KR790001861B1 - 티아졸리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR790001861B1
KR790001861B1 KR7500855A KR750000855A KR790001861B1 KR 790001861 B1 KR790001861 B1 KR 790001861B1 KR 7500855 A KR7500855 A KR 7500855A KR 750000855 A KR750000855 A KR 750000855A KR 790001861 B1 KR790001861 B1 KR 790001861B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chloro
thiazolidin
methyl
melting point
reacted
Prior art date
Application number
KR7500855A
Other languages
English (en)
Inventor
랑 한스-요헨
무샤벡크 로만
Original Assignee
알버트 쉴러, 하스 하인쯔 러이터
훽스트 아크티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알버트 쉴러, 하스 하인쯔 러이터, 훽스트 아크티엔게젤샤프트 filed Critical 알버트 쉴러, 하스 하인쯔 러이터
Priority to KR7500855A priority Critical patent/KR790001861B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR790001861B1 publication Critical patent/KR790001861B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

티아졸리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 이뇨작용 및 염배설작용이 있는 다음 구조식(Ⅰ)의 티아졸리딘 유도체 및 약학적으로 무독한 그들의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1및 R2는 같거나 다르며 각각 한개의 탄소원자가 O, N 또는 S원자가 치환될 수 있는 직쇄나 측쇄의 C1-C8알킬기, 3내지 8각환의 사이클로알킬, C3-C6알케닐, 알킬부분에 1 내지 2의 탄소원자가 있는 아르알킬기로서 이때 아릴기는 할로겐, 저급알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시나 디알킬아미노기, 3 내지 6원환의 사이클로알킬기로 치환되거나 또는 O, N이나 S를 함유하는 5 내지 6원의 포화나 불포화 북소환기로 치환된 C1-C2알킬, 또는 C1-C4알킬이나 알카노일기로 치환된 NH2기로 치환될 수 있고,
R1및 R2는 함께 C2-C4의 알킬렌브릿지를 나타낼 수 있으며,
R3는 수소 또는 C1-C4알킬,
R4및 R5는 같거나 다르며 각각 수소, 또는 한개의 탄소원자가 O, N 또는 S원자로 치환될 수 있는 직쇄나 측쇄의 C1-C6알킬기, 3 내지 8원환의 사이클로알킬, C3-C6알케닐, 알킬부분에 1 내지 3개의 탄소원자를 가진 아르알킬기(아릴환은 할로겐, 저급알킬, 알콕시, 알킨렌디옥시나 디알킬아미노기로 치환될 수 있음), 할로겐, C1-C3알킬이나 알콕시기, 트리플루오로메틸 또는 임의로 C1-C2알킬기 한개 또는 두개로 치환된 아미노기로 치환될 수 있는 아릴기, O, N, 또는 S를 함유하는 포화나 불포화 5내지 6원의 복소환기로 치환된 C1-C2알킬기이거나,
R4및 R5는 함께 한개의 탄소원자가 O, N 또는 S원자로 치환될 수 있는 C4-C5알킬렌쇄이며 Y는 할로겐, C1-C3알킬 또는 트리플루오로메틸기이다. 본 발명의 제조방법은 다음과 같다.
가) 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 티오우레아와 반응시키거나
나) 구조식(Ⅳ)의 화합물을 할로겐화제로 처리하고 생성된 구조식(Ⅴ)의 α-할로겐 케톤을 필요하다면 분리정제 하지 않고 구조식(Ⅲ)의 티오우레아와 반응시키고 생성된 구조식(Ⅳ)의 티아졸리딘 유도체를 암모니아, 구조식(Ⅶ)의 일급 또는 이급아민과 반응시키거나
다) 구조식(Ⅶ)의 화합물을 구조식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키거나
라) 구조식(Ⅷ)의 화합물을 구조식(Ⅹ)의 카보디아미드와 반응시키거나
마) 구조식(XI)의 화합물을 산화제로 처리하거나
바) 구조식(XII)의 화합물을 구조식(XIII)의 화합물과 반응시키고 생성된 반응생성물을 가수분해시키고
임의로 생성된 구조식(Ⅰ)화합물을 유기나 무기산염으로 전환시키거나 염으로 얻어진 구조식(Ⅰ)화합물을 염기와 반응시켜 유기염기로 전환시켜 구조식(Ⅰ)화합물을 제조한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5및 Y는 전술한 바와 같으며 Z는 무기나 유기산의 활성에스테르의 라디칼, Hal은 염소 또는 브롬,
M은 리튬이나 Mg Br기(구조식)(XII)에서 R4및 R5는 전술한 바와 같으나 수소나 제외)이다.
적당한 유기산은 예를 들면 염산, 브롬산같은 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 아미도설폰산이다.
적당한 유기산은 예를 들면 포름산, 아세트산, 벤조산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 살리실산, 옥세탄 설폰산, 에틸렌디아민-테트라아세트산, 메탄설폰산, P-톨루엔 설폰산등이다.
화합물(Ⅰ) 및 (Ⅵ)은 다음과 같은 호변이성체형태로 존재할 수도 있다.
Figure kpo00004
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)화합물들도 역시 기하학적 이성구조를 가질 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 사이클릭화합물은 R1및 R2가 다를 경우 개열(open-chained) 호변이성형태 la를 거쳐 구조식(Ⅰc)의 위치이성체 및 그들의 산부가염과 평형이다.
Figure kpo00005
두개의 사이클릭 이성체 Ⅰ이나 Ⅰc 또는 그들의 산부가염중의 어느 정도 존재하며 특히 R1이나 R2양의 차이에 따라 다르며 더 소량인 치환제가 티아졸리딘환의 3-위치에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 대하여는 가능한 이성체나 호변 이성형태중 하나만을 간단히 명시하였다.
가) 방법은 구조식(Ⅱ)화합물을 티오우레아(Ⅲ)와 몰비 1 : 1 내지 1 : 1.5의 비율로 반응시켜 수행하는 것이 유익하다. 티오우레아를 더 많은 양 사용하는 것도 가능하나 일반적으로 특히 이로운 것은 아니다. 반응은 불활성용매 예를 들면 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디에틸렌 글리콜디메틸 에테르등과 같은 극성유기용매중에서 수행하는 것이 유익하다. 특히 이로운 반응시약은 아세트산 메틸 에스테르 및 아세트산 에틸 에스테르같은 아세트산 저급 알킬에스테르, C1-C4저급알콜, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 아세톤 및 메틸에틸케톤 같은 저급디알킬케톤류 이외에 이들 용매의 혼합물 예를 들면 메탄올/벤젠, 에탄올/톨루엔, 메탄올/디에틸에테르, 에탄올/사염화탄소, 아세톤/클로로포름이며 좀 더 극성이 큰 용매를 과량 사용하는 것이 유익하다.
반응물질은 각용매에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 원리대로 반응물질은 특히 티오우레아가 낮은 온도에서 녹을 때 용매를 사용하지 않고 반응시켜도 좋으나 발열반응때문에 부반응이 생기므로 용매중에서 반응조작을 한다해도 별이익이 없다. 반응은 완화하게 발열되며 0°내지 100℃, 바람직하게는 10°내지 70℃ 특히 20°내지 55℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응시간은 반응온도에 달려있으며 높은 온도에서는 2분간, 낮은 온도에서는 60시간이며 일반적으로 반응은 바람직한 온도범위에서 5분 내지 40시간 수행한다.
대부분의 경우 화합물(Ⅰ)은 잘녹는다면 반응중간에 그들의 산부 가염형태로 침전한다. 임의로 반응끝에 적당한 침전제를 나중에 가하여 수율을 증가시킬 수 있으며 적당한 침전제에는 벤젠, 톨루엔, 사이클로헥산, 석유에테르, 리그로인, 사염화탄소 같은 탄화수소류, 특히 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 같은 알킬부위에 탄소수 1 내지 4의 아세트산-저급알킬에스테르 및 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 디-n-부틸에테르 같은 C4-C8디알킬 에테르류등이 있다. 반응혼합물이 용액형태일 때 임의로 반응용액을 농축한 후 전술한 침전제중 하나를 사용하여 화합물(Ⅱ)의 염을 침전시키거나 또는 여과교반하여 전술한 침전체중 하나에 용액을 주입시켜 불순물을 제거할 수도 있다. 최적 조건하에서 화합물(Ⅱ)를 티오우레아(Ⅲ)와 반응시킬 때의 수율은 실제로는 정량적인 것이므로 생성된 얻고자하는 화합물의 조생성물을 분석해 볼 때 대체로 순수하다.
티오우레아(Ⅲ)은 대부분 문헌에 기술되어 있는 물질들이며 아민류를 이소티오시아네이트, 카본 디설파이드나 티오포스겐과 반응시켜 제조한다 [참조 : 호우벤 : 웨일, "유기화학의 방법" Vol 9, P884, 제 4 판, 게오르크-티메-페라그 스투트가르트, 1955].
구조식(Ⅱ)화합물들은 활성에스테르의 라디칼 Z(예 : 염소, 브롬, 요드, -O-CO-C6H4-NO2, CH3-SO2, C2H5-SO2-O, C6H5-SO2-O, CH3C6H4-SO2-O)을 함유한다. 이들은 여러가지 방법으로 제조할 수 있다.
다음 구조식(ⅩⅣ)의 디아조케톤류는 산과 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 케톤류도 전환시킬 수 있다. 대부분의 화합물(Ⅱ) 및 (ⅩⅣ)는 문헌에 기재되어 있으며 [참조 : 스위스연방 특허원 제 389,591 호 및 벨기에왕국 특허원 제 610,633 호] 구조식(Ⅱ) 및 (ⅩⅣ)의 다른 화합물도 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
티아조알칸류는 매우 독성이 높고 폭발성이 있으며 취급하기 어렵기 때문에 R3, R4, R5및 Y가 전술한 바와 같고 Z가 염소나 브롬인 구조식(Ⅱ)화합물들은 일반구조식(ⅩⅤ)의 화합물을 문헌에 기재된 조건하에서 적당한 할로겐화제, 예를 들면 염소나 브롬, 염화설푸릴, 모노클로로우레아, 브롬화제 2동, 브로모디옥산, N-브로모석신이미드와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00007
Y가 염소, R3가 수소, 메틸 및 에틸이고 R3=R5가 수소인 화합물(ⅩⅤ)은 문헌에 기재되어 있다.
