NO144528B

NO144528B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av thiazolidinderivater med diuretisk og saluretisk virkning

Info

Publication number: NO144528B
Application number: NO752636A
Authority: NO
Inventors: Hans-Jochen Lang; Roman Muschaweck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1975-07-25
Publication date: 1981-06-09
Also published as: JPS606945B2; DK340475A; NO752636L; CH623316A5; CA1054596A; ES455018A1; FI61487C; GB1513948A; DE2436263C2; SE431207B; NL7508848A; DK145626C; MX3514E; ES455015A1; FR2282882B1; ES439593A1; ES455020A1; CH624678A5; NL181711C; FI752131A

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av thiazolidinderivater med diuretisk og saluretisk virkning og med den generelle formel I

hvori R"1" er alkyl- eller alkenylrester med fra 1-4

C-atomer,

cykloalkylrester med fra 3-6 C-atomer eller dialkylammogrupper alle med 7 C-atomer, at R 2er. en alkyl-eller alkenyl- eller alkynylrest med fra 1-8 C-atomer som eventuelt er substituert med alkoksygrupper med fra 1-4 C-atomer, cykloalkylrester med fra 3-8 C-atomer, fenylalkylrester med fra 1-2 C-atomer i alkyIdelen som eventuelt er substituert i fenylringen med halogen, lavere.alkyl, alkoksy, alkylendioksy, alkylgrupper med fra 1-2 C-atomer som er substituert med cykloalkylrester med fra 3-6 C-atomer eller furyl eller pyridyl eller dialkylaminogrupper alle

1 2

med 7 C-atomer og hvor R og R også sammen kan være en alkylengrupjpe med fra 2-4 C-atomer, at er hydrogen eller

4 5

alkyl med fra 1-2 C-atomer, at R og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl- eller alkenylrester med fra 1-6 C-atomer som eventuelt kan være substituert med alkoksy med fra 1-4 C-atomer, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl med fra 3-8 C-atomer, fenyl, fenylalkyl med fra 1-3

C-atomer i alkyldelen, hvor fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, laverealkyl, alkoksy, alkylendioksy, alkylgrupper med fra 1-2 C-atomer som er substituert med furyl eller pyridyl, idet R og R også sammen med N-atomet kan danne en eventuelt metylsubstituert pyrolidin-, piperidin-eller morfolinring og Y er hydrogen, halogen, metyl, isopropyl eller trifluormetyl så vel som disse forbindelsers syreaddisjonssalter med farmasøytisk anvendbare syrer, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man

a) omsetter forbindelser med den generelle formel II

hvor r<3>, r<4>} r 5 og y har den ovenfor angitte betydning og hvor Z er resten av en aktivert ester av en uorganisk eller en organisk syre med thiourinstoff med den generelle formel III som kan foreligge i begge formlene Illa og Illb hvor Rt 1 og R 2har den ovenfor angitte betydning eller b) behandler forbindelser med den generelle formel IV hvor og Y har den ovenfor angitte betydning med et halogeneringsmiddel og omsetter det tilveiebragte a-halogenketon med den generelle formel V hvor R^ og Y har den ovenfor angitte betydning og hvor Hal er Cl eller Br eventuelt uten isolering eller rensing med thiourinstoff med formel III og omsetter de tilveiebragte thiazolidinderivater med den generelle formel VI 12 9 hvor R , R og RJ har den ovenfor angitte betydning med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med den generelle formel VII hvor R^" og R^ har denc ovenfor angitte betydning eller c) bringer forbindelser med den generelle formel VIII til reaksjon med forbindelser med formel IX hvor R 1 , R 2 , RJ T og Y har den ovenfor angitte betydning og hvor Hal er klor eller brom, d) omsetter forbindelser med formel VIII med karbodiimider X 12 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, e) behandler forbindelser med den generelle formel XI

hvor R 1 til RJ S og Y har den ovenfor aagitte betydning og hvor

Hal er klor eller brom med et oksydasjonsmiddel eller

f) omsetter forbindelser med den generelle formel XII

hvor R^" og RJ ikke er hydrogen og hvor Y har den ovenfor angitte

betydning, men hvor Y kan være brom eller jod og hvor M er litium eller en MgBr-gruppe med forbindelser méd den generelle formel

XIII

hvor R , R og RJ har den ovenfor angitte betydning og underkaster det tilveiebragte reaksjonsprodukt en hydrolyse,

og eventuelt gjennom passende alkylering overføre forbindelser som er fremstilt ifølge trinn a) til f) med den generelle formel I hvor R^ og/eller R^ er hydrogen til forbindelser hvor R^ og/ eller R^ har en av de andre betydninger som er angitt ovenfor og/eller overføre forbindelser med formel I som er fremstilt ifølge trinn a) til f) ved hjelp av organiske eller uorganiske syrer til sine syreaddisjonssalter eller overføre tilveiebragte salter av forbindelsene med den generelle formel I ved hjelp av baser til sine frie basiske forbindelser med formel I.

Som uorganiske syrer kommer f.eks. halogenhydrogen-syrer såsom klorhydrogensyre og bromhydrogensyre så' vel som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre i betraktning.

Som organiske syrer kommer f.eks. maursyre, eddiksyre, benzosyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, oxetansulfonsyre, etylendiamintetraeddik-syre, metansulfonsyre, p-toluolsulfonsyre etc.

Forbindelsene med formelen I og VI kan også foreligge i sine tautomere former:

Forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan videre foreligge i sine mulige geometriske isomere-strukturer.

Alkyl- eller alkenylrestene i substituentene R<1> til R^ kan være rette eller forgrenede.

Ved siden av den åpne tautomere form Ia står de cykliske forbindelser med formelen I med forskjellige R 1 og R<2>

i likevekt med de stillingsisomere forbindelser med formel Ic og deres syreaddisjonssalter.

Hvilke av de to cykliske isomerer I eller Ic eller deres syreaddisjonssalter som foreligger avhenger i særlig grad av det forskjellige rombehov av substituentene R 1 eller R 2 på en slik måte at den romlig sett minste substituent fortrinnsvis befinner seg i 3-stilling i thiazolidin-ringsystemet. De forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir for enkelhets skyld bare en av de mulige isomerer eller tautomere former av de forskjellige substanser angitt.

Den fremgangsmåte som er angitt under punkt a) ut-føres vanligvis slik at man omsetter forbindelsene med formel II med thiourinstoffet III i molforholdet 1:1 til 1:1,5» Ved et større moloverskudd av thiourinstoff oppnår man vanligvis ikke større fordeler. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis -i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. i et polart organisk oppløsnings-middel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dioxan, tetrahydroT furan, acetonitril, nitrometan, dietylenglycoldimetyleter osv. Spesielt fordelaktige reaksjonsmedia er allikevel eddiksyre-laverealkylester, såsom eddiksyremetylester og eddiksyreetylester, lavere alkoholer med fra 1-4 karbonatomer, særlig metanol, etanol, isopropanol såvvel som laveredialkylketoner såsom f.eks. aceton, metyl-etyl-keton. Man kan også anvende blandinger av de angitte løsningsmidler såsom også blandinger av de oppførte løs-ningsmidler alene eller med mindre egnede oppløsningsmidler såsom f.eks. metanol/benzen, etanol/toluol, metanol/dietyleter, etanol/ tetraklorkarbon, aceton/kloroform, men det er hensiktsmessig -.at det polare o.ppløsningsmiddel er i overskudd. Reaktantene kan suspenderes eller oppløses i oppløsningsmidlet. Prinsipielt kan også reaktantene omsettes uten anvendelse av oppløsningsmiddel særlig når det anvendte thiourinstoff har et meget lavt smeltepunkt, men man kan da på grunn av det eksoterme reaksjonsforløp få sidereaksjoner slik at denne fremgangsmåte ikke representerer noen fordel sammenlignet med å arbeide i løsningsmiddel. Reaksjonen forløper eksotermt og kan utføres mellom 0 og 100°C og fortrinnsvis mellom 10 og 70°C. Særlig gunstig er temperaturområdet mellom 20 og 55°C«

Reaksjonstiden er i meget stor utstrekning avhengig av reaksjonstemperaturen og ligger mellom 2 minutter i det høyere temperaturområdet og 60 timer i det lavere temperaturområdet. I det gunstige temperaturområdet ligger reaksjonstiden vanligvis mellom 5 minutter og 40 timer.

Mange ganger utskilles tungtløselig forbindelsene I

i form av sine syreaddisjonssalter i løpet av reaksjonen hvorunder eventuelt ytterligere tilsats av et egnet fellingsmiddel ved slutten av reaksjonen kan øke utbyttet. Som fellingsmiddel anvender man f.eks. hydrokarboner såsom benzen, toluol, cyklohexan, petroleter, ligroin, tetraklorkarbon, og særlig har det vist seg at eddiksyre-lavere-alkyl-ester med fra 1-4 karbon-atomer i alkyldelen såsom eddiksyreetylester og eddiksyre-n-butylester, dialkyleter med fra 4-8 karbonatomer såsom f.eks. dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter er egnet. Hvis man får en løsning etter at reaksjonen er avsluttet, utfelles på hensiktsmessig måte saltene av forbindelsene I eventuelt etter forutgående konsentrasjon av reaksjonsløsningen med et av de opp-førte fellingsmidler eller helst så filtrerer man oppløsningen for å fjerne uhomogene forurensninger inn i et av de oppførte fellingsmidler under omrøring. Da reaksjonen mellom forbindelsene II med thiourinstoffene III ved optimal gjennomføring praktisk talt foregår kvantitativt, er de tilveiebragte råprodukter av de ønskede forbindelser nesten analytiske.

De anvendte thiourinstoffer III er stort sett substanser som er beskrevet i litteraturen. De fremstilles på kjent måte gjennom omsetning av amino med isothiocyanater, svovelkull-stoff eller thiofosgen. (Se Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bd. ^, s. 384, 4. Aufl., Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, <1>955).

I forbindelsene med formel II kommer som rest av

en aktivert ester Z f.eks. på tale Cl, Br, J, -O-CO-CgH^-NOg, CHq-S02-0-, C2H5-S02-0-, CgH5-S02-0-, CH^CgH^-SOg-O-. De kan tilveiebringes ved en rekke fremgangsmåter.

Således kan diazoketoner med den generelle formel

XIV

ved hjelp av syrer overføres i ketoner med formel II. Denne fremgangsmåten så vel som et antall av forbindelsene II og XIV er kjent i litteraturen (Schweiz. Pat. nr. 389 591 og Belg. Pat.

nr. 6l0 633), de øvrige forbindelser med formlene II og XIV kan fremstilles og omsettes på tilsvarende måte.

Da diazoalkaner er meget giftige, eksplosive og

meget vanskelige å håndtere, fremstilles forbindelsene med formelen II hvor r<3>, r<4>, r<5> og Y har den ovenfor angitte betydning og hvor

Z er klor eller brom fortrinnsvis ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel XV

med et egnet halogeneringsmiddel såsom f.eks. med elementært klor eller brom, sulfurylklorid, monokl-orurinstoff, kopper-II-bromid, bromdioxan, N-bromsuccinimid ved betingelser som er kjent fra litteraturen. De lett tilgjengelige forbindelser XV er i de tilfelle hvor Y er klor, R 3 er hydrogen, metyl og etyl og hvor R^ =

R^ og er hydrogen, kjent fra litteraturen (E. Jucker, A. Lindenmann,

E. Schenker, E. Fliickinger og M. Taeschler, Arzneimittel-Forsch. 13, 269 (I963). Ds øvrige forbindelser med formel XV som trenges i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på analog måte eller, dersom R^ og R^ i formel XV er hydrogen, på vanlig måte omdannes til andre forbindelser med formel XV igjennom et alkyleringsmiddel.

Til sist kan forbindelsene med formel II også tilveiebringes ved at man, som beskrevet i sveitsisk patent 389 591» omsetter kjente oc-hydroksyketoner med den generelle formel XVI

eller tilsvarende substituerte forbindelser som kan fremstilles på analog måte med aktiverte derivater av organiske og uorganiske syrer såsom metansulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, benzen-sulfonsyreklorid, p-toluolsulfonsyreklorid, thionylbiomid, fosfor-triklorid, fosfortribromid, fosforoksydklorid, p-nitrobenzoyl-klorid under betingelser som er kjent fra litteraturen.

Hydroksyketoner hvor R^ = H, R 3 og R^ er hydrogen v eller laverealkyl og hvor Y er hydrogen, halogen, trifluormetyl, lave<p>ealkyl eller alkoksy er kjent fra litteraturen (sveitsisk patent nr. 389 59<I>).

Etter den fremgangsmåte som er beskrevet i punkt b) omsettes sulfoklorider med den generelle formel IV med et halogeneringsmiddel såsom f.eks. med elementært klor, sulfurylklorid, monoklorurinstoff, bromdioxan, N-bromsuccinimid, men særlig med elementært brom eller med kopper-II-bromid. Ved halogeneringen av IV med brom går man fortrinnsvis frem på den måte at man tilsetter brom ufortynnet eller fortynnet til en oppløsning eller suspensjon som inneholder ekvimolære mengder av IV i et inert oppløsningsmiddel såsom f.eks. et halogenhydrokarbon såsom kloroform eller metylenklorid, i iseddik, men fortrinnsvis i en eddiksyre-laverealkylester såsom eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester eller i en blanding av de nevnte opp-løsningsmidler mellom 0 og ^ 0°C og fortrinnsvis mellom 10 og 35°C. Da ketonhalogeneringen katalyseres av syre, tilsetter man enten først en katalytisk mengde av en syre og da fortrinnsvis bromhydrogensyre eller man tilfører de protoner som er nødvendige for reaksjonen ved en dråpevis tilførsel av noe brom hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til den blir farget av halogen og under denne prosessen kan det angitte temperaturområdet overskrides for en kort periode. Som fortynningsmiddel for den brom som skal tilsettes egner åeg de angitte inerte oppløsningsmidler eller blandinger av disse. Forbindelsene IV hvor R 3 har aden angitte betydning og hvor Y er klor, er kjent fra litteraturen.

Ved bromering av forbindelsene IV med kopper-II-

bromid arbeider man på tilsvarende måte som angitt i J. Org. Chem. 29» 3459 (1964) hvor ketonet IV kokes med 2 mol pulverisert kopper-II-bromid i vannfri eller alkoholfri eddikester eller i en blanding av eddikester og klorofø<p>m.inntil den mørke farge av kopper-II-bromid er forsvunnet og den fargeløse kopper-I-bromid er utskilt. Den sistnevnte forbindelse fjernes ved filtrering.

Som kloreringsmiddel egner seg særlig sulfurylklorid

som omsettes med en løsning eller suspensjon av forbindelsene IV

i et egnet oppløsningsmiddel fortrinnsvis i et halogenert hydro-karbon såsom f.eks. i kloroform eller tetraklorkullstoff. Man arbeider fortrinnsvis i et tidsrom på 5 - 3^ timer og i et temperaturområde mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C,

og hydrolyserer eventuelt etter forutgående konsentrering av reaksjonsblandingen med isvann og opparbeider de organiske fasene.

De løsninger eller suspensjoner som er tilveiebragt etter det aktuelle fremgangsmåter inndampes hensiktsmessig under redusert trykk og de tilveiebragte forbindelser V som blir til-

bake som et residuum renses gjennom krystallisering i et inert oppløsningsmiddel såsom f.eks. benzen, toluol, tetraklorkullstoff, cyklohexan, petroleter osv. Fortrinnsvis omsettes imidlertid de tilveiebragte forbindelser V uten videre rensning i et egnet,

inert oppløsningsmiddel med en ekvimolær mengde thiourinstoff III til forbindelser med den generelle formel VI. Dersom halogen-ketonet V uten forutgående isolering omsettes med thiourinstoff III beregnes"mengden thiourinstoff som skal anvendes på grunnlag av det aktuelle keton IV. Anvendelse av 1,5 mol thiourinstoff kan føre til høyere utbytte av VI, mens et større overskudd av III

ikke har noen særlig fordeler. Som inert oppløsningsmiddel kan f.eks. anvendes rent dimetylformamid og dimetylacetamid, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan, dietylenglycol-dimetyleter

osv. Særlig egnede løsningsmidler er eddiksyre-laverealkylester såsom f.eks. eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester så vel som laveredialkylketoner såsom f.eks. aceton og metyl-etylketon. Eventuelt kan også blandinger av de oppførte oppløsningsmidler anvendes. Reaksjonen forløper moderat eksotermt og kan gjennomføres mellom 0 og 60°C og fortrinnsvis mellom 20 og 40°C. Reaksjonstidene er avhengig av den reaksjonstemperatur som anvendes og ligger mellom 5 minutter og 40 timer.

