DK145626B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinderivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK

|P (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT di) U5626 B

DIREKTORATET FOR PATENT. OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3404/75 (51) Intel.* C 07 D 277/18 (22) Indleveringsdag 25· Jul. 1975 C 07 D A17/02 (24) Løbedag 25· Jul. 1975 C 07 D 513/04 (41) Aim. tilgængelig 28. Jan. 1976 (44) Fremlagt 3« Jun. 1983 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag ~ (85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. **

(30) Prioritet 27. Jul. 1974, 2436265, DE

(71) Ansøger HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 6230 Frankfurt/Main 80, DE.

(72) Opfinder Hans-Jochen Lang, DE: Roman Muschaweck, DE.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

f- (54) Analogifremgangsmåde til fremstil=

Ung af thlazolldlnderlvater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgångsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolidinderivater med den almene formel I

4 T {I OH V? RV JL (7) J>N - -

0o X

* , N S

*Ύ s _q i hvilken R1 betyder en alkyl- eller alkenylgruppe med henholdsvis 1-4 og 2-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonaterner eller en dialkyl- *

Q

2 145626 aminogruppe med i alt 7 carbonatomer, som eventuelt sammen med nitrogenatomet i aminogruppen kan danne en monocyclisk mættet fem- eller 2 seksleddet heterocyclisk gruppe, R betyder en alkylgruppe med 1-8 carbonatcmer eller en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-8 carbonatomer, der . eventuelt er substitueret med alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, phenylalkylgrupper med 1-2 carbonatomer i alkylgruppen, som eventuelt i phenylringen er substitueret med halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer og alkylendioxy med 1-2 carbonatomer alkyl-grupper med 1-2 carbonatomer, der er substitueret med cycloalkylgrupper med 3-6 carbonatomer eller furyl- eller pyridylgrupper, eller dialkylaminogrupper med i alt 7 carbonatomer, der eventuelt sammen med nitrogenatomet i aminogruppen danner en mættet monocyclisk fem- eller seksleddet heterocyclisk ring, og hvor R3 og 2 R endvidere tilsammen kan betyde en alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer, R^ og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, alkyl- eller alke-nylgrupper med henholdsvis 1-6 og 2-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med alkoxy med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl eller cycloal-kylalkyl med 3-8 carbonatcmer, phenyl, phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkylgruppen, hvor phenylgruppen eventuelt kan være substitueret med halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer og alkylendioxy med 1-2 carbonatomer, alkylgrupper med 1-2 carbonatomer, som er substitueret med furyl- eller pyridylgrupper, 4 5 hvor R og R endvidere sammen med nitrogenatomet kan danne en mættet, monocyclisk eventuelt methylsubstitueret, 5- eller 6-led-det heterocyclisk gruppe, hvor eventuelt en CH2-gruppe er erstattet med oxygen, og Y betyder hydrogen, halogen, methyl eller trifluorme-thyl, eller syreadditionssalte deraf.

Den omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at

a) en reaktionsdygtig ester med en uorganisk eller organisk syre af en forbindelse med den almene formel II

3

14552G

·(ΙΙ)

R5/ 02 J

3 4 5 hvor R / R / R og Y har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med thiourinstofforbindelse med den almene formel III, der kan foreligge i de to former Illa og Hib R1 R2 R1 R2

I I _^ I I

HN ^NH - HN N

x ν'

It I

S SH

(Illa) (Illb) hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller

b) en forbindelse med den almene formel IV

I jl L-h (w)

~1 ^ ''H

* 0 3

hvor R og Y har de ovenfor angivne betydninger, behandles med et chlorerings- eller bromeringsmiddel, og den dannede a-halogen-keton med den almene formel V

(v) d o o

hvor R og Y har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betyder chlor eller brom, eventuelt uden isolering eller rensning, omsættes med thiourinstoffer med formlen III, og det dannede thiazoli-dinderivat med den almene formel VI

4 145626 Υ 3 I j)| Ο Τη X Η Hal (νι)

ClOgS^'^X^XX^S Ν /

RiX Ν/

λ II

a/»

hvor R1, R2, R3/ Y og Hal har de ovenfor angivne betydninger, oinsættes med ammoniak, en primær eller sekundær amin med den almene formel VII

E\ NH (VII) R5' hvor R4 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller

c) en forbindelse med den almene formel VIII

Y. ^ 3 B* JL J1 LX <VIII> oz i

omsættes med en forbindelse med formlen IX

Æ - R1

Hal - cf p (IX)

XN - R

H

1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R , R og Y har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betyder chlor eller brom,

d) en forbindelse med formlen VIII omsættes med et carbo-diimid med formlen X

R1 - N = C - N - R2 (X) 5 145626 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger,

e) en forbindelse med den almene formel XI

* 3 2

\ Rp N - R

I Lh l) . H Hal (XI) - R1

°2 OH

1 5 hvor R til R og Y har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betyder chlor eller brom, behandles med et oxidationsmiddel, eller

f) en forbindelse med den almene formel XII

4 T I (XII) R1 2^ 02 4 5

hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger bortset fra hydrogen, og Y har de ovenfor angivne betydninger, idet dog Y ikke betyder brom eller iod, og M betyder lithium eller en MgBr-gruppe, omsættes med forbindelser med den almene formel XIII

y-b rI/VJ3 (XIII) R2/1* 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og det dannede reaktionsprodukt underkastes hydrolyse, og eventuelt overføres de ifølge a) til f) fremstillede forbindelser med 4 5 den almene formel I, i hvilken R og/eller R betyder hydrogen, 5 2 ved gængs alkylering i forbindelser, i hvilke R og/eller R har en af de øvrige, ovenfor angivne betydninger, og/eller forbindelserne med formlen I fremstillet ifølge fremgangsmåde a) til f) overføres med organiske eller uorganiske syrer i syreadditionssalte deraf, eller dannede salte af forbindelserne med formlen I overføres med baser i de fri basiske forbindelser med formlen I.

6 145626

Som eksempler på uorganiske syrer kan nævnes hydrogenhalogenid-syrer såsom saltsyre og hydrogenbromidsyre, samt svovlsyre, phosphor-syre og amidosulfonsyre.

Som organiske syrer kan eksempelvis nævnes myresyre, eddikesyre, benzoesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, oxethansulfonsyre, ethylendiamintetraeddike-syre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

Forbindelserne med formlen I og VI kan foreligge i tautomere former 2 Y . , Λ\

Ti Lh i I -^ ,^Ν - - R1

^- R5/ 02 " H

1 R^ H N'R

ΛJkXA, jji CISx iT s t " R x HZ (VI a) o2 0

Endvidere kan forbindelser med formlen I foreligge i de mulige geometriske isomere strukturer.

1 3

Alkyl- eller alkenylgruppeme i substituenteme R til R-' kan være såvel ligekædede som forgrenede.

Over den åbenkædede tautomere form I a står de cycliske for- 1 2 bindeiser med formlen I ved forskellige substituenter R og R i ligevægt med de stillingsisomere forbindelser med formlen I c og deres syreadditionssalte.

7 145626 Η f Η (Ι 0) 2 Ν / ο/ ^ R2 " 1/Ν

Hr

Hvilken af de to cycliske isomere I eller I c eller deres syreadditionssalte der fortrinsvis foreligger, afhænger især af hvor meget 1 2 eubstituenterne R eller R fylder i rummet på den måde, at den substituent, som fylder mindst i rummet, fortrinsvis befinder sig i 35-stillingen i thiazolidinringsystemet. Ved de her omhandlede forbindelser angives for enkeltheds skyld kun en af de mulige isomere eller tautomere former af den pågældende forbindelse.

Fremgangsmåde a) gennemføres fordelagtigt på den måde, at forbindelserne med formlen II omsættes med thiourinstofferne med formlen III i molforholdet 1:1 til 1:1,5. Med større molært overskud af thiourinstof opnås i almindelighed ingen nævneværdige fordele. Omsætningen gennemføres fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. i polære organiske opløsningsmidler såsom dimethylformamid, dimethylacetamid, dioxan, tetrahydrofuran, aeetonitril, nitromethan og diethylenglycoldimethylether. Det har dog vist sig særligt fordelagtigt at gennemføre omsætningen i eddikesyre-lavere alkylester, f.eks. methylacetat og ethylacetat, lavere alkoholer med 1-4 carbonato-mer, især methanol, ethanol og isopropanol, samt lavere dialkylketoner såsom acetone og methylethylketon. Der kan også anvendes blandinger af de anførte opløsningsmidler samt blandinger af de anførte opløsningsmidler alene med mindre egnede opløsningsmidler som f.eks. methanol/benzen, ethanol/toluen, methanol/diethylether, ethanol/earbon-tetrachlorid og acetone/chloroform, idet det er hensigtsmæssigt, at det polære opløsningsmiddel er i overskud. Reaktanterne kan suspenderes eller opløses i det pågældende opløsningsmiddel. Reaktanterne kan imidlertid også principielt omsættes uden anvendelse af et opløsnings 8 145526 middel, især når det pågældende thiourinstof har et lavest muligt smeltepunkt, hvorved der imidlertid som følge af det eksoterme reaktionsforløb kan optræde bireaktioner, således at denne fremgangsmådevariant ikke medfører fordele i forhold til gennemførelsen af omsætningen i opløsningsmidler. Reaktionen forløber moderat isotermt og kan gennemføres mellem 0 og 100°C, fortrinsvis mellem 10 og 70°C.

Det hår vist sig særligt gunstigt at gennemføre omsætningen i et temperaturområde på 20-55°C.

Reaktionstiden afhænger i vid udstrækning af reaktionstemperaturen og ligger fra 2 minutter ved højere temperaturer til 60 timer ved lavere temperaturer. I det gunstige temperaturområde er reaktionstiden sædvanligvis mellem 5 minutter og 40 timer.

Ofte udskilles forbindelserne med formlen I form af tungt-opløselige syreadditionssalte i løbet af reaktionen, hvorved eventuelt efterfølgende tilsætning af et egnet fældningsmiddel ved reaktionens afslutning kan forøge udbyttet. Som fældning'smidler anvendes eksempelvis carbonhydrider såsom benzen, toluen, cyclohexan, petrole-umsether, ligroin og carbontetrachlorid, og især har eddikesyre-lavere alkylesteren med 1-4 oarbonatomer i alkylgruppen såsom ethylacetat og butylacetat, dialkylethere med 4-8 oarbonatomer såsom diethyl-ether, diisopropylether og di-n-butylether vist sig særlig velegnede. Såfremt der efter gennemførelse af omsætningen fås en opløsning, fældes hensigtsmæssigt saltene af forbindelserne med formlen, eventuelt efter forudgående koncentrering af reaktionsopløsningen, med et af de ovenfor anførte fældningsmidler, eller fordelagtigt filtreres opløsningen til fjernelse af inhomogene forureninger, idet filtratet under omrøring føres til et af de anførte fældningsmidler. Da omsætningen af forbindelserne med formlen II med thiourinstofferne med formlen III ved optimal gennemførelse praktisk taget forløber kvantitativt, er de fremkomne råprodukter af de ønskede forbindelser for det meste allerede analytisk rene.

Størsteparten af de anvendte thiourinstoffer med formlen III er kendt fra litteraturen. De kan fremstilles på kendt måde ved omsætning af aminer med isothioeyanater, carbondisulfid eller thiophosgen, jf. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 9, side 384, 4. udgave, Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, 1955)· 9 145625 I de reaktionsdygtige estere af forbindelserne med formlen II kan der som reaktionsdygtig estergruppe eksempelvis forekomme Cl,

Br, j, -o-co-c6h4-no2, ch3-so2-o-, c2h5-so2-o-, c6h5-so2-o- og CH3CgH4-S02-0-. De kan fremstilles på flere måder.

Således kan diazoketoner med formlen XIV

X. Jl ]\ Θ (XIV) °2 o Θ med syrer overføres i ' c-hydroxyketoner med formlen II.

Denne fremgangsmåde samt en del af forbindelserne med formlen II og XIV er kendt fra litteraturen, jf. svejtsisk patentskrift nr. 389.591 og belgisk patentskrift nr. 610.633. De øvrige forbindelser med formlen II og XIV kan fremstilles og omsættes tilsvarende.

Da diazoalkanerne er yderst giftige, eksplosive og vanskelige at håndtere, fremstilles de reaktionsdygtige estere af 3 4 5

forbindelserne med formlen II, hvori R , R , R og Y har de ovenfor angivne betydninger, og den reaktionsdygtige estergruppe er Cl eller Br, fordelagtigt ved, at forbindelser med den almene formel XV

4 ΐ H

R\ (XV)

XH

R5/ 02 5 omsættes med et egnet halogeneringsmiddel, f.eks. med elementær chlor eller brom, sulforylchlorid, monochlorurinstof, kobber-II-bromid, bromdioxan eller N-bromsuccinimid under kendte betingelser. De bekvemt tilgængelige forbindelser XV er når Y betyder chlor, iP betyder hydro-

4 R

gen, methyl eller ethyl, og R = R^ = hydrogen kendt fra litteraturen, jf. E. Jucker, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluekinger og M. Taeschler, Arzneimittel-Forschung, 13, 269 (1963), og de øvrige forbindelser med formlen XV kan enten fremstilles på analog måde, 4 5 eller såfremt R og R^ i formlen XV betyder hydrogen på gængs måde omdannes til andre forbindelser med formlen XV ved alkylering med et alkyleringsmiddel.

Endelig kan estere af forbindelserne med formel II franstilles ved,

at de fra svejtsisk patentskrift nr. 389·591 kendte a-hydroxyketoner med den almene formel XVI

10 145626 7V\ | I_ (XVI) r5hn - \ ^ η Url 3 5· 2 ° hvori Y, R og R har de tidligere anførte betydninger, eller tilsvarende subst'ifuerede'!forbindelser (formel II) , som kan fremstillet på analog måde, omsættes på kendt måde med aktiverede derivater af organiske eller uorganiske syrer såsom methansulfonsyrechlorid, ethansulfonsyreehlorid, benzensulfonsyrechlorid, p-toluensulfonsyre-chlorid, thionylbromid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phos- phoroxidchlorid og p-nitrobenzoylehlorid.

4 3 5

Hydroxyket oneme, hvor R betyder hydrogen, Br og R betyder hydrogen eller lavere alkyl, Y betyder hydrogen, halogen, trifluor-methyl, alkyl eller alkoxy er kendte forbindelser, jf. svejtsisk patentskrift nr. 589*591·

Ved fremgangsmåde b) omsættes sulfochlorider med den almene formel IV med et halogeneringsmiddel, f.eks. med elementær chlor, med sulfurylchlorid, monochlorurinstof, bromdioxan, N-bromsuccin-imid men især med elementær brom eller med kobber-II-bromid. Ved halogeneringen af forbindelserne med formlen IV med brom er det fordelagtigt at gå frem på den måde, at brom i ufortyndet eller fortyndet tilstand dråbevis sættes til en opløsning eller suspension af den ækvimolære mængde af forbindelsen med formlen IV i et indifferent opløsningsmiddel såsom et halogenearbonhydrid som chloroform eller methylenchlorid, i iseddike, men fortrinsvis i en eddikesyre-lavere alkylester såsom methylacetat, ethylacetat, n-butylacetat eller en blanding af nævnte opløsningsmidler mellem 0 og 50°C, fortrinsvis mellem 10 og 35°C. Da ketonhalogeneringer katalyseres af syrer, podes der enten forinden med en katalytisk mængde syre, hensigtsmæssigt med hydrogenbromidsyre, eller de til reaktionen nødvendige protoner frembringes ved tildrypning af en smule brom og efterfølgende opvarmning af reaktionsblandingen til affarvning af halogenet, hvorved det angivne temperaturområde kort tid kan overskrides. Som fortyndingsmiddel for det tildryppede brom kan anvendes de anførte indifferente opløsningsmidler eller blandinger deraf. Forbindelserne med formlen IV, hvori R har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder chlor, er kendt fra litteraturen.

- _'2as™ __________ 11 145626

Ved bromeringen af forbindelserne med formlen IV med kobber-II--bromid gås der frem analogt med den i J. Org. Chem. 29, 3^59 (1964) beskrevne fremgangsmåde, hvorved ketonerne med formlen IV koges med 2 mol pulveriseret kobber-II-bromid i vand- og alkoholfri ethylacetat eller ethylacetat/chloroform-blandinger, indtil kobber-II-bromidets mørke farve er forsvundet og der i stedet er udskilt farveløst kobber--I-bromid, der derefter kan fjernes ved filtrering.

Som chloreringsmiddel kan især anvendes sulfurylchlorid, som omsættes med en opløsning eller suspension af forbindelsen IV i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i et halogeneret earbonhydrid, f.eks. i chloroform eller earbontetrachlorid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis på 5-30 timer i et temperaturområde mellem 10 og 100°C, fortrinsvis mellem 20 og 80°C, hvorefter der hydrolyseres med isvand, eventuelt efter forudgående koncentrering af reaktionsblandingen, og de organiske faser oparbejdes.

Den ved den pågældende fremgangsmåde fremkomne opløsning eller suspension inddampes hensigtsmæssigt under formindsket tryk, og den som remanens fremkomne forbindelse med formlen V renses ved krystallisation i et indifferent opløsningsmiddel såsom benzen, toluen, earbontetrachlorid, cyclohexan eller petroleumsether. Fordelagtigt omsættes imidlertid den således fremstillede forbindelse med formlen V uden yderligere rensningsoperationer i et egnet indifferent opløsningsmiddel med den ækvimolære mængde thiourinstof med formlen III til forbindelserne med den almene formel VI. Omsættes halogenketonen . med formlen V uden forudgående isolering med thiourinstofferne med formlen III, beregnes mængden af thiourinstof III på basis af den pågældende keton IV. Anvendelsen af 1,5 mol thiourinstof kan føre til større udbytter af forbindelserne med formlen VI, medens større overskud af forbindelsen med formlen III ikke medfører nævneværdige fordele. Som indifferente opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes ren dimethylformamid og dimethylacetamid, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitromethan og diethylenglycoldimethylether. Særligt velegnede opløsningsmidler er eddikesyre-lavere alkylestere, f.eks. methylacetat, ethylacetat og n-butylacetat samt lavere dialkylketo-ner såsom acetone og methylethylketon. Endvidere kan der anvendes blandinger af de anførte opløsningsmidler. Reaktionen forløber moderat eksoterm og gennemføres ved temperaturer mellem 0 og 60°C, fortrinsvis mellem 20 og 40°C. Reaktionstiderne er især afhængige af 12 1Λ5626 de anvendte reaktionstemperaturer og ligger mellem 5 minutter og 40 timer.