[참조 : "아르쩨이미텔포아슘" 13,269,1963].
구조식(ⅩⅤ)의 다른 화합물도 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물들도 문헌에 기재된 조건하에서 일반구조식(ⅩⅥ)의 α-하이드록시케톤을 활성화 유도체나 유기 및 무기산, 즉 메탄설폰산클로라이드, 에탄설폰산 클로라이드, 벤젠설폰산클로라이드, P-톨루엔설폰산 클로라이드, 티오닐브로마이드, 삼염화인, 삼브롬화인, 포스포러스옥사이드 클로-라이드, P-니트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
R4가 수소이고 R3및 R5가 각각 수소나 저급알킬이고 Y가 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬이나 알콕시인 하이드록시케톤류도 문헌에 기재되어 있다 [참조 : 스위스연방특허원 제 389,591 호].
나) 방법에 따라, 구조식(Ⅳ)의 설포클로라이드를 염소와 같은 할로겐화제, 염화설푸릴, 모노클로로우레아, 브로모디옥산, N-브로모석신이미드, 특히 브롬이나 브롬화제 2동과 반응시킨다. 화합물(Ⅳ)은 동몰량의 화합물(Ⅳ)을 불활성용매 예를 들면 클로로포름이나 염화메틸렌같은 할로겐화탄화수소, 아세트산, 바람직하게는 에틸아세테이트나 부틸아세테이드 같은 저급알킬아세테이트나 이들 용매의 혼합물에 녹인 용액이나 현탁액에 0°내지 50℃, 바람직하게는 10°내지 35℃에서 희석한 상태나 원액상태의 브롬을 적가하여 할로겐화시킨다. 케톤의 할로겐화 반응은 산에 의해서 촉매적으로 진행되므로 반응용액을 우선 촉매량의 산, 유익하게는 브롬산이나 반응에 필요한 프로톤과 접촉시키고 소량의 브롬을 적가한 다음 할로겐이 탈색될 때까지 반응혼합물을 가열한다. 이때 온도를 조금만 올려도 탈색된다. 적가하는 브롬의 적당한 희석제는 전술한 불활성 용매나 그들의 혼합물이다. R3가 전술한 바와 같고 Y가 염소인 화합물(Ⅳ)는 문헌에 기재되어 있다.
화합물(Ⅳ)을 [J.org chem 29,3459,1964]의 방법에 따라 물이나 알콜이 없는 에틸아세테이트나 에틸아세테이트와 클로로포름의 혼합물중에서, 브롬화제 2동의 어두운 색이 없어지고 대신 무색의 브롬화제 1동이 분리될 때까지(여과하여 분리가능) 케톤(Ⅳ)을 2몰의 브롬화제 2동과 함께 가열하여 브롬화시킨다.
적당한 염소화제는 특히 구조식(Ⅳ)을 적당한 용매, 바람직하게는 클로로포름이나 사염화탄소 같은 할로겐화탄화수소중에 현탁시키거나 녹인 용액과 반응시킬 수 있는 설푸릴 클로라이드이다. 반응은 10°내지 100℃, 바람직하게는 20°내지 50℃의 온도내에서 바람직하게는 5 내지 30분간 수행하여 다음 반응혼합물을 얼음물과 함께 농축하여 가수분해시키고 유기층을 분리한다.
상응하는 방법에 따라 얻은 용액이나 현탁액을 감압하에서 증발시키고 잔사로서 얻은 화합물(Ⅴ)을 불활성용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 사염화탄소, 사이클로헥산, 석유에테르중에서 결정화시켜 정제한다. 그러나 이렇게 얻은 화합물(Ⅴ)을 더 정제하지 않고 적당한 용매중에서 동물량의 티오우레아(Ⅲ)와 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 것이 더 좋다. 할로겐화 케톤(Ⅴ)을 분리하지 않고 티오우레아(Ⅲ)와 반응시키며 티오우레아(Ⅲ)의 양은 케톤(Ⅳ)에 대하여 계산한 것이다. 1.5몰의 티오우레아를 사용하여 화합물(Ⅳ)을 더 많이 얻을 수 있는 반면 화합물(Ⅲ)을 더 과량 사용할 때는 별 다른 이익이 없다. 적당한 불활성용매는 예를 들면 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트 아미드 디옥산테트라하이드로푸란, 아세토 니트릴, 니트로메탄, 디에틸렌-글리콜-디메틸에테르 등이며 바람직한 것은 메틸아세테이트, 에틸아세테이트나 n-부틸아세테이트 같은 저급알킬아세테이트뿐만 아니라 아세톤 및 메틸-에틸케톤 같은 저급디알킬케톤류 및 이들 용매의 혼합물이다. 반응을 완화한 발열반응이며 0°내지 60℃, 바람직하게는 20°내지 40℃에서 수행한다. 반응시간은 특히 사용된 반응온도에 달려 있으며 5분 내지 40시간의 범위이다.
구조식(Ⅳ)의 티아졸리딘은 반응도중 대개 난용성 물질로서 침전되며 반응이 끝날무렵 농축한 후 적당한 침전제를 가하여 화합물(Ⅳ)의 수율을 높일 수 있다. 적당한 침전제는 가) 방법에서 같은 목적으로 사용한 용매이다. 반응시켜 용액을 얻을 때는 반응혼합물을 농축시킨 후 전술한 침전제중의 하나를 가하여 구조식(Ⅳ)의 화합물을 침전시키거나 여과 및 교반하며 대응하는 침전제에 용액을 주입시킬 수도 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조한 구조식(Ⅳ)의 화합물들은 일반적으로 고순도에 의해서 구별되나 정제할 필요가 없다면 물 및 알콜이 없는 적당한 불활성용매 예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 니트로메탄으로 재결정시킬 수 있다. 그러나 특히 화합물(Ⅳ)을 너무 가열하지 않을 때 재침전이 잘 된다. 이 목적으로, 구조식(Ⅳ)의 조생성물을 0°내지 30℃의 온도에서 순수한 불활성용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 니트로메탄에 녹이고 용액을 활성탄으로 처리하고 여과한 후 전술한 침전제중 하나를 가하여 화합물을 침전시킨다.
할로겐케톤(Ⅴ)을 티오우레아(Ⅲ)과 반응시켜 티아졸리딘(Ⅳ)을 얻은 반응은, 한편으로 티오우레아(Ⅲ)을 클로로설포닐기를 건드리지 않고 화합물(Ⅴ)내의 브로모케톤 라디칼과 반응시키고 다른 한편으로는, 약염기로서 반응하는 티오우레아(Ⅲ)이 있음에도 불구하고 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅳ)의 설포클로라이드부분이 화합물(Ⅳ)의 하이드록시기와 반응하지 않는 것과 같이 매우 놀랄만한 것이다.
이렇게 얻은 구조식(Ⅳ)의 설폰산 클로라이드를 암모니아나 구조식(Ⅶ)의 아민과 반응시켜 구조식(Ⅰ)화합물을 얻는다. 이 반응에 있어서 암모니아와 아민(Ⅶ)의 수용액뿐 아니라 암모니아수나 순수한 아민류를 과량 사용할 수 있으며 이때 과량의 암모니아나 아민은 용매로서 작용한다. 반응은 또한 유기용매, 예를들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸렌글리콜디메틸에테르중에서 수행하여도 좋으나 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 같은 C1-C4저급알콜이 특히 적당하다. 이론적으로 설포클로라이드(Ⅵ)를 설폰아미드(Ⅰ)로 전환시키는데는 2몰의 부가염의 존재하에서 1몰의 암모니아나 아민(Ⅶ)이 필요하다. 이러한 이유로 설포클로라이드(Ⅵ) 1몰에 대하여 적어도 3몰의 암모니아나 아민(Ⅶ) 바람직하게는 3 내지 7몰을 사용하나 더 과량을 사용할 수도 있다. 부가염기가 존재할 때는 1 내지 2몰의 암모니아나 아민(Ⅶ)을 사용할 수도 있으며 약 1 내지 6몰당량의 부가염기를 사용한다. 적당한 부가염기는 무기나 유기 수산화물, 탄산염 및 중탄산염, 및 약 유기산이나 무기산의 염용액, 3급아민류 예를 들면 트리에틸아민, 트리-n-부틸, 메틸-디사이클로헥실아민, 에틸-디사이클로 헥실아민 등이다. 과량 사용할 때 3급아민도 역시 용매를 가하지 않고 반응물질로서 작용한다. 반응은 발열반응이므로 냉각시키는 것이 좋고 -35℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +35℃의 온도에서 수행하는 것이 좋다. 반응시간은 적어도 30분 이어야 하며, 반응은 적어도 이틀후에 종결되고 반응시간이 더 길다고 더 좋은 것은 아니다. 반응시간은 6 내지 20시간이 바람직하다. 반응생성물은 물로 희석하고 아민을 증류하고 반응혼합물을 농축한 후 난용성 물질로서 침전되는 구조식(Ⅰ)화합물을 얻는다. 이렇게 얻은 화합물(Ⅰ)중 R4나 R5가 수소일 때 가능하다면 PH를 7.5 내지 8.5로 맞추어야 한다. 물로 침전시킨 후 즉시 대기 점성오일 형태로서 분리되며 치환제 R1및 R2가 소량일 때는 다소 빨리 결정화된다. 결정화는 적당한 용매, 예를 들면 물, 에테르, 디이소프로필 에테르, 사염화탄소, 석유에테르, n-부틸아세테이트로 수회 처리하여 촉진시킬 수 있다.
물로 침전시킨 후 화합물(Ⅰ)을 적당한 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트나 메틸아세테이트 같은 저급알킬아세테이트로 추출할 수도 있다. 추출액을 적당한 탈수제, 예를 들면 황산나트륨이나 황산마그네슘으로 탈수시킨 후 감압하에서 용액을 증발시켜 화합물(Ⅰ)을 얻는다.