Thiazolidinene med formel VI utskiller seg i de fleste tilfelle tungtløselig i løpet av reaksjonen og man kan etter at denne er avsluttet eventuelt etter forutgående konsentrering forbedre utbyttet av VI ved tilsats av et egnet fellingsmiddel. Som fellingsmidler egner seg de oppløsningsmidler som er nevnt i fremgangsmåte a). Dersom man etter avslutning av reaksjonen får en oppløsning, utfelles hensiktsmessig forbindelsene med formel VI eventuelt etter forutgående konsentrasjon av reaksjonsblandingen med et av de nevnte fellingsmidler eller reaksjonsblandingen filtreres inn i det aktuelle fellingsmiddel. De tilveiebragte forbindelser med formel VI utmerker seg i de fleste tilfelle med en høy renhetsgrad. Dersom man til trossffor dette skulle ønske en rensning av forbindelsene VI, så kan disse omkrystalliseres fra et inert, egnet og mest mulig vann- og alkohol-fritt løsningsmiddel såsom f.eks. aceton, metyl-etyl-keton, acetonitril, nitrometan. Særlig fordelaktig er det imidlertid å anvende omfelling for å unngå en sterk termisk belastning på forbindelsen VI. Herunder oppløsas det aktuelle råprodukt med formel VI i et rent og inert oppløsningsmiddel såsom f.eks. i dimetylformamid, dimetylacetamid, aceton, acetonitril,eller nitrometan mellom 0 og 30°C, hvoretter oppløsningen eventuelt behandles med aktivt kull hvoretter forbindelsene etter filtrering utfelles med et av de ovenfor angitte fellingsmidler.

Entydigheten av reaksjonsforløpet ved omsetning av halogenketonene V med thiourinstoffene III til thiazolidiner VI er overraskende for det første ved at thiourinstoff III reagerer spesifikk med bromketonresten i V uten å angripe klorsulfonyl-gruppen og for det andre ved at sulfokloridfunksjonen i forbindelsene V og VI ikke reagerer med hydroksyfunksjonen i forbindelsen VI til tross for nærvær av thiourinstoff III som reagerer som en svak base.

De tilveiebragte sulfonsyreklorider med den generelle formel VI omsettes nå med ammoniakk eller et amin med formel VII til forbindelser med formel I. Herunder kan så vel vandige oppløsninger av ammoniakk og aminene VII så vel som flytende ammoniakk eller rene aminer anvendes i overskudd, hvorunder over-skuddet av ammoniakk eller amin samtidig virker som løsnings-middel. Reaksjonen kan eventuelt utføres i organiske oppløsnings-midler såsom f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, dioxan, tetrahydrofuran, dietylenglycol-dimetyleter, hvorunder fremfor alt lavere alkoholer med fra 1-4 karbonatomer såsom f.eks. metanol, etanol eller isopropanol er spesielt egnet. Teoretisk er det nødvendig med et mol ammoniakk eller amin VII i nærvær av to mol av en hjelpebase tilstrekkelig for å omsette sulfokloridet VI til sulfonamidene I. Man kan derfor ved denne reaksjonen gå frem slik at man på hvert mol sulfoklorid VI minst anvender 3 m°l ammoniakk eller amin VII. Det er imidlertid en fordel å anvende 3 - 7 m°l ammoniakk eller amin VII på hvert mol sulfoklorid ved denne reaksjonen, selv om man også kan anvende større overskudd av VII. Man kan også arbeide med et eller to mol ammoniakk eller amin VII, når man arbeider i nærvær av en hjelpebase og man bruker da fra 1-6 molekvivalenter hjelpebase. Som hjelpebase egner seg uorganiske og organiske hydroksyder, karbonater og hydrogenkarbonater, så vel som saltoppløsninger av svake uorganiske og organiske syrer og særlig anvendelige er tertiære aminer såsom f.eks. trietylamin, tri-n-butylamin, metyl-dicyklohexylamin, etyl-dicyklohexylamin. De tertiære aminer kan eventuelt anvendes i overskudd uten tilsats av ytterligere løs-ningsmiddel og derved tjene som reaksjonsmedium. Reaksjonen for-løper eksotermt slik at man fortrinnsvis arbeider under avkjøling og ved temperaturer mellom -35 og +60°C og fortrinnsvis mellom +10 og +35 C. Reaksjonstiden skal minst være 30 minutter og omsetningen kan senest avbrytes etter to dager idet man ikke oppnår vesentlige fordeler ved en lengre reaksjonstid. Foretrukket er en reaksjonstid på mellom 6 og 20 timer. Ved opparbeidingen går man fortrinnsvis frem slik at man eventuelt etter avdestillering av aminet og konsentrering av reaksjonsblandingen fortynner med vann hvori forbindelsene I utskilles. Når R^ og R 5 i de tilveiebragte forbindelser I er et hydrogenatom, bør pH innstilles på fra 7,5 til 8,5. Forbindelsene I utskiller seg umiddelbart etter fellingen med vann for det meste i form av en seig olje som mer eller mindre raskt krystalliserer særlig ved små substituenter R 1 og R ?. Krystallisasjonen kan fremskyndes ved flere gangers behandling med et egnet oppløsningsmiddel såsom f.eks. vann,

eter, diisopropyleter, tetraklorkullstoff, petroleter, eddiksyre-n-butylester osv.

Etter vannfellingen kan forbindelsene I også ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel fortrinnsvis med en eddiksyre-laverealkylester såsom f.eks. med eddiksyremetylester eller eddiksyreetylester. Etter tørking av ekstraktet over et egnet tørke-middel, såsom f.eks. natrium- eller magnesiumsulfat tilveiebringes forbindelsene I fortrinnsvis gjennom inndamping av løsningen under redusert trykk.

Man kan også overføre forbindelsene I uten videre isolering og rensning til de korresponderende syreaddisjonssalter gjennom behandling med en protonsyre H-Z.

Etter fremgangsmåte c) bringes forbindelsene med formel VIII til å reagere med de kjente forbindelser med formel IX i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler er særlig egnet lavere alkoholer med fra 1-4 karbonatomer så vel som laverealkylester av eddiksyre med fra 1-4 karbonatomer i alkyldelen som f.eks. eddiksyremetylester og eddiksyreetylester.

Omsetningen utføres vanligvis i temperaturområdet mellom 0 og 60°C og fortrinnsvis mellom 15 og 35°C °g reaksjonsvarigheten ligger da mellom 5 og 60 timer. Særlig egnet for denne reaksjonen er forbindelsene VIII som på sulfamoylgruppen under r<4> = hydrogen bærer en voluminøs organisk rest R^, som f.eks. cyklooctyl eller tert.-butyl eller de forbindelser VIII hvor R^

og R^ har en organisk rest som substituent.

Til gjennomføring av fremgangsmåte d) bringer man mercaptoketoner med formel VIII i et vannfritt, polart, inert oppløsningsmiddel såsom f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, eddiksyremetylester, eddiksyreetylester til reaksjon med karbodiimider med formel X i molforholdet 1:1. Substitusjonen av R^ og R^ inntreffer også for forbindelsene med formel VIII som foretrukket ifølge fremgangsmåte c). Man kan gjennomføre reaksjonen i temperaturområdet fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 10 til 30°C og reaksjonstiden er æellom 1 og 20 timer.

De forbindelser som anvendes i fremgangsmåte c) og d) og som har formelen VIII kan tilveiebringes på forskjellig måte. Fortrinnsvis er det mulig å overføre forbindelser med formel II til thioestere med den generelle formel XVIII ved hjelp av thio-karbonsyrer med formel XVII fortrinnsvis med thioeddiksyre (R^ = CH^) i nærvær av en ekvivalent base f.eks. KOH i vandig eller alkoholisk medium hvoretter forbindelsen med formel XVIII kan hydrolyseres til forbindelsen med formel VIII i svakt alkalisk medium.

En annen mulighet består i å omsette forbindelsene II med alkalimetallhydrogensulfider i et inert oppløsningsmiddel, såsom f.eks. natrium- eller kaliumhydrogensulfid i dimetylformamid ved temperaturer mellom 0 og 4-0°C. Fremgangsmåten som fører til forbindelsene VIII er kjent fra litteraturen.

Ifølge fremgangsmåte e) blir forbindelser med den generelle formel XI overført i forbindelser med formel I eventuelt disse forbindelsers syreaddisjonssalter ved hjelp av et egnet oksydasjonsmiddel fortrinnsvis med aktivt mangan-IV-oksyd. Som løsningsmiddel anvender man fortrinnsvis halogenerte.hydrokarboner såsom f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrakloretan og reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 0 og 4-0°C og fortrinnsvis mellom 20 og }' 0°C i løpet av 10 til 60 timer.

Forbindelser med formelen XI tilveiebringes ved at man overfører halogenketoner med formel II hvori Z fortrinnsvis er klor eller brom til forbindelser med formelen XIX

som beskrevet f.eks. i Arzneimittel-Forsch. 22,, 2095 (1972) med et egnet reduksjonsmiddel fortrinnsvis med natriumborhydrid i

metanol ved temperaturer mellom 0 og 25°C. Forbindelsene XIX reagerer som alkylhalogenider med thiourinstoffer med formel III til isothiouroniumsalter med formelen XI. Reaksjonsbetingelsene tilsvarer de som er beskrevet for fremgangsmåte a).

Ifølge fremgangsmåte f) bringer man forbindelser med formelen XII hvor Y ikke er brom eller jod og hvor R^ og R^ er forskjellig fra hydrogen og hver er en inert, ikke protonaktiv organisk rest med den angitte betydning til å reagere med forbindelser med formel XIII som er kjent fra litteraturen. Forbindelsene XII og XIII omsettes fortrinnsvis i molforholdet 1:1 til 1:1,5 i et oppløsningsmiddel som er inert overfor metallorganiske reaksjoner og som er vannfritt, fortrinnsvis eter eller' tetrahydrofuran. Man velger et temperaturområde mellom 0 og 60°C, fortrinnsvis mellom 15 og 35°C °g reaksjonsvarigheten blir fra 1 til 30 timer. Man kan da gå frem på en slik måte at man til en oppløsning av forbindelsene XII dråpevis tilsetter en oppløsning av forbindelsene XIII, men den omvendte fremgangsmåte er imidlertid særlig fordelaktig hvorved man dråpevis tilsetter oppløsningen av et mol av den metallorganiske forbindelse XII til en oppløsning av 1 til 1,5 mol av forbindelsen XIII i et av de angitte oppløs-ningsmidler. Etter at omsetningen er avsluttet, hydrolyseres reaksjonsproduktet ved en fremgangsmåte som er vanlig for metallorganiske omsetninger hvorved man holder temperaturen i reaksjonsblandingen på mellom -5 og +20°C under opprettholdelse av en pH-verdi på fra 6 til 8 i en vandig, mettet ammoniumkloridoppløsning. Den videre opparbeidelse av de tilveiebragte forbindelser med formel I skjer i analogi med fremgangsmåte b). De forbindelser med formel XII som anvendes i fremgangsmåte f) kan f.eks. fremstilles idet man overfører forbindelser med formel XX

på i og for seg kjent måte over et diazotieringstrinn ved en Sandmeyer-reaksjon eller en av denne reaksjons varianter til bromderivatene med formel XXI eller ved at man bromerer forbindelser med formel XXII i m-stilling til nitrogruppen, redusere nitrogruppen, diazoti-sere den tilveiebragte aminogruppe, sulfoklorerer ifølge Meerwein og endelig omsetter med et amin med formel VII. Forbindelsene XXI lar seg endelig overføre til forbindelser med formel XXII i et inert, vannfritt oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dietyleter ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. De forbindelser med formel XIII som er anvendt i fremgangsmåte f) er for størstedelen kjent fra litteraturen og er tilgjengelig ved omsetning av thiourinstoffer med formel III med a-halogenkarbonsyrer eller deres estere til den generelle formel XXIII

q 6

hvor RJ har den ovenfor angitte betydning, R er fortrinnsvis hydrogen, metyl eller etyl og Z er klor eller brom. (R.C. Elderfield, "Heterocyclic Compounds",BD. 5» s« 6l6, John-Wiley & Sons, Inc. 1957)* De forbindelser med formelen XIII som tidligere ikke er beskrevet fremstilles på analog måte.

Forbindelsene med formel I kan reversibelt omsettes

med en syre med formelen H-Z i et egnet oppløsningsmiddel. Man kan da tilføre forbindelsene med formelen I i de rene syrer ved temperaturer mellom 0 og 4-0°C, hvis disse er flytende eller ikke i alt vesentlig høyere smeltepunkt enn 4-0°C og i den utstrekning '

det ikke finner sted noen sidereaksjoner. Man arbeider imidlertid

fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom f.eks. i vann eller et organisk oppløsningsmiddel såsom f.eks. i dioxan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-laverealkylester med fra 1-4 karbonatomer i alkyldelen, acetonitril, nitrometan, aceton, metyl-etyl-keton osv. og lavere alkoholer med fra 1-4 karbonatomer har vist seg å være spesielt egnet. Pr. mol av forbindelsen I anvendes 1-1,5 ~mol av syren H-Z, men man kan også anvende større mengder syre. Man arbeider hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 40°C °g fortrinnsvis mellom 10 og 25°C. Reaksjonen er moderat eksoterm.

Når man arbeider i vandig løsning, vil man vanligvis

få en rask utløsning av forbindelsene I etter tilsats av syrene H-Z og bare i sjeldne tilfelle får man utskilling av de korresponderende syreaddisjonsforbindelser. Det er hensiktsmessig å isolere saltene ifølge oppfinnelsen ved å tilveiebringe en oppløs-ning gjennom skånsom fordampning av vannet, fortrinnsvis gjennom frysetørking. Ved å arbeide i organiske oppløsningsmidler utskilles syreaddisjonssaltene seg i flere tilfelle etter tilsats av syren H-Z. Dersom man får en oppløsning, bringes syreaddisjons-forbindelsene eventuelt etter forutgående konsentrering til utskillelse ved et egnet fellingsmiddel. Som fellingsmidler egner de oppløsningsmidler som er nevnt i fremgangsmåte I.

Syreaddisjonsproduktene faller ofte ut med meget høy renhetsgrad i form av seige oljer eller amorfe glassaktige produkter. Disse amorfe produkter kan i flere tilfelle bringes til krystallisering f.eks. gjennom oppvarming til 40 til 80°C under behandling med et organisk oppløsningsmiddel. Som krystallisasjonsfrembringende oppløsningsmidler egner seg særlig eddiksyre-laverealkylester med fra 1-4 karbonatomer i alkyldelen, såsom eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester, så vel som laveredialkylketoner såsom aceton eller metyl-etyl-keton, laveredialkyleter såsom dietyleter, diisopropyleter eller di-n-butyleter så vel som acetonitril, nitrometan o<*>g også i enkelte tilfelle lavere alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol.

Syreaddisjonsproduktene kan i et egnet oppløsnings-middel deprotoniseres gjennom behandling med baser til forbindelser med den generelle formel I. Som baser kommer f.eks. løsninger av uorganiske hydroksyder såsom litium-, natrium-, kalium-, kalsium-eller bariumhydroksyd, karbonater eller hydrogenkarbonater såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogen-karbonat, ammoniakk og aminer såsom trietylamin, dicyklohexylamin, piperidin, metyl-dicyklohexylamin på tale.

Når man arbeider i vandig medium utskilles de frie, basiske forbindelser I tungtløselig og de kan fraskilles og iso-leres ved filtrering eller ekstraksjon med et organisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester. Som organisk reaksjonsmedium egner seg særlig lavere alkoholer med fra 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metanol og etanol, men man kan også anvende eddikester, dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, dietylenglycol-dimetyleter, dimetylformamid og andre. Reaksjonen til forbindelsene I foregår spontant. Reaksjonen utføres mellom -35 og +100°C og fortrinnsvis mellom 0 og 25°C. Dersom man anvender et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, så utfelles de frie baser med formel I gjennom tilsats av vann eventuelt etter forutgående konsentrering av reaksjonsblandingen. Når man anvender et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, arbeider man fortrinnsvis slik at man vasker reaksjonsblandingen med vann etter omsetningen og fordamper det organiske oppløsningsmidlet eventuelt etter forutgående' tørking.

Hvis man lar minst 1 mol av en tilstrekkelig sterk base påvirke forbindelsene med formel I hvor R^" og/eller R 5 er hydrogen, tilveiebringes under deprotonisering av sulfonamidgruppen salter med den generelle formel XXIV

hvor A er katione av et alkali- eller jordalkalimetall og hvor R"*" til r<5> så vel som Y har den ovenfor angitte betydning.

Som baser kan hydroksyder av alkali- og jordalkali-metaller fortrinnsvis NaOH og KOH, alkali- og jordalkalialkoholater fortrinnsvis NaOCH^ og NaOCgH^, NaH, natrium-metylsulfinylmetid osv. anvendes.

Som løsningsmiddel anvender man vann eller polare organiske oppløsningsmidler såsom metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dietylenglycol-dimetyleter, og acetonitril.