Thiazolidineme med formlen VI udskilles for det meste i tungtopløselig form under reaktionen, og mod slutningen af omsætningen kan udbyttet af forbindelserne med formlen VI forbedres ved tilsætning af et egnet fældningsmiddel, eventuelt efter forudgående koncentrering. Som fældningsmidler kan anvendes de i forbindelse med fremgangsmåde a) til samme formål anvendte midler. Såfremt der efter endt omsætning fås en opløsning, fældes forbindelserne med formlen VI eventuelt efter forudgående koncentrering af reaktionsbl andingen hensigtmæssigt med et af de nævnte fældningsmidler, eller der foretages fordelagtigt filtrering under omrøring i det pågældende fældningsmiddel. De således fremstillede forbindelser med formlen VI udmærker sig i almindelighed ved en høj renhedsgrad. Er det på trods af dette nødvendigt at foretage en rensning af forbindelserne med formlen VI, kan disse omkrystalliseres af et indifferent, egnet og mest mulig vand- og alkoholfrit opløsningsmiddel, som f.eks. acetone, methylethylketon, acetonitril eller nitromethan. Det er imidlertid særligt fordelagtigt at anvende omfældningsmetoden for at undgå en stærk termisk påvirkning af forbindelserne med formlen VI. Til dette formål opløses det pågældende reaktionsprodukt med formlen VI i et rent og indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, acetone, acetonitril eller nitromethan med en temperatur mellem 0 og °C, opløsningen behandles eventuelt med aktivt kul, og efter filtrering udfældes forbindelsen med et af de ovenfor anførte fældningsmidler.

Entydigheden af reaktionsforløbet ved omsætningen af halogenketonerne med formlen V med thiourinstoffeme med formlen III til thiazolidineme med formlen VI er overraskende, da for det første thiourinstoffeme med formlen III reagerer specifikt med bromketongruppen i forbindelserne med formlen V, uden at chlorsulfonylgruppen angribes, og for det andet, da sulfochloridfunktionen i forbindelserne med formlen V og VI ikke reagerer med hydroxyfunktionen i forbindelserne med formlen VI til trods for tilstedeværelsen af de som svage baser reagerende thiourinstoffer med formlen III.

De således fremstillede sulfonsyrechlorider med den almene formel VI omsættes derpå med ammoniak eller en amin med formlen VII til forbindelser med formlen I. Ved denne omsætning kan anvendes såvel vandige ammoniakopløsninger og vandige opløsninger af aminer med formlen VII som flydende ammoniak eller rene aminer i overskud, hvorved 145626 13 overskud af ammoniak eller amin samtidig virker som opløsningsmiddel. Reaktionen kan ligeledes gennemføres i organiske opløsningsmidler såsom dimethylformamid, dimethylaeetamid, dimethylsulfoxid, dioxan, tetrahydrofuran og diethylenglycoldimethylether, idet dog lavere alkoholer med 1-4 carbonatomer såsom methanol, ethanol eller propanol er særligt egnede. Til omsætningen af sulfochlorideme med formlen VI til sulfonamiderne med formlen I kræves teoretisk 1 mol ammoniak eller amin med formlen VII i nærværelse af 2 mol af en hjælpebase. Følgelig kan der ved omsætningen gås frem på den måde, at der pr. mol sulfoehlorid med formlen VI anvendes mindst 5 mol ammoniak eller amin med formlen VII. Ved denne reaktion er det fordelagtigt at anvende ^-7 mol ammoniak eller amin med formlen VII pr. mol sulfoehlorid, men der kan dog også anvendes større overskud af forbindelserne med formlen VII. Der kan også arbejdes med 1 eller 2 mol ammoniak eller amin med formlen VII, når der arbejdes i nærværelse af en hjælpebase, hvorved der kræves ca. 1 -til ca. 6 molskvivalenter hjælpebase. Som. hjælpe-baser kan anvendes uorganiske eller organiske hydroxider, carbonater og hydrogencarbonater samt saltopløsninger af svagt uorganiske eller organiske syrer, og i mange tilfælde er det særligt fordelagtigt at anvende tertiære aminer såsom triethylamin, tri-n-butylamin, methyl--dicyclohexylamin og ethyl-dicyclohexylamin. Den tertiære amin kan ligeledes anvendes i overskud uden tilsætning af et andet opløsningsmiddel som reaktionsmedium. Reaktionen forløber eksoterm, således at det er fordelagtigt at foretage afkøling og arbejde ved temperaturer mellem -55 og 60°C, fortrinsvis mellem 10 og 55 G. Reaktionstiden skal mindst være 50 minutter, og omsætningen kan senest afbrydes efter 2 dage, hvorved der ved længere reaktionstider ikke opnås nævneværdige fordele. Fortrinsvis anvendes en reaktionstid på mellem 6 og 20 timer. Ved oparbejdningen gås der fordelagtigt frem på den måde, at der eventuelt efter afdestillering af aminen og koncentrering af reaktionsblandingen foretages fortynding med vand, hvorved forbindelserne med formlen I udskilles i tungtopløselig form. Når R og R^i de således fremstillede forbindelser med formlen I betyder et hydrogenatom, bør der indstilles på en pH-værdi på 7*5-8,5· Forbindelserne med formlen I udskilles umiddelbart efter fældning med vand for det meste i 1 2 form af en sej olie, der især ved mindre substituenter R og R mere eller mindre hurtig krystalliserer. Krystallisationen kan eventuelt fremmes ved gentagne behandlinger med et egnet opløsningsmiddel såsom vand, ether, diisopropylether, carbontetrachlorid, petroleumsether 14 145626 eller n-butylaeetat.

Efter fældning med vand kan forbindelserne med formlen I også ekstraheres med et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis med en eddikesyre -laverealkylester, f.eks. med methylacetat eller ethylacetat. Efter tørring af ekstrakten over et egnet tørremiddel, f.eks. natriumeller magnesiumsulfat, fås forbindelserne med formlen I fortrinsvis ved inddampning af opløsningen under formindsket tryk.

Forbindelserne med formlen I kan også uden yderligere isolering og rensning overføres i de tilsvarende syreadditionsprodukter ved behandling med en protonsyre.

Ved fremgangsmåde c) omsættes forbindelserne med formlen VIII i et opløsningsmiddel med de kendte forbindelser med formlen IX. Særligt velegnede opløsningsmidler er alkoholer med 1-4 carbonato-mer samt alkylestere af eddikesyre med 1-4 carbonatomer i alky lgruppen såsom methylacetat og ethylacetat.

Omsætningerne gennemføres sædvanligvis i et temperaturområde mellem 0 og 60°C, fortrinsvis mellem 15 og 30°C, idet der anvendes en reaktionstid på mellem 5 og 6o timer. Særligt egnede forbindelser til denne reaktion er især forbindelser med formlen VIII, der ved 4 sulfamoylgruppen foruden R = hydrogen bærer en fyldig organisk gruppe såsom cyclooctyl eller tert.-butyl, eller sådanne forbin- 4 c; delser med formlen VIII, i hvilke R og R-^ hver især er substitueret med en organisk gruppe som defineret.

Ved gennemførelsen af fremgangsmåde d) omsættes mercaptoke-tonerne med formlen VIII i et vandfrit, polært, indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, methylacetat eller ethylacetat, med carbodiimideme med formlen X i molforholdet 1:1.

Som ved fremgangsmåde c) er det en fordel, at.forbindelserne med formlen 4 5 VIII er substitueret med fyldige grupper R -og R . Omsætningen kan . gennemføres i et temperaturområde på 0-40°C, fortrinsvis 10-30°C yed en'reaktionstid på mellem 1 og 20 timer.

De ved fremgangsmåde c) og d) anvendte forbindelser med formlen VIII kan fremstilles på forskellig måde. Således kan f.eks. forbindelserne med formlen II med thiocarboxylsyrer med formlen XVII

15

14552S

dD+bas^ Y-, f + R-JC L.H Λ Λ \ rm- (II) Χβ“Η g p x H+ ^ (VIII)

5/0 " XR6 2*} H

Br u2 O

(XVII) (XVIII) fortrinsvis med thioeddikesyre (R^ = CH^) i nærværelse af et ækvivalent base, f.eks. KOH, i vandig eller alkoholisk medium overføres i thioesteren med den almene formel XVIII, der hydrolyseres i svagt alkalisk medium til forbindelserne med formlen VIII.

En anden mulighed består i at omsætte forbindelserne med formlen II med alkalimetalhydrogensulfider i et indifferent opløsningsmiddel såsom natrium- eller kaliumhydrogensulfid i dimethyl-formamid ved temperaturer mellem 0 og 40°C. De ved fremstillingen af forbindelserne med formlen VIII anvendte fremgangsmåder er kendt.

Ifølge fremgangsmåde e) overføres forbindelserne med den almene formel XI med et egnet oxidationsmiddel, fortrinsvis med aktiv mangan-IV-oxid, i forbindelserne med formlen I eller syreadditionssalte deraf. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, chloroform eller tetraehlor-ethan, hvorved reaktionen gennemføres ved temperaturer mellem 0 og 40°C, fortrinsvis mellem 20 og 50°C i løbet af 10-60 timer.

Forbindelserne med formlen XI kan fremstilles ved at overføre halogenketonerne med formlen II, hvori hydroxygruppen fortrinsvis er forestret med chlor eller brom, f.eks. ved fremgangsmåden ifølge Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) med et egnet reduktionsmiddel, fortrinsvis med natriumborhydrid i methanol ved temperaturer mellem 0 og 25°C i forbindelserne med formlen XIX

n4 il έΡ \ Αχ JL H X (XIX)

Br °2 OH ^Kal hvor Hal betegner chlor eller brom.

Forbindelserne med formlen XIX reagerer som alkylhalogenider med thiourinstofferne med formlen III til isothiuroniumsaltene med formlen XI.

16 145626

Reaktionsbetingelseme svarer til betingelserne for fremgangsmåde a).

Ifølge fremgangsmåde f) omsættes en forbindelse med formlen XII, 2l 5 hvori Y ikke betyder brom eller lod, og hvor R og R-' er forskellig fra hydrogen og hver for sig betyder en indifferent, ikke protonaktiv organisk gruppe med den angivne betydning, med de kendte forbindelser med formlen XIII. Forbindelserne med formlen XII og XIII omsættes fordelagtigt i molforholdet 1:1 til 1:1,5 i et for metalorganiske reaktioner gængst, indifferent og vandfrit opløsningsmiddel, fortrinsvis ether eller tetrahydrofuran. Omsætningen gennemføres ved en temperatur i området 0-60°G, idet der fortrinsvis arbejdes ved en temperatur mellem 15 og 55°C, og reaktionstiden skal ligge mellem 1 og J>0 timer. Omsætningen kan gennemføres på den måde, at der til en opløsning af forbindelsen med formlen XII dråbevis tilsættes en opløsning af forbindelsen med formlen XIII, men den omvendte fremgangsmåde er dog særlig fordelagtig, hvorved en opløsning af 1 mol af den metalorganiske forbindelse XII dråbevis sættes til en opløsning af 1-1,5 mol af forbindelsen XIII i et af de angivne opløsningsmidler. Efter endt omsætning hydrolyseres reaktionsprodukteme ved en for metalorganiske omsætninger gængs fremgangsmåde, hvorved reaktionsblandingen f.eks. flyttes til en vandig, mættet ammoniumehloridopløsning ved temperaturer mellem -5 og 20°C under opretholdelse af en pH-værdi i området 6-8.

Den videre oparbejdning af de således fremstillede forbindelser med formlen I gennemføres analogt med den under fremgangsmåde b) beskrevne fremgangsmåde. De ved fremgangsmåde f) anvendte forbindelser med formlen XII kan eksempelvis fremstilles ved at overføre forbindelserne med formlen XX

r4 I li M

XlT - R< 02 *

på i og for sig kendt måde via et diazoteringstrin ved en Sandmeyer-reaktion eller en variant deraf i bromderivateme med formlen XXI

r\ XX (xxi) rS'' " °2

eller forbindelserne med formlen XXII

17 145626 Y ..

|1 (xxii) ο2ν^^ bromeres i m-stillingen til nitrogruppen, hvorefter nitrogruppen reduceres, den dannede aminogruppe diazoteres, sulfoehloreres ifølge Meerwein og omsættes til sidst med en amin med formlen VII.

Forbindelserne med formlen XXI kan på i og for sig kendt måde overføres i et indifferent, vandfrit opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller diethylether i forbindelserne med formlen XXII.

De ved fremgangsmåde f) anvendte forbindelser med formlen XIII er for størstepartens vedkommende kendte forbindelser, og kan fremstilles ved omsætning af thiourinstoffer med formlen III med a-halogencarboxyl-syrer eller estere deraf med den almene formel XXIII

H 0 R? - o - Cff* c (XXIII)

i -R

3 6 hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, R betyder fortrinsvis hydrogen, methyl eller ethyl, og Z betyder chlor eller brom, jf.

R.C. Elderfield, "Heterocyclic Compounds", bd. 5, side 616, John-Wiley

& Sons, Inc. 1957· De hidtil ukendte forbindelser med formlen XIII

kan fremstilles analogt hermed.

Forbindelserne med formlen I kan omsættes reversibelt i et egnet opløsningsmiddel med en syre*. Ved denne fremgangsmåde kan forbindelserne med formlen I sættes til de rene syrer ved temperaturer mellem 0 og 40°C, såfremt disse er flydende eller har et smeltepunkt, der ikke ligger væsentligt over 40°C, og såfremt de ikke fremkalder bireaktioner. Det er imidlertid fordelagtigt at arbejde i et opløsningsmiddel som f.eks. vand eller et organisk opløsningsmiddel som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, ether, en eddikesyre-alkylester med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, acetonitril, nitromethan, acetone eller methylethylketon, og det har vist sig særlig fordelagtigt at anvende alkoholer med 1-4 carbonatomer.

Ved denne omsætning anvendes 1-1,5 mol af syren pr. mol forbindelse med formlen I, men der kan dog også anvendes større mængder syre. Hensigtsmæssigt arbejdes der ved temperaturer mellem 0 og 40°C, fortrinsvis mellem 10 og 25°C. Reaktionen er moderat eksoterm.

18 145626 Når der arbejdes i vandig opløsning sker der efter tilsætning af syren sædvanligvis straks opløsning af forbindelserne med formlen I, og kun i sjældne tilfælde forekommer der udskillelse af de tilsvarende syreadditionsforbindelser. Hensigtsmæssigt isoleres de her omhandlede salte ved skånsom fordampning af vandet fra opløsningen, fortrinsvis ved frysetørring. Når der arbejdes i organiske opløsningsmidler udskilles syreadditionssaltene ofte i tungtopløselig form efter tilsætning af den pågældende syre. såfremt der fås en opløsning, udskilles syreadditionsforbindelserne med et egnet fældningsmiddel, eventuelt efter forudgående koncentrering. Som fældningsmidler kan anvendes de til samme formål ved fremgangsmåde I beskrevne midler.

Syreadditionssaltene udfælder ofte . selv ved meget stor renhedsgrad i form af seje olier eller amorfe glasagtige produkter. Disse amorfe produkter kan ofte krystalliseres, eventuelt ved opvarmning til 40-8o°C under behandling med et organisk opløsningsmiddel. Som krystallisationsfremmende midler kan især anvendes eddikesyre-alkylestere med 1—4 carbonatomer i alkylgruppen såsom methylace— tat, ethylacetat og n-butylacetat samt lavere dialkylketoner såsom acetone eller methylethylketon, lavere dialkylethere såsom diethyl-ether, diisopropylether eller di-n-butylether samt acetonitril, nitro-methan og tillige i nogle tilfælde også lavere alkoholer såsom methanol, ethanol, isopropanol eller n-butanol.

Syreadditionssaltene, kan ' deprotoneres i et egnet opløsningsmiddel ved behandling med baser til forbindelserne med den almene for-me®rsE·» Som baser kan eksempelvis anvendes opløsninger af uorganiske ^hydroxider såsom lithium-, natrium-, kalium-, calcium- eller bariumhydroxid, carbonater eller hydrogenearbonater såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium- eller kaliumhydrogencarbonat, ammoniak og aminer såsom triethylamin, dicyclohexylamin, piperidin og methyl-dicyclohexylamin.

Når der arbejdes i vandigt medium udskilles de fri basiske forbindelser med formlen I tungtopløselig form og kan fraskilles og .isoleres ved filtrering eller ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethylacetat. Som organiske reaktionsmedier kan især anvendes alkoholer med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methanol og ethanol, men der kan dog også anvendes f.eks. ethylacetat, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, diethylenglycoldimethylether og dimethylformamid. Reaktionen til forbindelserne med formlen I fore- 19 145826 går spontant. Reaktionen gennemføres ved temperaturer mellem -35 og 100°C, fortrinsvis mellem 0 og 25°C. Såfremt der anvendes et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, udfældes de fri baser med formlen I ved tilsætning af vand, eventuelt efter forudgående koncentrering af reaktionsblandingen. Ved anvendelse af et med vand ikke-bland-bart opløsningsmiddel er det fordelagtigt at vaske reaktionsblandingen efter omsætningen med vand, hvorefter det organiske opløsningsmiddel fordampes, eventuelt efter forudgående tørring.

Behandles forbindelserne med formlen I, hvori R^ og/eller R^ betyder hydrogen, med mindst 1 mol af en tilstrækkelig stærk base, fås under deprotonering sulfonamidgruppesaltene med den almene formel XXIV

OH Br

k I

I JLL H (xxrv) ^ 1 /

,]/ V

R Æ o' BT 1

B

hvor A betyder en kation af et alkali- eller jordalkalimetal, og R -Br samt Y har de ovenfor angivne betydninger.

Som baser kan anvendes alkali- og jordalkalimetalhydroxider, fortrinsvis NaOH og KOH, alkalimetal- og jordalkalimetalalkoholater, fortrinsvis KaOCH-^ og NaOC^H^, NaH og natrium-methylsulfinylmethid.

