-

-ch<ch,)2

ch,-

0ca.

H

Cl ch3-c2h,-

ch2-

ch,=ch-ch2-

h h

'cvïcl u-(ch2)2-

cl

0(ch2)2-

H H

Cl Cl

BAD ORIGINAL

17

624677

r2 r3 r4 r"' y

I C=H5

1

i

î

■°^ ch2- h k/(ch2)2-

• -H.,- (a h fTY/rtTT \ h Cl

^C1

! CsH3- C2H5- H ^i-cH- H C1

! l

! ch3

! CHa- -CH(CH3)2 CH3- H3T^Ì, . H C1

, '-"ch2v

! C,Hr C,H,- C,H, vTHX , H CI

|

| CH.,- CH(CH3)2 H pi , h Cl

| . 0^ÇH2)2-

i yOv o-^(ch2)2-

I CHg- -CH„-CH=CH2 H H Cl

" N0-A^nCH-

I CH.

1 . O

Ì Ì

t

^ CH2~" H

2' 2

C2H5- C2H,- H Cl i C.,HS- C2H5 C,H5- — CH2~ h CI

O

CH3- -CH(CH3)2 h CH0- H Cl

O ^

CÄ- yHa H O CH2 - H Cl

-CH-CH,-CH., ^C) 2

CH3- CH, H CH^——CH2~ H Cl

CH3- -N(CH,)2 H CH_^^_CH2 H Cl j CH5- CH, = CH-CH2- H l/y— ^n2

çy ch0- h cl

| . ç^ch2- h çmch^ »

; ch3 h (cii> )2- h Cl

I . o

; ch, ch, ch - h cl

BAD ORIGINAL

624677

18

R1 R.- R3 R4 R» Y

CH3 -CH(CH3)2 CH3 n- gh0- H Cl

. s

C..H,- -CH2-CH(CH3)2 H B-cv H Cl s

ch.- -ch2-<] h ch2" h c1

rt\ " Q-

-(H) H Q"

CH,- -( HN H </ >- CIJ2- H Cl ca- nUL.„ h O-0»,- H ci

2" S

CH.,=CH-CH2- -N(C2H5)2 H o- ch_- H Cl s ^

CH3- -CH(CH3)2 H (C\- ch2- h Cl n h

Q-- en,- h Q-

CH3- II. iL { H CH9~ h Cl

2 h rH _

CH2=CH-CH2- -N(CH3)o h 2 h Cl h

0-

ch3- ch3- h ch2- h c1

C..H,- C„H-r C2H5- U il H Cl n^- chg-

CH3- -CH2-CH(CH3)2 H H Cl

2

c2h5- -ch(cha), h ch- h cl

I

CH3

CH3- -N(CHs), « 0 """"-CH- H C1

I

ch

CH,- U -J H II J H ci n ch2- ch2-

CH,=CH-CH,- CH . = CH-CH,- CH,- U lì H Cl ch2-

BAD ORIGINAL

19

624677

R1 R2 r3 ri Rr, y

C,hs-

1_ ch,,-0

h

®~-ch2-

h

Cl ch3r

-ch(ch3)2

h

0-(ch2)2-

h

Cl c2h5-

-n(ch3)2

h

(ch2)2-

h

Cl

CH,-

ch3-

h n ch-i

CH3

h

Cl

c2h5-

ch3 o ch3

h

Cl nr"~ ch2-

h

CI

ch3-

H

Çr°v

H

Cl c2h5

c2h3

H

çr°v

H

Cl ch3-

-CH(CH3)2

H

c-

. i ch3

H

Cl

CHn-

-o

C2H5

nCÖ- CH2-

H

Cl c2h5-

ch2=ch-ch2-

ch3

N&-(ch2)2-

H

Cl c2h5-

0- chz-

H

nDL(ch2)2-

H

Cl ch3-(ch2)3-

CH3-(CH2)3-

H

nO-(ch2)2-

H

Cl

-(CH2)3-

CH,

^ ch2-

H

Cl

C.H,-

o h

0- ch2-

H

Cl ch3-

(ch,);,c=ch-ch,

ch,

©-CH2-

h

Cl

CH,-

-ch(ch,),

H

'0^-CH2-

h

Cl

BAD ORIGINAL

òli òli

20

r1

r2

r3

R>

c.h--

ch,

c-h--

-(ch,),-

c..h,-

ch,-ch.,-ch„

n

-NlCHj);