화합물(Ⅰ)도 더 분리, 정제하지 않고 프로톤산 H-Z로 처리하여 대응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
다) 방법에 따라, 구조식(Ⅷ)의 화합물을 용매중에서 구조식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨다. 적당한 용매는 C1-C4저급알콜 및 알킬부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 저급알킬아세테이트, 예를 들면 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트이다.
일반적으로 반응은 0°내지 60℃, 바람직하게는 15°내지 35℃의 온도에서 5 내지 60시간 수행한다. 특히 적당한 것은 R4=수소외에도 설파모일기상에 유기라디칼 R5, 예를들면 사이클로옥틸이나 3급부틸기를 운반하거나 R4및 R5가 각각 치환체로서 유기라디칼을 가지고 있는 화합물(Ⅷ)이다.
라) 방법은 구조식(Ⅷ)의 메르캅토 케톤을 무수극성, 불활성용매, 예를 들면 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트나 에틸아세테이트 내에서 몰비 1 : 1의 구조식(Ⅹ)의 카보디이미드와 반응시켜 수행한다. 치환체 R4및 R5도 역시 다)방법에 따라 구조식(Ⅷ)화합물에 적용할 수 있다. 반응은 0°내지 40℃ 바람직하게는 10°내지 30℃의 온도에서 1 내지 20시간 수행할 수 있다.
다) 방법 및 라) 방법에서 사용하는 구조식(Ⅷ)화합물들은 구조식(Ⅱ)화합물을 수성매체나 알콜성 매체중의 일당량의 염기존재하에서 구조식(ⅩⅦ)의 티오카복실산 바람직하게는 티오아세트산(R6=CH3)으로 처리하여 구조식(ⅩⅦ)의 티오에스테르로 전환시키고 약알카리성 매체중에서 가수분해하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
또한 0°내지 40℃의 온도에서 불활성 용매중의 알카리금속 하이드로겐설파이드 예를 들면 디메틸포름아미드중의 나트륨 또한 칼륨하이드로겐설파이드와 반응시키는 것도 가능하다. 화합물(Ⅷ)의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다.
마) 방법에 따라 일반구조식(XI)의 화합물을 적당한 산화제, 바람직하게는 활성 이산화망간으로 처리하여 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 그들의 산부가염으로 전환시킨다. 바람직한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름 및 테트라포름 및 테트라클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소이며 반응은 0°내지 40℃ 바람직하게는 20°내지 30℃에서 10 내지 60시간 수행한다.
구조식(XI)의 화합물들은 "아르쯔나이미텔-포르슘" 22,2095,1972]의 방법에 따라 Z가 염소나 브롬인 구조식(Ⅱ)의 할로겐케톤을 적당한 환원제, 바람직하게는 0°내지 25℃의 온도에서 메탄올중의 나트륨보론하이드라이드로 처리하여 구조식(XIX)의 화합물로 전환시켜 얻는다.
Figure kpo00010
구조식(XIX)의 화합물들은 알킬할라이드로서 구조식(Ⅲ)의 티오우레아와 반응하여 구조식(XI)의 이소티오우로늄염을 생성한다.
반응은 가)방법과 같은 조건하에서 수행한다.
바) 방법에서 R4및 R5가 수소가 아니며 각각 비양자성 불활성 유기라디칼인 구조식(XII)화합물들을 구조식(XII)의 화합물과 반응시킨다. 화합물(XII) 및 (XIII)은 금속유기반응에서 사용하는 불활성 무수용매, 바람직하게는 에테르나 테트라하이드로푸란 존재하에 0°내지 60℃, 바람직하게는 15° 내지 35℃의 온도에서 몰비 1 : 1 내지 1 : 1.5로 1 내지 30시간 반응시키는 것이 유익하다. 이 반응에서 화합물(Ⅲ)의 용액을 화합물(XII)의 용액에 적가하나 특히 1몰의 금속유기화합물(XII)의 용액을 전술한 용매중의 하나에 녹인 1 내지 1.5몰의 화합물(XIII)의 용액에 적가하는 것에 따르는 반대방법을 수행하여도 좋다. 반응이 종결된 후 반응생성물을 금속유기반응에서 사용하는 방법예를 들면 반응혼합물을 -5°내지 +20℃의 오도에서 PH6 내지 8인 수용성, 염화암모늄 포화용액에 주입시켜 가수분해한다. 이렇게 얻은 구조식(Ⅰ)의 화합물들은 나)와 같은 방법으로 처리한다. 바)방법에서 사용되는 구조식(XII)의 화합물들은 예를 들면 구조식(XX)의 화합물을 샌드마이어반응이나 그 변법의 하나로 디아조화시킨 후 구조식(XXI)의 브롬 유도체로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00011
최종적으로, 구조식(XXI)의 화합물을 불활성 무수용매, 예를 들면 테트라 하이드로푸란이나 디에틸에테르중에서 구조식(XXII)의 화합물로 전환시킨다. 바)방법에서 사용하는 대부분의 구조식(XIII)의 화합물은 기지의 화합물이며 구조식(Ⅲ)의 티오우레아를 구조식(XXII)의 α-할로겐화 카복실산이나 그들의 에스테르로 처리 전환시켜 얻는다.
Figure kpo00012
상기 구조식에서
R3는 전술한 바와 같으며,
R6은 바람직하게는 수소, 메틸이나 에틸이고,
Z는 염소나 브롬이다.
[참조 : R. C. 엘더휠드 "헤테로사이클릭 화합물" Vol 5, P 616, 죤-윌레이 앤드 존스 회사 1957].
이제까지 문헌에 밝혀져 있지 않은 구조식(XIII)의 화합물들도 같은 방법으로 제조된다.
구조식(Ⅰ)의 화합물들은 반대로 적당한 용매중에서 구조식 H-Z인 인산과 반응시켜도 좋다.
구조식(Ⅰ)화합물은 이들이 용액이거나 40℃이상에서 거의 녹지 않을 때 또는 부반응을 일으키지 않을 때 0°내지 40℃에서 순수한 산에 주입시켜도 좋다. 그러나 용매중에서 예를 들면 물이나 유기용매 즉 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 알킬부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 저급 알킬 아세테이트, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세톤, 메틸-에틸케톤중에서 수행하는 것이 유익하며 특히 C1-C4저급알콜이 적당하다. 화합물(Ⅰ)의 몰에 대하여 1 내지 1.5몰의 산 H-Z을 사용하나 더 많은 양의 산도 사용할 수 있다. 온도는 0°내지 40℃, 바람직하게는 10°내지 25℃의 범위가 좋다. 반응은 완화한 발열반응이다.
수용액중에서 행할 때 일반적으로 구조식 H-Z의 산을 가한 후 화합물(Ⅰ)을 녹이고 특수한 경우에 상응하는 산부가 화합물을 분리한다. 본 발명의 염들은 물로 주의하며 증발시켜, 바람직하게는 동결건조시켜 분리하는 것이 유익하다. 유기용매중에서 행할 때, 상응하는 산 H-Z을 가한 후 가끔 산부가염이 난용성 물질로서 침전된다. 용액을 얻었을 때는 반응혼합물을 농축한 후 적당한 침전제로 산부가화합물을 침전시킨다.
고도로 순수할 때라도 산부가 생성물은 매우 가끔 점성오일이나 비결정성 유리같은 생성물로서 침전된다. 이들 비결정성 생성물은 대부분의 경우 40°내지 80℃로 가열하고 유기용매로 처리하여 결정화시킬 수 있다. 결정화촉진용매는 특히 알킬부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 저급알킬 아세테이트 예를 들면 메틸아세테이트, 에틸 아세테이트 또다 n-부틸아세테이트나 아세톤, 메틸에틸케톤같은 디알킬케톤류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르나 디-n-부틸에테르같은 저급디알킬에테르류, 아세토니트릴, 니트로메탄이며 어떤 경우에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이나 n-부탄올같은 저급알콜류이다.
산부가 생성물은 적당한 용매중에서 염기로 처리하여 탈양자화하여 구조식(Ⅰ)의 화합물로 만들 수 있다. 적당한 염기는 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이나 수산화바륨같은 무기 하이드록사이드용액, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨이나 중탄산칼륨같은 탄산염이나 중탄산염, 암모니아 및 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 피페리딘, 메틸-디-사이클로헥실아민같은 아민류 등이다.
수성매체중에서 행할 때는 유리염기 화합물(Ⅰ)이 난용성형태로 침전되며 여과법이나 유기용매, 바람직하게는 에틸아세테이트로 추출하여 분리할 수 있다. 특히 적당한 유기반응매체는 C1-C4저급알킬, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올이나 에틸에틸, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디디메틸포름 아미드도 사용할 수 있다. 반응은 -35℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0°내지 25℃에서 수행한다. 수혼화성 유기용매를 사용할 때, 구조식(Ⅰ)의 유리염기는 반응혼합물을 농축시킨 후 물을 가하여 침전시킨다. 사용한 용매가 수혼화성이 아닐 때 반응혼합물은 반응후 물로 세척하고 탈수후 유기용매를 증발시키는 것이 유익하다.
본 발명의 제조방법으로 제조한 구조식(Ⅰ)화합물중 가장 흥미로운 화합물은 히환체 R1이나 R2중 적어도 하나가 직쇄나 측쇄인 C1-C4저급알킬(이때 알킬기중의 탄소원자가 산소, 질소나 황원자로 치환될 때 적어도 두개의 탄소원자가 티아졸리딘의 N-원자와 알킬기의 복소원자사이에 있음), 또는 R'이나 R2가 C3-C4알킬렌기나 디메틸 또는 디에틸아미노기이고 R3및 R4가 각각 수소나 C1-C4알킬기이고 R5가 수소, 직쇄나 측쇄인 C1-C4알킬기이며(이때 알킬기의 탄소원자가 O, N 또는 S같은 복소원자로 치환될 때 적어도 두개의 탄소원자가 SO2-기의 질소원자와 복소원자사이에 있음) 알킬기 C3-C5사이클로알킬, C3-C5알케닐 및 C3-C4아르알킬기이고 Y는 할로겐인 화합물이다.