Som opløsningsmiddel anvendes vand eller polære organiske opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, diethylenglycoldimethylether og acetonitril.

Især udmærker kaliumsaltene med formlen XXIV sig ved en god vandopløselighed. Ved tilsætning af 1 mol af en egnet syre fås atter de her omhandlede forbindelser med formlen I, og det er særlig fordelagtigt at anvende ammoniumsalte som syrer.

Denne reversible syre-base-reaktion kan anvendes til rensning af forbindelserne med formlen I. Endvidere kan saltene med formlen XXIV anvendes til fremstilling af ved alkyleringsreaktioner med sulfonamidgruppen tilsvarende afledte forbindelser med formlen I.

20 145626

Ved alkyleringsreaktionen arbejdes der i vand, fortrinsvis dog i de anførte polære organiske opløsningsmidler, idet der anvendes temperaturer mellem -20 og 50°C, fortrinsvis mellem 15 og 55°C, og en reaktionstid på 5-72 timer. Til alkyleringsreaktionen anvendes de 4 4 gsaigse alkyleringsmidler med den almene formel R -X, hvor R har den ovenfor angivne betydning, og X eksempelvis betyder brom, iod, chlor, '-O-SOg-CH^, -O-SOg-OR^ eller -0-S02-<^> -CH^.

De vigtigste af de her omhandlede forbindelser er sådanne med den almene formel I, i hvilken substituenteme har nedenstående betydninger: R1: methyl, ethyl, allyl

2 12 R : methyl, ethyl, allyl, methoxypropyl og endvidere R og R

tilsammen alkylen med 2-4 carbonatomer

Bp, R^, R^: hydrogen Y: chlor, brom.

Endvidere er foretrukne forbindelser blandt de her omhandlede forbindelser med formlen I sådanne, hvor substituenteme har nedenstående betydning: R·'": propyl, isopropyl, ρ R : propyl, butyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, benzyl 3 4 R , R : hydrogen R^: hydrogen, C1_6,-alkyl, .benzyl Y: chlor, brom.

21 145526

De ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede hidtil ukendte forbindelser er værdifulde lægemidler og udmærker sig ;ved en særdeles''god diuretisk og saluretisk virkning.

I tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.938.674 og USA patent-skrift nr. 3.671.534 omtales en anorektisk, ZNS-stimulerende og diuretisk virkning ved 4-ary1-1,3-thiazolidin-4-ol-derivater, som ikke indeholder sulfonamidgrupper i den aromatiske kerne, og hvis diuretiske virkning i høj grad afhænger af en specifik substitution i thiazolidinringen. Det er overraskende, at de ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser uafhængig af denne specifikke ringsubstitution som følge af indføring af en sulfonamid-gruppe i 3-stillingen i benzenkernen udviser en meget kraftig sali-diuretisk virkning, der såvel i kvalitativ som i kvantitativ hensigt er de kendte thiazolldin-derivaters virkning tydelig overlegen. Desuden er de mindre ønskede anorektiske -og 'ZNS-stimulerende virkninger undertrykt i vid udstrækning.

De her fremstillede forbindelsers salidiuretiske virkning bestemmes på rotter ved anvendelse af en enhedsdosis på 50 mg/kg pr. os.

De her fremstillede forbindelsers virkning overgår ved denne bestemmelse den salidiuretiske virkning af kendte handelspræparater af thiazid-gruppen, f.eks. hydroehlorthiazid, samt virkningerne af ehlorthali-don. Desuden udmærker de her omhandlede forbindelser sig ved en langvarig virkning, der omtrentlig svarer til varigheden af ehlorthalidon. Derfor er de her fremstillede forbindelser især egnede til behandling af hypertone tilstande hos mennesker, og som det ofte er almindeligt kombineres de her omhandlede forbindelser til dette formål eventuelt med et antihypertonikum.

Den omhandlede fremgangsmåde illustreres nærmere i de følgende eksempler, hvor de anførte smelte- og sønderdelingspunkter ikke er korrigeret. IR-spektrene er optaget i KBr, de anførte IR-spektroskopiske data stammer fra rutinespektre og er ligeledes ikke korrigeret. Ved hvert eksempel er der angivet hvilken fremgangsmådevariant eksemplet belyser.

22 145626

Eksempel 1 (a)) 4-(4-Chlor-3-siilf amoyl phenyl )-3-methyl-2-me thy li mino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrobromid_ a) 4,7 g 4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon suspenderes i 50 ml ethylacetat, og der tilsættes nogle dråber af en opløsning af 5,2 g brom, indtil blandingen har en tydelig brun farve. Derefter opvarmes til farveomslag ved ca. 60-70°C (eventuelt tilsætning af en dråbe 48$'s hydrogenbromidsyre), afkøles, og den resterende mængde bromopløsning tilsættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur. Efter afdestillation af opløsningsmidlet fås 2-brom-41-chlor-31-sulfamoyl-acetophenon med smp. 1β9°0 (af n-butanol).

b) Remanensen opløses uden yderligere isolering af 2-brom-4'--chlor-3'-sulfamoylacetophenonen i 70 ml acetone, og der tilsættes 2,1 g 1,3-dimethylthiourinstof. Efter kort tid udskilles 4-(4-chlor-3--sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydro-bromid i form af en olie, som krystalliserer ved opvarmning af reaktionsblandingen til 40°C. Der fås farveløse krystaller med smp. 2l8-219°C (sønderdeling).

Eksempel 2 (b)) 4- (4-Chlor-j5-sulf amoylphenyl) -3>-methyl-2-methylimino-l ,3-thiazolidin- _-4-ol_ a) 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4~ol-hydrobromid.

5,1 g 4’-ehlor-3'-ehlorsulfonyl-acetophenon omsættes analogt med den i eksempel la) anførte fremgangsmåde med 5,2 g brom i ethyl-acetat til 2-brom-4,-chlor-suflonylacetophenon (smp. 111°C af chloroform, ^ c_q 1700 cm-1), hvorefter denne uden yderligere isolering omsættes med 2,1 g 1,3-dimethylthiourinstof i 50 ml acetone analogt med den i eksempel lb) anførte fremgangsmåde. Der røres i 30 minutter ved j50-35°C, afkøles til 10°C, hvorefter 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)--3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid frafiltreres. Farveløse krystaller, smp. l62°C (sønderdeling).

b) 4,4 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid sættes portionsvis under omrøring til 30 ml 8$'s methanolisk ammoniakopløsning. Der henstilles 23

145 G 2 S

natten over ved stuetemperatur, hvorefter bundfaldet af 4-(4-chlor-3--sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol fra-filtreres og eftervaskes flere gange med vand. Farveløse krystaller med smp. l88°C (sønderdeling), y C_N 1620 em-1.

c) 10 g pulveriseret 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2--methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid opløses i 500 ml vand ved 50°C under omrøring, der tilsættes 100 ml mættet natriurahydrogen-carbonatopløsning og røres kraftigt i 2 timer ved 5-10°C, 4-(4-chlor--3-sulfamoylphenyl)~3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol fra-filtreres og vaskes flere gange med vand.

Smp. l87-l88°C (sønderdeling).

Eksempel 3 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-_-ol-hydrochlorid_ a) 20 g 4'-chlor-3' -sulfamoyl-diazoaeetophenon sættes portionsvis under omrøring og afkøling ved 0°C til en blanding af 200 ml diethylenglycoldimethylether og 30 ml koncentreret saltsyre (37%) .

2,4'-dichlor-31-sulfamoylacetophenon med smp. 179°C fældes med 1 liter isvand.

5 >3 g 2,41-dichlor-3’-sulfamoylacetophenon suspenderes i 35 ml methanol, og der tilsættes 2,1 g 1,3-dimethylthiourinstof. Der røres i 30 minutter ved 40°C, afkøles til 5°C, hvorefter 4-(4-ehlor-3-sulfa-moylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochloridet frafiltreres.

b) 3 g 4'-ehlor-3'-sulfamoyl-2-hydroxyacetophenon koges i 30 ml thionylchlorid i 2 timer med tilbagesvaling, og thionylchloridet afdestilleres. Remanensen behandles med 20 ml 80$'s methanol under afkøling (heftig reaktion), opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og uden isolering af 2,4*-dichlor-3'-sulfamoyl-aeetophenonen omsættes remanensen i 20 ml acetone med 1,7 g 1,3-dimethylthiourinstof analogt med den i eksempel 3a) beskrevne fremgangsmåde.

4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thia-zolidin-4-ol-hydrochlorid udfældes i form af et bundfald og frafil-treres.

24 145626 c) 10 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol opslæmmes 1 50 ml ethanol, og under omrøring og isafkøling sættes dråbevis hurtigt 15%'s ethanolisk saltsyre indtil der forekommer stærk sur reaktion på indikatorpapir, hvorved reaktionstemperaturen på j5°°C ikke må overskrides. Efter kort tids klaring af blandingen udskilles 4— (4-chLor-3-sulfairoylphenyl}T3-methyl-2-iæthylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochloridet. Der efterrøres i 10 minutter, tilsættes 30 ml ethylacetat, røres i yderligere 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå krystallerne frafiltreres. Der fås farveløse krystaller med smp. 210°C (sønderdeling).

Eksempel 4 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-^-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-__;_-ol-p-toluensulfonat_ 1*5 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol opslæmmet i 10 ml ethanol tilsættes 1 g p-toluen-sulfonsyre. Den klare opløsning hældes i 60 ml diisopropylether, og den fremkomne olie krystalliseres under diethylether.

Der fås et farveløst produkt med sønderdelingspunkt større end 94°C.

Eksempel 5 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-.____-4-ol-methansulfonat__ 1,5 S 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol omsættes i 10 ml ethanol med 0,5 g methansulfon-syre, og efter 3 timers omrøring frafiltreres de farveløse krystaller. Smp. l68°C (sønderdeling).

Eksempel 6 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-____-4-ol-amidosulfonat_

Ud fra 4,5 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3=rmei±iyl-2-methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol og 1,5 g formalet amidosulfonsyre i JO ml ethanol fås efter 1 time ved 50°C og efterfølgende omrøring i 10 timer ved stuetemperatur det ønskede salt i form af farveløse krystaller med smp. 171°C.

Eksempel 7 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-formiat_

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 1,5 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino- 25 145626 -l,3-thiazolidin-4-ol og 0,25 g myresyre det ønskede formiat i form af farveløse krystaller med smp. 154°C (sønderdeling).

Eksempel 8 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-laetat_ 1.5 g 4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl~2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol i 10 ml ethanol tilsættes 0,7 g mælkesyre, der røres i 3 timer ved stuetemperatur og fældes med diisopropylether. Efter dekantering af opløsningsmidlet opløses olien i vand og underkastes frysetørring. Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelingspunkt større end 120°C, ^ C=N 1630 cm

Eksempel 9 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-maleinat_ 1.5 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methy1-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol røres i 10 ml ethanol med 0,7 g maleinsyre i 1 time ved stuetemperatur. Det ønskede salt fældes med 50 ml diisopropylether og krystalliseres under frisk diisopropylether/ethylacetat. Farveløse krystaller med smp. 167°C (sønderdeling).

Eksempel 10 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-citrat_ 1.5 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol omsættes med 1 g formalet citronsyre og oparbejdes analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast amorft stof med sønderdelingspunkt større end 130°C, 1620 cm \

Eksempel 11 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-salicylat_ 1.5 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol omsættes med 0,7 g salicylsyre og oparbejdes analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde. Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelingspunkt større end 131°C,

^ C= =N C1B

L· 6 145626

Eksempel 12(a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrobromid_ 6,2 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylaeetophenon i 40 ml methanol tilsættes 2,2 g formalet 1,3-diethyl-thiourinstof, der røres i 10 minutter ved 40°C og i 3 timer ved stuetemperatur, og saltet fældes ved tilsætning af diethylether. Efter dekantering af opløsningsmidlet krystalliseres det olieagtige produkt under 30_il-0OC varm diisopropyl-ether.

Der fås farveløse krystaller med smp. 203°C (sønderdeling).

Eksempel 13 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-_ -4-ol-hydrochlorid_ a) 5,2 g 2,4'-dichlor-3'-sulfamoylacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, slutproduktet fældes med diethylether og krystalliseres under ethylacetat. Ved omfældning af 1 del methanol (aktivt kul) og 3 dele ethylacetat fås farveløse krystaller med smp. 177°C (sønderdeling).

b) 17 g 3-ethyl~2-ethylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid opslæmmes i 100 ml methanol, og efter tilsætning af 10 ml triethylamin opvarmes kort til kogning. Opløsningsmidlet destilleres under formindsket tryk, remanensen tilsættes 150 ml vand, og der ekstraheres med 200 ml ethylacetat. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat sidestilleres opløsningsmidlet under formindsket tryk. Remanensen opløses i 100 ml acetone, gøres sur med 15$'s ethanolisk saltsyre, og det olieagtige bundfald af slutproduktet krystalliseres under 40°C i varm acetone.

Smp. 177°C (sønderdeling).

Eksempel 14 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-5-methyl-l,3-thia-__zolidin-4-oyl-hydrobromid_i_ 4,6 g 4'-chlor-3'-sulfamoyl-propiophenon omsættes analogt med den i eksempel la) anførte fremgangsmåde med 1 ml brom, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Den i form af en olieagtig remanens fremkomne 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylpropiophenon opløses under yderligere rensning i 50 ml ethanol, tilsættes 2,6 g 1,3-diethylthiourinstof og røres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter der henstilles natten over. Slutproduktet udfældes derpå med 27 145826 ether, opløsningsmidlet dekanteres, den olieagtige remanens opløses i vand og underkastes frysetørring.

Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelingspunkt større end l40°C, ΐβίΟ cnf1.

Eksempel 15 (a)) 5-Ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-J-methyl-2-methylimino-1,3-thia-_zolidin-4-ol-hydrobromid_ a) 6,1 g 4'-chlor-3'-sulfamoyl-butyrophenon omsættes i 100 ml ethylacetat med 3>85 g brom analogt med den i eksempel la) beskrevne fremgangsmåde, opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og den i form af en olieagtig remanens tilbageblevne 2-brom-4*-ehlor--3'-sulfamoyl-butyrophenon krystalliseres under en smule diisopropyl-ether.

Smp. 59'°C.

b) 5,6 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-butyrophenon og 1,7 g 1.3- dimethylthiourinstof opvarmes i 50 ml methanol i 10 minutter til 40°C og røres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Der fældes ved tilsætning af diisopropylether, og det olieagtige slutprodukt krystalliseres under diethylether.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt,større end 98'°C, vc=N 1620 om"1.

Eksempel 16(a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-propyl-2-propylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydroohlorid_ 5,3 g 2,4'-dichlor-3,“Sulfamoylacetophenon og 3,2 g formalet 1.3- dipropylthiourinstof opvarmes i 45 ml methanol i 5 minutter til 50°C og røres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i 120 ml diethylether, hvorved slutproduktet udfældes i form af en sej masse, der ved forsigtig opvarmning under ether hurtig krystalliserer.

Der fås et farveløst fast stof med smp. 175°C (sønderdeling). Eksempel 17 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino~3-methyl-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrobromid_ 6,1 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon opvarmes med 2,4 g l-methyl-3-isopropylthiourinstof i 50 ml acetone i 10 minutter til 40°C, den udskilte olie rives til krystallisation, og krystalsuspensionen omrøres i 1 time ved stuetemperatur.

145626 28

Der fås et farveløst fast stof med smp. 195°C (sønderdeling).

Eksempel l8 (a)) 4-(4-Chlor-j5-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino~5-methyl-l,5-thiazolidin-_-4-ol_ 7 g formalet 4-(4-chlor-5-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino--3-methyl-l,j5-thiazolidin-4-ol-hydrobromid opløses i 80 ml 40°C varmt vand og sættes til en blanding af 60 ml mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning og 100 ml vand røres i 3>0 minutter ved 4o°C. Efter afkøling til stuetemperatur ekstraheres med 200 ml diethylether, den organiske fase tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet destil3a?es under formindsket tryk. Remanensen opløses i 40 ml diisopropylether, og slutproduktet udfældes ved udhældning i 200 ml petroleumsether under omrøring.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 110°C, yc=N l6l0 cm”1.

Eksempel 19 (a)) 4-(4-Chlor-5-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-;5-methyl-l,5-thiazolidin-_-4-ol-hydroehlorid_

En opløsning af 6 g 4-(4-ehlor-5-sulfamoylphenyl)-2-isopropyl-imino-3-methyl-'l,3-thiazolidin-4-ol i 50 ml ethylaeetat symes ved dråbevis tilsætning af 15$'s ethanolisk saltsyre. Der rives til krystallisation, henstilles natten over ved 0°C, hvorpå krystallerne .frafiltreres.

Der fås et farveløst fast stof med smp. l86°C (sønderdeling). Eksempel 20 (a)) 4- (4-Chlor-5-sulfamoylphenyl)-5-isopropyl-2-isopropylimino-l,5-thia- ._zolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5.2 g 2,4’-dichlor-5-sulfamoylaeetophenon omsættes med 5>2 g 1,5-diisopropylthiourinstof og oparbejdes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med smp. 191°C (sønderdeling). Eksempel 21 (a)) 5- n-Butyl-2-n-butylimino-4-(4-chlor-5-sulfamoylphenyl)-1,5-thiazolidin- _-4-ol-hydrobromid_ 6.2 g 2-brom-41-chlor-51-sulfamoylacetophenon omsættes med 5,8 g 1,5-di-n-butylthiourinstof analogt med den i eksempel 12 anførte fremgangsmåde, og slutproduktet fældes med diisopropylether.

Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelingspunkt større end 100°c, £ C=JJ 1615 cm-1.

29 145628

Eksempel 22 (a)) 3-n-Butyl-2-n-butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-1,3-thiazolidin-_-4-ol-hydroohlorid_ 5.2 g 2,4'-dichlor-31-sulfamoylacetophenon omsættes med 3,8 g 1,3-di-n-butylthiourinstof analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet fældes med diisopropylether.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l64°C (sønderdeling).