Særlig kaliumsaltene med formel XXIV skiller seg ut

på grunn av sin meget gode vannløselighet. Gjennom tilsats av et mol av en egnet syre tilveiebringes igjen forbindelsene I

ifølge oppfinnelsen og som syrer egner seg særlig ammoniumsalter.

Disse reversible syre-base-reaksjoner kan anvendes

for rensning av forbindelsene I. Videre kan man anvende saltene XXIV til å fremstille passende avledede forbindelser med formel

I gjennom alkyleringsreaksjon på sulfonamidgruppen.

Ved alkyleringsreaksjonen arbeider man i vann, fortrinnsvis dog i et av de anførte polare, organiske oppløsnings-midler ved temperaturer mellom -20 og +50°C og fortrinnsvis mellom +15 og +35°c> i et tidsrom på fra 5 ti1 72 timer. Ved alkylerings-reaks jonen anvender man passende alkyleringsmidler med den generelle formel R^-X, hvor R^" har den angitte betydning og hvor X f .eks.

kan være brom, jod:, klor, -0-S0g-CHq, -O-SOg-OR^",

De viktigste forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de som har den generelle formel I hvor substituentene har den nedenfor angitte betydning:

R<1>: metyl,etyl, allyl

R p: metyl, etyl, allyl, metoksypropyl,

o 12

så vel R og R sammen alkylen

R^, r4, r5; hydrogen

Y : klor, brom

Videre kommer som spesielt foretrukne forbindelser de forbindelser med formelen I i betraktning, hvor substituentene har den nedenfor angitte betydning:

R^": propyl, isopropyl

R p: propyl, butyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, benzyl R^, r<4>; hydrogen

R^: hydrogen, laverealkyl, benzyl

Y : klor, brom

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er verdifulle legemidler og kjenntegnes ved en meget god diuretisk og saluretisk virkning.

I enkelte patentskrifter berettes om en anorektisk, sentralnervesystem-stimulerende og diuretisk virkning av 4-aryl-1,3-thiazolidin-<i>J-ol-derivatet (se DOS 1 938 674, US-pat. 3 671 534) som dreier seg om'forbindelser uten sulfonamidgrupper i den aromatiske kjerne og hvis diuretiske virkning i høy grad avhenger av en spesifikk substitusjon av thiazolidinringen.

Det var overraskende at de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen uavhengig av denne spesifikke ringsubstitusjon gjennom innfør-ing av en sulfonamidgruppe i 3-stilling i benzenkjernen sitter en meget sterk salidiuretisk virkning som både kvalitativt- og kvantitativt er tydelig overlegen disse, allerede kjente thiazolidin-derivater. Ved siden av dette er de mindre ønskelige anoraktiske og sentralnervesystem-stimulerende virkningskompo-nenter meget tilbaketrengt.

Den salidiuretiske virkning av de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt på rotter i en enhetsdosering på 50 mg/kg pr. os. Denne virkning overgår den salidiuretiske aktivitet i kjente handelspreparater i thiazidgrup-pen såsom f.eks. hydroklorthiazid og klorthalidon. Videre utmerker de nye preparatene seg med en lang virkningstid som tilsvarer virkningstiden for klorthalidon.- De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen egner seg særlig til behandling av hypertone tilstander i mennesket hvorunder man eventuelt kan kombinere med et antihypertonikum som vanlig.

Som terapeutiske preparater kan de nye forbindelsene foreligge som tabletter, dragéer, kapsler, supposito-rier så vel som ampuller til parenteral tilførsel (intravenøs, subkutant eller intramuskulært). Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen foreligger fortrinnsvis i form av sine syreaddisjonsprodukter. Den terapeutiske enhetsdosering ligger mellom 5 og 500 mg og fortrinnsvis mellom 10 og 100 mg pr. tablett.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan spesielt ved behandling av høyt blodtrykk ved siden av fyll-stoffer og bærestoffer også inneholde et antihypertensivum såsom f.eks. reserpin, hydralazin, guanethidin, a-metyldopa elle clonidin.

I tillegg til dette kommer også terapeutiske kom-binasjonspreparater med kalium-retinerende forbindelser på tale såsom aldosteronantagonister f.eks. spironolacton eller pseudo-aldosteronantagonister såsom triamteren eller amilorid. Videre kommer K+-substitusjon i forskjellige anvendelsésformer f.eks.

dragéer, tabletter, brusetabletter, flytende preparater osv.

på tale.

Forsøksberetning

De i følgende tabell viste forbindelser ble undersøkt med hensyn til deres diuretiske og saluretiske virkning på rotter og sammenlignet med kjente virksomme stoffer som er omtalt i US-patent 3.671.534 og DOS 1.959.117.

Hertil tjente rotter av en vekt på ca. 100-200 g.

Fra dyrene ble f6ret fjernet 24 timer før forsøk, de fikk imidlertid vann ad libitum. De ble ordnet i grupper på tre dyr med hver gang omtrent samme vektsfordeling. Preparatet som skulle undersøkes ble applisert med sluksonde i stivelses-oppløsning (0,5 ml). De enkelte dyregrupper ble plassert i diuresetrakter og urinutskillelsen ble målt over 5 timer. Urinmengden fra hver gruppe ble samlet adskilt og undersøkt på natrium-, kalium- og klor-ioner. Aller prøver ble gjennom-ført som dobbeltbestemmelser. Den,saluretiske virkning av stoffene ble gjennomført ved hjelp av K<+->, Na<+-> (flammefoto-metrisk, flammefotometer ifølge Eppendorf) og Cl -bestemmelser (argentometrisk med potentiometrisk sluttfastleggelse, klorid-titrator aminco). Av analyseresultatene ble det beregnet utskillelse i mMol/kg for de angitte ionetyper.

Tabellen viser verdiene såvel for den diuretiske som også for den saluretiske virkning av de nye forbindelser, sammenlignet til de ovennevnte kjente virksomme stoffer etter hver gang en gangs oral administrering på 50 mg/kg på rotte over et iakttagelsestidsrom på 5 timer.

Av tabellen fremgår at de nye forbindelser

med samme dosering på rotte oralt administrert viser en tydelig saluretisk, spesielt natriuretisk og kloruretisk overlegenhet overfor sammenligningsstoffene.

I de etterfølgende eksempler er smelte- og dekompo- A. neringstemperaturene i eksemplene ikke korrigert. IR-spektrene ble opptatt KBr og de angitte IR-spektroskopiske data er rutine-spektre som ikke er korrigert.

Eksempel 1

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- hydrobromid

a) 4»7 g 4'~klor-3'-sulfamoylacetofenon suspenderes i 50 50 ml eddiksyreetylester og tilsettes noen dråper av en løs-ning med 3>2 g brom til man får en tydelig brunfarging av blandingen. Blandingen oppvarmes til fargeomslag ved 60 - rJ0°C (eventuell tilsats av en dråpe 48 % bromhydrogensyre), avkjølt og tilsettes dråpevis ved værelsestemperatur resten av brom-oppløsningen under omrøring. Etter avdestillering av løsnings-middel tilveiebringes 2-brom-4,-klor-3'-sulfamoylacetofenon med smeltepunkt 16°/°C (fra n-butanol). b) Residuet ble uten videre isolering av 2-brom-4'-klor-3Lsulfamoylacetofenonet oppløst i 70 ml aceton og tilsatt 2,1 g 1,3-dimetylthiourinstoff. Etter kort tid utskilles 4-(4-kl°r-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid som en olje og utkrystalliseres under oppvarming av reaksjonsblandingen til 4°°C. Fargeløse krystaller med et smeltepunkt 21©-21°/°C (dekomponering). Eksempel 2 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol a) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid.

5,1 g 4,-klor-3'-klorsulfonyl-acetofenon ble på tilsvarende måte som i eksempel la) omsett med 3>2 g brom i eddikester til 2-brom-4'-klor-sulfonylacetofenon (smeltepunkt 111°C fra kloroform, yC=0 1700 cm<-1>) og dette stoff ble uten videre isolering bragt til å reagere med 2,1 g 1,3-dimetylthiaurinstoff

i 50 ml aceton på tilsvarende måte som i eksempel lb). Blandingen omrøres i JO minutter ved JO - 35°C, avkjøles til 10°C og 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid filtreres. Fargeløse krystaller, smeltepunkt l62°C (dekomponering).

b) 4,4 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid tilføres porsjonsvis

under omrøring til JO ml 8 prosentig metanolisk ammoniakkopp-løsning. Blandingen hensettes over natten ved værelsestemperatur, hvoretter utfellingen av 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol frafiltreres og ble vasket flere ganger med vann. Fargeløse krystaller, smeltepunkt l88°C (dekomponering), V<*>C=N 1620 cm"<1>.

c) 10 g pulverisert 4=(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid oppløses

under omrøring i 500 ml vann våd 5°°c > tilsettes 100 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og omrøres kraftig i 2 timer ved 5 til 10°C hvoretter 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol frafiltreres og det vaskes flere ganger med vann. Smeltepunkt 187 - l88°C (dekomponering).

Eksempel 3

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- hydroklorid a) 20 g 4'-kl°r-3,-sulfam°yl-diazoacetofenon tilføres under avkjøling og omrøring porsjonsvis til 200 ml dietylenglycoldimetyleter. 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon (smeltepunkt 179°C) utfelles med 1 liter isvann.

5,3 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon suspenderes i 35 ml metanol og den tilsettes 2,1 g 1,3-dimetylthiourinstoff. Blandingen omrøres i JO minutter ved 40°C, avkjøles til 5°C hvoretter 4-(4-kl°r-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydroklorid frafiltreres.

b) 3 S 4'-klor-3,-sulfamoyl-2-hydroksyacetofenon kokes under tilbakeløp i JO ml thionylklorid i 2 timer hvoretter thionylkloriden avdestilleres. Residuet behandles med 20 ml 80prosentig metanol under avkjøling (heftig reaksjon) hvoretter løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og residuet bringes uten isolering av 2,4,-ciiklor-3,-sulfamoyl-acetofenon i 20 ml aceton til reaksjon med 1,7 g 1,3-dimetylthiourinstoff analogt med eksempel 3a)•

4_(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrklorid utfelles som en bunnfelling og frafiltreres.

c) 10 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3l,3-thiazolidin-4-ol oppslemmes i ^ 0 ml etanol og 15 prosentig

etanolisk saltsyreoppløsning tilsettes raskt dråpevis under om-røring og isasrkjøling til sterk sur reaksjon mot indikatorpapir hvorunder reaksjonstemperaturen ikke får overskride 30°C. Etter en kort oppklaring av reaksjonsblandingen utskilles 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydroklorid. Blandingen omføres i ytterligere 10 minutter, tilsettes JO ml eddikester, omrøres i ytterligere 15 minutter ved værelsestemperatur hvoretter de fargeløse krystaller frafiltreres. Smeltepunkt 210°C (dekomponering).

Eksempel 4

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- p- toluolsulf onat

1>5 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol oppslemmet i 10 ml etanol tilsettes 1 g p-toluolsulfonsyre. Den klare oppløsningen overhelles i 60 ml diisopropyleter og den tilveiebragte olje bringes til krystallisering fra dietyleter.

Fargeløst produkt, dekomponering fra 94°C•

Eksempel 5

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- metansulfonat

i»5 g 4-(4-klor-3-sui^am°y1feny1)-3-me5'ty:i--2-me'ty1-imino-l,3-thiazolidin-4-ol i 10 ml etanol tilsettes 0,5 g metansulfonsyre og de fargeløse krystaller frafiltreres etter omrøring i 3 timer. Smeltepunkt l68°C (dekomponering).

Eksempel 6

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- amidosulfonat

Fra 4,5 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol og 1,5 g oppmalt amidosulfonsyre i ' JO ml etanol tilveiebringes etter 1 time ved 50°C etterfulgt av omrøring i 10 timer ved værelsestemperatur det ønskede salt i form av farge-løse krystaller med smeltepunkt 171°C.

Eksempel 7

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4- ol- formiat

På tilsvarende måte som i eksempel 5 tilveiebringes fra 1,5 g 4-(4_klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl—2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol og 0,25 g maursyre det ønskede formiat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 154°G (dekomponering).

Eksempel 8

4-{4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3~metyl-2-metylimino-1,3-thi azolidin-4- ol- lactat

1,5 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol i 10 ml etanol tilsettes 0,7 g melkesyre, omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur og felles med diisopropyleter. Etter avdekantering av oppløsningsmidlet, oppløses oljen i vann og underkastes frysetørkning. Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 120°C, ^C=N I63O cm"<1>.

Eksempel 9

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- maleinat

1,5 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol i 10 ml etanol omrøres med 0,7 g maleinsyre i 1 time ved værelsestemperatur, det ønskede salt felles med 50 ml diisopropyleter og bringes til krystallisering fra en frisk blanding av diisopropyleter/eddikester. Fargeløse krystaller, smeltepunkt l67°C (dekomponering).

Eksempel 10 o

4-(4-klor-3~sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- citrat

1,5 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol omsettes med 1 g oppmalt sitronsyre og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 8.

Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 130°C,

V<>>C=N 1620 cm"<1.>

Eksempel 11

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin 4- ol- salicylat

1,5 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol omsettes og bearbeides med 0,7 g salicylsyre på tilsvarende måte som i eksempel 8. Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 131 C, ^C==N 1620 cm" .

Eksempel 12

3- etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4- ol- hydrobromid

6,2 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon i 40 ml

metanol tilsettes 2,2 g oppmalt 1,3-dietyl-thiourinstoff, omrøres i 10 minutter ved 40°C og 3 timer ved værelsestemperatur og saltet felles ved tilsats av dietyleter. Etter avdekantering av oppløs-ningsmidlet bringes det oljeaktige produkt til krystallisasjon fra 30 - 40°C varm diisopropyleter.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 203°C (dekomponering).

Eksempel 13

3- etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4- ol- hydroklorid

a) 5>2 g 2,4'-diklorT3'-sulfamoylacetofenon omsettes på tilfeilsvarende måte som i eksempel 12, sluttproduktet felles med

dieflyetyleter og krystalliseres fra eddiksyreetylester. Ved omfelling fra 1 del metanol (aktivt kull) og 3 deler eddiksyreetylester tilveiebringes fargeløse krystaller med smeltepunkt 177°C (dekomponering).

b) 17 g 3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid oppslemmes i 100 ml metanol

og oppvarmes kort til kokning etter tilsats av 10 ml trietylamin. Løsningsmidlet fradestilleres under redusert trykk, residuet tilsettes 150 ml vann og ekstraheres med 200 ml eddiksyreetylester. Etter tørkning av den organiske fase over natriumsulfat, fradestilleres løsningsmidlet under redusert trykk. Residuet oppløses i 100 ml aceton, blandingen surgjøres med 15 prosentig etanolisk HC1 og det oljeaktige bunnfall av sluttproduktet bringes til krystallisasjon fra 40°C varm aceton. Smeltepunkt 177°C (dekomponering).

Eksempel 14-3- etyl-2-etylimino-4-( 4-kl°r-3-sulfamoylfenyl)-5-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,6 g 4,-klor-3,-sul;famoyl-ProPio:ferion omsettes med

1 ml brom på tilsvarende måte som i eksempel la) og løsningsmidlet fradestilleres under redusert trykk. Det oljeaktige residuum som består av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylpropiofenon oppløses uten videre rensning i $ 0 ml etanol, omrøres etter tilsats av 2,6 g 1,3-dietylthiourinstoff i 2 timer ved værelsestemperatur hvoretter blandingen hensettes natten over. Sluttproduktet utfelles deretter med eter, løsningsmidlet avdekanteres, det oljeaktige residuum oppløses i vann og underkastes frysetørkning. Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 140°C,

<V>>C=N I6l0 cm"<1>.

Eksempel 15

5-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l, J-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 6,1 g 4<*->klor-3'-sulfamoyl-butyrofenon i 100 ml eddiksyreetylester omsettes med 3>^5 6 brom på tilsvarende

måte som i eksempel la), løsningsmidlet fradestilleres under redusert trykk og 2-brom-4f-klor-3'-sulfamoyl-butyrofenon som blir igjen som en oljeaktig residuum krystalliseres fra litt diisopropyleter.

Smeltepunkt 59°C.

b) 5»6 g 2-brom-4<*->klor-3'-sulfamoyl-butyrofenon °g l,7g 1,3-dimetylthiourinstoff oppvarmes i 50 ml metanol i 10

minutter til 40°C og omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Utfelling foretas med diisopropyleter og det oljeaktige sluttprodukt krystalliseres fra dietyleter.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 98°C,

VC=N 1620 cm"<1>.

Eksempel 16

_-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-propyl-2-propylimino-l,3-thiazolidin-4- ol- hydroklorid

5.3 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 3,2 g oppmalt 1,3-dipropylthiourinstoff i 45 ml metanol oppvarmes i 5 minutter til 50 C og omrøres i JO minutter ved værelsestemperatur.