본 발명의 제조방법에서 실시예에서 기술한 4-(3-설파모일-페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올외에도 다음 표에 요약된 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 그들의 산부가염도 사용할 수 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
Figure kpo00088
Figure kpo00089
Figure kpo00090
Figure kpo00091
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00095
Figure kpo00096
Figure kpo00097
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Figure kpo00100
Figure kpo00101
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
Figure kpo00105
Figure kpo00106
Figure kpo00107
Figure kpo00108
Figure kpo00109
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
Figure kpo00113
Figure kpo00114
Figure kpo00115
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화합물은 매우 좋은 이뇨작용 및 염배설작용을 가지고 있다.
식욕결핍작용 및 중추신경계를 자극하는 이뇨작용을 가지고 있는 4-아릴-1,3-티아졸리딘-4-올 유도체들은 독일연방공화국 공개특허 제 1,938,674 호와 미합중국 특허원 제 3,671,534 호에 기재되어 있으며 이들 화합물들은 방향족핵에 설폰아미드기를 가지고 있지 않으며 이들의 이뇨작용은 티아졸리딘환의 특수치환기에 상당히 달려 있다. 본 발명의 방법으로 얻은 새로운 생성물들은 그러한 특수한 치환에 의하지 않고 벤젠핵의 3-위치에 설폰아미드기를 도입시킴으로써 매우 좋은 염배설작용을 가지고 있으며 이들은 기지의 티아졸리딘 유도체보다 질적인 면에서나 양적인 면에서 훨씬 우수하다는 것은 매우 놀랄만한 사실이다. 더우기 보다 적은 식욕결핍작용 및 중추신경자극작용도 매우 억제된다.
새로운 화합물들의 염배설작용은 쥐에 50mg/kg을 1회 경구투여하여 측정한다. 이들은 기지의 상품인 티아자이드그룹 예를들면 하이드로클로로티아자이드 및 클로로탈리돈의 염배설작용보다 훨씬 우수하다. 더우기 본 발명의 방법으로 얻은 새로운 생성물들은 클로로탈리돈의 작용과 거의 같은 지속작용이 있음을 알 수 있다. 이러한 이유로 새로운 화합물들은 일반적으로 보통 사용하는 것과 같이 항고혈압제와 함께 혼합하여 투여할 때 특히 고혈압상태를 치료하는데 적합하다.
적당한 치료투여형태로는 정제, 당의제, 캡슐제, 비경구투여용 좌제 및 앰플(정맥주사, 피하주사 및 근육내주사)등이 있다. 본 발명의 방법으로 얻은 생성물들은 바람직하게는 그들의 산수가염형태로 이를 투여형태에 함유된다. 치료가능한 투여량은 5내지 500mg이다. 이들 조성물들은 보통 사용하는 항고혈압제, 예를 들면 레셀핀, 하이드라진 가내티딘, 메틸도파 또는 클로니딘과 함께 특히 사람의 고혈압치료에 사용된다.
더우기, 칼륨함유화합물 즉 스피로노락톤과 같은 알도스테론길항제, 트리암테렌이나 아밀로라이드같은 슈도알도스테론길항제와 함께 혼합하여 만든 제제가 당의제, 정제, 발포정, 쥬스형태인 편리한 K+-치환체이다.
다음의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며 융점 및 분해점은 정화하지 않다. IR-스펙트럼은 KBr중에서 행한 것이고 IR-스펙트럼 데이타는 통상의 스펙트럼으로부터 얻은 것이며 정확한 것은 아니다.
[실시예 1]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
가) 4.7g의 4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 50ml의 에틸아세테이트에 현탁시키고 이 현탁액에 3.2g의 브롬용액 수적을 반응혼합물이 갈색으로 될 때까지 가한다. 현탁액을 색이 변할때까지(가능하면 40%의 브롬산 한방울을 가한다). 60내지 70℃로 가열하고, 냉각후 남아 있는 브롬용액을 교반하며 실온에서 적가한다. 용매를 증류제거한 후 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 수득한다.
융점 169℃(n-부탄올로부터)
나) 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 분리하지 않고 잔류물질을 아세톤 70ml에 녹이고 2.1g의 1,3-디메틸티오우레아의 용액에 가한다. 잠시후 반응혼합물을 40℃로 가열하여 오일형태의 4-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-3-메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로마이드를 분리하고 무색결정형태로 결정화시킨다.
융점 218내지 219℃(분해)
[실시예 2]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
가) 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
5.1g의 4'-클로로-3'-클로로설포닐-아세토페논을 실시예 1가) 방법에 따라 에틸아세테이트내에서 3.2g의 브롬과 반응시켜 2-브로모-4'-클로로설포닐아세토페논(융점 111℃, 클로로포름으로 결정화,
Figure kpo00116
=0 1,700cm1을 얻으며 분리하지 않고 실시예 1나) 방법에 따라 50ml의 아세톤에 녹아있는 2.1g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시킨다. 혼합물을 30°내지 35℃에서 30분간 교반하고 10℃로 냉각하고 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 여과한다.
융점 162℃(분해)인 무색결정을 얻는다.
나) 4.4g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올하이드로브로마이드를 교반하며 8% 메탄올성 암모니아용액 30ml에 소량씩 가한다. 혼합물을 실온에서 철야 방치하고 [4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-3-올]을 여과하고 물로 수회 세척하여 무색결정으로서 얻는다.
융점 188℃(분해),
Figure kpo00117
=N 1,620cm-1
다) 10g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 50℃에서 500ml의 물에 녹이고 냉각하며 100ml의 중탄산나트륨포화용액을 가하고 용액을 5내지 10℃에서 2시간 충분히 교반하고 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 여별한다음 물로 수회 세척한다.
융점 187내지 188℃(분해)
[실시예 3]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 20g의 4'-클로로-3'-설파모일-디아조아세토페논을 냉각, 교반하며, 200ml의 디에틸렌글리콜디메틸 에테르 혼합물에 소량씩 가한다. 얼음물 1ℓ로 2, 4'-디클로로-3'설파모일아세토페논을 침전시킨다.(융점 : 179℃)
5.3g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논을 35ml의 메탄올에 현탁시키고 2.1g의 1,3-디메틸-티오우레아를 가한다. 혼합물을 40℃에서 30분간 교반하고 5℃로 냉각하고 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드를 여별한다.
나) 3g의 4'-클로로-3'-설파모일-2-하이드록시아세토페논을 30ml의 염화티오닐중에서 2시간 환류시키며 끊이고 염화티오닐을 증류해낸다. 잔류물질을 냉각하며 80% 메탄올 20ml로 처리하고 용매를 감압하여서 제거한 다음 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논을 분리하지 않고 실시예 3가)와 같은 방법으로 잔류물질을 1.7g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시킨다.
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드를 침전시키고 여별한다.
다) 10g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 에탄올 50ml에 현탁시키고 이 현탁액에 15%에탄올성 염산용액을 교반 냉각하며 테스트페이퍼가 중산반응(重酸反應)을 나타낼 때까지 재빨리 가한다. 반응온도는 올라가지 않아야 한다.
혼합물이 빨리 맑아진후 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드가 침전된다. 10분간 교반을 계속하고 30ml의 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 실온에서 10분간 더 교반하고 결정을 여별한다. 이들은 무색이며 210℃에서 녹는다(분해).
[실시예 4]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-P-톨루엔설포네이트
1g의 P-톨루엔설폰산을, 10ml의 에탄올에 1.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 현탁시킨 액에 가한다. 맑은 용액을 60ml의 디이소 프로필에테르에 가하고 생성된 오일을 디에틸에테르로 처리하여 결정화시킨다. 무색결정은 94℃에서 분해한다.
[실시예 5]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-메탄설포네이트
1.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 10ml의 에탄올 내에서 0.5g의 메탄설폰산과 반응시키고 3시간 교반한 후 무색결정을 여별한다.
융점 : 168℃(분해)
[실시예 6]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-아미도설포네이트
4.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 70ml의 에탄올내에서 1.5g의 아미도설폰산과 반응시킨다. 50℃에서 1시간, 계속해서 실온에서 10시간 교반하면 얻고자하는 염이 무색결정형태로서 침전된다.
융점 : 171℃
[실시예 7]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-포르미에이트
실시예 5의 방법에 따라 1.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 및 0.25g의 포름산으로부터 얻고자하는 포르미에이트를 무색결정의 형태로 수득한다.
융점 154℃(분해)
[실시예 8]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-락테이트
1.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올에 10ml의 에탄올내에서 0.7g의 락트산을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다음 디이소프로필 에테르로 침전시킨다. 용매를 딸아버린 후 오일을 물에 녹이고 동결건조시킨다. 잔류물질은 무색 비결정성 고체로서 120℃에서 분해한다.
Figure kpo00118
=N 1,630cm-1
[실시예 9]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-말레이네이트
1.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 10ml의 에탄올내에서 0.7g의 말레산과 함께 실온에서 1시간 교반한다. 50ml의 디이소프로필 에테르로 얻고자하는 염을 침전시키고 신선한 디이소프로필에테르/에틸아세테이트로 결정화시켜 무색결정을 수득한다.
융점 167℃(분해)
[실시예 10]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 시트레이트
1.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 실시예 8과 같은 방법으로 1g의 시트르산과 반응시켜 무색 비결정성 고체물질을 얻는다. 130℃에서 분해.
Figure kpo00119
=N 1,620cm-1
[실시예 11]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘올-4-살리실레이트
1.5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 실시예 8과 같은 방법으로 0.7g의 살리실산과 반응시켜 무색비결정성 고체를 수득한다.
131℃에서 분해.