Eksempel 25 (a)) 3-Ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrobromid_ 6.2 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 2,92 g 1-ethyl--3-isopropylthiourinstof opvarmes i 40 ml acetone i 15 minutter til 40°C, hvorefter der røres i 3 timer ved stuetemperatur, og krystallerne frafiltreres.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l88°C (sønderdeling).

Eksempel 24 (a)) 3-Ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrochlorid_ 5,5 g 3-ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid opløses i 30 ml varmt vand og sættes til en omrørt blanding af 50 ml ethylacetat og 20 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase isoleres, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Den som remanens i form af en olie fremkomne 3-ethyl-4-(4--chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin-4-ol opløses derpå i 15 ml ethanol, der tilsættes dråbevis under afkøling 15$'s ethanolisk saltsyre, og slutproduktet fældes ved tilsætning af diisopropylether.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. 175°C

(sønderdeling).

Eksempel 25 (a)) 3-sec.-Butyl-2-see.-butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thia-_zolidin-4-ol-hydroohlorld_ 5.3 g 2,4’-dichlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3,8 g 1,3-di--sec.-butylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde, reaktionsblandingen sættes til en opløsning af 40 ml 30 145626 diethylether og 120 ml ethylacetat, og det farveløse krystallinske slutprodukt frafiltreres efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur. Smp. l86°C (sønderdeling).

Eksempel 26 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-isobutyl-2-isobutylimino-l,3-thiazoli-_din-4-ol-hydrochlorid_ 5,3 g 2,4'-dichlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3>8 g 1,3-diiso-butylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes analogt med den i eksempel 25 beskrevne f re mgang småde.

Der fås et farveløst krystallinsk produkt med smp. 176°C (sønderdeling) .

Eksempel 27 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino-3-methyl-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrobromid_ 6,2 g 4'-ehlor-3'-sulfamoyl-2-bromaeetophenon og 3*0 g 1- isobutyl-3-methylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det farveløse slutprodukt fældes med 200 ml diethylether.

Der fås et produkt med sønderdelingspunkt større end 122°C, _ , _1 V C=N 1620 cm .

Eksempel 28 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino-3-methyl-l,3-thiazolidin~ _-4-ol_ 8 g 4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino-3-methyl--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid opløses i 30 ml vand, og slutproduktet udfældes ved udhældning i 20 ml omrøret, mættet natriumcarbonat-opløsning.

Der fås et farveløst amorft fast stof, ^ l6l5 cm \

Eksempel 29 (a)) 2- sec.-Butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-l,3-thiazoli- _din-4-ol-hydrobromid_ 4,7 g 2-brom-4,-chlor-3,~sulfamoylacetophenon og 2,19 g l-sec.-butyl-3-methylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og krystallerne frafiltreres.

Smp. l63°C (sønderdeling).

31 145626

Eksempel 30 (a)) 2- sec.-Butylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-l,3-thia- ________zolidin-4-ol_ 6 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-sec.-butylimino-3-methyl--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 28 anførte fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større ned 99 °C, ^ l6l0 cm

Eksempel 31 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-n-hexyl-2-n-hexylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrochlorid_ 5.2 g 2,4'-dichlor-3'-sulfamoylacetophenon og 4,8 g 1,3-di--n-hexylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, slutproduktet fældes med diethylether, og den fremkomne olie behandles med cyclohexan.

Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelingspunkt større end 75°C, ν'q=n -^15 cm-1.

Eksempel 32 (a)) 3- Allyl-2-allylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-l,3-thiazolidin- _-4-ol-hydrochlorid_ 5.2 g 2,4 '-dichlor-3 '-sulf amoylace tophen on og 2,5 g l,3“<3i_ allylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, slutproduktet fældes med diisopropylether, og den fremkomne olie krystalliseres under diethylether/ethylacetat (1:1).

Der fås et farveløst fast stof med smp. 158°C (sønderdeling).

Eksempel 33 (a)) 3-Allyl-4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-l,3-thiazolidin-_-4-ol-hydrobromid_ 6.2 g 2-brom-4,-chlor-3,-sulfamoylacetophenon og 3,16 g 1-al-lyl-3-isopropylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det farveløse krystallinske slutprodukt frafiltreres.

Smp. 180°C (sønderdeling).

Eksempel Jk (a)) 3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino-l,3-thia-_zolidin-4-ol-hydrobromid_ 6.2 g 2-brom-4'-chlor-3,-sulfamoylacetophenon og 3*1 g 1-al-lyl-3“Cyclopropylthiourinstof omsættes og oparbejdes analogt med den 32 145626 i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelingspunkt større end 90°C, vc=N l600 cm"1.

Eksempel 35 (a)) 3- Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl phenyl )-2-eyclopr opylimino-l,3-thiazo- __lidin-4-ol_ 6,2 g 3-allyl-4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. 140°C (sønderdeling).

Eksempel 36 (a)) 4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopropylimino-3~methyl-l,3-thiazoli- _din-4-ol-hydrobromid_ 4,15 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylaeetophenon omsættes med 1,95 g l-cyclopropyl-3-methyltb.iourinstof analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det. olieagtige bundfald krystalliseres under diisopropylether.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. 204°C (sønderdeling).

Eksempel 37 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopentylmethylimino-3-methyl-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4,7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylaeetophenon omsættes med 2,6 g l-cyclopentylmethyl-3-methylthiourinstof analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det farveløse krystallinske slutprodukt frafiltreres.

Smp. 189°C (sønderdeling).

Eksempel 38 (a)) 4-(4-Cblor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopentylmethylimino-3-methyl-l,3-_-thiazolidin-3-ol_ 6 g 4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclopentylmethylimino-3--methyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 2c) beskrevne fremgangsmåde med natriumhydrogencarbonat.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 115 °C, ^C=N 1615 cm"1.

* 23 145826

Eksempel 39 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methy1-1,3-thiazoli-_din-4-ol-hydrobromid_ 4,7 g 2-brom-4,-chlor-3,-sulfamoylaeetophenon omsættes med 2,6 g l-eyclohexyl-3-methylthiourinstof analogt med den 1 eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det farveløse krystallinske slutprodukt frafiltreres.

Smp. 178°C (sønderdeling).

Eksempel 40 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl-l,3-thiazoli- _din-4-ol_ 6 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 106°C, l6l0 cm-"''.

Eksempel 4l (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyelopropyl-2-eyclopropylimino-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5,2 g 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3*1 g 1,3-dieyclo-propylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet frafiltreres i form af et farveløst krystallinsk bundfald.

Smp. 208°C (sønderdeling).

Eksempel 42 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cyclohexylimino-l,3-thia-_zolidin-4-ol-hydroohlorid_ 5*2 g 2,4'-dichlor-3'-sulfamoylacetophenon og 4,8 g 1,3-di-cyclohexylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, slutproduktet fældes med 200 ml diethylether, og olien krystalliseres under diethylether efter dekantering af opløsningsmidlet.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. 177°C (fra acetonitril).

34 145626

Eksempel 43 (a)) 4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-cyclooctyl~2-cyclooctylimino-l,3-thia- ___zolidin-fy-ol-hydrochlorid___ 5.2 g 2,4,-dichlor-3'-sulfamoylacetophenon og 5 .>8 g 1,3-di-cyclooctylthiourinstof omsættes analogt med den 1 eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes analogt med den i eksempel 42 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end ll8°C, < C=N 1600 em-1.

Eksempel 44 (a)) 5- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-^-bydroxy-2,5,5>6-tetrahydroimidazo- ___/2 jl-b/thlazol-hydrobromld__ 6.2 g 2-brom-4,-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 2 g formalet 2- imidazolidinthion omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet frafiltreres 1 form af et krystallinsk bundfald.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 100°C, y C=N 1590 cm-1.

Eksempel 45 (a)) 3- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thia- _z oIq/5,2-a7pyrimidin-hydrobromid_ 6.2 g 2-brom-4’-chlor-3,-sulfamoylaeetophenon og 2,4 g formalet 3,4,5 i6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, reaktionsblandingen hældes i 400 ml ethylacetat, og slutproduktet i form af et olieagtigt bundfald krystalliseres ved opvarmning til 50-6o°C.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. 330-333°c (vandfraspaltning ved 210-220°C).

Eksempel 46 (a)) 3-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thia-___zolo/3,2-a7pyrimidin-hydrochlorid_ 5.2 g 2,4'-dichlor-3’-sulfamoylacetophenon og 2,4 g formalet 3,4,5j6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, reaktionsblandingen fældes med 200 ml diethylether, opløsningsmidlet dekanteres, og det olieagtlge slutprodukt krystalliseres under varm ethylacetat.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l80°C (sønderdeling).

35 145625

Eksempel 47 (a)) 3- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-6,6-dimethyl-3-hydroxy-2,3*5>6-tetrahydro- _-imidazo7£,l-b7thiazol-hydrobromid_ 3,1 g 2-brom-4'-ehlor-3'-sulfamoylacetophenon og 1,3 g 4,4-di-methyl-2-imidazolidinthion omsættes analogt med den 1 eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde 1 15 ml methanol. Der fældes med 70 ml diethyl-ether, og det olieagtige bundfald krystalliseres under ethylaeetat ved 40-50°C. Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l64°C (sønderdeling).

Eksempel 48 (a)) 4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzylimino)-3-methyl-l,3- _-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4,7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3,1 g l-(2-chlorbenzyl)-3-methylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det krystallinske slutprodukt frafiltreres.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l82°C (sønderdeling).

Eksempel 49 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-ehlorbenzylimino)-3-methyl-l,3-_- thi az olidin-4-ol_ 6 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorbenzylimino)--3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 2c) beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 114°C, ^ C=N 1615 cm-1.

Eksempel gn (a)) 2-Benzylimino-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-l,3-thiazolidin-__-4-ol_ 4,7 g 2^^10-4^01110^31 -sulfamoylacetophenon og 2,7 g l-benzyl-3-methylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og reaktionsblandingen sættes under omrøring 36 145826 til 200 ml diethylether. De hygroskopiske krystaller af 2-benzylimino--4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydro-bromid frafiltreres hurtigt, opløses i 70 ml vand og overføres i slut-.. produktet analogt med den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 110°C, $ C=N 1610 em"1.

Eksempel 51 (a)) • 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(3,4-methylendioxybenzyl)-• _-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4.7 g 2-brom-4'-ehlor-3'-sulfamoylaeetophenon og 3 >36 g l-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det krystallinske slutprodukt frafiltreres.

Smp. l45°C (sønderdeling).

Eksempel 52 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-dimethylamino-4-hydroxy-l,3-thia-_zolidin-2-N,N-dimethylhydrazon-hydrochlorid 5,2 g 2,4'-dichlor-3’-sulfamoylaeetophenon og 3 >2 g 1,1,5*5--tetramethylthioearbohydrazid omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, og reaktionsblandingen hældes i diethylether. Efter dekantering af opløsningsmidlet krystalliseres det olieagtige slutprodukt under diisopropylether.

Der fås farveløse krystaller med smp. 117°C (sønderdeling).

Eksempel 53 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-eyelohexy1-4-hydroxy-1,3-thiazolidin-. _-2-M ,N-dimethylhydrazon_ 4.7 g 2-brom-4,-chlor-3l-sulfamoylaeetophenon og 3 g 4-cyclo-hexyl-l,l-dimethylthiosemicarbazid omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde. Derpå fældes 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl) -3-cyelohexyl-4-hydroxy-l,3-thiazolidin-2-N,N-dimethylhydrazon--hydrobromidet med 200 ml diethylether, de hygroskopiske krystaller frafiltreres hurtigt og opløses i 30 ml varmt vand. Slutproduktet fås analogt med den i eksempel 2c) beskrevne fremgangsmåde ved behandling med mættet natriumhydrogenearbonatopløsning.

37 145826

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. 119°C (sønderdeling).

Eksempel 54 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-dimethylamino-2-isopropylimino-l,3“ _-thiazolidin-4-ol-b.ydrobromid_ 4.7 g 2-brom-4’-chlor-3'-sulfamoylaeetophenon og 2,4 g 1,1-di-methyl-4-isopropylthiosemicarbazid omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det krystallinske slutprodukt frafil-treres.

Der fås farveløse krystaller med smp. l89°C (sønderdeling).

Eksempel 55» (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-l,3-thiazolidin-2-_-N,N-dime thylhydraz on-hydrobromid_ 4.7 g 2-brom-4,-ohlor-3'-sulfamoylaeetophenon og 2 g 1,1,4--trimethylthiosemicarbazid omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det krystallinske slutprodukt frafiltre-res.

Der fås farveløse krystaller med smp. l45°C (sønderdeling).

Eksempel 56 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-furylmethylimino)-3-methyl-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4.7 g 2-brom-4f-chlor-3'-sulfamoylaeetophenon og 2,55 g l-(2-furylmethyl)-3-methylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet udfældes ved tilsætning af 100 ml diethylether.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l68°C (sønderdeling).

Eksempel 57 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-methoxypropylimino)-_-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4.7 g 2-brom-4'-ohlor-3'-sulfamoylaeetophenon og 2,19 g l-methyl-3-(2-methoxypropyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det krystallinske slutprodukt frafiltreres.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l67°C (sønderdeling).

38 145826

Eksempel 58 (a)) 4- (4-Chlor-3~sulf amoylphenyl) -3-methyl-2- (2-methoxypropylimino) -1 ,3-_-thiazolidin-4-ol_ 5 g (4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-5-tnethyl-2-(2-methoxypropyl imino) -lj^-thiazolidin-^-ol-hydrobromld omsættes analogt med den i eksempel 18 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet ekstraheres med 150 ml ethylacetat. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet voider formindsket tryk, der sættes 40 ml diisopropylether til den faste remanens, og de farveløse krystaller frafiltreres.

Smp. l49°C (sønderdeling).

Eksempel 59(a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(2-pyridylmethylimino)-1,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5,2 g 2,4'-dichlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3*5 g 1-methyl--3-(2-pyridylmethyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet fældes under omrøring med 400 ml ethylacetat.

Der fås farveløse krystaller med smp. 152°C (sønderdeling), y C=N I62O cm-1.

Eksempel 60 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-(3-pyridylmethylimino)-1,3-_-thiazolidin-4-ol_ 4.7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 2,7 g 1-methyl--3-(3-pyridylmethyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, hvorved 4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl--2-(3-pyriclylmethylimino)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromidet udskilles i form af farveløse hygroskopiske krystaller. Stoffet frafiltreres hurtigt, overføres i 30 nil mættet natriumhydrogencarbonatopløsning under omrøring, og slutproduktet krystalliseres ved rivning.

Der fås lysegule krystaller med smp. l84°C (sønderdeling).

Eksempel 61 (a)) 3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(3-pyridylmethylimino)-1,3-thia-_zolidin-4-ol-hydrobromld_ 4.7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3 g l-allyl-3--(3-pyridylmethyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet frafiltreres.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 82°C, C=N 1605 cm"1.

39 145826

Eksempel 62^ (a) j 4-(4-Chlor-3-sulf amoylphenyl)-5-eyclohexyl-2-(3-pyridyImeti^liMiio)-1,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4.7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 5,7 g 1-cyclo-hexyl-3-(3-pyridylmethyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde. Slutproduktet udskilles først i form af en olie og krystalliserer efter flere timers omrøring ved stuetemperatur.

Der fås farveløse krystaller med smp. l40°C, sønderdeling over 165°C, 3 C=N 1600 cm-1.

Eksempel 63 (a)) 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-eyclohexyl-2-(2-pyridylmethyliminc}-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4.7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3,75 g 1-cyclo-hexyl-3-(2-pyridylmethyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde, og krystallerne frafiltreres.

Der fås et farveløst fast stof med smp. 249°C (sønderdeling).

Eksempel 64,- (a)) 3-Ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-pyridylmethylimino)-1,3-_-thiazolidin-4-ol_ 4.7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 3 g 1-ethyl--3-(2-pyridylmethyl)-thiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og til reaktionsblandingen sættes 150 ml diethylether. Det krystallinsk udskilte og hygroskopiske 3-ethyl-4- -(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-pyridylmethylimino)-1,3-thiazolidin--4-ol-hydrobromid frafiltreres hurtigt, og opløses i 50 ml vand og overføres i slutproduktet analogt med den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 135°C, 3 C=N 1615 cm-1.

Eksempel 65 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-l,3-thiazolidin-4-_- ol-hydrochlorid_ a) 4-Brom-3-sulfamoylbenzoylchlorid.

10 g 4-brom-3-sulfamoylbenzoesyre koges i en blanding af 80 ml thionylehlorid og 50 ml dioxan med tilbagesvaling indtil HC1--udviklingen ophører. Derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk til 40 ml, der tilsættes 200 ml petroleumsether, og krystallerne frafiltreres.

Smp. 138°c (sønderdeling).

40 145626 b) 4* -Brom-51 -sulfamoyl-2-ehloracetophenon.

Ved den følgende beskrevne fremgangsmåde skal de ved omgang med N-nitroso-N-methylurinstof og diazomethan kendte forsigtigheds-foranstaltnlnger overholdes.

26 g frisk fremstillet N-nitroso-N-methylurinstof sættes portionsvis ved O - -5°C til en omrørt 2-faseblanding af 200 ml diethyl-ether (eller diisopropylether) og 80 ml 4o$'s vandig kaliumhydroxidopløsning, den iskolde, etheriske diazomethanopløsning isoleres i en skilletragt og tørres i 3 timer ved -10°C over en smule fast kaliumhydroxid. Den tørrede diazomethanopløsning i diethylether (eller diisopropylether) afkøles til -5 til -10°C i en 500 ml trehalset kolbe forsynet med røreveerk, indre termometer og KOH-tørrerør. Derpå tilsættes i små portioner en suspension af 16,8 g 4-brom-3-sulfamoylbenzoylchlo-rid i 40 ml vandfri ethylaeetat, hvorved reaktionsblandingens temperatur ikke må overskride 5°C. Efter tilsætning af 4-brom-3-sulfamoyl-benzoylchloridet røres der i endnu 10 minutter ved 5°C, hvorefter det lysegule krystallinske bundfald af 4’-brom-3'-sulfamoyl-diazoaceto-phenon frafiltreres. Den således fremstillede 4’-brom-3’-sulfamoyl--diazoacetophenon sættes uden yderligere rensning i små portioner til en omrørt og til 0°C afkølet blanding af 30 ml diethylenglycoldiethyl-ether og 20 ml' koncentreret saltsyre (37$)· Efter endt nitrogenudvikling røres i yderligere 10 minutter ved 0°C, hvorefter der tilsættes 150 ml vand, og efter 1 times henstand ved 0°C frafiltreres det krystallinske bundfald af 41-brom-3’-sulfamoyl-2-chloracetophenon.