Etter at reaksjonsblandingen er overhelt i 120 ml dietyleter tilveiebringes sluttproduktet i form av en seig masse som raskt krystalliserer ved oppvarming i eter.

Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt 175°c (dekomponering).

Eksempel 17

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrdbromid

6,1 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon oppvarmes med 2,4 g l-metyl-3-isopropylthiourinstoff i 50 ml aceton i 10 minutter til 40°C, den utskilte olje bringes til krystallisasjon og krystallsuspensjonen omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt 195°C (dekomponering).

Eksempel 18

4-(4-kl°r-3-sulfam°y1f^y1)-2-isopropylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol 7 g oppmalt 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropyl-imino-3-metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid oppløses i 80 ml vann som er oppvarmet til 40°C og etter tilsats av en blanding av 60 ml mettet natriumkarbonatoppløsning og 100 ml vann ved 40°C omrøres reaksjonsblandingen i JO minutter. Etter avkjøling til værelsestemperatur, ekstraheres blandingen med 200 ml dietyleter, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fradestilleres under redusert trykk. Residuet oppløses i 40 ml diisopropyleter og sluttproduktet utfelles ved overhelling i 200 ml petroleter under omrøring.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 110 C,. ^q=jj l6l0 cm" .

Eksempel 19

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-3-metyl-l,3-thia-zolidin— 4- ol- hydroklorid

En oppløsning av 6 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin-4-ol i 30 ml eddiksyreetylester surgjøres ved dråpevis tilsats av 15 prosentig etanolisk saltsyre. Blandingen bringes til krystallisasjon, hensettes ved 0 C over natten hvoretter krystallene frafiltreres. Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt l86°C (dekomponering).

Eksempel 20

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-isopropyl-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,2 g 2,4'-diklor-3-sulfamoylacetofenon omsettes og bearbeides med 3>2 g 1,3-diisopropylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12.

Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt <_>91°C (dekomponering).

Eksempel 21

3-n-butyl-2-n-butylimino-4-(4-klbr-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thia-2olidin- 4- ol- hydrobromid

6,2 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon omsettes

med 3»8 g 1,3-di-n-butylthiourinstoff på tilsvarende måte som i eksempel 12 og sluttproduktet utfelles med diisopropyleter. Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 100°C,

\}c=sN 1615 cm"<1.>

Eksempel 22

3-n-butyl-2-n-butylimino-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-1,3-thiazolidin- 4- al- hydroklorid

5,2 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon omsettes med 3,8 g 1,3-di-n-butylthiourinstoff på tilsvarende måte som i eksempel 12 og sluttproduktet utfelles med diisopropyleter.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt l64°C (dekomponering).

Eksempel 23 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

6,2 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og

2,92 g l-etyl-3-isopropylthiourinstoff i 40 ml aceton oppvarmes til 40°C i 15 minutter og omrøres i ytterligere 3 timer ved værelsestemperatur hvoretter krystallene frafiltreres.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt l88°C (dekomponering) .

Eksempel 24

3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,5 6 3_etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropyl-imino-l , 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid oppløses i 30 ml varmt vann og tilsettes under omrøring til en oppløsning av 50 ml eddiksyreetylester og 20 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den

organiske fase fraskilles, tørkes over natriumsulfat og løsnings-midlet fjernes under redusert trykk. 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin-4-ol som blir igjen som en olje oppløses deretter i 15 ml etanol, tilsettes dråpevis under avkjøling 15 prosentig etanolisk saltsyre hvoretter sluttproduktet utfelles ved tilsats av diisopropyleter.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt 175°C (dekomponering) .

Eksempel 25

3- sec.-butyl-2-sec.-butylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5>3 g 2,4<*->diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 3,8 g 1,3-di-sec.-butylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 16, reaksjonsblandingen tilsettes en oppløsning av 40 ml dietyleter og 120 ml eddiksyreetylester og det fargeløse, krystallinske sluttprodukt f raf iltre>res etter omrøring i 4 timer ved værelsestemperaturer.

. Smeltepunkt l86°C (dekomponering).

Eksempel 26

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-isobutyl-2-isobutylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,3 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 3>8 g 1,3-diisobutylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som . angitt i eksempel 16 og bearbeides som angitt i eksempel 25. Fargeløst, krystallinsk sluttprodukt, smeltepunkt 176°C (dekomponering ).

Eksempel 27

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isobutylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin-4- ol- hydrobromid

6,2 g 4'-klor-3'-sulfamoyl-2-bromacetofenon og J, 0 g l-isobutyl-3-metylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det fargeløse sluttprodukt utfelles med 200 ml dietyleter.

Dekomponering fra 122 C, VC_N -620 cm .

Eksempel 28 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isobutylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol

8 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isobutylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid oppløses i JO ml vann og sluttproduktet utfelles ved tilsats til 20 ml mettet natrium-karbonatoppløsning under omrøring.

Fargeløst, amorft, fast stoff, c=N 1^15 cm<-1.>

Eksempel 29

2-sec.-butylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulf amoylacetof enon °6 2»19 g 1- sec.-butyl-3-metylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og krystallene frafiltreres. Smeltepunktll63°C (dekomponering).

Eksempel 30

2- sec.-butylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol 6 g 4-(4-kior-3-sui^^oyifeny1)-2-sec'-t)u't'yiimino-3- metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 28.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 99°C, \)C=N l6l0 cm"<1>.

Eksempel 31

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-n-hexyl-2-n-hexylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,2 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 4»8 g 1,3-di-n-hexylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og sluttproduktet utfelles med dietyleter og den gjenværende olje behandles med cyklohexan.

Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 75°C,

VC=N 1615 cm-<1.>

Eksempel 32

3- allyl-2-allylimino-4-(4-klor-3-s_lfamoylfenyl)-l,3-thiazolidin-4- ol- hydroklorid

5,2 g 2,4<*->diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,5 g 1,3-diallylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og sluttproduktet utfelles med diisopropyleter hvoretter den tilveiebragte olje omkrystalliseres fra dietyleter/ eddiksyreetylester (1:1).

Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt 158°C (dekomponering).

Eksempel 33

3-allyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-l,3-thia-. 20lidin- 4- ol- hydrobromid

6,2 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 3,l6 g l-allyl-3-isopropylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det.fargeløse, krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Smeltepunkt l80°C (dekomponering).

Eksempel 34

3-allyl-4-(4~klor-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklopropylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

6,2 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og J, l g l-allyl-3-cyklopropylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og bearbeides.

Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 30°C,

^C=N 1600 cm"<1>*

Eksempel 35

3- allyl-4-(4-klor-3-sul^am°ylfenyl)-2-cyklopropylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol

6,2 g gJ-allyl-4-(4-klor-3-sulf amoylf enyl)-2-cyklo-propylimino-l, 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 28.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt 140°C (dekomponering).

Eksempel 36 4- (4-kl°r-3-sulf s^oylfenyl)-2-cyklopropylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4>15 5 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon omsettes med 1,95 g l-cyklopropyl-3-metylthiourinstoff på tilsvarende måte som i eksempel 23 og det oljeaktige residuum omkrystalliseres fra diisopropyleter.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt 204°C (dekomponering).

Eksempel 37 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklopentylmetylimino-3-metyl-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4>7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon omsettes

med 2,6 g l-cyklopentylmetyl-3-metylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det fargeløse, krystallinske sluttprodukt frafiltreres. Smeltepunkt l89°C (dekomponering).

Eksempel 38

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklopentylmetylimino-3-metyl-1, 3- thiazolidin— 4- ol 6 g 4-(4-kl°r-3-siilf amoylf enyl) -2-cyklopentylmetyl-imino-3-metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med natriumbikarbonat på tilsvarende måte som angitt i eksempel 2c). Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 115°C, ^c=N 1^-L5 cm"<1.>

Eksempel 39

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklohexylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon omsettes med 2,6 g l-cyklohexyl-3-metylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det fargeløse, krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Smeltepunkt <_>78°C (dekomponering).

Eksempel 40

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklohexylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol 6 g 4-(4-kl°r-3-sul;f'amoylfeny-)-2-cyklohexylimino-3- metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 28.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 106°C, V C=N l6l0 cm .

Eksempel 41

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklopropyl-2-cyklopropylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,2 g 2,4<*->diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 3,1 g 1,3-dicyklopropylthiourinstoff bringes til reaksjon på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og den fargeløse, krystallinske utfelling av sluttproduktet frafiltreres. Smeltepunkt 208°C (dekomponering).

Eksempel 42

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-2-cyklohexylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,2 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 4,8 g 1,3-dicyklohexylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12, sluttproduktet utfelles med 200 ml dietyleter og etter avdekantering av oppløsningsmidlet krystalliseres den gjenværende olje fra dietyleter.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt <_>77°C (fra acetonitril).

Eksempel 43

4-(4-klor-3-sulf amoylfenyl)-3-cyklooctyl-2-cyklooctylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,2 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 5,8 g 1,3-dicyklo-octylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 42•

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra ll8°C, VC=N 1600 cm"<1>.

Eksempel 44

3-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3*5»6-tetrahydroimidazo-[ 2, 1- b) thiazol- hydrobromid

6,2 g 2-brom-4<»->klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2 g oppmalt 2-imidazolidinthion omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og det krystallinske bunnfall av sluttproduktet frafiltreres.

Fargeløst, faSt stoff, dekomponering fra 100°C, ^C=N 1590 cm"<1.>

Eksempel 45

3-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo f3»2- a) pyrimidin- hydrobromid

6,2 g 2-brom-4f<->klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,4 g oppmalt 3,4,5>6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12, reaksjonsblandingen overhelles i 400 ml eddikester og den oljeaktige utfelling av sluttproduktet krystalliseres ved oppvarming til 50 - 60°C.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt 33O - 333°C (vannavspalting ved 210 - 220°C).

Eksempel 46

3-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[ 3. 2- a) pyrimidin- hvdr- fclorid

5,2 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,4 g oppmalt 3>4>5>6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12, reaksjonsblandingen utfelles med 200 ml dietyleter, løsningsmidlet avdekanteres og det oljeaktige sluttprodukt krystalliseres fra varm eddiksyreetylester. Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt l80°C (dekomponering) .

Eksempel 47

3-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-6,6-dimetyl-3-hydroksy-2,3,5,6-tetra-hydro- imidazo f2, 1- b] thiazol- hydrobromid

3,1 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon °g 1>3 g 4,4-dimetyl-2-imidazolidinthion i 15 ml metanol omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12. Utfelling foretas med 70 ml dietyleter og den oljeaktige utfelling bringes til krystallisasjon fra eddiksyreetylester ved.40 til 50°C.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt l64°C (dekomponering) .

Eksempel 48

3- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3~hydroksy-2,3~dihydro-5H-thiazolo-( 3, 2- b] chinazoling 3 g 3-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-bJchinazolin-hydrobromid behandles med vandig natriumbikarbonatoppløsning på tilsvarende måte som angitt i eksempel 2c) og de fargeløse krystallene frafiltreres.

Smeltepunkt l8l°C (dekomponering) (fra vann/metanol).

Eksempel 49

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-klorbenzylimino)-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromidr

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 3,1 g 1- (2-klorbenzyl)-3-metylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte aom angitt i eksempel 23 og det krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt l82°C (dekomponering).

Eksempel 50

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-klorbenzylimino)-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol 6 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-klorbenzylimino)-3-metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 2c).

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra II40C, ^C=N 1615 cm"<1>.

Eksempel 51

2- benzylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-l,3-thiazolidin-4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,7 g

1- benzyl-3-metylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og reaksjonsblandingen tilsettes under om-røring til 200 ml dietyleter. De hygroskopiske krystaller av 2- benzylimino-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobPomid frafiltreres raskt, oppløses i 70 ml vann og overføres til sluttproduktet ved den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 28.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 110°C, ^q=n l6l0 cm"<1.>

Eksempel 52

4_(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-mety1-2-(3,4-metylendioksybenzy1)-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 3>3^ g l-metyl-3~(3>4-metylendioksybenzyl)-thiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Smeltepunkt <_>45°C (dekomponering).

Eksempel 53

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-dimetylamino-4-hydroksy-l,3-thiazolidin- 2- N. N- dimetvLhydrazon- hydroklorid

5,2 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 3>2 g 1,1,5,5-tetrametylthiokarbohydrazid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og reaksjonsblandingen overhelles i dietyleter. Etter avdekantering av oppløsningsmidlet, bringes det oljeaktige sluttprodukt til krystallisasjon fra diisopropyleter.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 117°C (dekomponering).

Eksempel 54

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-4-hydroksy-l,3-thiazolidin- 2- N, N- dimetylhydrazon

4,7 g 2-brom-4<»->klor-3'-sulfamoylacetofenon og 3 g 4-cyklohexyl-l,l-dimetylthiosemikarbazid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23. Deretter utfelles 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-4-hydroksy-l,3-thiazolidin-2-N,N-dimetylhydrazon-hydrobromid med 200 ml dietyleter og de hygroskopiske krystaller frafiltreres raskt og oppløses i JO ml varmt vann. Sluttproduktet tilveiebringes ifølge eksempel 2c) gjennom behandling med mettet natriumbikarbonatoppløsning.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt 119°C (dekomponering) .

Eksempel 55

4_(4-klor-3-~ulfamoylfenyl)-3-dimetylamino-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,4 g 1,l-dimetyl-4-isopropylthiosemikarbazid omsettes ifølge"eksempel 23 og det krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l89°C (dekomponering).

Eksempel 56

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-4-hydroksy-3-metyl-l,3-thiazolidin-2- N, N- dimetylhydrazon- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2 g 1,1,4-trimetylthiosemikarbazid omsettes ifølge eksempel 23 og det krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 145°C (dekomponering).

Eksempel 57

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-furylmetylimino)-3-metyl-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,55 g l-(2-furylmetyl)-3-metylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og sluttproduktet utfelles ved tilsats av 100 ml dietyleter.

Fargeløst, krystallinsk, fast staff, smeltepunkt l68°C (dekomponering) .

Eksempel 58

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metoksypropylimino)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,19 g l-metyl-3-(2-metoksypropyl)-thiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt l67°C (dekomponering) .

Eksempel 59

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metoksypropylimino)-1, 3- thiazolidin- 4- ol

5 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metoksy-propylimino )-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 18 og sluttproduktet ekstraheres med 150 ml eddiksyreetylester. Etter at den organiske fase er tørket over natriumsulfat, avdestilleres løsningsmidlet under redusert trykk, det fast residuet tilsettes 40 ml diisopropyleter og de fargeløse krystaller frafiltreres.

Smeltepunkt -49°C (dekomponering).

Eksempel 60

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-pyridylmetylimino)-1,3-thiazolidin—- 4- oI- hydroklorid \

5,2 g 2,4'-diklor-3'-sulfamoylacetofenon og 3*5 _ l-metyl-3-(2-pyridylmetyl)-thiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og sluttproduktet felles under om-røring med 400 ml eddiksyreetylester.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 152°C (dekomponering),

\) e_N 1620 cm"<1>.

Eksempel 6l

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3-pyridylmetylimino)-1,3-thiazolidin- 4- ol

4,7 g 2-beom-4'-klor-3<»->sulfamoylacetofenon °g 2,7 g l-metyl-3-(3-Pyridylmetyl)-thiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 hvorunder 4-(4_klor-3-sulfamoylfenyl)-3pmetyl-2-(3-pyridylmetylimino)-l,3—thiazolidin-4-ol-hydrobromid utskilles i form av fargeløse hygroskopiske krystaller. Substansen filtreres raskt, overhelles i JO ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning under omrøring og sluttproduktet bringes deretter til krystallisasjon.

Lys gule krystaller med smeltepunkt l84°C (dekomponering).

Eksempel 62

3- allyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(3-pyridylmetylimino)-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 3 g l-allyl-3-(3-Pyridylmetyl)-thiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og sluttproduktet frafiltreres. Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 82°C, ^q_jj I6O5 cm"<1>.

Eksempel 63

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-2-(pyridylmetylimino-1. 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon °g 3>7 g l-cyklohexyl-3-(3—pyridylmetyl)-thiourinstoff omsettes på til-

svarende måte som angitt i eksempel 23. Sluttproduktet utskilles først som en olje og utkrystalliseres etter flere timers omrøring ved værelsestemperatur.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 140°C, dekomponering fra l65°C,

\fc=N 1600 cm"<1>.

Eksempel 64

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-2-(2-pyridylmetylimino)-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenong og 3»75

g l-cyklohexyl-3-(2-pyridyImetyl)-thiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og krystallene frafiltreres. Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt 249°C (dekomponering).