Figure kpo00120
=N 1,630cm-1
[실시예 12]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
6.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일 아세토페논에 2.2g의 1,3-디에틸-티오우레아를 40ml의 메탄올내에서 가하고 혼합물을 40℃에서 10분간 실온에서 3시간 교반한 다음 디에틸에테르를 가하여 염을 침전시킨다. 용매를 딸아버린 후 오일물질을 30°내지 40℃로 가열한 디이소프로필에테르로 결정화시킨다.
무색결정은 203℃에서 녹는다(분해).
[실시예 13]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 5.2g의 2. 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논을 실시예 12와 같은 방법으로 반응시키고 디에틸 에테르로 생성물을 침전시킨 다음 에틸아세테이트로 결정화시킨다. 1부의 메탄올(활성탄)과 3부의 에틸아세테이트로 재결정시켜 무색결정을 수득한다.
융점 177℃(분해)
나) 17g의 3-에틸-2-에틸아미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 1000ml의 메탄올에 현탁시키고 10ml의 트리에틸아민을 가한 후 잠시 끓인다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물에 150ml의 물을 가한 다음 혼합물을 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에서 용매를 증류시킨다. 잔류물질을 100ml의 아세톤에 녹이고 용액을 15%에탄올성 염산으로 산성화시킨다음 침전된 오일상의 최종생성물을, 40℃로 가열한 에탄올로 결정화시킨다.
융점 177℃(분해)
[실시예 14]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-5-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.6g의 4'-클로로-3'-설파모일-프로피오페논을 실시예 1가)와 같은 방법에 따라 1ml의 브롬과 반응시키고 감압하에서 용매를 증류시킨다. 오일상의 잔류물질인 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일-프로피오페논을 더 정제하지 않은 채 50ml의 에탄올에 녹이고 2.6g의 1,3-디에틸티오우레아를 가한 후 실온에서 2시간 교반하고 철야 방치한다. 최종생성물을 에테르로 침전시키고 용매를 딸아버린 다음 오일상의 잔류물질을 물에 녹이고 동결건조시켜 무식, 비결정성 고체를 수득한다.
140℃에서 분해
Figure kpo00121
=N 1,610cm-1
[실시예 15]
5-에틸-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올하이드브로마이드
가) 6.1g의 4'-클로로-3'-설파모일-부티로페논을 실시예 1가)의 같은 방법에 따라 100ml의 에틸아세테이트중에서 3.85g의 브롬과 반응시키고 감압하에서 용매를 딸아버린다음 오일상의 잔류물질인 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일-부티로페논을 소량의 디이소프로필에테르로 결정화시킨다.
융점 : 59℃
나) 5.6g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일-부티로페놀과 1.7g의 1,3-디메틸티오를 50ml의 메탄올 중에서 10분간 40℃로 가열하고 실온에서 2시간 더 교반한다. 디이소프로필에테르를 가하여 침전시킨다음 디에틸에테르로 오일상의 최종 생성물을 결정화시켜 무색고체를 수득한다.
분해 : 98℃,
Figure kpo00122
=N 1,620cm-1
[실시예 16]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-프로필-2-프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.3g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.2g의 1,3-디프로필티오우레아를 45ml의 메탄올중에서 5분간 50℃로 가열하고 실온에서 30분간 더 교반한다. 반응혼합물을 120ml의 디에틸에테르에 붓고 점성물질로서 얻은 최종생성물을 즉시 완화하게 가열하며 에테르로 결정화시킨다.
무색고체 : 융점 : 175℃(분해)
[실시예 17]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
6.1g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 50ml의 아세톤중에서 2.4g의 1-메틸-3-이소프로필티오우레아와 함께 10분간 40℃로 가열하고 분리된 오일을 마쇄하여 결정을 얻고 결정성 현탁액을 실온에서 1시간 교반한다.
무색고체 : 융점 : 195℃(분해)
[실시예 18]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올
7g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드를 40℃의 열수 80ml에 녹이고 60ml의 중탄산나트륨포화용액 및 100ml의 물의 혼합물에 가한 후 40℃에서 30분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 200ml의 디에틸에테르로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물질을 40ml의 디이소프로필 에테르에 녹이고 200ml의 교반한 석유에테르에 부어 최종생성물을 침전시킨다.
무색고체 : 110℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00123
=N 1,610cm-1
[실시예 19]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
30ml의 에틸아세테이트에 6g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올을 녹인 용액에 15% 에탄올성 염산을 적가하여 산을 만든다. 용액을 마새하여 결정화시키고 0℃에서 철야 방치한 후 결정을 여별한다. 무색고체 : 융점 : 186℃(분해)
[실시예 20]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-이소프로필-2-이소프로필아미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3-설파모일아세토페논을 3.2g의 1,3-디이소프로필티오우레아와 반응시키고 실시예 12와 같은 방법을 행한다.
무색고체 : 융점 : 191℃(분해)
[실시예 21]
3-n-부틸-2-n-부틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
6.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 실시예 12의 방법에 따라 3.8g의 2, 3-디-n-부틸티오우레아와 반응시키고 디이소프로필에테르로 최종생성물을 침전시킨다.
무색 비결정성 고체 : 100℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00124
=N 1,615cm-1
[실시예 22]
3-n-부틸-2-n-부틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논을 실시예 12의 방법에 따라 3.8g의 1,3-디-n-부틸티오우레아와 반응시키고 디이소프로필에테르로 최종 생성물을 침전시킨다.
무색결정성고체 : 융점 : 164℃(분해)
[실시예 23]
3-에틸-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
6.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.92g의 1-에틸-이소프로필티오우레아를 아세톤 40ml중에서 15분간 40℃로 가열한다. 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반하고 결정을 여과한다.
무색결정성고체 : 융점 : 188℃(분해)
[실시예 24]
3-에틸-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.5g의 3-에틸-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드를 30ml의 열수에 녹이고 50ml의 에틸아세테이트와 20ml의 중탄산나트륨 포화수용액의 교반혼합물에 가한다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에서 용매를 증류한다. 오일상의 3-에틸-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 15ml의 에탄올에 녹이고 15%에탄올성 염산을 교반하며 적가하고 디이소프로필에테르를 가하여 최종생성물을 침전시킨다.
무색결정성고체 : 융점 : 175℃(분해)
[실시예 25]
3-2급-부틸-2-2급부틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.3g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.8g의 1,3-디-2급부틸티오우레아를 실시예 16과 같은 방법으로 반응시키고 반응혼합물을 40ml의 디에틸에테르 및 120ml의 에틸아세테이트 용액에 가하고 실온에서 4시간 교반한 후 무색결정성 최종생성물을 여과한다. 융점 : 186℃(분해)
[실시예 26]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-이소부틸-2-이소부틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.3g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.8g의 1,3-디이소부틸티오우레아를 실시예 16의 방법에 따라 반응시키고 실시예 25의 방법을 행한다.
무색결정성 최종생성물 : 융점 : 176℃(분해)
[실시예 27]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소부틸이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
6.2g의 4'-클로로-3'-설파모일-2-브로모아세토페논 및 3.0g의 1-이소부틸-3-메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 200ml의 디에틸에테르 무색 최종생성물을 침전시킨다. 122℃에서 분해 시작
Figure kpo00125
=N 1,620cm-1
[실시예 28]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소부틸이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올
8g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소부틸이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 30ml의 물에 녹이고 이것을 20ml의 탄산나트륨포화용액에 교반하며 가하여 최종생성물을 침전시킨다.
무색비결정성고체,
Figure kpo00126
=N 1,615cm-1
[실시예 29]
2-2급 부틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'설파모일아세토페논 및 2.19g의 1-2급부틸-3-메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정을 여과한다. 융점 : 163℃(분해)
[실시예 30]
2-2급부틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올
6g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-2급부틸이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 28의 방법에 따라 반응시킨다.
무색고체 : 99℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00127
=N 1,610cm-1
[실시예 31]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-n-헥실-2-n-헥실이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 4.8g의 1,3-디-n-헥실-티오우레아를 실시예 12와 같은 방법으로 반응시키고 디에틸에테르로 최종생성물을 침전시킨 다음 남아 있는 오일을 사이클로헥산으로 처리한다.
무색 비결정성고체 : 7.5℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00128
=N 1,615cm-1
[실시예 32]
3-알릴-2-알릴이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드 5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.5g의 1,3-디알릴티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 디이소프로필에테르로 최종 생성물을 침전시킨 후 생성된 오일을 디에틸에테르/에틸아세테이트(1 : 1)로 결정화시킨다.
무색고체 : 융점 : 158℃(분해)
[실시예 33]
3-알릴-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-이소프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
6.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.16g의 1-알릴-3-이소프로필티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 무색결정성 최종생성물을 여별한다.
융점 : 180℃(분해)
[실시예 34]
3-알릴-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
6.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.1g의 1-알릴-3-사이클로프로필티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시킨다.
무색 비결정성 고체 : 90℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00129
=N 1,600cm-1
[실시예 35]
3-알릴-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6.2g의 3-알릴-4-(4-클로로-3-설파모일페닐先)-2-사이클로프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드를 실시예 28의 방법에 따라 반응시킨다.
무색결정성고체 : 융점 : 140℃(분해)
[실시예 36]
4-(4-클로로-3-설파모일-페닐)-2-사이클로프로필이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.15g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 실시예 23의 방법에 따라 1.95g의 1-사이클로프로필-3-메틸티오우레아와 반응시키고 디이소프로필 에테르로 오일상 침전을 결정화시킨다.
무색결정고체 : 융점 : 204℃(분해)
[실시예 37]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로펜틸메틸이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 실시예 23의 방법에 따라 2.6g의 1-사이클로펜틸메틸-3-메틸티오우레아와 반응시키고 무색결정성 최종생성물을 여별한다.
융점 : 189℃(분해)
[실시예 38]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로펜틸메틸이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올
6g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로펜틸-메틸이미노-메틸-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드브로마이드를 실시예 2다) 방법에 따라 중탄산나트륨과 반응시킨다.
무색고체 : 115℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00130
=N 1,615cm-1
[실시예 39]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로헥실이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논을 실시예 23의 방법에 따라 2.6g의 1-사이클로헥실-3-메틸티오우레아와 반응시키고 무색결정성 최종 생성물을 여별한다.