Der fås farveløse krystaller med smp. 152°C.

c) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazo- _lldin-4-ol-hydrochlorid_ 4,6 g 4’-brom-3'-sulfamoyl-2-chloraeetophenon og 1,8 g formalet 1,3-diethylthiourinstof omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 103 °C, £c=n 1615 cm-1.

Eksempel 66 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-_______-4-ol-hydrochlorid_ a) 4-Methyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid 10 g 4-methyl-3-sulfamoylbenzoesyre koges i 8 timer i 50 ml thionylchlorid under tilbagesvaling, og reaktionsblandingen henstilles natten over ved 0°C. Krystallerne samles på et sinterglasfilter og 145626 41 · vaskes med petroleumsether og diisopropylether.

Snip. l8o°C (sønderdeling).

b) 4T-Methyl-31-sulfamoyl-diazoacetophenon 12 g 4-methyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 66 b) beskrevne fremgangsmåde med diazomethan i diethyl-ether, og det fremkomne lysegule bundfald frafiltreres.

Smp. 176°C (sønderdeling).

e) 4 *-Methyl-3’-sulfamoyl-3-chloracetophenon 10 g 4'-methyl-sulfamoyl-diazoacetophenon omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 66 b) beskrevne fremgangsmåde i diethylenglycoldimethylether med 37$’s saltsyre.

Der fås farveløse krystaller med smp. 166°C (af isopropanol).

d) 3“Ethyl-2-ethylimino-4-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5 g 2-chlor-4’-methyl-3’-sulfamoylacetophenon og 2,7 g 1,3-di-ethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde. Efter tilsætning af 200 ml diisopropylether dekanteres opløsningsmidlet, og det olieformige slutprodukt krystalliseres under 40-50°C varm ethylacetat.

Der fås et farveløst fast stof med smp. l6o°C (sønderdeling).

Eksempel 67 (a)) 3-Hydroxy-3-(4-methyl-2-sulfamoylphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thia-_zolo/3,2-a7pyrimidin-hydrochlorid_ 5 g 2-chlor-41-methyl-3'-sulfamoylacetophenon og 2,35 g formalet 3*4,5j6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes analogt med den i eksempel 66. d) angivne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. 190°C (sønderdeling).

Eksempel 68 (a)) 3-lsopropyl-2-isopropylimino-4-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)-l,3-thia-_zolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5 g 2-chlor-4'-methyl-3'-sulfamoylacetophenon og 3j2 g 1,3--diisopropylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes analogt med den i eksempel 66 d) angivne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. 152°C (sønderdeling).

42 U5626

Eksempel 69 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-isopropyl-3-sulfamoylphenyl)-l,3-thiazolidin-__-4-ol-hydrochlorid_______ a) 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoesyre 10,3 S 4-isopropylbenzoesyre opvarmes 1 30*5 ml chlorsulfon-syre 1 20 minutter til 100°C. Derefter hæves temperaturen til 120°C, og temperaturen holdes på denne værdi,indtil HC.l—udviklingen er afsluttet. Derefter afkøles til 10°G, og reaktionsblandingen sættes dråbevis under omrøring til 200 g is. Det krystallinske bundfald af 3-ehlorsulfonyl-4-isopropylbenzoesyre frafiltreres, vaskes flere gange med vand, hvorefter det endnu fugtige produkt sættes til 80 ml 25^'s vandig ammoniakopløsning, idet temperaturen ved hjælp af ydre afkøling og omrøring holdes under 25°C. Efter henstand natten over opvarmes i 2 timer til 80°C, den varme blanding røres i 15 minutter efter tilsætning af en teskefuld aktivt kul, hvorefter der filtreres. Filtratet indstilles med koncentreret saltsyre på pH-værdien 1, den krystallin-. ske 4-isopropyl-3-sulfamoylbenzoesyre frafiltreres og vaskes flere gange med vand.

Der fås farveløse krystaller med smp. 245°C (af vand/ethanol).

b) 4-Isopropyl-3-sulfamoylbenzoylchlorid 5 g 4-isopropyl-3-sulfamoylbenzoesyre koges med tilbagesvaling i 50 ml thionylchlorid til fuldstændig opløsning, hvorefter reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk til 25 ml.

Efter henstand ved 0°G natten over frafiltreres krystallerne på en sinterglasfilterdigel og eftervaskes med petroleumsether.

Der fås et farveløst stof med smp. 177°C.

c) 2-Chlor-41-isopropyl-3 *-sulfamoylacetophenon 13 *5 g 4-isopropyl-3-sulfamoylbenzoylehlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde med diazomethan i ether, hvorved 4'-isopropyl-3*-sulfamoyldiacetophenonen bliver i opløsning uden at krystallisere. Den således fremkomne opløsning sættes under omrøring og isafkøling til en blanding af 200 ml diethylenglycol-dimethylether og 100 ml koncentreret saltsyre, hvorefter størsteparten af opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk.

Den olieagtige remanens tilsættes 500 ml vand og ekstraheres med 200 ml ethylacetat. Der tørres over natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens krystalliserer i løbet af 1-3 dage, hvorefter den rives un- 43 145628 der en smule xylen og frafiltreres.

Smp. l4l°C.

d) 5-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-isopropyl-5-sulfamoylphenyl)-l,5-_-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5.5 g S-ehlor-V-isopropyl-^’-sulfamoylacetophenon og 2,2 g 1„3-diethylthiourinstof omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunktet større end 96°C, ^ c=n 1610 cm-1.

Eksempel 70 (a)) 3-Methyl-2-methyllmlno-4-(5-sulfamoylphenyl)-l^-tblazolidin-4-ol-_-hydrochlorid__ a) 5-Sulfarno.ylbenzo.ylchlorid 10 g formalet 5-sulfamoylbenzoesyre omsættes analogt med den 1 eksempel 69 b) anførte fremgangsmåde, thionylchloridet afdestilleres, og remanensen krystalliseres under en blanding af petroleumsether og diethylether (1:1).

Smp. 125°C.

b) 51-Sulfamoyl-diazoacetophenon 11 g 5-sulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde med diazomethan i diethyl-ether, og krystallerne frafiltreres.

Smp. l42°C.

c) 2-Chlor-5'-sulfamoylacetophenon 9.5 g 5'-sulfamoyl-diazoacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde med 57$'s saltsyre i diethy-lenglyeoldimethylether, hvorefter der oparbejdes.

Der fås farveløse krystaller med smp. ll8°C (af en smule ethanol) .

d) 3-Methyl~2-methylimino-4~(5-sulfamoylphenyl)-l,5-thiazolidin- _-4-ol-hydrochlorid___ 5.5 g 2-chlor-5'-sulfamoylaeetophenon og 1,55 g formalet - 1,5-dimethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet udfældes med en blanding af 1 del diethylether og 2 dele ethylaeetat.

Der fås farveløse krystaller med smp. l84°C.

44' 145628

Eksempel 71 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4- (3-sulf amoyl phenyl) -1 ,3-thiazolidin-4-ol-_-hydroohlorid_ 3.5 g 2-ehlor-3,-sulfamoylacetophenon og 2,1 g formalet 1,3--diethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde. Derpå tilsættes 150 ml diisopropylether, opløsningsmidlet dekanteres, og det amorfe slutprodukt krystalliseres under ethyl-acetat.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 80°C, ^C=N 1615 em"1.

Eksempel 72 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-methylsulfamoylphenyl)-l,3-thiazoli-_din—4-ol-hydroehlorid_ a) 41-Chlor-31-methylsulfamoyl-diazoacetophenon 14 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde med diazomethan i diethyl-ether, og det krystallinske bundfald frafiltreres.

Der fås lysegule krystaller med smp. 174°C (sønderdeling).

b) 2,4'-Diehlor-3*-methylsulfamoylaeetophenon 12 g 4'-ehlor-31-methylsulfamoyl-diazoacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde med koncentreret saltsyre i diethylenglycoldimethylether, hvorefter der oparbejdes. Der fås farveløse krystaller med smp. 153°C· c) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-methylsulfamoylphenyl)-l,3- _-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5.6 g 2,4'-dichlor-3'-methylsulfamoylaeetophenon og 2,7 g 1,3-diethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde. Efter tilsætning af 100 ml diisopropylether og 1 times henstand ved 0°C dekanteres opløsningsmidlet, og det olie-agtige slutprodukt krystalliseres under kogende diethylether.

Der fås et farveløst fast stof med smp. 168°C (sønderdeling).

Eksempel 73 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-ehlorphenyl)-1,3-thiazoli-______din-4-ol-hydrochlorid_ a) 3-n-Butylsulfamo,yl-4-chlorbenzoylchlorid 29 ,4 g 3-n-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesyre koges under til bagesvaling i 140 ml thionylehlorid til fuldstændig opløsning og indtil HCl-udviklingen er ophørt (ea. 2 timer), thionylehloridet afdestille- 45 145626 res under formindsket tryk, og remanensen krystalliseres under diiso-propylether.

Der fås farveløse krystaller med smp. 110°C.

b) 31-n-Butylsulfamoyl-2,41 -dichloracetophenon 17 g 3-n~butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde med diazomethan i diethylether, hvorved 3’-butylsulfamoyl-4’-chlor-diazoaeetophenonen ikke udskilles, men forbliver i opløsning. Hele reaktionsblandingen sættes til koncentreret saltsyre i diethylenglycoldimethylether analogt med den i eksempel 69 c) beskrevne fremgangsmåde. Derpå afdestilleres diethyletheren under formindsket tryk, den tilbageblevne opløsning hældes i 6oO ml vand, og de farveløse krystaller frafiltreres.

Smp. 89°C.

c) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(3-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)- _-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 6,4 g 3'-n-butylsulfamoyl-2,4,-dichloraeetophenon og 2,7 g formalet 1,3-diethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde. Det olieagtige slutprodukt fældes ved tilsætning af 200 ml diisopropylether, og opløsningsmidlet dekanteres. Den amorfe remanens opløses i 100 ml vand og underkastes frysetørring.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 130°C, ^ C=N 1620 cm"1.

Eksempel 74 (a)) 4-(3-tert.-Butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-_-thiazolidin—4-ol-hydrochlorid_ a) 3-tert.-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesyre

Til en blanding af 36,5 g (0,5 mol) tert.-butylamin og 250 ml ethanol sættes under omrøring og afkøling i små portioner 25,5 g (0,1 mol) 4-chlor-3-ehlorsulfonylbenzoesyre, idet reaktionstemperaturen holdes på ca. 30°C. Efter henstand natten over ved stuetemperatur afdestilleres opløsningsmidlet, remanensen opløses i ca. 200 ml vand, pH-værdien indstilles på 1 med koncentreret saltsyre, og krystallerne frafiltreres.

Smp. 250°C.

På analog måde fremstilles ud fra 0,1 mol 4-chlor-3-chlorsul-fonylbenzoesyre og 46 145626 a) 0,5 mol n-butylamin 5-n-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesyre med srap. 154°C (af ethanol/vand) b) 0,5 mol cyclohexylamin 4-ehlor-5-cyGlohexylsulfamoylbenzoe-

syre med smp. 179-l80°C

e) 0,12 mol o-chlorbenzylamin 4-chlor-5-o-chlorbenzylsulfamoyl-

og 0,4 mol triethylamin benzoesyre med smp. 195~197°C

d) 0,12 mol β-phenethylamin 4-chlor-5^-phenethylsulfamoylbenzoe- og 0,4 mol triethylamin syre med smp. 125°C (af toluen/ak tiv kul) e) 75 ml 40$'s vandig dimethyl- 4-chlor-5-dimethylsulfamoylbenzoe-

aminopløsning syre med smp. 242°C

f) 0,5 mol diethylamin 4-ehlor-5-diethylsulfamoylbenzoe~

syre med smp. 162°C

g) 0,5 mol dipropylamin 4-chlor-5-dipropylsulfamoylbenzoe-

syre med smp. 145°C

h) 0,5 mol di-n-butylamin 4-chlor-5-di-n-butylsulfamoylbenzoe- syre med smp. 73-75°C (af methyl-cyelohexan) i) 0,4 mol cyclohexyl-N-methyl- 4-ehlor-5-N-cyelohexyl-N-methyl-

amin sulfamoylbenzoesyre med smp. 157°C

j) 0,5 mol piperidin 4-chlor-5-N-piperidinosulfonylbenzoe-

syre med smp. 215°C

k) 0,4 mol morpholin 4-chlor-5-N-morpholinosulfonyl- benzoesyre med smp. 187°C (af ethanol/vand).

b) 5-tert.-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid 29 g tert.-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesyre omsættes analogt med den i eksempel 73 a) beskrevne fremgangsmåde, og efter afdestil-. lering af thionylchloridet krystalliseres remanensen under petroleums-ether.

Der fås farveløse krystaller med smp. 97°C.

47 U5S26 c) 3*-tert.-Butylsulfamoyl-2,4'-dichloraeetophenon 16 g 3-tert.-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylehlorid omsættes analogt med den i eksempel 6 5 b) anførte fran gangsmåde med en opløsning af diazomethan 1 diisopropylether, hvorved 31-tert.-butylsulfa-moyl-4'-chlordiazoacetophenon udskilles i tungtopløselig form. Krystallerne frafiltreres og overføres analogt med den 1 eksempel 66 b) anførte fremgangsmåde med koncentreret saltsyre i diethylenglycol-dimethylether 1 3'-tert.-butyl-2,4'-dichloraeetophenon.

Der fås farveløse krystaller med smp. 159°C.

d) 4-(3-tert.-Butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methyl- _imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 4.8 g 3'-tert.-butylsulfamoyl-2,4'-dichloraeetophenon og 1,5 g 1,3-dimethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og efter tilsætning af 30 ml ethylester frafiltreres slutproduktet.

Der fås farveløse krystaller med smp. 288°C (sønderdeling).

Eksempel 75 (b)) 4_(4_Chlor-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-_-1,3-thiazolidin-4-ol_ 8.8 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4~ol-hydrobromid sættes portionsvis ved 20°C til en omrørt blanding af 4 g cyclopentylmethylamin, 8 g triethylamin og 100 ml ethanol, og reaktionsblandingen henstilles natten over. Opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og det amorfe slutprodukt krystalliseres under 80 ml vand.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 80°C, γ C=N 1620 em"1.

Eksempel 76 (b)) 4-(4-Chlor-3-£-dimethylaminoethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-__________imino-1,3-thiazolidin-4-ol _ 6 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin~4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 75 beskrevne fremgangsmåde med 1,8 g β-dimethylaminoethylamin og 6 g triethylamin i 100 ml ethanol, hvorefter der oparbejdes. Den amorfe remanens behandles med vand og mættet natriumcarbonatopløsning.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 115°C, v: C=N 1620 em-1· 48 145623

Eksempel 77^ (b)) 4-,/4-01110^3-(2-methoxypropylsulfamoyl)-phenyl/-3-methyl-2-methylimino-_-1,3-thiazolidin-4-ol_ 6.5 g 4-(4-chlor-3-ehlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel .75 beskrevne fremgangsmåde med 5 g 2-methoxypropylamin i 100 ml ethanol og oparbejdes.

Der fås et farveløst krystallinsk fast stof med smp. l48°C (aeetonitril/aktivt kul).

Eksempel 78 (b)) 4-(5-Allylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3~methyl-2-methylimino-l,5-thiazoli-_din-4-ol_ 8,7 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 1,5 g allylamin og 4 g triethylamin i 50 ml ethanol analogt med den i eksempel 75' beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes. Vandet dekanteres, og det amorfe slutprodukt krystalliseres under diethylether.

Der fås et farveløst fast stof med smp. l46°C (sønderdeling).

Eksempel 79. (b)) 4-(4-Chlor-5-cyclopropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l ,3-_-thiazolidin-4-ol_ 6.6 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 1,5 g eyclopropylamin og 4 g triethylamin i 50 ml ethanol analogt med den i eksempel 75 beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes.

Der fås lysegule krystaller med smp. l80°C (sønderdeling).

Eksempel 80 (a)) 4-(4-Chlor-3-eyelohexylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-__-thiazolidin-4-ol-hydroehlorid_ a) 4-Chlor-5-cyelohexylsulfarooylbenzoylehlorid 30 g 4-ehlor-3-cyelohexylsulfamoylbenzoesyre omsættes analogt med den i eksempel 73 a) beskrevne fremgangsmåde med thionylchlorid og oparbejdes efter endt HCl-udvikling.

Der fås farveløse krystaller med smp. 119°C (af diisopropyl- ether).

145626 49 b) 2 >41-Dichlor-31-cyclohexylsulfamoylacetophenon 17 g 4-chlor-3-cyclohexylsulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde med en opløsning af diazomethan i diisopropylether, hvorved 4’-chlor-3'-cyclo-hexylsulfamoyl-diazoacetophenonen udskilles i tungtopløselig form. Krystallerne frafiltreres og overføres med koncentreret saltsyre og diethylenglycoldimethylether analogt med den i eksempel 65 n) beskrevne fremgangsmåde i 2,4'-dichlor-3’-cyclohexylsulfamoylacetophenon.

Der fås farveløse krystaller med smp. 117°C.

c) 4-(4-Chlor-3-cyclohexylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl- _imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5 g 2,4'-dichlor-3'-cyclohexylsulfamoylacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgaagsmåde med 1,7 g 1*3--dimethylthiourinstof. Til reaktionsblandingen sættes 30 ml ethylaee-tat, og slutproduktet frafiltreres.

Der fås farveløse krystaller med smp. 26l°C (sønderdeling).