-CH,

c,h,-

-CH2-<2>

h h

<3-cv

10-0Ha-

ö-(CH2>2-

CH,

H

©-

ch2-

h h

Cl

Cl ch--coh5-ch3-

ch3-

c,hrr c..h,

ch,-

ch3-ch,-

c,h5-

ch,=ch-ch2-c., h3-ch3-

ch,

ch,-ch3-

ch3-

ch:t-c,.h-,-

c..ii,-

-(ch2)3-

-ch(ch5)2

ch2=ch-ch2 ch3-

-ch(ch,)2 -n(ch,).,

CH„-

ch3-

-ch2-ch(ch3)2 c..h--

-n(ch,)2

CH_-

-CH2-<

cht

-ch(ch,)2 ch* -ch(ch3)2 -ch.-chfch,)..

ci

'lf"~ ci;,.-

0

h h h h h h

cjh,

h h

c2hr h

h h

c2h, ch,-h h h h

-(ch2)„--(ch.,),--ichj).,--(ch,).,--(ch.2)-,-

-(ch2)3-

-(ch2),--(ch.,)r,--(ch2)-0-(ch2)„--(ch2)2-0-(ch2)2-

-(ch2).,-0-(ch -(ch,).,-0-(ch -(ch2)2-0-(ch

)t

>2"

-(ch2)2-0-(ch2)2-H0C

(ch2)2.

cy ch3- ch,-

ch3- chr ch,- ch.-

ch3- ch:;-

ch,- ch cil,- cuci Cl Cl Cl Cl

Cl

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

Cl

Cl Cl Cl Cl

Cl Cl

BAD ORIGINAL

>24677

chs, c2h,-

ch3-

c.h5-

ch3-

CoH5-

ch3-

c2h5-ch3-

c2h5-

R-

ch. = ch-ch.,-

-(ch2)3ch,

c2h5-ch3-

ch3r ch3

ch2=ch-ch2 ch3-

ch,-CH.,-

v=/

6T>cv o

-CH2^d

-n(C.,hs)2 -n(ch,),

~(E>

-CH.

,1

:"0

ch2-

ch30-(ch,)2-ch,

;ch-ch„

O

ch3 -ch,

-o ch„=ch-ch.,-

CH2-

0h2-<d

-ch(ch,)2

-n(ch,)2

ch.,

:ch-ch,-

0

1

ch,

a-

■CH,--

O ch,

!

-CH-CH..-Cil,

D~

.i3

h h h

h h h h

h h

h h h

h h h h h ch3 h h

H H

R>

ch,-ch,-

ch,-

ch3 ch,-

ch3-

ch,-

ch ch ch c2h5-

c2hr>-

ch,-

ch:l-ch,-

ch3-

ch,-c..h,-

X->

ch,-ch,-

ch3-

cha-

ch3-ch3-

ch,-

cha-

ch,

ch.-

CH,

c2h,-

c,h,-

cah,-

c2H5-

CH,

-C'HfCI I.).,

-ch, C.U-r h -icii,)rch,

-(ch2)3-ch,

-(ch2),-ch, -(ch2),-ch,

-ch(ch,)..

-ch(ch,), -ch.,-ch(ch,).,

-cii.-cikcii,)., -(ch .) ,-ci i,

CI Cl

CI

Cl Cl

CI

Cl

Cl CI

Cl

Cl Cl CI CI

CI

CI Cl

Cl

Cl Cl

BAD ORIGINAL

624677 22

R1 R2 R* R' R"1 Y

CH,r CH,.=CH-CII,- H -(CH.,)3-CH, -(CHj)3-CH, Cl

CH3r -NlCHJ. H -(CH.^-CH, -(CH^-CH-, Cl

CHS- CH.- H CH,0-(CH,),- -CH, Cl

CH,- -CH(CH,)2 H (jà)- CH* C1

CH3- CH..=CH-CH.,- H PhV- . CH, Cl

CH,=CH-CH..-

c2>-

—^ h (e)~

CH, Cl

C2H5- C2H5 H CH.=CH-CH..- CH3 Cl

CH3- -CH(CH,)., H ©-CH,- CH3 CI

CH3- ~CH2"(] H <0^~CH2~ CHs Cl

-(CH2)3-CH3 -N(CH3)2 h ©-CH2- (CH.,)oCH3 Cl

C2H5- C.,H5 H ^3~^CH2^2" CH:1 CI

/—Cl

CH3- CH2=CH-CH2- H <^_>-CH^- CHj Cl

/-^ ci

CHj CH(CH3)2 H \J/~CII2~ C H3 Cl

Cl

-(CH2)3-CH3 H ) H {' x>—CH0 CH3 Cl

-0 h C5-

CH_0_,0CH_ ^ 3 3

ch3- fl ;i h y» i ch* ci

N CH2- ^vCH2-

CH3°Y^

-(CH2)2- H j OCH0- ch* CI

c2h,- ~~^c3 h ch30ç^0^h3 -ch.-ch, Cl

CH3. -CH.-CHfCH H /°^iT CHa. Cl co.