융점 : 178℃(분해)
[실시예 40]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로헥실이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올
6g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로헥실이미노-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드를 실시예 28의 방법에 따라 반응시킨다.
무색고체 : 106℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00131
=N 1,610cm-1
[실시예 41]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-사이클로프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.1g의 1,3-디사이클로프로필티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 무색결정성 최종생성물을 여별한다.
[실시예 42]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-사이클로헥실-2-사이클로헥실이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 4.8g의 1,3-디사이클로헥실우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 200ml의 디에틸에테르로 최종생성물을 침전시킨 다음 용매를 딸아버리고 오일을 디에틸에테르로 결정화시킨다.
무색결정성 고체, 융점 : 177℃(아크릴로니트릴로부터)
[실시예 43]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-사이클로옥틸-2-사이클로옥틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 5.8g의 1,3-디사이클로옥틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 실시예 42의 방법을 행한다.
무색고체 : 118℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00132
=N 1,600cm-1
[실시예 44]
3-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3, 5, 6-테트라하이드로이미다조-[2, 1-b]-티아졸-하이드로브로마이드
6.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2g의 2-이미다졸리딘-티온을 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 결정성 침전을 여별한다.
무색고체 : 100℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00133
=N 1,590cm-1
[실시예 45]
3-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3, 6, 7-테트라하이드로이미다조-5H-티아졸[3, 2-a] 피리미딘-하이드로브로마이드
6.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.4g의 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2-피리미딘-티올을 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 반응혼합물을 400ml의 에틸아세테이트에 부은 최종 생성물의 오일상 침전을 50℃ 내지 60℃로 가열하여 결정화시킨다.
무색결정성고체 : 융점 : 330°내지 333℃(210°내지 222℃에서 결정수분해)
[실시예 46]
3-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-티아졸[3, 2-a] 피리미딘-하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.4g의 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2-피리미딘-티올을 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 반응혼합물을 200ml의 디에틸에테르로 침전시킨 다음 용매를 딸아버리고 오일상 최종생성물을 더운 에틸아세테이트로 결정화시킨다.
무색결정성고체, 융점 : 180℃(분해)
[실시예 47]
3-(4-클로로-3-설파모일페닐)--6,6-디메틸-3-하이드록시-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-이미다조[2, 1-b] 티아졸-하이드로브로마이드
3.1g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 1.3g의 4, 4-디메틸-2-이미다졸리딘-티온을 실시예 12의 방법에 따라 15ml의 메탄올중에서 반응시키고 반응혼합물을 70ml의 디에틸에테르로 침전시킨 다음 오일상 침전을 에틸아세테이트로 40°내지 50℃에서 결정화시킨다.
무색결정성고체, 융점 : 164℃(분해)
[실시예 48]
3-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-5H-티아졸로[3, 2-b] 퀴나졸린-하이드로브로마이드
3.1g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 1.6g의 3, 4-디하이드로퀴나졸린-2-티올을 실시예 12의 방법에 따라 반응시킨다. 에틸아세테이트 40ml을 가한 후 마쇄하여 최종 생성물을 결정화시킨다.
무색결정고체, 융점 : 304℃(분해)
Figure kpo00134
=N 1,625cm-1
[실시예 49]
3-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-5H-티아졸로[3, 2-a] 퀴나졸린
3g의 3-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-5H-티아졸로[3, 2-a] 퀴나졸린-하이드로브로마이드를 실시예 2다)의 방법에 따라 중탄산나트륨 수용액과 반응시키고 무색결정을 여별한다.
융점 : 181℃(분해)(물/메탄올로부터)
[실시예 50]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-페닐-2-페닐이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
3.1g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.3g의 1,3-디페닐티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 50ml의 물을 가한 후 마쇄하여 최종 생성물을 결정화시킨다.
무색고체, 융점 : 170℃(분해)
[실시예 51]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-페닐-2-페닐이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-페닐-2-페닐-이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드크브로마이드를 실시예 2다)의 방법에 따라 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 결정성 최종생성물을 여별한다.
융점 : 254℃(분해)
[실시예 52]
3-벤질-2-벤질이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 5g의 1,3-디벤질-티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응처리한다.
무색고체 : 80℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00135
=N 1,610cm-1
[실시예 53]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-(2-페닐에틸)-2-(2-페닐-에틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 5.6g의 1,3-비스-2-페닐에틸-티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응 처리한다.
무색고체 : 112℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00136
=N 1,610cm-1
[실시예 54]
2-n-부틸이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-페닐-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 4.1g의 1-n-부틸-3-페닐티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시킨다. 혼합물을 200ml의 디에틸에테르로 침전시키고 오일상 침전을 1부의 에틸아세테이트와 1부의 디에틸에테르와의 혼합물로 결정화시킨다.
무색결정성 고체, 융점 : 252℃(분해)
[실시예 55]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-(2-클로로벤질이미노)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.1g의 1-(2-클로로벤질)-3-메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정성 최종생성물을 여별한다.
무색결정고체, 융점 : 182℃(분해)
[실시예 56]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-(2-클로로벤질이미노)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올
6g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-(2-클로로벤질이미노)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 2다)와 같은 방법으로 반응시킨다.
무색고체 : 114℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00137
=N 1,615cm-1
[실시예 57]
2-(벤질이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸1,3-티아졸리딘-4-올
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.7g의 1-벤질-3-메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 반응생성물을 교반하며 200ml의 디에틸에테르에 가한다. 흡습성 결정인 2-벤질이미노-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드를 재빨리 여별하고 70ml의 물에 녹인 다음 실시예 28의 방법에 따라 최종 생성물로 전환시킨다.
무색고체 : 110℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00138
=N 1,610cm-1
[실시예 58]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(3, 4-메틸렌디옥시-벤질)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.36g의 1-메틸-3-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정성 최종 생성물을 여별한다.
융점 : 145℃(분해)
[실시예 59]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메톡시카보닐-2-프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.6g의 1-메톡시카보닐-3-프로필티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 빙욕중에서 냉각시킨 후 무색결정성 최종생성물을 여별한다.
융점 : 188℃(분해)
[실시예 60]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-디메틸아미노-4-하이드록시-1,3-티아졸리딘-2-N, N-디메틸하이드라존-하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.2g의 1, 1, 5, 5-테트라메틸티오카보하이드라이지를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 반응혼합물을 디에틸에테르에 붓는다. 용매를 딸아버린 후 오일상 최종생성물을 디이소프로필에테르로 결정화시킨다.
무색결정, 융점 : 117℃(분해)
[실시예 61]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-사이클로헥실-4-하이드록시-1,3-티아졸리딘-2-N, N-디메틸하이드라존
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3g의 4-사이클로헥실-1, 1-디메틸티오세미카바자이드를 실시예 3의 방법에 따라 반응시키고 200ml의 디에틸에테르로 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-사이클로헥실-4-하이드록시-1,3-티아졸리딘-2-N, N-디메틸하이드라존 하이드로브로마이드를 침전시킨 다음 흡습성 결정을 재빨리 여별하고 30ml의 온수에 녹인다. 실시예 2다)의 방법에 따라 탄산나트륨 포화융점으로 처리하여 최종생성물을 수득한다.
무색결성성 고체, 융점 : 119℃(분해)
[실시예 62]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-디메틸아미노-2-이소프로필아미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.4g의 1, 1-디메틸-4-이소프로필티오세미카바자이드를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정성 최종 생성물을 여별한다.
무색결정, 융점 : 189℃(분해)
[실시예 63]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1,3-티아졸리딘-2-N, N-디메틸하이드라존-하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2g의 1, 1, 4-트리메틸티오세미카바자이드를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정성 최종 생성물을 여별한다.
무색결정, 융점 : 145℃(분해)
[실시예 64]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-(2-디메틸아미노에틸)-2-메틸-이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.4g의 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시킨다. 감압하에서 용매를 증류한 다음 유상잔류물질을 끓는 디에틸에테르로 결정화시키고 흡습성 결정을 재빨리 여별한 후 50ml의 물에 녹인다. 동결건조하여 수용액으로부터 최종 생성물을 수득한다.
무색고체 : 65℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00139
=N 1,615cm-1
[실시예 65]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-(2-푸릴메틸이미노)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.55g의 1-(2-푸릴메틸)-3-메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 190ml의 디에틸에테르로 최종생성물을 침전시킨다.
무색 결정성고체, 융점 : 168℃(분해)
[실시예 66]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-메톡시프로필이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.19g의 1-메틸-3-(2-메톡시프로필)-티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정성 최종생성물을 여별한다.
무색고체결정성, 융점 : 167℃(분해)
[실시예 67]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-메톡시프로필이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올
5g의 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-메톡시프로필이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 18의 방법에 따라 반응시키고 150ml의 에틸아세테이트로 최종 생성물을 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 감압하에서 증류하고 고체 잔류물질에 40ml의 디이소프로필에테르를 가한 다음 무색 결정을 여별한다.
융점 : 149℃(분해)
[실시예 68]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-피리딜이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
3g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 1.84g의 1-메틸-3-(2-피리딜)-티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시킨다. 반응 혼합물을 150ml의 디이소프로필에테르에 붓고 용매를 딸아버린 다음 오일상 침전을 가열마쇄하고 디이소프로필에테르 및 에틸아세테이트(1 : 1)로 결정화시킨다.
갈색고체 : 75℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00140
=N 1,580cm-1
[실시예 69]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-(2-푸릴메틸)-2-(2-푸릴메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 4.6g의 1,3-비스-2'-푸릴메틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 반응 혼합물을 200ml의 디에틸 에테르에 부은 후 용매를 딸아버리고 30°내지 40℃에서 아세토니트릴로 비결정성침전인 최종생성물을 결정화시킨다.