Eksempel 65

3- etyl-4-(4—klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-pyridylmetylimino)-1,3-thiazolidin- 4- ol

4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 3 g l-etyl-3-(2-pyridylmetyl)-thiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og reaksjonsblandingen tilsettes 150 ml dietyleter. Det krystallinske og hygroskopiske 3-etyl-4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-pyridylmetylimino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid som utskilles, frafiltreres raskt, oppløses i 50 ml vann og overføres til sluttproduktet på tilsvarende måte som angitt i eksempel 28.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 135 c> ^c=N 1^15 cm •

Eksempel 66

3- etyl-2-etylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4- ol- hydroklorid

a) 4- brom- 3- sulfamoylbenzoylklorid

10 g 4-brom-3-sulfamoylbenzosyre kokes under tilbake-løp i en blanding av 80 ml thionylklorid og 50 ml dioxan til HCl-utviklingen er avsluttet. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til 40 ml, tilsettes 200 ml petroleter hvoretter krystallene frafiltreres.

Smeltepunkt 138°C (dekomponering).

b) 4'- brom- 3'- sulfamoyl- 2- kloracetofenon

Ved de fremgangsmåter som er beskrevet i det etter-følgende må man ta de nødvendige sikkerhetsforanstaltninger ved omgang med N-nitroso-N-metylurinstoff og diazometan.

26 g nylig fremstilt N-nitroso-N-metylurinstoff tilføres mellom 0 og -5°C til en 2-faseblanding av 200 ml dietyleter (eller diisopropyleter) og 80 ml 40 prosentig vandig kaliumhydroksydoppløsning porsjonsvis under omrøring, den iskalde, eteriske diazometanoppløsning fraskilles i en skilletrakt og tørkes over litt fast kaliumhydroksyd ved

-10°C i løpet av 23timer. Den tørkede oppløsning av diazometan i dietyleter (eller diisopropyleter) avkjøles i en 3- halskolbe som er utstyrt med et røreverk, et te3Tmometer og et KOH-tørkerør til -5 til -10°C. I små porsjoner tilføres nå en suspensjon av 16,8 g 4-'brom-3-sulfamoylbenzoylklorid i 40 ml vannfri eddiksyreetylester, hvorunder temperaturen i

reaksjonsblandingen ikke får overskride +5°C. Etter tilsatsen a av 4-brom-3-sulfamoylbenzoylklorid omrøres i 10 minutter ved

+ 5°C og den lys gule, krystallinske utfelling av 4'-brom-3'-sulfamoyl-diazoacetofenon frafiltreres. Den tilveiebragte 4'-brom-3'-sulfamoyl-diazoacetofenon tilføres uten ytterligere rensning i små porsjoner under omrøring til en blanding av 30 ml dietylenglycoldimetyleter og 20 ml konsentrert HC1 (37 %)

som er avkjølt til 0°C. Etter at nitrdgenutviklingen er avsluttet, omrøres i ytterligere 10 minutter ved 0°C, reaksjonsblandingen tilsettes deretter I50 ml vann og etter henstand i 1 time ved 0°C frafiltreres den krystallinske utfelling av

41-brom-3'-sulfamoyl-2-klorac etofenon.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 152°C

c) 3-etyl-2-etylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylfenyl)-1,3"!-thiazolidin-4- ol- hydrbklorid

4,6 g 4'-brom-3'-sulfamoyl-2-kloracetofenon og 1,8 g oppmalt 1,3-dietylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og bearbeides.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 103°C,

\JC=N 1615 cm"<1>.

Eksempel 67

3- etyl-2-etylimino-4-(4-metyl—3~sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4- ol- hydroklorid

a) 4- metyl- 3- sulfamoylbenzoylklorid

10 g 4-metyl-3-sulfamoylbenzosyre kokes under til-bakeløp i 8 timer i 50 ml thionylklorid og reaksjonsblandingen hensettes over natten ved 0°C. Krystallene oppsamles på et glassfilter og vaskes med petroleter og diisopropyleter. Smeltepunkt l80°C (dekomponering).

b) 41- metyl- 3'- sulfamoyl- diazoacetofenon

12 g 4-metyl-3-sulfamoylhenzoylklorid omsettes med

diazometan i dietyleter som angitt i eksempel 66b) og den lys gule utfelling frafiltreres.

Smeltepunkt 1"] 60C (ddomponering).

c) 4»- metyl- 3'- sulfamoyl- 2- kloracetofenon

10 g 4*-metyl-3'-sulfamoyl-diazoacetofenon omsettes

med 37 prosentig HC1 i dietylenglycoldimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og bearbeides.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l66°C (fra isopropanol).

d) 3-etyl-2-etylimino-4-(4-metyl-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid 5 g 2-klor-4'-metyl-3'-sulfamoylacetofenon og 2,7 g 1,3-dietylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12. Etter tilsats av 200 ml di-sopropyleter dekanteres oppløsningsmidlet og det oljeaktige sluttprodukt bringes til krystallisasjon i eddiksyreetylester ved 40 til 50°C. Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt l60°C (dekomponering).

Eksempel 68

3-hydroksy-3-(4-metyl-3-sulfamoylfenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [ 3>2- a] pyrimidin- hydroklorid

5'g 2-klor-4'-metyl-3'-sulfamoylacetofenon og 2,35 g oppmalt 3>4y5>6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og bearbeides på tilsvarendenåmåte som angitt i eksempel 67d).

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 190°C (dekomponering).

Eksempel 69

3-isopropyl-2-isopropylimino-4-(4-metyl-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid 5 g 2-klor-4'-metyl-3'-sulfamoylacetofenon og 3,2 g 1,3-diisopropylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 67d).

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 152°C (dekomponering).

Eksempel 70

3-etyl-2-etylimino-4-(4-isopropyl-3~sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 4- isopropyl- 3- sulfamoylbenzosyre

10,3 6 4-isopropylbsnzosyre oppvarmes i 30»5 ml klor-sulfonsyre i 20 minutter til 100°C. Temperaturen økes deretter til 120°C og blandingen holdes på denne temperaturen til HC1-utviklingen er avsluttet. Deretter avkjøles blandingen til

10°C og tilsettes dråpevis under omrøring til 200 g is. Den krystallinske utfelling av 3-klorsulfonyl-4-isopropylbenzosyre frafiltreres, vaskes flere ganger med vann og det fremdeles fuktige produkt overføres i 80 ml 25 prosentig vandig ammoniakk-oppløsning hvorunder temperaturen ved ytre kjøling og omrøring holdes på under 25°C. Etter henstand over natten, oppvarmes reaksjonsblandingen i 2 timer til 80°C, og den varme blandingen omrøres i 15 .minutter etter tilsats av en teskje aktivt kull hvoretter kullet frafiltreres. Filtratet bringes ved hjelp av konsentrert HC1 til pHll, den krystallinske 4-isopropyl-3-sulfamoylbenzosyre frafiltreres og vaskes flere ganger med. vann.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 245°C (fra vann/etanol).

b) 4- isopropyl- 3- sulfamoylbenzoylklorid

5 g 4-isopropyl-3-sulfamoylbenzosyre kokes under

tilbakeløp i 50 ml thionylklorid inntil man har en fullstendig oppløsning og reaksjonsblandingen konsentreres deretter under redusert trykk til 25 ml. Etter henstand ved 0°C over natten, frafiltreres krystallene i et glassfilter og vaskes med petroleter.

Fargeløs substans, smeltepunkt 177°C.

c) 2- klor- 4'- isopropyl- 3'- sulfamoylacetofenon

13,5 g 4-isopropyl-3-sulfamoylbenzoylklorid omsettes

med diazometan i eter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) hvorunder 4'-isopropyl-3'-sulfamoyl-diazoacetofenon opp-løses og ikke utkrystalliseres. Man lar den tilveiebragte opp-løsning flyte over i en blanding av 200 ml dietylenglycol-dimetyleter og 100 ml konsentrert saltsyre under omrøring og

isavkjøling hvoretter løsningsmidlet i stor utstrekning avdestilleres under redusert trykk. Det oljeaktige residuum tilsettes 500 ml vann og ekstraheres med 200 ml eddiksyreetylester. Man tørker over natriumsulfat og destillerer av løs-ningsmidlet under redusert txjkk. Det oljeaktige residuum krystalliserer i løpet av 1 til 3 dager og tilsettes deretter xylol og filtreres.

Smeltepunkt 141°C.

d) 3-etyl-2-etylimino-4-(4-isopropyl-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydr__- orid

5,5 g 2-klor-4'-isopropyl-3'-sulfamoylacetofenon og

2,2 g 1,3-dietylthiourinstoff omsettes og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 96°C, ^c=N -^10 cm~ •

Eksempel 71

3-metyl-2-metylimino-4-(3-sulfamoylfenyl)-1,3-*i-azolidin-4-ol-hydroklorid

a) 3- sulfamoylbenzoyjcklorid

10 g oppmalt 3-sulfamoylbenzosyre omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 70b), thionylkloriden fradestilleres og residuet omkrystalliseres fra en blanding av petroleter og dietyleter (1:1).

Smeltepunkt 123°C.

b) 3'- sulfamoyl- diazoacetofenon

11 g 3-sulfamoylbenzoylklorid omsettes med diazometan

i dietyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b)

og krystallene frafiltreres.

Smeltepunkt 142°C.

c) 2- klor- 3T- sulfamoylacetofenon

9,5 g 3,--ulfamoyl-(iiazoacetofenon omsettes med 37

prosentig HC1 i dietylenglycoldimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og bearbeides. Fargeløse krystaller, smeltepunkt ll8°C (fra litt etanol).

d) 3-mety1-2-mety1imin°-4-(3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4- olThydroklorid

3,5 g 2-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 1,56 g oppmalt 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt

i eksempel 12 og sluttproduktet utfelles med en blanding av 1 del dietyleter og 2 deler eddiksyreetylester.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l84°C.

Eksempel 72

3-etyl-2-etylimino-4-(3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydroklorid

3.5 g 2-klor-3'-sulfamoylacetofenon og 2,1 g oppmalt 1,3-dietylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12. Deretter tilsetter man 150 ml diisopropyleter, løsningsmidlet dekanteres og det amorfe sluttprodukt omkrystalliseres fra eddiksyreetylester.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 80°C, ^c=N -^15 cm""<1>".

Eksempel 73

3-etyl-2 -etylimino-4- (4-klor-3-metylsulf amoylf enyl) -1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 4'- klor- 3'- metylsulfamoyl- diazoacetofenon

14 -g 4-klor-3-sulfamoylbenzoylklorid omsettes med

diazometan i dietyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og den krystallinske utfelling frafiltreres.

Lys gule krystaller, smeltepunkt <_>74°C (dekomponering).

b) 2, 4*- diklor- 3'- metylsulfamoylacetofenon

12 g 4f<->klor-3♦-metylsulfamoyl-diazoacetofenon omsettes med konsentrert HC1 i dietylenglycoldimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og bearbeides. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 153°C.

c) 3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5.6 g 2,4'-diklor-3,-metylsulfamoylacetofenon og 2,7 g 1,3-dietylthiourinstoff omsettaes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12. Etter tilsats av 100 ml diisopropyleter og

henstand i 1 time ved 0°C, avdekanteres løsningsmidlet og det oljeaktige sluttprodukt bringes til krystallisasjon i kokende dietyleter.

Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt l68°C (dekomponering).

Eksempel 74

3- etyl-2-etylimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-klorfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 3- n- butylsulfamoyl- 4- klorbenzoylklorid

29»4 g 3-n-Dutylsul;fanioyl-4-klorbenzosyre kokes

under tilbakeløp i 140 ml thionylklorid til man får en fullstendig oppløsning og til HCl-utviklingen er avsluttet (ca.

2 timer), hvoretter thionylkloriden fradestilleres under

redusert trykk og residuet bringes til krystallisasjon fra diisopropyleter.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 110°C.

b) 3*- n- butylsulfamoyl- 2, 4'- dikloracetofenon

17 g 3-n-butylsulfamoyl-4-klorbenzoylklorid omsettes

med diazometan i dietyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) hvorunder 3'-butylsulfamoyl-4f<->klor-diazoacetofenon forblir i oppløsning og ikke utskilles. Reaksjonsblandingen tilsettes konsentrert HC1 i dietylenglycoldimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 70c). Dietyl-eteren avdestilleres deretter under redusert trykk, restløs-ningen overhelles i 600 ml vann og de fargeløse krystaller

frafiltreres.

Smeltepunkt 89°C.

c) 3-etyl-2-etylimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-klorfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

6i4 g 3'-n-butylsulfamoyl-2,4'-dikloracetofenon og §>7 g oppmalt 1,3-dietylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12. Ved tilsats av 200 ml diisopropyleter utfelles det oljeaktige sluttprodukt og løsningsmidlet fradekanteres. Det amorfe residuum oppløses i 100 ml vann og underkastes frysetørking.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 130°C,

\f C=N 1620 cm"<1>.

Eksempel 75

4- ( 3-tert.-butylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 3- tert.- butylsulfamoyl- 4- klorbenzosyre

Til en blanding av 36,5 g (0,5 mol) tert.-butylamin og 2S0 ml etanol tilføres under omrøring og avkjøling i små porsjoner 25,5 g ( 0, 1 mol) 4-kl°r-3-kl°rsulfonylbenzosyre hvorunder reaksjonstemperaturen holdes ved ca. J0°C. Etter henstand over natten ved værelsestemperatur avdestilleres løsningsmidlet, residuet oppløses i ca. 200 ml vann, pH innstilles til 1 med konsentrert HC1 og krystallene frafiltreres. Smeltepunkt 250°C.

Ved tilsvarende fremgangsmåte og bearbeidelse tilveiebringes fra 0,1 mol 4-kl°r-3-klorsulfonylbenzosyre °g

b) 3- tert.- butylsulfamoyl- 4- klorbenzoylklorid

29 g tert.-butylsulfamoyl-4-klorbenzosyre omsettes

på tilsvarende måte som angitt i eksempel 74a) °g residuet omkrystalliseres fra petroleter etter at thionylkloriden er avdestillert.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 3" J°C.

c) 3'- tert.- butylsulfamoyl- 2, 4'- dikloracetofenon

l6 g 3-tert.-butylsulfamoyl-4-klorbenzoylklorid omsettes med en oppløsning av diazometan i diisopropyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b), hvorunder 3'-tert.-butylsulfamoyl-4'-klordiazoacetofenon utskilles tungt-løselig. Krystallene frafiltreres og overføres med konsentrert HC1 i dietylenglycoldimetyleter til 3'-tert.-butyl-2,4<*->diklor-acetof enong på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 159°C.

d) 4-(3~tert.-butylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-mety1-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

4>8 g 3<*->tert.-butylsulfamoyl-2,4'-dikloracetofenon og 1,5 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og sluttproduktet frafiltreres etter tilsats av JO ml eddiksyreetylester.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 288°C (dekomponering).

Eksempel 76

4-(4-klor-3-cyklopentylmetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- oI

8,8 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid tilsettes porsjonsvis ved 20°C til en omrørt blanding av 4 g cyklopentylmetylamin, 8 g trietylamin og 100 ml etanol og reaksjonsblandingen hensettes over natten. Løsningsmidlet fradestilleres under redusert trykk, og det amorfe sluttprodukt bringes til krystallisasjon fra 80 ml

vann.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 80°C, ^C=N -620 cm" .

Eksempel 77

4-(4-klor-3-P-dimetylaminoetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol 6 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 1,8 g p-dimetyl-aminoetylamin og 6 g trietylamin i 100 ml etanol på tilsvarende måte som angitt i eksempel jS og bearbeides. Det amorfe residuum behandles med vann og mettet natriumkarbonat-oppløsning.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 115°C, \?q_jj 1620 cm"<1.>

Eks empel 78

4-(4_klor-3-(2-metoksypropylsulf amoyl)-fenyl] -3-metyl-2-metylimino- 1, 3- thiazolidin- 4- ol

6.5 g 4-(4-klor-3-klorsulfanylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 5 g 2-metoksypropylamin i 100 ml etanol på tilsvarende måte som angitt i eksempel "] S og bearbeides.

Fargeløst, krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt <_>48°C (acetonitril/ aktivt kull).

Eksempel 79

4-(3-allylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol

8,7 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 1,5 g allylamin og 4 g trietylamin i 50 ml etanol på tilsvarende måte som angitt i eksempel 76" og bearbeides. Man avdekanterer og det amorfe sluttprodukt bringes til krystallisasjon fra dietyleter. Fargeløst, fast stoff, smeltepunkt 146°C (dekomponering).

Eksempel 80

4-(4-klor-3-cyklopropylsulfamoylfenyl)-3—metyl-2-metylimino-l, J-thiazolidin- 4- ol

6.6 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 1,5 g cyklopropylamin og 4 g trietylamin i 50 ml etanol på tilsvarende måte som angitt i eksempel "] S og bearbeides.

Lys gule krystaller, smeltepunkt l80°C (dekomponering).