Eksempel 81· (a)) 4-(4-Chlor-3-eyclooctylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3- _-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ a) 4-Chlor-3“Oyclooctylsulfamoylbenzoylchlorid 25*5 g 4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoesyre omsættes med 45 g cyclooctylamin analogt med den i eksempel 74 a) beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes. Den dannede krystallinske 4-chlor-3-eyclooctylsulfamoyl-benzoesyre tørres og omsættes uden yderligere rensning i thionylchlorid analogt med den i eksempel 73 a) beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. 134°C.

b) 2,4'-Dichlor-3'-cyclooctylsulfamoylacetophenon 18 g 4-chlor-3-cyclooetylsulfamoylbenzoylchlorid omsættes med en opløsning af diazomethan i diisoprdpylether analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde, hvorved 4’-chlor-3’-eyclo-octylsulfamoyl-diazoacetophenon ikke udskilles, men forbliver i opløsningen. Den samlede reaktionsblanding omsættes med koncentreret saltsyre i diethylenglycoldimethylether analogt med den i eksempel-69 c) beskrevne fremgangsmåde, hvorefter der foretages oparbejdning analogt med den i eksempel 69 c) beskrevne fremgangsmåde, og 2,4'-dichlor-3’--cyclooctylsulfamoylacetophenon fås i form af en farveløs til lysegul viskos olie.

50 145626 c) 4-(4-Chlor-3-eyclooetylsulfamoylphenyl)-3-methyl~2-methyl-imino-1,3- thiazolidin-4-ol-hydrochl orid_______ 5.2 g 2,4'-dichlor-3'-eyclooctylsulfamoylaeetophenon og 1,8 g 1.3- dimethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde. Til reaktionsblandingen sættes derpå 30 ml ethylace-tat, og slutproduktet frafiltreres.

Der fås farveløse krystaller med smp. 192°C (sønderdeling).

Eksempel 8 2 (a)) 4-(4-Chlor-3-phenylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thia-__zolidin-4- ol-hydro bromid_.

a) 41-Chlor-31-phenylsulfamoylaeetophenon 12,6 g 4'-chlor-3'-ehlorsulfonylaeetophenon sættes under omrøring til en blanding af 5>6 g anilin, 7,5 g triethylamin og 100 ml dioxan. Blandingen henstilles natten over ved 20°C, hvorefter den opvarmes under omrøring i 30 minutter til 60 C, hvorpå det udskilte tri-ethylamin-hydrochlorid frafiltreres. Filtratet inddampes under formindsket tryk, og remanensen krystalliseres tinder vand.

Der fås farveløse krystaller (af isopropanol/aktivt kul) med smp. l42°C.

b) 2-Brom-41-chlor-3 *-phenylsulfamoylaeetophenon 8,8 g kobber-II-bromid i finpulveriseret form opvarmes i 75 ml ethylacetat til kogning, og til den kraftigt omrørte suspension sættes en opløsning af 6,3 g 4'-chlor-3'-phenylsulfamoylaeetophenon i . 75 ml chloroform. Der koges under tilbagesvaling og intensiv omrøring, indtil det sorte kobber-II-bromid er forsvundet og farveløst kobber-I--bromid er dannet (ca. 6 timer). Det farveløse CuBr frafiltreres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk.

Der fås farveløse krystaller (af isopropanol/aktivt kul) med smp, 154°C.

c) c) 4-(4-Chlor-3-phenylsulfamoyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 5.2 g 2-brom-4'-chlor-3'-phenylsulfamoylaeetophenon og 1,5 g 1.3- dimethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og slutproduktet fås i form af et bundfald, der frafiltreres.

Der fås farveløse krystaller med smp. 82°C (sønderdeling).

145826 51

Eksempel 83 (b)) 4-(3-Benzhydrylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l ,3-_-thiazolidin-4-ol_ 6.5 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 2,7 g benzhydrylamin og 4 g triethylamin og oparbejdes analogt med den i eksempel 75 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 103°C, 1620 cm-1.

Eksempel 84 (a)) 4-(4-Chlor-3-β-phenethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ a) 4-Chlor-3-β-phenethylsulfamoylbenzoylchlorid 30 g 4-chlor-3-3-phenethylsulfamoylbenzoesyre omsættes analogt med den i eksempel 73 a) anførte fremgangsmåde i 200 ml thionylchlo-rid og oparbejdes.

Smp. 112°C.

b) 4 *-Chlor-31-β-phenethylsulfamoyl-diazoacetophenon 18 g 4-chlor-3-jS-phenethylsulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) med diazomethan i diethylether, og det krystallinske bundfald frafiltreres.

Smp. 128°C (sønderdeling).

c) 2,4'-Dichlor-31-β-phenethylsulfamoylacetophenon 15 g 4'-chlor-3'-β-phenethylsulfamoyl-diazoaeetophenon omsættes med 50 ml koncentreret saltsyre i 100 ml diethylenglycoldimethyl-ether og oparbejdes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde .

Der fås farveløse krystaller med smp. 127°C.

d) 4-(4-Chlor-3-3-phenethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl- _imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5.5 g 2,4'-dichlor-3’-β-phenethylsulfamoylaeetophenon omsættes med 1,5 g 1,3-dimethylthiourinstof analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og krystallerne frafiltreres. Smp. 155°C.

Eksempel 85- (a)) Λ- (4-Chlor-3-o-ehlorbenzylsulf amoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-l ,3- _-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 52 145526 a) 4 *-0Μογ-3 '-o-chlorbenzylsulfarnoylace tophen on 25,5 g 4’-ehlor-3’-chlorsulfonylacetophenon omsættes med 16 g o-ehlorbenzylamin og 25,5 g triethylamin, hvorefter der oparbejdes.

Der fås farveløse krystaller af isopropanol (aktivt kul), smp. 102°C.

b) 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-me- _thylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 7,2 g 4'-ehlor-3'-o-chlorbenzylsulfamoylaeetophenon omsættes med 3,2 g brom analogt med den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåde, og opløsningsmidlet afdestilleres. Den dannede 2-brom-4'-ohlor-3,-o--ehlorbenzylacetophenon omsættes uden yderligere rensning med 2,3 g 1,3-dimethylthiourinstof og oparbejdes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. l65°C (sønderdeling).

Eksempel 86 (b)) 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2~methylimino-_-1,3-thiazolidin-4-ol_ a) 8,2 g 4-(4-chlor-3-o-ehlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2--methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 2c) beskrevne frengangsmåde med vandig natriumhydrogenearbo-natopløsning, og slutproduktet frafiltreres.

Der fås farveløse krystaller med smp. l69°C.

b) 6,6 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonyl)-3-methyl-2-methylimino~ -l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 2,5 g o-chlorbenzylamin og 4 g triethylamin og oparbejdes analogt med den i eksempel 75 beskrevne fremgangsmåde. Den i vand fremkomne viskose remanens krystal- . liseres under en smule methanol.

Der fås farveløse krystaller med smp. l68-l69°C.

Eksempel 87 (a)) 4-(4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-_imino-1,3-thiazolidin-4“Ol-hydrochlorid_ 8 g 4-(4-ehlor-3-o—chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2--methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol omsættes analogt med den i eksempel 3 c) beskrevne fremgangsmåde med ethanolisk saltsyre, og slutproduktet fældes ved tilsætning af ethylaeetat.

Der fås farveløse krystaller med smp. 170°C (sønderdeling).

53 14SS2B

Eksempel 88 (a)) 3- Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-1,3- _-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ a) 4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylbenzoylohlorid 30 g 4-chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylbenzoesyre omsættes analogt med den i eksempel 73;a) beskrevne fremgangsmåde, og efter af-destillering af thionylchloridet krystalliseres remanensen under pe-troleumsether.

Der fås farveløse krystaller med smp. 125-127°C.

b) 2,4'-Dichlor-3'-o-ehlorbenzylsulfamoylacetophenon 19 S 4-chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde med diazo-methan i diethylether, hvorved 4'-chlor-3'-o-ehlorbenzylsulfamoyl-diazo-aeetophenonen ikke udskilles, men forbliver i opløsning. Den samlede reaktionsblanding omsættes med koncentreret saltsyre i diethylenglycol-dimethylether og oparbejdes analogt med den i eksempel 69’ c) beskrevne fremgangsmåde. Den olieagtige remanens krystalliserer i løbet af 1-3 dage. Produktet udrives under diisopropylether, og krystallerne frafiltreres.

Smp. 94°C.

c) 3“Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoyl- _phen.yl-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 7,8 g 2,4'-dichlor-3’-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon og 2,5 g 1,3-diethylthiourinstof omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med sønderdelingspunkt større end 94°C, ^ C=N 1615 cm"1.

Eksempel 89; (a)) 4- (4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-propyl~2-propylimino- __-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 7,2 g 4’-chlor-3'-o-chlorbenzylsulfamoylacetophenon omsættes med 3,2 g brom analogt med den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåde, og opløsningsmidlet afdestilleres. Den dannede 2-brom-4'-ehlor-3'-o--chlorbenzylacetophenon omsættes uden yderligere rensning analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde med 3 g 1,3-dipropylthio-urinstof, og slutproduktet frafiltreres.

Der fås farveløse krystaller med smp. 193-194°C (sønderdeling).

54 145626

Eksempel 90 (a)) 4-(4-Chlor-3-o-ehlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-propyl-2-propylimino-_-1,3-thiazolidin-4-ol-hydroehlorid_ 9 g 4-(4-chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-propyl-2-pro-pylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 4 g triethyl-amin i 250 ml methanol, der røres i 1 time ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen sættes til 100 ml vand, og 4-(4-chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-pro-pyl-2-propylimino-l,3“thiazolidin-4-ol ekstraheres med 100 ml ethyl-acetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen opløses i 30 ml ethanol. Der gøres surt med 15$'s ethanolisk saltsyre, hvorefter slutproduktet udfældes med diethylether.

Der fås farveløse krystaller med smp. l67°C.

Eksempel 91 (b)) 4-/4-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl/-3-methyl-2-methyl-__imino-l,3-fchiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 8,8 g 4-(4-chlor-3-ehlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 5 g triethylamin og 3,5 g 2,4-dimethoxybenzylamin og oparbejdes analogt med den i eksempel 75 beskrevne fremgangsmåde. Efter behandling med vand ekstraheres den amorfe 4-/4-chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl/-3--methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol med 70 ml ethylacetat, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet gøres surt med 15^’s ethanolisk saltsyre. Det amorft udskilte slutprodukt krystalliseres under isopropanol.

Smp. 163°C (sønderdeling).

Eksempel 92 (b)) 4-1/4-Chlor-3-(3,4-methylendioxybenzylsulfamoyl)-phenyl/-3-methyl-2-_-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol_ 6,5 g 4-(4-chlor-3-ehlorsulfonylphenyl)-3~methyl-2-methylimino--l^-thiazolidin^-ol-hydrobromid omsættes med 2,4 g 3,4-methylendioxy-benzylamin og 3,5 g triethylamin og oparbejdes analogt med den i eksempel 75 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller af isopropanol med smp. 131-132°C (sønderdeling).

145623

Eksempel 93 (b)) 4-/4-Chlor-3- (2-furylmethylsulfamoyl) -phenyl)? -3-methyl-2-methylimino- _-1,3-thiazolidin-4-ol_ bb 6,5 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 1,5 g 2-furylmethylamin og 3,5 g triethylamin og oparbejdes analogt med den i eksempel 7,5 beskrevne fremgangsmåde.

Smp, 154°C (sønderdeling).

Eksempel 94 (b)) 4-/4-Chlor-3~(2-picolylsulfamoyl)phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-_ -thiazolidin-4-ol__ 8.8 g 4-(4-chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4~ol-hydrobromid omsættes med 3»0 g 2-picolylamin og 5 g triethylamin analogt med den i eksempel 75 beskrevne fremgangsmåde, og det krystallinsk udskilte slutprodukt frafiltreres. Smp. l66°C (sønderdeling).

Eksempel 95 (b)) 4-^/4-Chlor-3-(3-pic°lylsulfamoyl)-phenyl7-3-methyl-2-methylimino-l,3-_-thiazolidin-4-ol_ 8.8 g 4-(4-chlor-3-ehlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 3,0 g 3~picolylamin og 5 g triethylamin analogt med den i eksempel 75 anførte fremgangsmåde, opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen optages i 70 ml vand. Der ekstraheres med 3 x 60 ml ethylaeetat, den organiske fase tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes under formindsket tryk. Remanensen krystalliseres under diisopropyl-ether.

Smp. 152-153°C.

Eksempel ,96 (a og e) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thia-_zolidin-4-ol-hydrobromid_ a) 41-Chlor-31-dimethylsulfamoylacetophenon Til en omrørt blanding af 10 ml 40$'s dimethylaminopløsning og 60 ml methanol sættes portionsvis 5,1 g 4'-ehlor-3'-chlorsulfonyl-acetophenon således, at reaktionstemperaturen på 30°C ikke overskrides. Der røres i 3 timer ved stuetemperatur og i 15 minutter ved 60°C. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i 200 ml vand, og krystallerne frafiltreres.

Smp. 108°C.

56 145826 b) 2-Brom-41-chlor-3 *-dimethylsulfamoylacetophenon 7,9 S 4'-ehlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon omsættes med 4,8 g brom og oparbejdes analogt med den i eksempel 1 a) angivne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller af isopropanol med smp. 98°C.

c) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl- _imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ cl) 6,8 g 2-brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon og 2,2 g 1,3-dimethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og slutprodukt udfældes ved tilsætning af 20 ml ethylacetat.

Der fås farveløse krystaller med smp. l6l°C.

c2) Til en opløsning af 6,4 g 2-brom-4'-chlor-3'-dimethyl-sulfamoylacetophenon i 28 ml methanol sættes dråbevis ved en reaktionstemperatur på 5°C en opløsning af 0,6 g natriumborhydrid i 5 ml methanol, hvorefter der røres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen symes med 2 N saltsyre under afkøling til 5°C, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Efter tilsætning af 70 ml vand ekstraheres der med 200 ml diethylether, den organiske fase tørres over natriumsulfat, ogløsningsmidlet afdestilleres, og 2-brom-l-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-ethanol udskilles i form af en lysegul til farveløs olie.

03) 6,4 g 2-brom-l-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)ethanol omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde med 2,1 g 1,3-dimethylthiourinstof, og 2-(4-ehlor-3-dimethylsulfamoylphenyl) -2-hydroxyethyl-N ,N1-dimethylisothiuronium-bromidet udfældes med 200 ml diisopropylether. De stærkt hygroskopiske krystaller (^ I62O cm-1 i chloroform) frafiltreres hurtigt og opbevares i en ekssikkator.

c4) 4,5 S 2-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hydroxyethyl--N,N'-dimethylisothiuronium-bromid opløses i 200 ml methylenchlorid, hvorefter tilsætning af 40 g aktiv mangandioxid røres i 30 timer ved stuetemperatur. Uorganisk bundfald frafiltreres, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk.

Den amorfe remanens af 4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)--3-methyl-2-methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid krystalliseres under 40°C varm ethylacetat.

Eksempel 97 (a)) 4- (4-Chlor-3-dimethylsulf amoyl phenyl) -3-methyl-2-methylimino-l ,3- _-thiazolidin-4-ol_ 57 145626 9^4 g 4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 2 c) beskrevne fremgangsmåde, og det amorfe bundfald af slutproduktet krystalliseres under kogende diisopropylether.

Der fås farveløse krystaller af butylacetat, smp. 157-158°C.

Eksempel 98 (a)) 4-(4~Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ a) 12 g 4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-me-thylimino-l,3-thiazolidin-4-ol omsættes analogt med den i eksempel 3 c) beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes.

Der fås farveløse krystaller med smp. 1β9°C (sønderdeling).

b) 5,2 g 4-chlor-3-dimethylsulfamoylacetophenon røres ved stuetemperatur i 2 timer i en blanding af 100 ml vandfri carbontetra-chlorid og 2,6 g sulforylchlorid under udelukkelse af luftens fugtighed, hvorefter der koges i 6 timer ved tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleres, remanensen spaltes under isvand, og 2,4'-di-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon ekstraheres med 100 ml ethylace-tat. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat afdestille-res opløsningsmidlet, remanensen omsættes med 2,0 g 1,3-dimethylthio-urinstof analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, og det krystallinske 4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2--methylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid frafiltreres.

Eksempel 99 (a)) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-_-thiazolidin-4-ol-methylsulfonat_ a) 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoylchlorid 26,4 g 4-ehlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesyre omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 73 a) angivne fremgangsmåde.

Smp. 103-105°C.

V

58 145626 b) 41-Chlor-31-dimethylsulfamoyl-diazoacetophenon 14*1 g 4-chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde med diazome-than i diethylether* og det krystallinske produkt frafiltreres.

Smp. 136-137°C (sønderdeling).

c) Methansulfonsyre-(4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon- _2-yl)-ester_ 3 g 4'-chlor-3'-dimethylsulfamoyl-diazoacetophenon sættes portionsvis til 20 ml isafkølet og omrørt methansulfonsyre og røres 1 30 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes 100 ml vand* og krystallerne frafiltreres.

Smp. 116°C.

d) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-_imino-l,3-thiazolidin-4-ol-methylsulfonat 2 g methansulfonsyre-(4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophe-non-2-yl)-ester og 0*7 g 1,3-dimethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, hvorefter det krystallinske farveløse slutprodukt frafiltreres.

Smp. l66°C (sønderdeling).

Eksempel 100 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-l*3-thia-__zolidin-4-ol-hydrobroroid_ 6*8 g 2-brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon og 2*7 g l*3-diethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde. Opløsningsmidlet dekanteres, og det olieagti-ge bundfald krystalliseres under frisk acetone.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 154 °C* £c=n 1610 cm-1.