무색결정, 융점 : 152℃(분해)
[실시예 70]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-(2-테트라하이드로푸릴메틸)-2-(2-테트라하이드로 메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.4g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 5.8g의 1,3-비스-2'-테트라하이드로푸릴메틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 반응 혼합물을 200ml의 디이소프로필에테르에 부은 후 용매를 딸아버리고 오일상 잔류물질을 30°내지 40℃로 가열한 후 실온에서 20시간 교반하여 결정화시킨다.
무색고체 : 76℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00141
=N 1,580cm-1
[실시예 71]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-피리딜메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.5g의 1-메틸-3-(2-피리딜메틸)-티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 교반하며 400ml의 에틸 아세테이트로 최종 생성물을 침전시킨다.
무색결정, 융점 : 152℃(분해)
Figure kpo00142
=N 1,620cm-1
[실시예 72]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-피리딜메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 2.7g의 1-메틸-3-(3-피리딜메틸)-티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-피리딜메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4'-올-하이드로브로마이드를 무색 흡습성 결정형태로 침전시킨다. 이것을 재빨리 여별하고 30ml의 중탄산나트륨 포화용액에 교반하며 가하고 마쇄하여 최종생성물을 결정화시킨다.
황색결정, 융점 : 184℃(분해)
[실시예 73]
3-알릴-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-(3-피리딜메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3g의 1-알릴-3-(3-피리딜메틸)-티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 최종 생성물을 여별한다.
무색고체, 82℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00143
=N 1,605cm-1
[실시예 74]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로헥실이미노-3-(3-피리딜메틸)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.7g의 1-사이클로헥실-3-(3-피리딜메틸)-티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 먼저 최종 생성물을 오일로서 침전시킨다음 실온에서 수시간 교반한 후 결정화시킨다.
무색결정, 융점 140℃, 165℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00144
=N 1,600cm-1
[실시예 75]
4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-사이클로헥실이미노-3-(2-피리딜메틸)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3.75g의 1-사이클로헥실-3-(2-피리딜메틸)-티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정을 여별한다.
무색고체, 융점 : 249℃(분해)
[실시예 76]
3-에틸-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-(2-피리딜메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올
4.7g의 2-브로모-4'-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 3g의 1-에틸-3-(2-피리딜메틸)-티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 반응혼합물에 150ml의 디메틸에테르를 가한다. 결정으로서 분리되는 흡습성인 3-에틸-4-(4-클로로-3-설파모일페닐)-2-(2-피리딜메틸이미노)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 재빨리 여별하고 50ml의 물에 녹인 다음 실시예 28의 방법에 따라 최종 생성물로 전환시킨다.
무색고체 : 135℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00145
=N 1,615cm-1
[실시예 77]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-브로모-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 4-브로모-3-설파모일벤조일 클로라이드
10g의 4-브로모-3-설파모일벤조산을 HCl이 완전히 발생될 때까지 80ml의 염화티오닐 및 50ml의 디옥산과의 혼합물 중에서 환류시키며 가열한다. 다음 반응혼합물을 감압하에서 40ml로 농축하고 200ml의 석유에테르를 가한 다음 결정을 여별한다.
융점 : 138℃(분해)
나) 4'-브로모-3'-설파모일-2-클로로아세토페논
N-니트로소-N-메틸 우레아 및 디아조메탄을 사용할 때 후술하는 방법에 따라 수행한다.
26g의 새로 제조한 N-니트로소-N-메틸우레아를 0°내지 -5℃에서 200ml의 디에틸에테르(또는 디이소 프로필에테르) 및 80ml의 40% 수산화칼륨 수용액의 교반한 혼합물에 가하고 빙냉한 에테르성 디아조메탄 용액을 분액여두(Seperating funnel)에서 분리하고 소량의 수산화칼륨상에서 -10℃에서 3시간 탈수한다. 디에틸에테르(또는 디이소프로필에테르)중의 디아조메탄의 무수용액을 교반기, 내부온도계 및 KOH 건조관이 달린 500ml용 삼각플라스크내에서 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시킨다.
16.8g의 4-브로모-3-설파모일 벤조일클로라이드의 현탁액을 40ml의 무수 에틸아세테이트에 소량씩 가하고 반응 혼합물의 온도를 +5℃가 넘지 않도록 한다. 4-브로모-4-설파모일-벤조일클로라이드를 가한 후 +5℃에서 10분간 교반을 더 계속하고 4'-브로모-3'-설파모일-디아조아세토페논의 황색결정성 침전을 여별한다. 생성된 4'-브로모-3'-설파모일-디아조아세토페논을 더 정제하지 않고 30ml의 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 20ml의 농염산(37%)의 0℃로 냉각한 교반혼합물에 소량씩 가한다. 질소발생이 완전히 끝난 후 0℃에서 10분간 더 교반을 계속하고 150ml의 물을 가한다음 0℃에서 1시간 방치하고 4'-브로모-3'-설파모일-2-클로로아세토페논의 결정성 침전을 여별한다. 무색결정, 융점 152℃
다) 3-에틸-2-에틸이미노-(4-브로모-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로 클로라이드
4.6g의 4'-브로모-3'-설파모일-2-클로로아세트페논 및 1.8g의 1,3-디에틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응을 수행한다.
무색고체 : 103℃에서 분해하기 시작
r c=N 1615cm-1
[실시예 78]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-메틸-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
가) 4-메틸-3-설파모일벤조일 클로라이드
10g의 4-메틸-3-설파모일벤조산을 50ml의 염화티오닐 중에서 8시간 환류시키며 끓이고 반응혼합물을 0℃에서 철야 방치한다. 결정을 용융초자상에 모으고 석유에테르 및 디이소프로필에테르로 세척한다.
융점 : 180℃(분해)
나) 4'-메틸-3'-설파모일-디아조아세토페논
12g 4-메틸-3-설파모일벤조일 클로라이드를 실시예 77 나)방법에 따라 디에틸에테르 중에서 디아조메탄과 반응시키고 황색 침전으로서 침전된 물질을 여별한다.
융점 : 176℃(분해)
다) 4'-메틸-3'-설파모일-2-클로로아세토페논
10g의 4'-메틸-3'-설파모일-디아조아세토페논을 실시예 77 나)방법에 따라 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 중에서 37%염산과 함께 반응시킨다.
무색결정, 융점 : 166℃(이소프로판올로부터)
라) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-메틸-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로 클로라이드
5g의 2-클로로-4'-메틸-3'-설파모일아세토페논 및 2.7g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시킨다. 200ml의 디이소프로필에테르를 가한 후 용매를 딸아버리고 오일상 최종생성물을 40°내지 50℃로 가열한 에틸아세테이트로 결정화시킨다.
무색고체 : 융점 : 160℃(분해)
[실시예 79]
3-하이드록시-3-(4-메틸-3-설파모일페닐)-1,3, 6, 7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-하이드로클로라이드
5g의 2-클로로-4'-메틸-3'-설파모일아세토페논 및 2.35g의 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2-피리미딘-티올을 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 실시예 78 라)의 방법을 수행한다.
무색결정, 융점 190℃(분해)
[실시예 80]
3-이소프로필-2-이소프로필이미노-4-(4-메틸-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5g의 2-클로로-4'-메틸-3'-설파모일아세토페논 및 3.2g의 1,3-디이소프로필티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 실시예 78 라)의 방법을 수행한다.
무색결정, 융점 : 152℃(분해)
[실시예 81]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-이소프로필-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 4-이소프로필-3-설파모일벤조산
10.3g의 4-이소프로필벤조산을 30.5ml의 클로로설폰산 중에서 100℃로 20분간 가열한다.
온도는 120℃로 올라가며 HCl 발생이 끝날 때까지 이 온도를 유지시킨다. 다음 반응혼합물을 10℃로 냉각하고 교반하며 200g의 얼음에 적가한다. 3-클로로설포닐-4-이소프로필 벤조산의 결정성 침전을 여별하고 물로 수회 세척한 다음 수분을 함유한 생성물을 25℃의 온도를 유지시키며 25% 암모니아수 용액 80ml에 가한다. 철야 방치한 후 반응혼합물을 80℃로 2시간 가열하고 뜨거운 혼합물을, 활성탄 차스푼 하나의 양을 가한 후 15분간 교반하고 활성을 여별한다. 여액을 농염산을 가하여 pH 1로 맞추고 결정성 4-이소프로필-3-설파모일벤조산을 여별한 후 물로 수회 세척한다.
무색결정, 융점 245℃(물/에탄올로부터)
나) 4-이소프로필-3-설파모일벤조일클로라이드
5g의 4-이소프로필-3-설파모일벤조산을 50ml의 염화티오닐 중에서 완전히 녹을 때까지 환류하며 끓인 다음 반응혼합물을 감압하에서 25ml로 농축시킨다. 0℃에서 철야 방치한 다음 결정을 용융초자로 여과하고 석유 에테르로 세척한다.
무색고체, 융점 : 177℃
다) 2-클로로-4'-이소프로필-3'-설파모일아세토페논
13.5g의 4-이소프로필-3-설파모일벤조일 클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 에테르 중에서 디아조메탄과 반응시키면 4'-이소프로필-3'-설파모일디아조아세토페논은 결정으로서 침전되지 않은 채 용액중에 존재한다. 수득된 용액을 200ml의 디에틸렌글리콜-디메틸에테르 및 100ml의 농염산의 혼합물에 빙냉, 교반하며 가하고 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 오일상의 잔류물질에 500ml의 물을 가하고 용액을 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 황산나트륨상에서 탈수시키고 용매를 감압하에서 증류한다. 오일상의 잔류물질을 1 내지 3일간에 걸쳐 결정화시킨 다음 소량의 크실렌으로 마쇄 후 여과한다.
융점 : 141℃
라) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-메틸-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.5g의 2-클로로-4'-이소프로필-3'-설파모일아세토페논 및 2.2g의 1,3-디에틸티오 우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시킨다.
무색고체, 96℃에서 분해하기 시작
V C=N 1610cm-1
[실시예 82]
3-메틸-2-메틸이미노-4-(3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 3-설파모일벤조일 클로라이드
10g의 3-설파모일벤조산을 실시예 81 나)의 방법에 따라 반응시키고 염화티오닐을 증류한 다음 잔유물질을 석유에테르 및 디에틸에테르(1 : 1)의 혼합물로 결정화시킨다.