Eksempel 8l

4-(4-klor-3-cyklohexylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

_) 4- klor- 3- cyklohexylsulfamoylbenzoylklorid

30 g 4-klor-3-cyklohexylsulfamoylbenzosyre omsettes med et thionylklorid på tilsvarende måte som angitt i eksempel 74a) og bearbeides etter avslutning av HCl-utviklingen på tilsvarende måte.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 119°C (fra diisopropyleter).

b) 2, 4*- diklor- 3'- cyklohexylsulfamoylacetofenon

17 g 4-klor-3-cyklohexylsulfamoylbenzoylklorid omsettes

med en oppløsning av diazometan i diisopropyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) hvorunder 4'-klor-3'-cyklo-hexylsulf amoyl-diazoacetofenon utskilles tungtløselig. Krystallene frafiltreres og overføres med konsentrert HC1 i dietylenglycoldimetyleter til 2,4'-diklor-3'-cyklohexylsulfamoyl-acetof enongpå. tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 117°C.

c) 4-(4-klor-3-cyklohexylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid 5 g 2,4'-diklor-3'-cyklohexylsulfamoylacetofenongom-settes med 1,7 g 1,3-dimetylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23» Reaksjonsblandingen tilsettes JO ml eddiksyreetylester og sluttproduktet frafiltreres.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 26l°C (dekomponering).

Eksempel 82

4-(4-klor-3-cyklooctylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4-ol- hydroklorid

a) 4- klor- 3- cyklooctylsulfamoylbenzoylklorid

25»5 g 4-klor-3-klorsulfonylbenzosyre omsettes med

45 g cyklooctylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel

75a) og bearbeides. Den tilveiebragte krystallinske 4-klor-3-cyklooctylsulfamoylbenzosyre tørkes og omsettes uten videre rensning i thionylklorid på tilsvarende måte som angitt i eksempel 74a)..

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 134°C.

b) 2, 4'- diklor- 3'- cyklooc tylsulfamoylac etofenon

l8 g 4-klor-3-cyklooctylsulfamoylbenzoylklorid

omsettes med en oppløsning av diazometan i diisopropyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b), hvorunder 4'-klor-3'-cyklooctylsulfamoyl-diazoacetofenon forblir i løsning og ikke utskilles. Reaksjonsblandingen omsettes med konsentrert HC1 i dietylenglycoldimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 70c), opparbeides på tilsvarende måte og 2,4'-diklor-3'-cyklooctylsulfamoylacetofenon tilveiebringes som en fargeløs, lys gul, viskøs olje.

c) 4-(4-klor-3-cyklooctylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,2 g 2,4'-diklor-3'-cyklooctylsulfamoylacetofenon og 1,8 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen 30 ml eddiksyreetylester og sluttproduktet frafiltreres. Fargeløse krystaller, smeltepunkt _92°C (dekomponering).

Eksempel 83

4-(4-klor-3~fenylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-m«tylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 4'- klor- 3'- fenylsulfamoylacetofenon

12,6 g 4'-klor-3'-klorsulfanylacetofenon tilføres

under omrøring til en blanding av 5>6 g anilin, 7»5 g trietylamin og 100 ml dioxan. Blandingen hensettes over natten ved 20°C, oppvarmes deretter under omrøring i 30 minutter til 60°C hvoretter det utskilte trietylamin-hydroklorid frafiltreres. Filtratet inndampes under redusert trykk, og residuet bringes til krystallisasjon fra vann.

Fargeløse krystaller (fra isopropanol/aktivt kull), smeltepunkt 142°C.

b) 2- brom- 4'- klor- 3'- fenylsulfamoylacetofenong

8,8 g kopper-II-bromid i finpulijerisert form oppvarmes

til kokning i 75 ml eddiksyreetylester hvoretter den kraftig om-rørte suspensjon tilføres en oppløsning av 6,3 g 4*-klor-3*--fenylsulfamoylacetofenon i 75 ml kloroform. Blandingen kokes så. lenge under tilbakeløp og under bibehold av intens omrøring til det svarte kopper-II-bromid er forsvunnet og er overført

i fargeløst kopper-I-bromid (ca. 6 timer). Det fargeløse kopperbromid frafiltreres og løsningsmidlet fordampes under redusert trykk.

Fargeløse krystaller (fra isopropanol/aktivt kull), smeltepunkt 154°C.

c) 4-(4-klor-3-fenylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

5,2 g 2-brom-4<*->klor-3'-fenylsulfamoylacetofenon °S 1,5 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det utfelte sluttprodukt frafiltreres. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 82°C (dekomponering).

E ksempel 84

4<_>(3_benzhydrylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol

6,5 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 2,7 g benz-hydrylamin og 4 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel "] 6 og bearbeides.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 103°C, ^C=N 1620 cm"1.

Eksempel 85

4-(4-klor-3-P-fenetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 4- klor- 3- P- fenetylsulfamoylbenzoylklorid

30 g 4-klor-3-P-fenetylsulfamoylbenzosyre omsettes

i 200 ml thionylklorid på tilsvarende måte som angitt i eksempel 74a) og bearbeides.

Smeltepunkt 112°C.

b) 4'- klor- 3'- g- fenetylsulfamoyl- diazoacetofenon

l8 g 4-klor-3-P-fenetylsulfamoylbenzoylklorid omsettes med diazometan i dietyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og den krystallinske utfelling frafiltreres.

Smeltepunkt 128°C (dekomponering).

c) 2, 4' - diklor- 3'- P- fenetylsulfamoylacetofenonr.

15 g 4'-klor-3'-P-fenetylsulfamoyl-diazoacetofenon

omsettes med 50 ml konsentrert HC1 i 100 ml dietylenglycol-dimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og

bearbeides.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 127°C.

d) 4-(4-klor~3-B-fenetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- A- ol- hydroklorid

5,5 g 2,4'-diklor-3'-P-fenetylsulfamoylacetofenon omsettes med 1,5 g 1,3-dimetylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og krystallene frafiltreres. Smeltepunkt 155°C.

Eksempel 86

4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 4'- klor- 3'- o- klorbenzylsulfamoylacetofenon

25,5 g 4,-kl°r-3,-klors'ulfonylacetofenon omsettes med 16 g o-klorbenzylamin og 25>5 g trietylamin og abearbeides.

Fargeløse krystaller fra isopropanol (aktivt kull), smeltepunkt 102°C.

b) 4-(4-kior-3-°-klorDenzyisulfamoyifeny^ 1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

7,2 g 4'-klor-3'-o-klorbenzylsulfamoylacetofenon omsettes med 32 g brom på tilsvarende måte som angitt i eksempel la) og løsningsmidlet fradestilleres. Det tilveiebragte 2-brom-4'-klor-3'-o-klorbenzylacetofenon omsettes uten ytterligere rensning med 2,3 g 1,3-dimetylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og bearbeides. Fargeløse krystaller, smeltepunkt l65°C (dekomponering).

Eksempel 87

4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin- 4- ol

a) 8,2 g 4-(4-kl°r-3-°-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid behandles med

vandig natriumbikarbonat på tilsvarende måte som angitt i eksempel 2c) og sluttproduktet filtreres.

Fargeløse kryfefealler, smeltepunkt l69°C.

b) 6,6 g 4-(4-klor-3-klorsulfonyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 2,6 g o-klorbenzylamin og 4 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel "jS og bearbeides. Det viskøse residuum som tilveiebringes i vann, bringes til krystallisasjon fra noe etanol. Fargeløse krystaller, smeltepunkt l68-l6°/°C.

Eksempel 88

4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid 8 g 4-(4-klor-3-°-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol omsettes med etanolisk HC1-oppløsning på tilsvarende måte som angitt i eksempel Jc) og sluttproduktet utfelles gjennom tilsats av eddiksyreetylester. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 170°C (dekomponering).

Eksempel 89

3- etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 4- klor- 3- o- klorbenzylsulfamoylbenzoylklorid

30 g 4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylbenzosyre omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 74-) og residuet bringes til krystallisasjon fra petroleter etter at thionylkloridet er avdestillert.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 125-127°C.

b) 2, 4*- diklor- 3'- o- klorbenzylsulfamoylacetofenon

19 g 4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylbenzoylklorid

omsettes med diazometan i dietyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b), hvorunder 4<*->klor-3'-o-klorbenzyl-sulfamoyl-diazoacetofenon forbilr i oppløsning og ikke utskilles. Reaksjonsblandingen tilsettes konsentrert HC1 i dietylenglykoldimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 70c) og bearbeides på tilsvarende måte. Det oljeaktige residuum krystalliserer i løpet av 1-3 dager. Omkry-stallisering fra diisopropyleter hvoretter krystallene frafiltreres.

Smeltepunkt 94°C.

c) 3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

7,8 g 2,4'-diklor-3'-o-klorbenzylsulfamoylacetofenon og 2,5 g 1,3-dietylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12 og bearbeides.

Fargeløse krystaller, dekomponering fra 94 C, ^Q-fj 1615 cm Eksempel 90

4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-propyl-2-propylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

7,2 g 4'-klor-3'-o-klorbenzylsulfamoylacetofenon omsettes med 3,2 g brom på tilsvarende måte som angitt i eksempel la) og løsningsmidlet fradestilleres. Den tilveiebragte 2-brom-4'-klor-3'-o-klorbenzylacetofenon omsettes uten videre rensing med 3 g 1,3-dipropylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og sluttproduktet frafiltreres.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt <_>93-194°C (dekomponering).

Eksempel 91

4-(4-klor-3-o-kbrbenzylsulfamoylfenyl)-3-propyl-2-propylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid 9 g 4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-propyl-2-propylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 4 g trietylamin i 250 ml metanol, omrøres i 1 time ved værelsestemperatur hvoretter løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Residuet tas opp i 100 ml vann og 4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfa-moylfenyl)-3-propyl-2-propylimino-l,3-thiazolidin-4-ol ekstraheres med 100 ml eddiksyreetylester. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk og residuet oppløses i 30 ml etanol. Blandingen surgjøres med 15 prosentig etanolisk saltsyre og sluttproduktet utfelles med dietyleter.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l67°C.

Eksempel 92

.4- [4-klor-3-(2,4-dimetoksybenzylsulfamoyl)-fenyl) -3-metyl-2-metylimino- 1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

8,8 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 5 g trietylamin og 3»5 g 2,4-dimetoksybenzylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel 76 og bearbeides. Etter behandling med vann ekstraheres det amorfe 4-(4-klor-3-(2,4-dimetoksybenzylsulfamoyl)-f enylj -3 -metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-med 70 ml eddiksyreetylester, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet sur-gjøres med etanolisk HC1 (15 prosentig). Det amorfe, utskilte sluttprodukt omkrystalliseres fra isopropanol.

Smeltepunkt l63°C (dekomponering).

Eksempel 93

4-[4-klor-3-(3,4-metylendioksybenzylsulfamoyl)-fenyl)-3-metyl-2- metylimino- l, 3- thiazolidin- 4- ol

6,5 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 2,4 g 3,4-metylendioksybenzylamin og 3,5 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel 76 og bearbeides.

Fargeløse krystaller fra isopropanol, smeltepunkt 131-13-°C (dekomponering).

Eksempel 94

4-(4-klor-3-(2-furylmetylsulfamoyl)-fenyl) -3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol

6,5 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 1>5 g 2-furyl-metylamin og 3»5 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel fS og bearbeides.

Smeltepunkt 154°C (dekomponering).

Eksempel 95

4-[4-klor-3-(2-picolylsulfamoyl)-fenyl) -3-metyl-2-metylimino-l, 3- thiazolidin- 4- ol

8,8 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 3,0 g 2- picolylamin og 5 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel 76 og det krystallinske, utskilte sluttprodukt*filtreres.

Smeltepunkt l66°C (dekomponering).

Eksempel 96 4-(4-klor-3-(3-P-colylsulfamoyl)-fenyl) -3-metyl-2-metylimino-1. 3- thiazolidin- 4- ol

8,8 g 4-(4>-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-mety 1-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 3,0 g 3- picolylamin og 5 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel 76, løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk og residuet tas opp i 70 ml vann. Man ekstraherer 3 ganger med 60 ml eddiksyreetylester, tørker de organiske faser over natrium-sulf at pg fordamper løsnin<g>smidlet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra diisopropyleter.

Smeltepunkt 152-153°C.

Eksempel 97

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 4'- klor- 3'- dimetylsulfamoylacetofenon

I en omrørt blanding av 10 ml.40 prosentig dimetyl-aminløsning og 60 ml metanol tilføres porsjonsvis 5,1 g 4'-klor-3'-klorsulfonylacetofenon, hvorunder reaksjonstemperaturen ikke får overskride J0°C. Blandingen omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur og 15 minutter ved 60°C. Etter avkjøling overhelles reaksjonsblandingen i 200 ml vann og krystallene frafiltreres. Smeltepunkt 108°C.

b) 2- brom- 4'- klor- 3'- dimetylsulfamoylacetofenon

7,9 g 4f<->klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon omsettes

med 4,8 g brom på tilsvarende måte som angitt i eksempel la) og bearbeides.

Fargeløse krystaller fra isopropanol, smeltepunkt 98°C.

c) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

cl) 6,8 g 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon og 2,2 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og sluttproduktet utfelles ved tilsats av 20 ml eddiksyreetylester.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l6l°C.

c2) Til en oppløsning av 6,4 g 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon i 28 ml metanol tilsettes dråpevis ved en reaksjonstemperatur på 5°C en oppløsning av 0,6 g natriumborhydrid i 5 ml metanol og blandingen omrøres deretter i 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen sur-gjøres under avkjøling (+5°C) med 2n HC1 og løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Etter tilsats av 70 ml vann ekstraherer med med 200 ml dietyleter, tørket den organiske fase over natriumsulfat, avdestillerer løsnings-midlet og tilveiebringer på denne måte 2-brom-l-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)etanol som en lysgul til fargeløs olje.

'■.;„•) 03) 6,4 g 2-brom-l-(4-klor-3-dimetylsulf amoylf enyl)-etanol omsettes med 2,1 g 1,3-dimetylthiourinstoff på tilsvarende

måte som angitt i eksempel 23 og 2-(4-klor-3-dimetylsulfa-moylfenyl)-2-hydroksyetyl-N,N'-dimetylisothiuronium-bromid utfelles med 200 ml diisopropyleter. De sterkt hygroskopiske krystallene (V^q^ 1620 cm""1 i kloroform) frafil-

ers treres raskt og oppbevares i eksikator.

c4) 4,5 g 2-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-hydroksyetyl-N,N'-dimetylisothiuronium-bromid oppløses i 200 ml metylenklorid og omrøres etter tilsats av 40 g aktivt mangandi-oksyd i JO timer ved værelsestemperatur. Den uorganiske utfelling fradestilleres og løsningsmidlet fradestilleres under redusert trykk. Det amorfe residuum av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid bringes til krystallisasjon i 40°C under varm eddiksyreetylester.

Eksempel 98

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- metylimino- l, J - thiazolidin- 4- ol

9,4 g 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 2c) og den amorfe utfelling av sluttproduktet bringes til krystallisasjon fra kokende diisopropyleter.

Fargeløse krystaller fra eddiksyrebutylester, smeltepunkt 157-158°C.

Eksempel 99

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l, J-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 12 g 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol omsettes på tilsvarende måte

som angitt i eksempel 3C) °g bearbeides.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l69°C (dekomponering).

b) 5,2 g 4-klor-3-dimetylsulfamoylacetofenon omrøres i en blanding av 100 ml vannfritt tetraklorkullstoff og 2,6 g

sulfurylklorid uten tilgang på luftfuktighet i 2 timer ved værelsestempetratur og kokes deretter under tilbakeløp i 6 timer. Løsningsmidlet fradestilleres, residuet tilsettes isvann og 2,4'-diklor-3<»>-dimetylsulfamoylacetofenon ekstraheres med 100 ml eddiksyreetylester. Etter at den organiske fase er tørket over

natriumsulfat, avdestilleres løsningsmidlet og residuet omsettes med 2,0 g lg-dimetylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 hvoretter det krystallinske 4-(4-klor-3- dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4- ol-hydroklorid frafiltreres.

Eksempel 100

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- metylsulfonat

a) 4- klor- 3- dimetylsulfamoylbenzoylklorid

26,4 g 4-klor-3-dimetylsulfamoylbenzosyre omsettes

på tilsvarende måte som angitt i eksempel 74-) °g bearbeides. Smeltepunkt 103-105°C.

b) 4'- klor- 3'- dimetylsulfamoyl- diazoacetofenon

14,1 g 4_klor-3-dimetylsulfamoylbenzoylklorid omsettes med diazometan i dietyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og det krystallinske produkt frafiltreres.

Smeltepunkt 136-137°C (dekomponering).

c) Metansulfonsyre-(4'-klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon-2-yl)-ester

5 g 4,-klor-3'-dimetylsulfamoyl-diazoacetofenon til-føres porsjonsvis til 20 ml isavkjølt og omrørt metansulfonsyre og' omrøres i JO minutter ved værelsestemperatur. Blandingen tilsettes 100 ml vann og krystallene frafiltreres. Smeltepunkt ll6°C. d) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l, J-thiazolidin- 4- ol- me tylsulf onat 2 g metansulfonsyre-(4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetof enon-2-yl)-ester og 0,7 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det krystallinske, fargeløse sluttprodukt frafiltreres. Smeltepunkt l66°C (dekomponering).