CH2-

CH, Cl l°^ CH2-

chs- [fil H /°Tri (CH.), CH., Cl

CHn- CH0-

BAD ORIGINAL

23

624 677

R1

R2

R3

R'

Y

c,h5-

ch3

ch3-

c2h5-

ch3-

Coh5-

ch3-

c,h5-

ch3,

c2h5-

ch3-

-ch2-ch.,-ch3 c2h,-

ch,-c.h,-

ch,-

c,h,

CSH,

ch, = ch-ch,-

ch„-

-CHCCHJj

-ch,

O •

-n(CHj)2

irv ch.

t

0^ ch h

h h

ch3q ch a

,0c h

«0^- CH2-

O- CH2"

O

Q- CH2

çl- ch2-

h h

ch, h h h

h h

h

H

ch,

-ch,

-(ch,)3ch,

ch3

h h

h

Cl

Cl ci

h

Q-

CH2-

ch3

Cl ch„=ch-ch2-

ch3

Q-

ch2-

ch,

Cl

CH2-

h

Çr ch2-

ch,

Cl

-n(ch3)2

h

&

ch2-

(ch,)2ch,

Cl

-CH2-<1

H

&

CH2-

(ch2)2ch3

Cl ch3-

H

h

H

F

c2h5-

H

h

F

-ch(ch,)n

H

h

F

c2h5-

c2h5

h

F

ch., = ch-ch„-

h h

h

F

f

2

024677

R1 R3 R4

c,h3- h h h

_ n 1

ch3- -ch(ch;1), h ch - h c.h,- c,h,- c,h, ch,- h h c,h0- h ch2-

ch,- ch, = ch-ch,- h ch,- ch,-

ch3- -o h ch3- CHs- f ch3- -ch(ch3), c,h5 ch3- ch3- f ch3- ch3 h ch3- f

-ch-ch2-ch3 ^ ch2-

a &■<

ch3

c,h3- ^rch-ch..- h ii ;] ■ - ch3-

0 " ch»-

1

chs ph n npTT

ch3- -n(ch3)2 h 3W 3 ch.-ch,-

€t a

ch2-

c,h,- c..h-, h |1 1 ch3- f

(ch2)2-

•ch.. -chich,), h <^01. ch ch>" f

-ch3- -ch3- h h h Br ch3- ch3- -c,h5 h h Br

-ch3 -ch(ch3). -ch3 h h Br

-cha -ch(ch;i). h h h Br

-c,h, -ch,-ch(ch,), h h h Br ch,- -o " h h Br

C.H,- HT) H H H Br ch„~

C,H,- CH , = CH-CI 1H H H Br

C.H,- -N(CH.J, II H H Br

C,.II,- "CHp~\ I II II

BAD ORIGINAL

25

624 677

R1

CH:1-

CH.J-

R'-

rhr(ch,)3-

c,h,-

c2h,

ch3-

ch,

:h3-

C,H;-<- 1

ch3-

ch„ = ch-ch„-

ch3-

ch.j-

ch3--c,h, ch,-

I>-

C..H-

CII..-

-ch(ch,)2 -ch,-(ch.,):!-ch., = ch-ch h ch

2

ch2-

&

®-

c.h-,

-ch(ch,),

o~

-ch(ch;1).

-ch(ch3), -ch.-chcch,),

î;

ch3-

chs-

CH2~

-cfkch,).

-CoH-i ch,-(ch_),

o~

o

Ri h

h h h h

ch;,

h h h h

h h

h h h

h h c,h-,-h h h ch,-

h h

R'

h ch:r ch,-

CH ;-(CHj),-ch^-lch,),-

c.h,-

ch.,-(ch,v

(ch:i),ch-c1

Oc ch2-

Cl ch2-

a ch3Voc,i

3

c1i2-

ch2-

ch:i-

ch3-

chr h h h h h

H H

h h h h h

h h

ch.,-

ch3-

CH..-

ch,-

h h H h h h

h

II

Br

Br Br Br

Br

Br Br Br

Br

Br Br

Br

Br cf. CF.. cf. cf.. cf,

CF.

ci'.

cf.