Eksempel 101. (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-l*3-thiazo-_lidin-4-ol-hydroohlorid_ 10 g 3-ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)--l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes analogt med den i eksempel 2 c) beskrevne fremgangsmåde* og det gule bundfald af 3-ethyl-2-ethyl-imino-4-(4-ehlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-l*3-thiazolidin-4-ol frafiltreres hurtigt. Den således fremstillede forbindelse behandles analogt med den i eksempel 3 c) angivne fremgangsmåde med ethanolisk 145626 59 saltsyre, og slutproduktet fældes ved tilsætning af diisopropylether. Opløsningsmidlet dekanteres, til den amorfe remanens sættes 200 ml vand, og den vandige opløsning underkastes frysetørring. Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelingspunkt større end 1^4°G, ? C=N 1615 O”'1·

Eksempel 102(a)) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-propyl-2-propylimino-l,3-thia-_zolidin-4-ol-hydrochlorid_ 6,8 g 2-brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 23 angivne fremgangsmåde med 3*3 g 1,3-di-propylthiourinstof. Efter tilsætning af 200 ml diethylether udskilles 4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-propyl-2-propylimino-l,3--thiazolidin-4~ol-hydrobromid i form af en olie. Opløsningsmidlet dekanteres, produktet opløses i 30 ml vand, der tilsættes 30 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med 100 ml ethylace-tat. Efter tørring over natriumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet under formindsket tryk, den amorfe remanens opløses i 30 ml ethanol og gøres sur med ethanolisk saltsyre. Opløsningsmidlet afdestilleres, remanensen opløses i 40 ml vand, og slutproduktet isoleres ved frysetørring. Der fås et farveløst amorft fast stof med sønderdelings-punkt større end 128°C, v>q_^ l6l5 em-1.

Eksempel 103 (d)) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyelohexyl-2-cyelohexylirnino-_-1,3-thiazolidin-4-ol_ a) 41-Chlor-31-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol 1,34 g thioeddikesyre opløses under en nitrogenatmosfære i 15 ml ethanol og neutraliseres nøjagtigt ved dråbevis tilsætning af en 40$ vandig kaliumhydroxidopløsning. Til opløsningen sættes derpå 4,8 g 2-brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon, og der røres i 30 minutter ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen i 100 ml vand, og den krystallinske 2-acetylthio-41-chlor-3'-dimethylsulf amoylacetophenon frafiltreres.

Smp. 71°C.

Den således fremstillede forbindelse sættes til 35 ml 5$'s vandig natriumhydroxidopløsning, og der røres under beskyttelse med en nitrogenatmosfære i 45 minutter ved stuetemperatur. Derpå indstilles opløsningen med 2 N saltsyre på pH-værdien 1, og slutproduktet fra-filtreres.

Der fås lysegule krystaller af ethanol, smp. 93-95°C.

60 145526 b) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyelohexyl-2-eyelo-_hexylimino-1,3-thlazolidin-4-ol_

Til en opløsning af 2,9 g 4'-chlor-31-dimethylsulfamoylphenyl-acetophenon-2-thiol i 30 ml vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis under udelukkelse af luftfugtighed en opløsning af 2 g dieyelohexyl-earbodiimid i 20 ml vandfri tetrahydrofuran, idet reaktionstemperaturen holdes mellem 10 og 15°C. Der røres i 20 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen krystalliseres under 40 ml vand.

Der fås et farveløst fast stof med s ønde rde1ings punkt større end 89°C, 3 C=N 1625 em"1.

Eksempel 104 (d)) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cyclohexylimino--_-l,5-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 2,5 g 4-(4-ehlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2--eyelohexylimino-l,3-thiazolidin-4-ol opløses i 10 ml methanol, og pH-værdien indstilles på 3 ved dråbevis tilsætning af 48$'s hydrogen-bromidsyre. Opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og det amorfe slutprodukt krystalliseres under diethylether.

Der fås farveløse krystaller med smp. 131°C (sønderdeling).

Eksempel 105 (c)) 3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3 >5 i 6-tetrahydro-_-imidazo/2,l-b7thiazol-hydrobromid_

Til 3 g 2-brom-l-imidazolin i 50 ml isopropanol sættes 5,9 g 4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylaeetophenon-2-thiol, og der røres i 10 timer ved stuetemperatur og yderligere 2 timer ved 35°C. Efter afkøling fældes slutproduktet med 100 ml diethylether, og opløsningsmidlet dekanteres. Remanensen røres i 4 timer i 30 ml acetone ved stuetemperatur, og det krystallinske bundfald frafiltreres.

Smp. 155°C (sønderdeling).

Eksempel 106 (°)) 3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-_-imidazo/2,l-b7thiazol_ 7,3 g 3-(4-chlor-3~dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6--tetrahydro-imidazo/2,1-b/thiazol-hydrobromid opløses i 100 ml vand ved 35_2|-0 C. Efter tilsætning af en opløsning af 6 g natriumhydrogen-carbonat i 200 ml vand røres der i 15 minutter ved stuetemperatur, og slutproduktet frafiltreres.

Der fås farveløse krystaller med smp. 154°C (sønderdeling).

Eksempel 107(a)) 4-(4-Chlor-3-diethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thia- _zolidin-4-ol-hydrochlorld_ 61 145528 a) 41-Chlor-31-diethylsulfamoyl-diazoacetophenon 39 S 4-chlor-3-diethylsulfamoylbenzoesyre koges i 200 ml thio-nylchlorid under tilbagesvaling, Indtil HCl-udviklingen ophører, hvorpå thionylehloridet afdestilleres under formindste t tryk. 4-Chlor-3~ -diethylsulfamoylbenzoylehloridet fås i form af en lysegul olie.

16 g af det således fremstillede 4-ehlor-3-diethylsulfamoyl-ehlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde med diazomethan i diisopropylether, og den krystallinske 4'--ehlor-3'-diethylsulfamoyl-diazoacetophenon frafiltreres.

Der fås lysegule krystaller med smp. 120°C (sønderdeling).

b) 31-Diethylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon 12 g 4’-chlor-3’-diethylsulfamoyl-diazoacetophenon omsættes med koncentreret saltsyre i diethylenglycoldimethylether og oparbejdes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. 63-65°C.

c) 4-(4-Chlor-3-diethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl- _imino-1J3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 4,8 g 3'-diethylsulfamoyl-2,4'-dichloracetophenon og 1,5 g 1,3-dimethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 23 angivne fremgangsmåde, og det krystallinske slutprodukt frafiltreres.

Smp. l65°C (sønderdeling).

Eksempel 108 (a)) 4-(4-Chlor-3-dipropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3-thia-_zolidin-4-ol-hydrochlorid_ a) 2,41-Dichlor-31-dipropylsulfamoylacetophenon 43 g 4-chlor-3-dipropylsulfamoylbenzoesyre omsættes med thio-nylehlorid og oparbejdes analogt med den i eksempel 107- a) angivne fremgangsmåde.

17 g af det i form af en olie fremkomne 4-ehlor-3-dipropyl-sulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde med diazomethan i diisopropylether, hvorved 4'--chlor-3'-dipropylsulfamoyl-diazoaeetophenonen ikke udskilles men forbliver i opløsning. Den etheriske opløsning behandles med HC1 og oparbejdes analogt med den i eksempel 69 c) beskrevne fremgangsmåde, 145626 62 hvorved fås 2,4,-dichlor-3'-dipropylsulfamoylacetophenon i form af et farveløst krystallinsk produkt med smp. 76°C.

b) 4-(4-Chlor-3-dipropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydroohlorid_ 4,8 g 2,4'-dichlor-3,-dipropylsulfamoylacetophenon og 1,5 g 1,3-dimethylthiourinstof omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 23 angivne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. l66°C (sønderdeling).

Eksempel 109 (a)) 3- Ethyl-2-ethylimino-4-(3-di-n-butylsulfamoy1-4-chlorphenyl)-1,3- __-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ a) 5 *-Di-n-butylsulfamoyl-2,41-dichloracetophenon 15 g 3-di-n-butylsulfamoyl-4-chlorbenzoesyre behandles med thionylehlorid og omsættes analogt med den i eksempel 107 a) beskrevne fremgangsmåde.

18 g af de i form af en olie fremkomne 3-di-n-butylsulfamoyl--4-chlorbenzoylchlorid omsættes i diethylether med diazomethan og derefter med koncentreret saltsyre i diethylenglyeoldimethylether og · oparbejdes analogt med den i eksempel 69 c) angivne fremgangsmåde, hvorved 3'-di-n-butylsulfamoyl-2,4’-dichloracetophenon fås i form af farveløse krystaller med smp. 71°C.

b) 3“Ethyl-2-ethylimino-4-(3-di-n-butylsulfamoyl-4-chlorphenyl)- _-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid__ 1,0 g 3'-di-n-butylsulfamoyl-2,4’-dichloracetophenon omsættes med 2,7 g 1,3-diethylthiourinstof og oparbejdes analogt med den i eksempel 12 angivne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 139°C, y C=N l6l5 cm"1.

Eksempel 110 (a)) 4- (4-Chlor-3-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl- • _imino-l,5-thiazolidin-4-ol-h.ydrochlorid_ a) 2,4'-Dichlor-31-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylacetophenon 16 g 4-chlor-3-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylbenzoesyre omsættes og oparbe'jdes analogt med den i eksempel 107 a) angivne fremgangsmåde .

18 g af det i form af en olie fremkomne 4-ehlor-3-N-cyclo-hexyl-N-methylsulfamoylbenzoylchlorid omsættes analogt med den i

63 14532 S

eksempel 65b) angivne fremgangsmåde med diazomethan i diisopropyl-ether, og 4,-chlor-3'-N-cyclohexyl-N-methyl-sulfamoyl-diazoacetophe-nonen (smp. ll8°C) omdannes analogt med den i eksempel 65 b) beskrevne fremgangsmåde til 2,4'-dichlor-3'-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoyl-acetophenon.

Der fås farveløse krystaller med smp. 84-86°C.

b) 4- (4-Chlor-3-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylphenyl)-3-methyl--2-methyllmino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5,4 g 2,4'-dichlor-31-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoylacetophe-non og 1,6 g 1,3-dimethylthiourinstof omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. l64°C (sønderdeling).

Eksempel 111 (a)) 3- Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-N-piperidinosulfonylphenyl)-1,3-thia- _zolidin-4-ol-hydrochlorid_ a) 2,41-Dichlor-3'-N-piperidinosulfonylacetophenon 15 g 4-chlor-3-N-piperidinosulfonylbenzoesyre overføres i 4- chlor-3-N-piperidinosulfonylbenzoylchlorid analogt med den i eksempel 107 a) beskrevne fremgangsmåde, og sidstnævnte forbindelse omsættes analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde til 2,4'-dichlor-3'-N-piperidinosulfonylacetophenon.

Der fås farveløse krystaller med smp. 134°C.

b) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-N-piperidinosulfonyl- phenyl)-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5,1 g 2,4’-dichlor-3'-N-piperidinosulfonylacetophenon og 2,0 g 1,3-diethylthiourinstof omsættes og oparbejdes analogt med den i .eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 110°C, 1615 cm"1.

Eksempel 112 (a)) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-chlor-3-N-morpholinosulfonylphenyl)-1,3-_-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ a)- 4-Chlor-3-N-morpholinosulfonylbenzoylchlorid 30,6 g 4-chlor-3-N-morpholinosulfonylbenzoesyre omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 73 a) angivne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. 120-122°C.

64 145626 b) 2,41-Diehlor-31-N-morpholinosulfonylacetophenon 17 g 4-chlor-2-N-morpholinosulfonylbenzoylchlorid omsættes over 4'-ehlor-3*-N-morpholinosulfonyl-diazoacetophenon (lysegule krystaller med smp. l86°C (sønderdeling)) analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde til 2,4'-dichlor-3r-N-morpholinosulfonylaceto-phenon.

Der fås farveløse krystaller med smp. 130°C.

c) 3-Ethyl-2-ethylimino-4-(4-ehlor-3-N-morpholinosulfonyl- _phenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 6,8 g 2,4'-dichlor-3'-N-morpholinosulfonylacetophenon og 2,6 g diethylthiourinstof omsættes analogt med den i eksempel 12 angivne fremgangsmåde, slutproduktet fældes med diisopropylether, og opløsningsmidlet dekanteres. Den amorfe remanens opløses i 100 ml vand og lyophiliseres.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 159°C,- c=w 1615 cm"1.

Eksempel 11.3 (a)) 4-(4-Chlor-3-N-methyl-N-phenylsulfamoylphenyl)-3-me thy1-2-me thy1-_imino-1,3-thiaz olldin-4-ol-hydrobromid_ a) 41-Chlor-31-N-methyl-N-phenylsulfamoylaoetophenon 6 g 4'-chlor-3*-chlorsulfonylacetophenon omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 82 a) beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller med smp. 80-8l°C.

b) 2-Brom-41-chlor-3 * -N-methyl-N-phenylsulfamoylaoetophenon 9,6 g 4'-chlor-3*-N-methyl-N-phenylsulfamoylaoetophenon i 150 ml chloroform omsættes med 14 g pulveriseret kobber-II-bromid i 150 ml ethylacetat og oparbejdes analogt med den i eksempel 82 b) beskrevne fremgangsmåde.

Der fås farveløse krystaller af n-butanol/aktivt kul, smp. 144-145°C.

c) 4-(4-Chlor-3-N-methyl-N-phenylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2- -methylimino-lJ3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid_ 4 g 2-brom-4'-chlor-3’-N-methyl-N-phenylsulfamoylaoetophenon omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde med 1,1 g 1,3-dimethylthiourinstof, og slutproduktet fældes med diiso-propylether.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 98°C, c=n 1650 om"1.

65 145628

Eksempel 114 (a)) ^“(3“N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3“inethyl-2-inethylimino-_-l,3-thiazolidin-4-ol-hydroehlorid_ a) 31-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-2 ,41-diehloracetophenon 25,5 g 4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoesyre sættes til en omrørt blanding af 60 ml pyridin og 12,2 g N-methyl-N-benzylamin, således at reaktionstemperaturen ikke overskrider 35°C. Der røres i 20 timer ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen optages med 200 ml vand, indstilles på pH-værdien 1 med 2 N saltsyre, og bundfaldet ekstraheres med 200 ml ethylacetat. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet,, den amorfe remanens bestående af 3-N-benzyl-N-methylsulfamoyl-4-chlor-benzoesyre omsættes med thionylchlorid og oparbejdes analogt med daa i eksempel 107 a) angivne fremgangsmåde. Det i form af en olie fremkomne 3-N-benzyl-N-methylsulfamoyl-4-ehlorbenzoylchlorid omsættes analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde med diazomethan i diisopropylether, og det krystallinske bundfald af 3'-N-benzyl~N--methylsulfamoyl-4'-chlor-diazoacetophenon (smp. 122°C, sønderdeling) overføres analogt med den i eksempel 65 b) angivne fremgangsmåde i 31-N-benzyl-N-methylsulfamoyl-2,4'-diehloracetophenon.

Der fås farveløse krystaller med smp. 124°C.

b) 4-(3-N-Benzyl-N-methylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-niethyl-2- -methylimino-1,3~thiazolidin-4-ol-hydrochlorid_ 5.3 g 3'-N-benzyl-N-methylsulfamoyl-2,4’-diehloracetophenon omsættes analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde med 1,3-dimethylthiourinstof, og det krystallinske slutprodukt frafiltre-res.

Der fås farveløse krystaller med smp. l60 C (sønderdeling).

Eksempel 115 (b)) 4_z/4_Chlor-3-N-(2-furylmethyl)-N-methylsulfamoylphenyl7-3-methyl-2-me-_thylimino-l,3-thiazolidin-4-ol_ 4.4 g 4-(4-ehlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino- 145628 66 -l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid omsættes med 1,6 g 2-furylmethyl-N--methylamin og 4 g triethylamin og oparbejdes analogt med den i .eksempel 75 angivne fremgangsmåde.

Der fås et farveløst fast stof med sønderdelingspunkt større end 158°C, y C=N 1625 em-1.

Eksempel 116 (f)) 3- (4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3 *5>6-tetrahydro-_imidazo/2, l-b7thiazol-hydrobromid_ a) 5-Brom-2-chloranilin 90 g 5-brom-2-chlornitrobenzen hydrogeneres i 500 ml methanol ved stuetemperatur under normaltryk med Raney-nikkel som katalysator og hydrogen. Der fås farveløse krystaller med smp. 47°C.

b) 5-Brom-2-chl0rbenzendimethylsulfonsyreamid 13,6 g 5-brom-2-ehloranilin diazoteres i 50 ml koncentreret saltsyre ved 0-5°C med 4,7 g natriumnitrit i 10 ml vand. Den fremkomne opløsning sættes til en opløsning af 6,6 g natriumbisulfit og 1,5 g kobber-II-chlorid-hydrat i 40 ml vand, der røres i 30 minutter, fortyndes med 100 ml vand, og det krystallinske 5-brom-2-chlorbenzen-sulfonsyreehlorid frafiltreres og sættes uden yderligere rensning til en blanding af 70 ml ethanol og 50 ml vandig koncentreret dimethyl-aminopløsning. Efter henstand natten over fortyndes med vand, og de farveløse krystaller frasuges.

Smp. 87°C (af diisopropylether).

c) 3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5*6- _-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol-hydrobromid_

Til en intensiv omrørt opløsning af 0,05 mol butyllithium i 150 ml absolut tetrahydrofuran sættes dråbevis under udelukkelse af oxygen og luftfugtighed langsomt ved -45°C 14,9 g 5-brom-2-chlor-benzendimethylsulfonsyreamid i 100 ml absolut tetrahydrofuran, og der røres i yderligere 20 minutter ved -4o°C. Til den således fremstillede opløsning af 4-chlor-3-dimethylsulfamoyl-phenyllithium sættes dråbevis i løbet af 60 minutter en opløsning af 7 g 5*6-dihydro- 67 145626 imidazo/2,l-b7thiazol-5-(2H)-on i 200 ml absolut tetrahydrofum, der røres natten over ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen behandles under isafkøling med 25 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Bundfaldet frafiltreres, filtratet tørres over magnesiumsulfat og behandles derpå med tør hydrogenbromidgas.

Der fås farveløse krystaller med smp. 155-155 C (sønderdeling).