Eksempel 101

3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

6,8 g 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon og 2,7 g 1,3-dietylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte

som angitt i eksempel 23 • Løsningsmidlet fradekanteres og den oljeaktige utfelling av sluttproduktet bringes til krystallisasjon fra frisk aceton.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 154°C, ^q_^ l6l0 cm" .

Eksempel 102

3- etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid 10 g 3-etyl-2-etylimino-4-(£-kTor-3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 2c) og den gule utfelling av 3-etyl-2petylimino-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4- ol frafiltreres raskt. Den tilveiebragte forbindelse behandles med etanolisk saltsyre på tilsvarende måte som angitt i eksempel 3c) og sluttproduktet utfelles ved tilsats av diisopropyleter. Løsningsmidlet fradekanteres, det amorfe residuum tilsettes 200 ml vann og den vandige oppløsning underkastes frysetørking. Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 134°C,

V C=N 1615 cm^<1.>

Eksempel 103

4-(4-klor-3-diB6tylsulfamoylfenyl)-3-propyl-2-propylimino-l, J-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

6,8 g 2-brom-4f<->klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon omsettes med 3»3 _ 1,3-dipropylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23. Etter tilsats av 200 ml dietyleter utskilles 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-propyl-2-propylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid som. en olje. Løsningsmidlet fradekanteres, produktet oppløses i JO ml vann, tilsettes JO ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og blandingen ekstraheres med 100 ml eddiksyreetylester. Etter tørking over natriumsulfat, avdestilleres løsningsmidlet under redusert trykk, det amorfe residuum oppløses i 3° ml etanol og surgjøres med etanolisk HC1. Løsningsmidlet avdestilleres, residuet oppløses i 40 ml vann og sluttproduktet tilveiebringes gjennom frysetørking.

Fargeløst, amorft, fast stoff, dekomponering fra 128°C,

V>C=N I615 cm"<1>.

Eksempel 104

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-2-cyklohexyl-imino- 1, 3- thiazolidin— 4- ol a) 4-'- klor- 3'- dimetylsulfamoylacetofenon- 2- thiol 1,34 g thioeddiksyre oppløses under en nitrogenatmosfære i 15 ml etanol og nøytraliseres ved dråpevis tilsats av 40 prosentig vandig kaliumhydroksydoppløsning. Deretter tilsettes oppløsningen 4,8 g 2-b8om-4'-klor-3<*->dimetyl-sulf amoylacetof enon og omrøres i JO minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen overføres i 100 ml vann og den krystallinske 2-acetylthio-4<*->klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetof enon frafiltreres.

Smeltepunkt 71°C.

Den tilveiebragte forbindelse overføres i 35 ml 5 prosentig vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen om-røres under en nitrogenatmosfære i 45 minutter ved værelsestemperatur. Løsningen innstilles på pH 1 med 2n saltsyre og sluttproduktet frafiltreres.

Lys gule krystaller fra etanol, smeltepunkt 93-95°C.

b) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cy__ohexyl-2-cyklohexyl-imino- 1, 3- thiazolidin- 4.- ol

Til en oppløsning av 2,9 g 4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-fenylacetofenon-2-thiol i 30 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes dråpevis uten tilgang på luftfuktighet en oppløsning av 2 g dicyklohexylkarbodiimid i 20 ml vannfri tetrahydrofuran, hvorunder reaksjonstemperaturen holdes mellom 10 og 15°C. Blandingen omrøres i 20 timer ved værelsestemperatur, løsnings-midlet fradestilleres under redusert trykk og residuet bringes til krystallisasjon i 4° ml vann.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 89°C, VC=N 1625 cm-<1>.

Eksempel 105

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-2-cyklohexylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

2,5 g 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cyklohexyl-2-cyklohexylimino-l,3-thiazolidin-4-ol oppløses i 10 ml metanol og pH innstilles på 3 gjennom dråpevis tilsats av 48 prosentig bromhydrogensyre. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk og det amorfe sluttprodukt bringes til krystallisasjon fra dietyleter.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 131°C (dekomponering).

Eksempel 106

3-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,5»6-tetrahydro-imidazo f2, 1- b) thiazol- hydrobromid

Til 3 g 2-brom-l-imidazolin i 50 ml isopropanol tilsettes 5,9 g 4'-klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenong-2-thiol og blandingen omrøres i 10 timer ved værelsestemperatur og i ytterligere 2 timer ved 35°c• Etter avkjøling utfelles sluttproduktet med 100 ml dietyleter og løsningsmidlet fradekanteres. Residuet omrøres i 4 timer i JO ml aceton ved værelsestemperatur og den

krystallinske utfelling frafiltreres.

Smeltepunkt 155°C (dekomponering).

Eksempel 107

3- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,5 >6-tetrahydro-imidazo ( 2 , 1- b] thiazol

7,3 g 3-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3> 5»6-tetrahydro-imidazo(2,1-b)thiazol-hydrobromid oppløses i 100 ml vann ved 35-40°C• Etter tilsats av en oppløsning av 6 g natriumbikarbonat i 200 ml vann omrøres blandingen i 15 minutter ved værelsestemperatur og sluttproduktet frafiltreres.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 154°G (dekomponering).

Eksempel 108

4- (4-klor-3-di»etylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l, J-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 4'- klor- 3'- dietylsulfaaroyl- diazoacetofenon

39 g 4-klor-3-dietylsulfamoylbenzosyre kokes under

tilbakeløp i 200 ml thionylklorid til HCl-utviklingen er avsluttet hvoretter thionylkloriden fradestilleres under redusert trykk. Dette gir 4-klor-3-dietylsulfamoylbenzoylklorid som en olys gule olje.

l6 g. av det tilveiebragte 4-klor-3-dietylsulfamoyl-benzoylklorid omsettes med diazometan i diisopropyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og den krystallinske 4'-klor-3'-dietylsulfamoyl-diazoacetofenon frafiltreres.

Lyst gule krystaller, smeltepunkt 120°C (dekomponering).

b) 3'- dietylsulfamoyl- 2, 4'- dikloraceto fenon

12 g 4'-klor-3'-dietylsulfamoyl-diazoacetofenon omsettes med konsentrert HC1 i dietylenglycoldimetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og bearbeides. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 6j- 6^ °C.

c) 4-(4-klor-3-dietylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

4>8 g 3'-dietylsulfamoyl-2,4'-dikloracetofenonf;og 1>5 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Smeltepunkt l6S°C (dekomponering).

Eksempel 109

4-(4~klor-3-diisopropylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 2, 4'- diklor- 3'- dipropylsulfamoylacetofenon

43 g 4-klor-3-dipropylsulfamoylbenzosyre omsettes og

bearbeides med thionylklorid på tilsvarende må&e som angitt i eksempel 108a). 17 g av 4-klor-3-dipropylsulfamoylbenzoylklorid som er tilveiebragt som en olje omsettes med diazometan i diisopropyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b), hvorunder 4'-klor-3'-dipropylsulfamoyl-diazoacetofenon forblir i løsning og ikke utkrystalliseres. Den eteriske løsning behandles med HC1 på tilsvarende måte som angitt i eksempel 70c) og bearbeides på tilsvarende, hvorunder 2,4'-diklor-3'-dipropyl-sulf amoylacetof enon tilveiebringes som et faargeløst, krystallinsk produkt (smeltepunkt 76°C).

b) 4-(4-klor-3-dipropylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

4,8 g 2,4'-diklor-3'-dipropylsulfamoylacetofenon og 1>5 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og bearbeides.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l66°C (dekomponering).

Eksempel 110

3-etyl-2-etylimino-4-(3-di-n-butylsulfamoyl-4-klorfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 3'- di- n- butylsulfamoyl- 2, 4'- dikloracetofenon

15 g 3-di-n-butylsulfamoyl-4-klorbenzosyre behandles og omsettes med thionylklorid på tilsvarende måte som angitt i eksempel 108a).

l8 g 3-di-n-butylsulfamoyl-4-klor-benzoylklorid som foreligger som en olje omsettes og bearbeides med diazometan og deretter med konsentrert HC1 i dietylen-glycoldimetyl-eter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 70c) hvorunder 3'-di-n-butylsulfamoyl-2,4'-dikloracetofenon tilveiebringes i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 7-°C

b) 3-etyl-2-etylimino-4-(3-di-n-butylsulfamoyl-4-klorfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydrokIorid

7,0 g 3'-di-n-butylsulfamoyl-2,4'-dikloracetofenon omsettes med 2,7 g 1,3-dietylthiourinstoff og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12. Fargeløst, fast.stoff, dekomponering fra 139°C, <V>C=N 1615 cm"<1.>

Eksempel 111

4-(4-klor-3-N-cyklohexyl-N-metylsulfamoylfenyl)r3-metyl-2-metylimino- 1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 2, 4*- diklor- 3'- N- cyklohexyl- N- metylsulfamo ylacetofenon

l6 g 4-klor-3-N-cyklohexyl-N-metylsulfamoylbenzosyre

omsettes og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 108a).

l8 g av 4-klor-3-N-cyklohexyl-N-metylsulfamoylbenzoyl-klorid som foreligger som en olje omsettes med diazometan i diisopropyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) og 4'-klor-3'-N-cyklohexyl-N-metylsulfamoyl-diazoacetofenon (smeltepunkt ll8°C) omdannes i 2,4'-diklor-3'-N-cyklohexyl-N-metylsulfamoylacetofenon på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b).

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 84-86°C.

b) 4-( 4-klor-3-N-cyklohexyl-N-metylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino- 1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,4 g 2,4'-diklor-3'-N-cyklohexyl-N-metylsulfamoyl-acetof enon og 1,6 g 1,3-dimetylthiourinstoff omsettes og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23. Fargeløse krystaller, smeltepunkt l64°C (dekomponering).

Eksempel 112 3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-N-piperidinosulfonylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 2, 4'- diklor- 3'- N- piperidinosulfonylacetofenon

15 g 4_klor-3-N-piperidinosulfonylbenzosyre overføres

i i 4-klor-3-N-piperidinosulfonylbenzoylkTorid på tilsvarende måte som angitt i eksempel 108a) og omsettes deretter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b) til 2,4'-diklor-3'-N-piperidino-sulf onylacetof enon .

Fargeløse krytstaller med smeltepunkt 134°C.

b) 3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-N-piperidinosulfonylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5,1 g 2,4'-diklor-3'-N-piperidinosulfonylacetofenon og 2,0 g 1,3-dietylthiourinstoff omsettes og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12. Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 110°C, ^c=N -^15 cm"<1>.

Eksempel 113

3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-N-morfolinosulfonylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 4- klor- 3- N- morfolinosulfonyl benzoylklorid

30,6 g 4-kl°r-3-N-morfolinosulfonylbenzosyre omsettes

og bearbeides på tilsvarende måte som angitt i eksempel 74a). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 120-122°C.

b) 2, 4'- diklor- 3'- N- morfolinosulfonylacetofenon

17 g 4-klpr-3-N-morfolinosulfonylbenzoylklorid omsettes over 4'-klor-3'-N-morfolinosulfonyl-diazoacetofenon (lys gule krystaller, smeltepunkt l86°C (dekomponering)) til 2,4'-diklor-3'-N-morfolinosulfonylacetofenon på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b).

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 130°C.

c) 3-etyl—2-etylimino-4-(4-klor-3-N-morfolinosulfonylfenyl)-1,3-thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

6,8 g 2,4'-diklor-3'-N-morfolinosulfonylacetofenon og 2,6 g dietylthiourinstoff omsettes på tilsvarende måte som angitt i eksempel 12, sluttproduktet utfelles med diisopropyleter og løsningsmidlet avdekanteres. Det amorfe residuum'oppløses i

100 ml vann og lyofiliseres.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 139°c> ^c=N ^15 cm"<1>.

E ksempel 114 4-(4-klor-3-N-metyl-N-fenylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid

a) 4'- klor- 3'- N- metyl- N- fenylsulfamoylacetofenon

6 g 4'-klor-3'-klorsulfonylacetofenon omsettes på

tilsvarende måte som angitt i eksempel 83a) og bearbeides. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 80-8l°C.

b) 2- brom- 4'- klor- 3'- N- metyl- N- fenylsulfamoylacetofenon

9,6 g 4'-klor-3<*->N-metyl-N-fenylsulfamoylacetofenon

i 150 ml kloroform omsettes med 14 g pulverisert kopper-II-bromid i 150 ml eddiksyreetyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 83b) og bearbeides.

Fargeløse krystaller fra n-butanol/aktivt kull, smeltepunkt 144-145°C

c) 4-(4-klor-3-N-metyl-N-fenylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino- 1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydrobromid 4 g 2-brom-4'-klor-3'-N-metyl-N-fenylifulfamoyl-acetof enon omsettes med 1,1 g 1,3-dimetylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og sluttproduktet utfelles med diisopropyleter.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 98 C, VC==N I63O cm" .

Eksempel 115

4-(3-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

a) 3'- N- benzyl- N- metylsulfamoyl- 2, 4'- dikloracetofenon

25,5 g 4-klor-3-klorsulfonylbenzosyre tilføres til en

omrørt blanding av j60 ml pyridin og 12,2 g N-metyl-N-benzyl-amin på en slik måte at reaksjonstemperaturen ikke overskrider 35°C. Blandingen omrøres i 20 timer ved værelsestemperatur, hvoretter løsningsmidlet avdestilleres. Residuet tas opp i 200 ml vann, innstilles til pH er lik 1 med 2n HC1 og utfellingen ekstraheres med 200 ml eddiksyreetylester. Etter tørkning av den organiske fase over natriumsulfat, avdestilleres løsningsmidlet, det amorfe residuum av 3-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-4-klorbenzosyre omsettes med thionylklorid på tilsvarende måte som angitt i eksempel 108a) og bearbeides på

tilsvarende måte. 3-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-4-klorbenzoylklorid som foreligger som en olje omsettes med diazometan i diisopropyleter på tilsvarende måte som angitt i eksempel 65b) og den krystallinske utfelling av 3'-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-4'-klor-diazoacetofenon (smeltepunkt 122°C dekomponering) over-føres til 3,_N-benzyl-N-metylsulfamoyl-2,4'-dikloracetofenon på tilsvarende måte som angitt i eksempel 66b).

Fargeløse krystaller med smeltepunkt 124°C.

b) 4-(3-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-metylimino- 1, 3- thiazolidin- 4- ol- hydroklorid

5>3 § 3'-n-benzyl-N-metylsulfamoyl-2,4'-dikloracetofenon omsettes med 1,3-dimetylthiourinstoff på tilsvarende måte som angitt i eksempel 23 og det krystallinske sluttprodukt frafiltreres.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt l60°C (dekomponering).

Eksempel 116

4-['4-klor-3-N-(2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl)-N-metylsulfamoyl-fenyl) - 3- metyl- 2- metylimino- l, 3- thiazolidin- 4- ol

4»3 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes med 4,3 g efedrin og 4,1 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel 76 og bearbeides. Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 134°C, VC==N 1620 cm""1.

Eksempel 117

4-[4-klor-3-N-(2-furylmetyl)-N-metylsulfamoylfenyl) -3-metyl-2-metylimino- 1, 3- thiazolidin-4-ol

4,4 g 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsettes og bearbeides med 1,6 g 2-furylmetyl-N-metylamin og 4 g trietylamin på tilsvarende måte som angitt i eksempel 76.

Fargeløst, fast stoff, dekomponering fra 158°C, 1625 cm"<1>.

Eksempel 118

3-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)~3-hydroksy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo [ 2, 1- b] thiazol- hydrobromid

a) 5- brom- 2- klora nilin

90 g 5-brom-2-klornitrobenzen i 500 ml metanol hydreres ved værelsestemperatur og under normåltrykk med Raney-

nikkel som katalysator og hydrogen.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 47°C

b) 5- brom- 2- klorbenz endimetylsulfonsyreamid

13»^ g 5-brom-2-kloranilin diazotiseres i 50 ml

konsentrert saltsyre ved 0 til 5°C med 4,7 S natriumnitrit i 10 ml vann. Den tilveiebragte oppløsning tilsettes en opp-løsning av 6,6 g natriumbisulfit og 1,5 g kopper-II-klorid-hydrat i 40 ml vann, blandingen omrøres i JO minutter, fortynnes med 100 ml vann og det krystallinske 5_Drom-2-klor-benzensulfonsyreklorid frafiltreres og dette overføres uten videre rensning i en blanding av JO ml etanol og 50 ml vandig konsentrert dimetylaminoppløsning. Etter henstand over natten fortynnes blandingen med vann og de fargeløse krystaller suges fra.