BAD ORIGINAL

624677

R1

ch.-ch.-ch,-

R2

-(ch.)3-

ch.-

ch.j-

ch3-

c,h,-ch,-

c..h,

ch,

ch.-

•ch.

ch.=ch-ch,-

R3 h h h

R4 h h h

-CH2"0

o.

"N Clïp-ch2=ch-ch.-

-n(ch3)2 «

-chfchjj c.h-,-

-€i-

h h

h h h

c..h,-h

-ch(ch3),

-ch(ch,)..

-c.h, -c.h-,

0-£H>-

ch,-

h

-(ch,),-ch,

R5 h h h h

h h h h h ch,

cf3

cf, cf3

c.h,-

-n(ch3)2

h h

h cf3

ch3-

h h

h cf3

ch3-

ch2-

h h

h cf3

c2h5-

ch2-

ch,

ch3

h h

cf3

ch3-

r^CH-CH.,

0

1

chs h

h

H

cf3

-(ch,)2-ch3

-(ch2)2-ch3

h h

h cf3

csh3-

Osch;2.

c.h-,

h

H

cf3

ch3-

ch3

c.hn

-chs h

cf3

ch3-

-ch(ch3),

h

-(ch2)3-ch3

h cf3

c2hij-

c,hr,-

h

-c.h,

h cf3

ch3(ch2)3-

ch3-(ch2)3-

h

-ch.-ch.-ch3

h cf3

ch3

h

-ch3

h cf3

c2h5-

-ch2<1

h

-(ch,)3-ch3

h cf3

cf3

cf3 cf3

cf3

CF.

CF.. CF:i

BAD ORIGINA!

27

624677

.l1

C h:l-

ch3-

ch,

ch,-

c2h,-

c2hr,-

ch,

c.,h,-

c,h-,-

c2h5-

ch3-ch3-c2h5-

ch,-

c.hr,-chr ch,-

-(ch.,)3-

r2

ch.,=ch-ch,

-ch2-ch(ch3)2

r» r1

-ch(ch3)2

ch,= ch-ch,

-c.h,

-ch2-ch(ch3)2

-O

&-<*>■

(Hi.

CH2-

-ch(ch3)2

-ch3

-c2h5

ch3

!

-ch-ch2-ch,

-c.h-,

-cii,-ch(ch.,)2

h h ch3

h h h

h h

h h h h h h

<H>_ <£>— o~

CH2-

ch„—

Cl

■ch2-c1

^ - ch2-

a

(chz'2-

ch_0 0cho 3 K SY 3

^ch2~

CH3°îT^1

CH^O-k^CHg.-

ch3O

CH^O ^ CH2-

Sx oa aa a a

O

ch„~:

ch,

cn2-

CH2-

CH.,-ch.,-

CH,-

rr'

h h

c,hr,

h h h

h h

-ch3

-(ch2)3ch3 -ch(ch,)2

-ch3 "ch.,

-CH,

cf3

cf3 cf3

cf3

cf3 cf3 cf3 cf3

cf.,

cf. CF,

cf.

BAD ORIGINAL

624677

28

r1 r2 r3 r' r"' y

CH,- CH - CH3" CH~~ "CH" CF-

-(CH.).- H CH,- -CH, CF,

Cl

CH,- CH,- H r l| H CF,

CI

ch.

ch^o^z-s - och ~

CH, CH3- H Il T J H CF,

- -i2-

CH3- -CH„ H H H CH,

CH3- -CHs C.H,- H H CH,

CH,- CHj-(CH,)3- H H H CH,

c.h,- -ch2-^j h h h ch,

C2H3- CH. = CH-CH.- H H H CH,

-(CH.),- H H H CH,

ii

CH3- H H H CH,

C.H,- CH - H H H CH3

CH3- ÇU CH2- H H H CH,

C.HS- C~3— CH - CH:r H H CHa

CH3- ' -CH2^> H H H CH,

C.H,- -N(CH3). C.H,. H H CH,

H,C

CH,- ^CH-CH.,- H H H CH,

o

!

CH,

CH,- CH,- H H CH,

2~

CH,- CH.- C.H,- -C.H, H CH,

CH,- -CH(CH,)., H -(CH ,),-CH, H CH,

C.H,- CH, H -CH.-CH.-CH, H CH..