Analogt med den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde fremstilles i

Eksempel 117 (a)) ud fra 4,9 g 2-brom-4,-ehlor-5'-methylsulfamoylaeetophenon og 1,8 g l-isopropyl-5-methylthiourinstof 4-(4-ehlor-5-methylsulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-5--methyl-l,5-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 244°C (sønderdeling)

Eksempel 118 (a)) ud fra 5,1 g 2-brom-4'-chlor-5'-dimethylsulfamoylacetophenon og 1,8 g l-isopropyl-5-methylthiourinstof 4- (4~chlor-5-dimethylsulfamoylphenyl)-2-isopropylimino-5--methyl-l,5-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 242°C (sønderdeling)

Eksempel 11-9 (a)) ud fra 6 g 2-brom-5'-benzylsulfamoyl-4’-chloracetophenon og 2 g 1,5-diethylthiourinstof og efterfølgende fældning med diisopropylether 5- ethyl-2-ethylimino-4-(5-benzyl-sulfamoyl-4-chlorphenyl)--1,5-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 114°C (sønderdeling)

Eksempel 120 (a)) ud fra 6,5 g 2-brom-4'-ehlor-51-sulfamoylacetophenon og 5,2 g l-ethyl-5-isobutylthiourinstof 5-ethyl-4-(4-chlor-5-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino-l,5--thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. l87°C (sønderdeling), som med natriumhydrogenearbonatopløsning analogt med den i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde overføres i 5-ethyl-4-(4-ehlor-5-sulfamoyl-phenyl)-2-isobutylimino-l,5-thiazolidin-4-ol (sønderdelingspunkt større end 125°C). Heraf fås i ether ved behandling med methanolisk 145626 6g saltsyre og efterfølgende krystallisation under acetone det tilsvaren-- de 3-ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-isobutylimino-l,3-thiazoli-din-4-ol-hydrochlorid, smp. 175°C (sønderdeling)

Eksempel 121 (a)) ud fra 6,3 g 2-brom-4,-chlor-3,-sulfamoylacetophenon og 2,6 g 1-me thy1-3-propargylthi ourinstof (smp. 65 °C, fremstillet ud fra 2,8 g propargylamin og 3,4 g methylsennepsolie i 34 ml toluen) i nærværelse af en smule methanol 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-propargyl-imino--1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 168°C (sønderdeling)

Eksempel 122 ( a)) ud fra 7j2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetophenon og 2,1 g 1,3-dimethylthi ourins tof 4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3--thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. l69°C (sønderdeling) (fremstilling af 2,4'-dibrom-31-sulfamoylacetophenon: 5,35 g 3'-amino-4,-bromacetophenon (smp. 113°C) diazoteres i 50 ml halvkoncentreret saltsyre med 1,75 g natriumnitrit ved 0-5°C, hvorpå der foretages spaltning ifølge Meerwein med 62 ml svovldioxidmættet iseddikeopløsning og 2 g kobber-II-chlor-dihydrat. Efter tilsætning af 62 ml vand fås 4'-brom-3,-chlorsulfonylaeetophenon (smp. 107°C), som uden yderligere rensning sættes til ca. 50 ml flydende ammoniak. Efter afdampning af ammoniakken og behandling med vand fås 4'-brom--3 ’-sulfamoyl-acetophenon med smp. l6l°C.

4,8 g 4'-brom-31-sulfamoylacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde med 2,8 g brom, og det dannede 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetophenon omkrystalliseres af iso-propanol, smp. 179°C).

Eksempel 123 (a)) ud fra 7,2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetophenon og 3,5 g l-eyclohexyl-3-methylthiourins tof 4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclohexylimino-3-methyl--1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 172°C (sønderdeling), 69 145626

Eksempel i 24 (a)) ud fra 7*2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetophenon og 3 g l-ethyl-3-isopropylthiourinstof og efterfølgende fældning med diisopropylether 3-ethyl-4-(4-brom-3-sulfamoylphenyl)-2-isopropylimino--1,3-thiazolidin-4-ol-bydrobromid, (sønderdelingspunkt større end 135°C),

Eksempel 125 (a)) ud fra 7*2 g 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetophenon og 3*2 g 1,3-diallylthiourinstof og efterfølgende fældning med diisopropylether 3- allyl-2-allylimino-4-(4-brom-3-sulf amoylphenyl)-1,3--thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 156°C (sønderdeling)*

Eksempel 126 (a·)) ud fra 3 g 2-brom-4'-fluor-3'-sulfamoylacetophenon og 1 g 1,3-dimethylthiourinstof 4- (4-fluor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,3--thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. l64°C (sønderdeling), (fremstilling af 2~brom-41-fluor-3'-sulfamoylacetophenon: a) 39 g 4'-fluor-3f-nitroacetophenon (smp. 44°C) hydrogeneres i 390 ml methanol ved 20 atmosfære og 40°C i nærværelse af raneynikkel til 31-amino-4'-fluoracetophenon.

b) 4,9 g 3'-amino-4'-fluoracetophenon diazoteres i 25 ml koncentreret saltsyre ved 0-5°C med en opløsning af 2,3 g NaNOg i 5 ml vand og behandles med en opløsning fremstillet af 2,7 g natriumbisul-fit i 5 ml vand, 25 ml koncentreret saltsyre, og den i form af en olie fremkomne 3'-chlorsulfonyl-4'-fluoracetophenon omsættes med 20 ml flydende ammoniak til 4'-fluor-3'-sulfamoylacetophenon (smp.

135°C) af iseddike).

c) 12,5 g 4'-fluor-3'-sulfamoylacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde med 9*2 g brom til 2-brom-4'-fluor-3'-sulfamoylacetophenon (smp. 125°C).

Eksempel 127 (a))

Ud fra 3 g 2-brom-4'-fluor-31-sulfamoylacetophenon og 1,2 g 1,3-diethylthiourinstof 3-ethyl-2-ethylimino-4-(4-fluor-3-sulfamoylphenyl)-1,3--thiazolidin-4-ol-hydrobromid, (sønderdelingspunkt større end 120°C), 145626

Eksempel 128 (a)) ud fra g 2-brom-4’-chlor-3'-propylsulfamoylacetophenon og 1,1 g 1,3-dimethyl thi ourins tof 4-(4-chlor-3-propylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, (sUnderdelingspunkt større end 120°C), (fremstilling af 2-brom-4'-ehlor-31-propylsulfamoylacetophenon: a) 12,5 g 4'-ehlor-3'-ehlorsulfonylacetophenon omsættes i 150 ml ethanol med 18 g n-propylamin, og 4’-chlor-31-propylsulfamoyl-acetophenonen (smp. 115°C af lidt isopropanol) frafiltreres.

b) 13,8 g 41-ehlor-31-propylsulfamoylacetophenon omsættes analogt med den i eksempel 1 a) angivne fremgangsmåde med 8 g brom til 2-brom-4’-chlor-3'-propylsulfamoylacetophenon (smp. 96°C af isopropanol)).

Eksempel 129 (a.))

Ud fra 6,2 g 2-brom-4'-chlor-31-sulfamoylacetophenon og 3,8 g l-methyl-4,4-pentamethylenthiosemicarbazid (fremstillet ud fra methylisothioeyanat og N-aminohomopiperidin, smp. 192°C) 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-4-hydroxy-l,3-thia-zolidin-2-on-N ,N-pentamethylenhydrazon-hydrobromid, smp. 165°C (sønderdeling).

Analogt med den i eksempel 15 b) beskrevne fremgangsmåde fremstilles i

Eksempel 130 (a)) ud fra 4,7 g 2-brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon og 2,2 g l-ethyl-3-cyclopropylthiourinstof (smp. 106°C, fremstillet ud fra 9 g ethylisothiocyanat og 5,7 g cyclopropyl-amin i toluen) 3-ethyl-4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)-2-eyclopropylimino--1,3-thiaz olidin-4-ol-hydrobromid, som opløses i vand og analogt med den i eksempel 2c) beskrevne fremgangsmåde overføres i 3-ethyl-4-(4-ehlor-3-sulfamoylphenyl)--2-cyclopropylimino-l,3-thiazolidin-4-ol, smp. 125°C (sønderdeling),

Eksempel 131' (a)) ud fra 4,7 g 2-brom-4'-chlor-3’-sulfamoylacetophenon og 2,8 g l-ethyl-3-cyclohexylthiourinstof 7-1 145523 3-ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-eyelohexylimino--1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, som opløses 1 vand og analogt med den i eksempel 2 c) beskrevne fremgangsmåde overføres i 3-ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-cyclo-hexylimino-l,3-thiazolidin-4- ol (sønderdelingspunkt større end 125°C),

Eksempel 132 (a)) ud fra 4,7 g 2-brom-4'-chlor-3’-sulfamoylacetophenon og 2,8 g l-ethyl-3-(2~methoxypropyl)-thiourinstof 3-ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-methoxypropyl-imino)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, som efter opløsning i vand og lyofilisering giver et fast stof med sønderdelingspunkt større end 120°C,

Eksempel 133 (a)) ud fra 4,7 g 2-brom-4,-chlor-3,-sulfamoylaeetophenon og 2,7 g l-ethyl-3-(2-furylmethyl)-thiourinstof 3-ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-furylmethyl-imino)-1,3-thiazolidin-4-on-hydrobromid, som analogt med den i eksempel 2 c) beskrevne fremgangsmåde med vandig NaliCO^-opløsning overføres i 3-ethyl-4-(4-chlor-3-sulfamoylphe-nyl)-2-(2-furylmethylimino)~l,3-thiazolidin-4-ol med sønderdelingspunkt større end 115°C.

Eksempel 134 (b)) 4-(4-Chlor-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-_-1,3-thiazolidin-4-ol_ 6,7 g 4-(4-chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-niethyl-2-methylimino--l,3-thiazolidin-4-ol (eksempel 2) sættes under omrøring til en blanding af 10 ml absolut dimethylsulfoxid og 1,2 g pulveriseret kaliumhydroxid under beskyttelse af en nitrogenatmosfære, idet temperaturen ved ydre afkøling holdes mellem 8 og 12°C. Derefter tilsættes dråbevis under opretholdelse af afkøling og omrøring 3,3 g cyclopentylmethyl-bromid, hvorpå der omrøres i 10 timer ved stuetemperatur og fældes med 100 ml vand. Det olieagtige bundfald isoleres ved dekantering, det amorfe produkt størknes under 100 ml frisk vand, suges fra og vaskes flere gange med vand.

Der fås et gulbrunt fast stof med sønderdelingspunkt større end 72°C.

IR-data er identiske med de i eksempel 7.5. anførte.

72 U5626

Eksempel 135 (b)) 4- (4-Chlor-5-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl) -5-methyl-2-methylimino-l ,1-_-thiazolidin-4-ol_ 6,7 g 4-(4-chlor-5-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-l,j5--thiazolidin-4-ol (eksempel 2) opslæmmes under omrøring i 67 ml absolut methanol, og der tilsættes en frisk fremstillet opløsning af 0,5 g natrium i 15 ml absolut methanol. Derpå tilsættes dråbevis under omrøring 4,1 g o-ehlorbenzylbromid ved 10°C, og reaktionsblandingen røres i yderligere 24 timer ved stuetemperatur og i 2 timer ved j58°C. Reaktionsblandingen inddampes til det halve rumfang under formindsket tryk, hældes i 100 ml omrørt vand, hvorefter derfhafiltreres og efter-vaskes flere gange med vand.

Der fås et farveløst stof med smp. l6l°C (sønderdeling).

IR-data er identiske med de i eksempel 86 anførte data.

Ifølge fremgangsmåde e) og analog med den i eksempel 105 angivne fremgangsmåde fremstilles de nedenfor i tabel II anførte forbindelser i formlen I.

Tabel II

Eks. ^ Salt Smp.

nr._R1 _V? R^_R^_Y med (sønderdeling)

136 -(CH2)2- Η Η H Cl HBr 98-99°C

137 -(0Η2)^- Η Η H Cl HBr 321-529°C

138 -(CH2)^- H CH-^ CH^ Cl HBr 198°C

139 CH^ CHj HH H Cl HC1 200-205 °C

- 140 CH, CH, H CH, CH, Cl HC1 l65-l67°C

11 11)

141 C0H._ C0H, H CH-, CH-, Cl HC1 >152°C

142 C2H5 C2H5 HH H Cl HC1 167 °C

De til fremstillingen af de i tabel II anførte forbindelser nødvendige mereaptoketoner, 4'-chlor-5'-sulfamoyl-acetophenon-2-thio (smp. 159°C) og 2-acetylthio-4’-Ghlor-5'-sulfamoylacetophenon (smp. 157°C) fremstilles analogt med den i eksempel 103 a) beskrevne fremgangsmåde .

Ifølge fremgangsmåde f) og analogt med den i eksempel '116 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 73 145626

Eksempel 143 (f)) ud fra 4-ehlor-3-dimethylsulfamoyl~phenyllithium med Ν,Ν'-dimethyl-bromformamidin 4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2~methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 158-159°C (sønderdeling),

Eksempel 1.44 (f)) ud fra 4-chlor-3-dimethylsulfamoyl-phenyllithium med N,N'-diethyl-bromformamidin 3-ethyl-2-ethylimino-4-(4-ehlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)- -l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, smp. 154°C (sønderdeling).

De i ovenstående eksempler som udgangsmaterialer anvendte hidtil ukendte thiourinstoffer med formlen III fremstilles på i og for sig kendt måde (jf. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 9, side 884, 4. udgave (1955))· Smeltepunkterne for de pågældende forbindelser med formlen III er anført i tabel III.

Tabel III

Thiourinstoffer (III) __R2_Smeltepunkt_

ch3- -<^J 108°C

(ch3)2n- -n(ch3)2 168°C

ch3o2c- -(ch2)2-ch3 55°c

CH,-CH-CH0- -CH, 32°C

O-CH, ? (CH3)2CH- -N(CH3)2 134°g OHj- 78°c CH2=CH-CH2- <] 106 °c

l44°C

74 145626

Tabel III (fortsat)

Thiourinstoffer (III) _R^_R^_Smeltepunkt_

CH^- -CH2-0 142 °C

CEy -CH2-I^N l44°C

CHy -CH2-<^J 95 °C

CH3- -CH2-^Xo/CH2 158°C

CH2=CH-CH2- -CHg- Ij^N 75°c

0-°H2- -CH2-0 6^°C

<V)“ -CH2“0 104°° <D“ -CH2-l^l 198°c (ny- -n(ch3)2 i52°c

CEy "KC^3 192°C

Til fremstillingen af de her omhandlede forbindelser med den almene formel I fremstilles de nedenfor i tabel IV anførte sulfamoyl-halogenketoner med den almene formel II.

75 145626

Tabel IV

Sulfamoylhalogenketoner (II) ud fra sulfamoylketoner (XV), fremstillet analogt med eks. nr. 1 a) eP__eP_Y Z Smp. (°C) H CH,- H Cl Br 148 3 H CH^CHg)^- H Cl Br 104 H CH3(CH2)2- CH?(CH2)2- Cl Br 57 Η H CH^-CH-CH0-CH, Cl Br 108 5 i 25 Η H Cl Br 114 Η H 0 -(CH2)2- Cl Br 138 H -(CHg)^- Cl Br 127 H -(CHg)5- Cl Br 108 H CEy (^y-OEy Cl Br 103 Η H 01 Br 108 Η H <7> -CH2- Cl Br 99 -Η H C2H5~ Cl Br 106 Η H (H^C),CH-CH„- Cl Br 100 Η H H^C-^-CH2- Cl Br ll6 HH H Br Br 179 C2H5- H C6H5-CH2- Cl Br 111 CH3" H <D- Cl Br 153 CH^- H C6H5-CH2- Cl Br ll6 CH^- H CH^-CH-CHg-CH^ Cl Br 166 CH^- H CEy Cl Br 91

De til sulfamoylhalogenketonerne med formlen II i tabel IV

nødvendige sulfamoylketoner med formlen (XV) fremstilles ved indvirk ning af en amin (Vil) på et sulfochlorid (IV) og er anført i tabel V: • 76

14362G

Tabel V

Sulfamoylketoner (XV) R^_R^_R?_Y_Smp. (°C) H CH^~ H Cl 153 π ch5(ch2)3- h Cl 55 H CH3(CH2)2- H Cl 74 Η H CH-, - CH - CH0 - CH-, Cl 89 5 i 2 5 Η H <f~^>-(CH2)2- Cl 87 Η H 01 109 H - (CH2)5 - Cl 112 H - (CH2)4 - Cl 98 H CH^- ^-ch2- Cl 97 Η H C1 82 Η H C2H5- Cl 116 Η H <T> -CHg- Cl 114 Η H (H^C)2CH-CH2- Cl 60 Η , H3C-0 -CHg- Cl 85 HH H Br l6l c2h5- h c2h5-ch2- Cl 112 ch3 h <V)- Cl 63 CH^- Η C6H5-CH2- Cl 80 CRy H CH^-CH-CH2-CH^ Cl 65 CH,- H CH,- Cl 124 3 3

Claims (2)

1. 5 SH (Illa) (illb) 1 p hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 79 145626 b) en forbindelse med den almene formel r3 ^ I (IV) d o hvor R·^ og Y har de ovenfor angivne betydninger, behandles med et chlorerings- eller bromeringsmiddel, og den dannede a-halogenke-ton med den almene formel Υνγ^ι r3 . ]. 1_-Hal (v) C10oS « \tr v j d o hvor R? og Y har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betyder Cl eller Br, eventuelt uden isolering eller rensning omsættes med thio-urinstoffer med formlen III, det dannede thiazolidinderivat med den almene formel Y 3 H Br I 0 H . HHal (VI) r1 N BT
2. 1 O -3 hvor R , R , R , Y og.Hal har de ovenfor angivne betydninger , omsættes med ammoniak, en primær eller sekundær amin med den almene formel *4\ >H (VII) ir 4 c hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) en forbindelse med den almene formel 5/ 0 " R"5 U2 0 Rt I LH (VIII) 80 145626 omsættes med en forbindelse med formlen n-r1 Hal - C (IX) ^N-R2 H hvor R1, R2, Rpf R4, R5 og Y har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betyder chlor eller brom, d) en forbindelse med formlen VIII omsættes med et carbodiimid med formlen R1 - N = C = N - R2 (X) 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, e) en forbindelse med den almene formel R5 N - R2 r\ Jl 1 X"h i HHai (XI) Ύ 0 ’ Rd u2 OH 1 ς hvor R til R^ og Y har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betyder chlor eller brom, behandles med et oxidationsmiddel, eller f) en forbindelse med den almene formel r4 ^ |ϊ (XII) R^ °2 4 5 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger bortset fra hydrogen, og Y har de ovenfor angivne betydninger, idet dog Y ikke betyder brom eller iod, og M betyder lithium eller en MgBr-gruppe, omsættes med forbindelser med den almene formel V f ^—hH N S N r y (XIII)