Smeltepunkt 87°C (fra diisopropyleter).

c) 3-(4-kl°r-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-hydroksy-2,3,5 >6-tetra-hydroimidazoC2, 1- bj thiazol- hydrobromid

Til en intenst omrørt oppløsning av 0,05 m°l butyl-litium i 150 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis uten surstofftilgang og luftfuktighet langsomt ved -45°C 14»9 g 5-hrom-2-klorbenzendimetylsulfonsyreamid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og blandingen omrøres i ytterligere 20 minutter ved -40°C. Til den tilveiebragte oppløsning av

4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyllitium tilsettes dråpevis i løpet av 60 minutter en oppløsning av 7 g 5,6-dihydroimidazo-(.2,1-b) thiazol-3-(2H)-on i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur og reaksjonsblandingen behandles munder isavkjøling med 25 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Bunnfallet frafiltreres, filtratet tørkes over magnesiumsulfat og behandles deretter med tørr

bromhydrogengass.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 153 til 155°C (dekomponering).

På tilsvarende måte som i eksempel 23 tilveiebringes i Eksempel 119

fra 4,9 g 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoylacetofenon og 1,8 g l-isopropyl-3-metylthiourinstoff

4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-3-metyl-l, J-thizolidin-4-ol-hydrobromid,

smeltepunkt 244°C (dekomponering),

Eksempel 120

fra 15,1 g 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon og 1,8 g l-isopropyl-3-metylthiourinstoff

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-3-metyl-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

smeltepunkt 24-°C (dekomponering),

Eksempel 121

fra 6 g 2-brom-3'-benzylsulfamoyl-4'-kloracetofenon og 2 g 1,3-dietylthiourinstoff

og etterfølgende felling med diisopropyleter

3-etyl-2-etylimino-4-(3-benzyl-sulfamoyl-4-klorfenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

smeltepunkt 114°C (dekomponering),

Eksempel 122

fra 6,3 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon

og 3>2 g l-etyl-3-isobutylthiourinstoff

3- etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isobutylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

smeltepunkt l87°C (dekomponering),

som overføres i 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-isobutyl-imino-l, 3-thiazolidin-4-ol (dekomponering fra 125°C) ved hjelp av natriumbikarbonatoppløsning på tilsvarende måte som i eksempel 28. Fra denne forbindelse får man i eter ved behandling med metanolisk saltsyre og etterfølgende krystallisasjon fra aceton det korresponderende J- etyl-/\.- (4-klor-3-sulf amoylf enyl) -2-isobutylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydroklorid,

smeltepunkt; 175°C (dekomponering) ,

Eksempel 123

fra 6,3 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon

og 2,6 g l-metyl-3-propargylthiourinstoff (smeltepunkt 65°C, fremstilt av 2,8 g propargylamin og 3,4 g metylsennepolje i 34 ml toluol) i nærvær av noe metanol

4- (4>-klor-3-sulf amoylf enyl) -3-metyl-2-propargyl-imino-l, 3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

Smeltepunkt l68°C (dekomponering),

Eksempel 124

fra 7>2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetofenon

og 2,1 g 1,3-dimetylthiourinstoff

4-(4-brom-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

Smeltepunkt l6°/0C (dekomponering) ,

(Fremstilling av 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetofenon:

5,35 g 3,-am:'-no-4,-bromacetofenon (smeltepunkg 113°C) diazotiseres i 500 ml halvkonsentrert saltsyre med 1,75 g natriumnitrit ved 0 til 5°C og tilsettes deretter etter Meerwein med 62 ml svbvel-dioksyd-mettet eddiksyreoppløsning og 2 g kopper-II-klorid-dihydrat. Etter tilsats av 62 ml vann tilveiebringes 4<*->brom-3'-klorsulfon-ylacetof enon (smeltepunk^ 107°C), som uten videre rensning over-føres i ca. 50 ml flytende ammoniakk. Etter fordampning av ammo-niakken og behandling med vann tilveiebringes 4'-brom-3'-sulfamoyl-acetof enon med smeltepunkt 161°C.

4,8 g 4'-brom-3'-sulfamoylacetofenon omsettes med 2,8 g brom på tilsvarende måte som i eksempel 12 og 2,4'-dibrom-3'-sulfamoyl-acetof enon omkrystalliseres fra isopropanol (smeltepunkt <_>79°C).)

Eksempel 125

fra 7»2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetofenon

°g 3)5 6 l-cyklohexyl-3-metylthiourinstoff

4-(4-brom-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklohexylimino-3-metyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

Smeltepunkt <_>72°C (dekomponering),

Eksempel 126

fra 7»2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetofenon

og 3 g l-etyl-3-isopropylthiourinstoff

og etterfølgende felling med diisopropyleter"

3-etyl-4-(4-brom)-3-sulfamoylfenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

(dekomponering fra 135°C),

Eksempel 127

fra 7,2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetofenon

og 3,2 g 1,3-diallylthiourinstoff

og etterfølgende felling med diisopropyleter

3-allyl-2-allylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazo-

lidin-4-ol-hydrobromid,

Smeltepunkt 156°C (dekomponering),

Eksempel 128

fra 3 g 2-brom-4'-fluor-3'-sulfamoylacetofenon

og lg 1,3-dimetylthiourinstoff

4-(4-fluor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

Smeltepunkt l64°C (dekomponering),

(Fremstilling av 2-brom-4<1->flubr-3'-sulfamoylacetofenon:

a) 39 g 4'-fluor-3'-nitroacetofenon (smeltepunkt 44°C) hydreres i 390 ml metanol ved 20 atmosfærer og 40°C i nærvær av Raney-nikkel til 3'-amino-4'-fluor-acetofenon (smeltepunkt J0°C). b) 4>9 g 3'_amin°-4t<->fluoracetofenon diazotiseres i 25 ml konsentrert saltsyre ved 0 til 5°C med en oppløsning av 2,3 g NaN02

i 5 ml vann og behandles med en løsning fremstilt av 2,7 g natriumbisulfit i 5 ml vann, 25 ml konsentrert saltsyre og 3'-klorsulfonyl-4'-fluoracetofenon som utfelles som en olje omsettes med 20 ml flyttende ammoniakk til 4'-fluor-3'-sulfamoylacetofenon (smeltepunkt 135°C fra iseddik).

c) 12,5 g 4'-fluor-3'-sulfamoylacetofenon omsettes med 9,2 g brom til 2-brom-4'-fluor-3'-sulfamoylacetofenon (smeltepunkt 125°C)

på tilsvarende måte som i eksempel 12.)

Eksempel 129

fra 3 g 2-brom-4'-fluor-3'-sulfamoylacetofenon

og 1,2 g l,3-di*etylthiourinstoff

3- etyl-2-etylimino-4-(4-fluor-3-sulfamoylfenyl)-1,3-thiazolidin-4- ol-hydrobromid,

(dekomponering fra 120°C),

Eksempel 130

fra 3,6 g 2-brom-4'-klor-3'-propylsulfamoylacetofenon og 1,1 g 1,3-dimetylthiourinstoff 4-(4-klor-3-propylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

(dekomponering fra 120°C),

(Fremstilling av 2-brom-4'-klor-3'-propylsulfamoylacetofenon:

a) 12,5 g 4'-klor-3'-klorsulfonylacetofenon i 150 ml etanol omsettes med 18 g n-propylamin og 4'-klor-3'-propylsulfamoylacetofenon

(smeltepunkt 115°C fra noe isopropanol) frafiltreres.

b) 13,8 g 4'-klor-3'-propylsulfamoylacetofenon omsettes med 8 g brom til 2-brom-4'-klor-3'-propylsulfamoylacetofenon (smeltepunkt 96°C fra isopropanol) på tilsvarende måte som i eksempel la).)

Eksempel 131

fra 6,2 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon

°g 3)8 g l-metyl-4,4-Pentametylenthiosemikarbazid (fremstilt fra metylisothiocyanat og N-aminohomopiperidin, smeltepunkt I92 C) 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-4-hydroksy-l,3-thiazolidin-2- on-N,N-pentametylenhydrazon-hydrobromid,

Smeltepunkt l65°C (dekomponering).

På tilsvarende måte som i eksempel 15b) tilveiebringes i Eksempel 132

fra 4>7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon

og 2,2 g l-etyl-3-cyklopropylthiourinstoff (smeltepunkt 106°C,

fremstilt fra-9 g etylisothiocyanat og 5,7 g cyklopropylamin i Toluol)

3- etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklopropylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

som oppløses i vann og som overføres til 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfa-moylfenyl)-2-cyklopropyliiir.no-l,3-thiazolidin-4-ol (smeltepunkt 125°C, dekomponering) med natriumbikarbonatoppløsning på tilsvarende måte som i eksempel 2c).

Eksempel 133

fra 4i7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon

og 2,8 g l-etyl-3-cyklohexylthiourinstoff

3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-cyklohexylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

som oppløsas i vann og som overføres i 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfa-moylfeny1)-2-cyklohexylimino-l,3-thiazolidin-4-ol (dekomponering fra 125°C) på tilsvarende måte som i eksempel 2c).

Eksempel 134

fra 4»7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon

og 2,8 g l-etyl-3-(2-metoksypropyl)-thiourinstoff 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-metoksypropylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_,

som oppløses i vann og som etter lyofilisering danner et fast stoff (dekomponering fra 120°C).

Eksempel 135

fra 4,7 g 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon

og 2,7 g l-etyl-3-(2-furylmetyl)-thiourinstoff

3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-furylmetylimino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

som overføres til 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-furyl-metylimino )-l,3-thiazolidin-4-ol (dekomponering fra 115°C) ved hjelp av vandig NaHCO^-oppløsning på tilsvarende måte som i eksempel 2c).

Eksempel 136

4_(4-klor-3-cyklopentylmetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- thiazolidin- 4- ol

6,7 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin-4-ol (eksempel 2) tilføres under omrøring til en blanding av.10 ml absolutt dimetylsulfoksyd og 1,2 g pulverisert kaliumhydroksyd under nitrogenatmosfære, hvorunder temperaturen ved ytre kjøling holdes på mellom 8 og 12°C. Under bibehold av kjølingen og omrøringen tilsettes dråpevis 3»3 g cyklo-pentylmetylbromid, blandingen omrøres i 10 timer ved værelsestemperatur og felles deretter med 100 ml vann. Man fradekanterer fra den oljeaktige utfelling, det amorfe produkt får størkrae^ved hjelp av 100 ml friskt vann, som avsuges og produktet vaskes flere ganger med vann.

Gulbrunt, fast stoff, dekomponering fra 7-°C,

IR-identitet med eksempel 76.

Eksempel 137

4-(4-klor-3-o-klorbenzylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-thiazolidin- 4- ol

6,7 g 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol (eksempel 2) oppslemmes under omrøring 1 67 ml absolutt metanol og tilsettes en frisk fremstilt oppløs-ning av 0,5 g natrium i 15 ml absolutt metanol. Under omrøring tilsettes dråpevis 4>1 g o-klor-benzylbromid ved +10°C og reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved værelsestemperatur og ytterligere 2 timer ved 38°C. Blandingen reduseres til sitt halve volum under redusert trykk, tilsettes til 100 ml omrørt vann, frafiltreres

og vaskes flere ganger med vann.

Fargeløst substans, smeltepunkt l6l°C (dekomponering). IR-identitat med eksempel 87.

Ved fremgangsmåte c) og på tilsvarende måte som angitt i eksempel 106 tilveiebringes forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I som er oppført i tabell 1:

De mercaptoketoner som trenges i tabell 1, 4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon-2-thio (smeltepunkt 139°C)

eller 2-acetylthio-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon (smeltepunkt 137°C), tilveiebringes ved den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 104a).

Gjennom fremgangsmåte f) og på tilsvarende måte som angitt i eksempel 118 tilveiebringes i

Eksempel 145

fra 4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyllitium

med N,N'-dimety1-bromformamidin

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-metylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

Smeltepunkt 158 til 159°C (dekomponering),

Eksempel 146

fra 4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyllitium

med N,N'-dietyl-bromformamidin

3-etyl-2-etylimino-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-1,3-

i t -i _j _. vj thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

smeltepunkt 154°C (dekomponering),

De nye thiourinstoffer med formel III som ble anvendt som utgangsstoffer i de forangående eksempler ble fremstilt etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (se Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. _, s. 884, 4* opplag

(1955)« Smeltepunktene for de enkelte forbindelser med formel III er oppført i tabell 2:

For fremstilling av ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I ble de sulfamoylhalogen-ketoner med den generelle formel II som er oppført i tabell 3 syntetisert.

De sulfamoylketoner (XV) som er nødvendige for sulfamoylhalogenketonene (II) i tabell 3 ble fremstilt ved inn-virkning av et amin (VII) på et sulfoklorid (IV) og det er opp-ført i tabell 4:

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av thiazolidinderivater med diuretisk og saluretisk virkning og med den generelle formel I

eller deres tautomere form Ia

hvori

R<1> er alkyl- eller alkenylrester med fra 1-4 C-atomer, cykloalkylrester med fra 3-6 C-atomer eller dialkylaminogrupper alle med 7 C-atomer, at R er en alkyl- eller alkenyl- eller alkynylrest med fra 1-8 C-atomer som eventuelt er substituert med alkoksygrupper med fra 1-4 C-atomer, cykloalkylrester med fra 3-8 C-atomer, fenylalkylrester med fra 1-2 C-atomer i alkyldelen som eventuelt er substituert i fenylringen med halogen, laverealkyl, alkoksy, alkylendioksy, alkylgrupper med fra 1-2 C-atomer som er substituert med cykloalkylrester med fra 3-6 C-atomer eller furyl eller pyridyl eller dialkylaminogrupper alle med 7 C-atomer og hvor R 1 og R 2 også sammen kan være en alkylengruppe med fra 2-4 C-atomer, at R 3 er hydrogen eller alkyl med fra 1-2 C-atomer, at R<4> og R<5> er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl-

eller alkenyl-rester med fra 1-6 C-atomer som eventuelt kan være substituert med alkoksy med fra 1-4 C-atomer, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl med fra 3-8 C-atomer, fenyl, fenylalkyl med fra 1-3 C-atomer i alkyldelen, hvor fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, laverealkyl, alkoksy, alkylendioksy, alkylgrupper med fra 1-2 C-atomer som er substituert med furyl eller pyridyl, idet R 4 og R 5 også sammen med N-atornet kan danne en eventuelt metylsubstituert pyrolidin-, piperidin- eller morfolinring og Y er hydrogen, halogen, metyl, isopropyl eller trifluormetyl så vel som disse forbindelsers syreaddisjonssalter med farmasøytisk anvendbare syrer, karakterisert ved at man a) omsetter forbindelser med den generelle formel II 3 4 5

hvor R , R , R og Y har den ovenfor angitte betydning og hvor Z er en rest av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre med thiourinstoff med den generelle formel III som både kan foreligge i formlene Illa og Illb

hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller b) behandler forbindelser med den generelle formel IV hvor R og Y har den ovenfor angitte betydning med et halogeneringsmiddel og omsetter tilveiebragte ct-halogen-ketoner med den generelle formel V

hvor R 3 og Y har den ovenfor angitte betydning og hvor Hal er Cl eller Br eventuelt uten isolering eller rensing med thiourinstoffer med den generelle formel III og omsetter tilveiebragte thiazolidinderivater med den generelle formel VI 12 3

hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin med den generelle formel VII 4 5

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller c) bringer forbindelser med den generelle formel VIII til reaksjon med forbindelser med den generelle formel IX 12 3

hvor R , R , R og Y har den ovenfor angitte betydning og hvor Hal er klor eller brom, d) omsetter forbindelser med formel VIII med karbodiimider X 1 2

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, e) behandler forbindelser med den generelle formel XI

hvor R<1> til R5 og Y har den ovenfor angitte betydning og hvor Hal er klor eller brom med et oksydasjonsmiddel eller f) omsetter forbindelser med den generelle formel XII

hvor R<4> og R ikke er hydrogen og hvor Y har den ovenfor angitte betydning, men hvor Y allikevel ikke kan være brom eller jod og hvor M er litium eller en MgBr-gruppe med forbindelser med den generelle formel XIII 12 3

hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning og underkaster det tilveiebragte reaksjonsprodukt hydrolyse og eventuelt overfører forbindelse som er tilveiebragt ved hjelp av trinnene a) til f) og som har den generelle formel I, hvor R<4 >og/eller R^ er hydrogen gjennom passende alkylering til forbindelse hvor R 4 og/eller R 5 har en annen av de betydningene som er angitt ovenfor og/eller overfører forbindelser med formel I som er fremstilt etter a) til f) ved hjelp av organiske eller uorganiske syrer i sine syreaddisjonssalter eller overfører tilveiebragte salter av forbindelsene med den generelle formel I ved hjelp av baser til sine frie basiske forbindelser med formel I.