1

-HC-CII.-CH.

CH,- -\^Hy H -(CII.).CH, H CH.

CH,- -CIKCH,), H -CH,-CIKCH,)., II CH.

C.H,- -CH.-CIKCII,). II ATV- H CHl

BAD ORIGINAL

CH

-."h,- ch, = ch-chch.- <v^/~ h

CH.,- -CHiCH .i. H (TT)— CH,- H

C!. . «

k o c,hn- ch2=ch-ch,- h 1^ 1[ ch h

<s>-ec

Cl

2"

f^rcl c,h,- h vch2~ h ch.,- ch:, h <^~^_ch- h

-ch-ch..-ch,

ch,- -n(chj, h

CH0-

h

CK^oeH«

ch3- ch,- ch,- j fi T j h h

CH_O_^\ och0

ch,- -cho-ch(ch,)o h 3 ïf^y 3

x^ch2-

c,,h,- ch, = ch-ch2- h ch^q^^öch^ h c2hs- _/t] h ch3°jf^l h

CH cr^CHg-

^ CHOj^.

ch., = ch-ch«- l'-l h 3 | i h ra- oh2.. CH3ok^CH2-

c,h,- c.h.-,- cha- l ijl h

2~~

■CH.CH,,, H "/oC<^QLc„2 «

c,hr -ch,-ch = ch. h h

CH0-

c .h- -ch(ch ) h ch.-

CH2-

ch,- ch.. = ch -ch - ii i' ij -ch,

N CII0-

-CIKCH,). H SJ1 -(CH.).-CH,

0^' S C H 0 -

BAD ORIGINAL

î)24 677

30

R!

r3

r'

Y

ch.r c.h--c.h--CHa-

C..H-,-

CH,-

chj-

chx-

ch3

c2h5

ch3

n-C3H7 C2Hr>

c.h,

CH,

CH3

csh5

ch3

ch,-

-ch,-cii(ch,),

c.h,-

-chlch,),

-ch o

ch.. = ch-ch,-

ch2- { H

-<E)

(ch,)20ch,

(ch..)2och3

(ch,).,och,

(ch2)2och,

(ch2)3och3

(ch2)ooc2h3

(ch2)2oc2h-,

ch2-ch-chs i

och3

ch--ch-ch,

I

ò-c2h5

cho-ch-coh,

!

ochs ch..-ch-c.h,

OCH3 CH..-CH-C..H-,

I

0-CoHr, CH..-CH-C..H,

0-C..H, CH ,-CH-C.H-,

h h ch,-h h

h h

h h h h h h h h h h

h h

h

CH,-CH,-CH3-CH3-

ch3-ch3-

CH;1-

ch3-

H H

n-C;,H7-

H

h h

h n-C3H7 H

CH,,-C,..H,

h ch.ch,-ch.r

(ch43-ch, ch.ch ch,-ch3-

h h h h h h h h h

h h

h

CI-cf ci Œ

Cf cf

Œ

Cl

Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl Cl

Cl

Br o-c .ii-

BAD ORIGINAL

31

624 677

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute uiuretische und sulurctische Wirksamkeit aus.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische Wirkung von 4-Ary 1-1,3--thiazolidin-4-ol-Derivaten berichtet (vgl. DE-OS 1 938 674, US-PS 3 671 534), wobei es sich um Verbindungen ohne Sul-fonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke saiidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutsch überlegen ist. Darüberhinaus ist die weniger erwünschte anoraktische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die saiidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukie wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die saiidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüberhinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die ;çva der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die n ;en Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposito-rien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i.V.. s.c. und i.m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureaddi tionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, pro Tablette.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Re-serpin, Hydralazin, Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin enthalten.

Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z.B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantago-nisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z.B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u.a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR-spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.

Beispiel I >

4-(4-Chlnr-3-dimetliyhulfamoylphenyl)-3-cycIohexyl-2--cyclohexyìimino-1 J-thiuzolidin-4-ol a) 4'-Chlor-3'-dimethylmlfamoylacetophennn-2-lhiol

1,34 g Thioessigsäure werden unter einer Stickstoftatmo-sphäre in 15 ml Äthanol gelöst und durch Zutropten einer 40%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung genau neutralisiert. Sodann versetzt man die Lösuni! mit 4.8 g 2-Brom--4'-chlor-3'-dimethvIsulfomaylacetophenon lind rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird das Keakiions-gemisch in 100 ml Wasser gegossen und das kristalline

2-Acctylthio-4'-chior-3'-dimethyl.sulfamoylacetophenon abfiltriert.

Schmelzpunkt: 71°C.

Die so erhaltene Verbindung trägt man in 35 ml einer 5ÇÎ-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung ein und rührt unter Stickstoffschutz 45 Minuten bei Raumtemperatur Sodann bringt man die Lösung mit 2n Salzsäurue auf pH 1 und filtriert das Endprodukt ab.

Hellgelbe Kristalle aus Äthanol, Schmelzpunkt: 93-95°C.

b) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2--cyclohexylimino-1,3-thiazoliclin-4-ol Zu einer Lösung von 2,9 g 4'-Chlor-3'-dimethyisu!famoyl-phenvlacetophenon-2-thiol in 30 ml wasserfreiem Tetra-hydrofuran tropft man unter Auschluss von Luftfeuchtigkeit eine Lösung von 2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 10 bis 15°C gehalten wird. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt den Rückstand unter 40 ml Wasser zur Kristallisation.

Farbloser Feststoff, ab 89°C Zersetzung,"vc=N- 1625 cm-1.

Beispiel 2

3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6--tetrahydro-imidazo[ 2,1-bJ thiazol-hydrobromid

Zu 3 g 2-Brom-l-imidazolin in 50 ml Isopropanol gibt man 5,9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden bei 35°C. Nach dem Abkühlen fällt man das Endprodukt mit 100 ml Diäthyläther und dekantiert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird 4 Stunden in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert.

Schmelzpunkt: 155°C (Zers.).

Analog der in Bespiel 2 angegebenen Vorschrift wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel 1 erhalten:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

r.5

BAD ORIGINAL

«24 677

i'ABLI.LIi 1

3

-iCHj-,-

il

11

H

Cl

11 Br

98 bis 99

4

-(ch._);l-

H

h

Cl

HBr

321 bis 329

5

-(ch,):i-

h

CHa ch3

Cl

HBr

198

6

ch3 ch3

h h

h cl

HCl

200 bis 203

7

c Ii, ch,

li chs ch3

Cl

HCl

165 bis 167

8

C,h, C.h-,

H

ch3

Cl hcl ab 132

9

C,H, C.H-,

h h

h

Cl

HCl

167

bai/, mit

^hniobpunKt 'Zers.) 'l'

Die für die Beispiele von Tabelle 1 erforderlichen Mer-captoketone, 4'-Chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon-2-thioi (Schmp. 139°C) bzw. 2-Acetylthio-4'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon (Schmp. 137"C), wurden entsprechend der Vorschrift von Beispiel 1 erhalten.

Beispiel 10

4-(4-Chlor-3-cycloperttlymethylsid{amoylphenyl)-3-methyl--2-niethylimino-l ,3-thiazoiiilin-4-ol

6,7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoyIphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-1,3-thiazoIidin-4-nI werden unter Rührung in ein Gemisch aus 10 ml absol. Dimethylsulfoxid und 1.2 g pulverisiertem Kaliumhydroxid unter Stickstoffschutz eingetragen, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen + 8"C und + 12°C gehalten wird. Sodann tropft man unter Beibehaltung der Kühlung und Rührung 3,3 g Cyclopentyl-methylbromid zu, rührt sodann 10 Stunden bei Raumtemperatur und fällt mit 100 ml Wasser. Vom öligen Niederschlag wird abdekantiert, das amorphe Produkt unter 100 ml frischem Wasser verfestigt, abgesaugt und mit Wasser mehrfach 20 gewaschen.

Gelbbrauner Feststoff, Zers. ab 72°C,

Identifizierung mittels lR-Spektroskopie.

Beispiel 11

25 4-(4-Chtor-3-o-chlorbeiizylsulf(imoylphenyl)-3-methyl-2--methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol

6,7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoyIphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rührung in 67 ml 30 absol. Methanol aufgeschlämmt und mit einer frisch hergestellten Lösung aus 0,5 g Natrium in 15 ml absol. Methanol versetzt. Unter Rührung werden nun 4,1 g o-Chlor-benzyl-bromid bei + 1()°C zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur und 2 weitere Stunden bei 38ÜC 35 gerührt. Man engt auf die Hälfte unter vermindertem Druck ein, giesst in 100 ml gerührtes Wasser ein, filtriert ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.

Farblose Substanz, Schmelzpunkt: 161°C (Zers.), Identifizierung mittels IR-Spektroskopie.

v bad orig'mal