융점 : 123℃
나) 3'-설파모일-디아조아세토페논
11g의 3-설파모일벤조일 클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸에테르 중에서 디아조메탄과 반응시키고 결정을 여별한다.
융점 : 142℃
다) 2-클로로-3'-설파모일아세토페논
9.5g의 3'-설파모일-디아조아세토페논을 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 37% 염산과 반응시킨다.
무색결정, 융점 : 118℃(소량의 에탄올로부터)
라) 3-메틸-2-메틸이미노-4-(3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
3.5g의 2-클로로-3'-설파모일아세토페논 및 1.56g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 1부의 디에틸에테르 및 2부의 에틸아세테이트의 혼합물로 침전시킨다.
무색결정, 융점 : 184℃
[실시예 83]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
3.5g의 2-클로로-3'-설파모일모일아세토페논 및 2.1g의 1,3-디에틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 150ml의 디이소프로필에테르를 가한후 용매를 딸아버리고 비결정성 최종 생성물을 에틸아세테이트로 결정화시킨다.
무색고체, 80℃에서 분해하기 시작,
Figure kpo00146
=N 1615cm-1
[실시예 84]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-메톡시-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 4-메톡시-3-설파모일벤조일 클로라이드
6.7g의 4-메톡시-3-설파모일벤조산을 완전히 용해할 때가지, 또 HCl발생이 끝날 때가지 환류하며 끓이고 0℃에서 50시간 방치한 후 결정을 여별한다.
융점 155℃
나) 4'-메톡시-3'-설파모일-디아조아세토페논
15g의 4-메톡시-3-설파모일벤조일 클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸에테르 중에서 디아조메탄과 반응시키고 황색결정을 여별한다.
융점 : 175℃
다) 2-클로로-4'-메톡시-3'-설파모일아세토페논
12g의 4'-메톡시-3'-설파모일-디아조아세트페논을 77 나)의 방법에 따라 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 중에서 HCl과 반응시킨다.
무색결정, 융점 197℃
라) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-메톡시-3-설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.2g의 2-클로로-4'-메톡시-3'-설파모일아세토페논을 실시예 12의 방법에 따라 2.5g의 1,3-디에틸티오우레아와 반응시킨다.
무색고체 98℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00147
=N 1605cm-1
[실시예 85]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-메틸설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 4'-클로로-3'-메틸설파모일-디아조아세토페논
14g의 4-클로로-3-설파모일벤조일 클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸에테르 중에서 디아조메탄과 반응시키고 결정성 침전을 여과한다.
담황색결정, 융점 : 174℃(분해)
나) 2, 4'-디클로로-3'-메틸설파모일아세토페논
12g의 4'-클로로-3'-메틸설파모일-디아조아세토페논을 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 중에서 농염산과 반응시킨다.
무색결정, 융점 : 153℃
다) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-메틸설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.6g의 2, 4'-디클로로-3'-메틸설파모일아세토페논 및 2.7g의 1,3-디에틸티오우레아를 실시예 12와 같은 방법으로 반응시킨다. 100ml의 디이소프로필에테르를 가하고 0℃에서 1시간 방치한 후 용매를 딸아버리고 오일상 최종생성물을 끓는 디에텔에테르로 결정화시킨다.
무색고체, 융점 168℃(분해)
[실시예 86]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(3-n-부틸설파모일-4-클로로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 3-n-부틸설파모일-4-클로로벤조일클로라이드
29.4g의 3-n-부틸설파모일-4-클로로벤조산을, 완전히 용액으로 되고 HCl발생이 끝날 때가지(약 2시간) 14ml의 염화티오닐 중에서 환류하며 끓인 다음 염화티오닐 을 감압하에서 증류하고 잔유물질을 디이소프로필 에테르로 결정화시킨다.
무색결정, 융점 : 110℃
나) 3'-n-부틸설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논
17g의 3-n-부틸설파모일-4-클로로벤조일클로라이드를 실시예 77 나)와 같은 방법으로 디에틸 에테르 중에서 디아조메탄과 반응시키고 3'-부틸설파모일-4'-클로로디아조 아세토페논은 분리되지 않은 채 용액 중에 남아 있는다. 총 반응혼합물에 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 중의 농염산을 실시예 81 다)의 방법에 따라 가한다. 감압하에서 디에틸 에테르를 증류해 내고 남아있는 용액을 600ml의 물에 부은 후 무색결정을 여별한다.
융점 : 89℃
다) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(3-n-부틸설파모일)-4-클로로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
6.4g의 3'-n-부틸설파모일-2, 4'-디클로로아세트페논 및 2.7g의 1,3-디에틸티오우레아를 실시예 12와 같은 방법으로 반응시킨다. 200ml의 디이소프로필 에테르를 가하여 오일상의 최종생성물을 침전시키고 용매를 딸아버린다. 비결정성 잔류물질을 100ml의 물에 녹이고 동결건조한다.
무색고체, 130℃에서 분해하기 시작,
Υ C=N 1620cm-1
[실시예 87]
4-(3-3급 부틸설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 3-3급 부틸 설파모일-4-클로로벤조산
36.5g(0.5몰)의 3급 부틸아민 및 250ml의 에탄올의 혼합물에 반응온도를 약 30℃을 유지하며 25.5g(0.1몰)의 4-클로로-3-클로로설포닐벤조산을 교반, 냉각하며 소량씩 가한다. 실온에서 철야 방치한 다음 용매를 증류제거하고 잔류물질을 약 200ml의 물에 녹인 후 농염산으로 pH를 1로 맞춘 다음 결정을 여별한다. 융점 : 250℃
0.1몰의 4-클로로-3-클로로설포닐벤조산과 아래와 같은 화합물로부터 아래와 같은 생성물을 얻었다.
가) 0.5몰의 n-부틸아민
3-n-부틸설파모일-4-클로로벤조산, 융점 : 134℃(에탄올/물로부터)
나) 0.5몰의 사이클로헥실아민
4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-벤조산, 융점 : 179 내지 180℃
다) 0.12몰의 0-클로로벤질아민 및 0.4몰의 트리에틸아민 4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일벤조산, 융점 : 195 내지 197℃
라) 0.12몰의 β-페닐에틸아민 및 0.4몰의 트리에틸아민 4-클로로-3-β-펜에틸설파모일벤조산, 융점 : 123℃(톨루엔 및 활성탄으로부터)
마) 75ml의 40% 디메틸아민 수용액
4-클로로-3-디메틸설파모일벤조산, 융점 : 242℃
바) 0.5ml의 디에틸아민
4-클로로-3-디에틸설파모일벤조산, 융점 : 162℃
사) 0.5몰의 디메틸아민
4-클로로-3-디프로필설파모일벤조산, 융점 : 145℃
아) 0.5몰의 디-n-부틸아민
4-클로로-3-디-n-부틸설파모일벤조산, 융점 : 73 내지 75℃(메틸사이클로헥산으로부터)
자) 0.4몰의 사이클로헥실-N-메틸아민
4-클로로-3-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일벤조산, 융점 : 157℃
차) 0.5몰의 피페리딘
4-클로로-3-N-피페리디노설포닐벤조산, 융점 : 213℃
카) 0.4몰의 모르폴린
4-클로로-3-N-모르폴리노설포닐벤조산, 융점 : 187℃(에탄올/물로부터)
나) 3-3급 부틸설파모일-4-클로로벤조일클로라이드
29g의 3급 부틸설파모일-4-클로로벤조산을 실시예 86 다)의 방법에 따라 반응시키고 염화티오닐을 증류 제거한 후 잔류물질을 석유에테르로 결정시킨다. 무색경정, 융점 : 97℃
다) 3'-3급-부틸설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논
16g의 3-3급-부틸설파모일-4-클로로펜조일 클로라이드를 77 나)의 방법에 따라 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 중에서 농염산으로 전환시켜 3'-3급 부틸-2, 4'-디클로로아세토페논을 수득한다. 무색결정, 융점 : 159℃
라) 4-(3-3급 부틸 설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
4.8g의 3'-3급 부틸 설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논 및 1.5g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23과 같은 방법으로 반응시키고 30ml의 에틸 아세테이트를 가하여 최종생성물을 여별한다. 무색결정, 융점 : 288℃(분해)
[실시예 88]
4-(4-클로로-3-사이클로펜틸메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
8.8g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 20℃에서 4g의 사이클로펜틸아민, 8g의 트리메틸아민 및 100ml의 에탄올의 교반한 혼합물에 적가한 다음 반응혼합물을 철야 방치한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 비결정성 최종생성물을 80ml의 물로 결정화시킨다. 무색고체, 80℃에서 분해하기 시작.
Υ C=N 1620cm-1
[실시예 89]
4-(4-클로로-3-β-디메에아미노 에틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 100ml의 에탄올 중에서 1.8g의 β-디메틸아미노에틸아민 및 6g의 트리에틸아민과 반응시킨다.
비결정성 잔류물질을 물 및 포화탄산나트륨 용액으로 처리한다. 무색고체, 115℃에서 분해하기 시작
Υ C=N 1620cm-1
[실시예 90]
4-[4-클로로-3-(2-메톡시프로필설파모일)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6.5g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88과 같은 방법으로 100ml의 에탄올 중에서 5g의 2-메톡시프로필아민과 반응시킨다. 무색결정성 고체, 융점 : 148℃(아세토니트릴/활성탄)
[실시예 91]
4-(3-알릴설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
8.7g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 50ml의 에탄올 중에서 1.5g의 알릴아민 및 4g의 트리에틸아민과 반응시킨다. 물을 딸아내고 비결정성 최종생성물을 디에틸에테르로 결정화시킨다. 무색고체, 융점 : 146℃(분해)
[실시예 92]
4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6.6g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 50ml의 에탄올 중에서 1, 5g의 사이클로프로필아민 및 4g의 트리에틸아민과 반응시킨다. 황색결정, 융점 180℃(분해)
[실시예 93]
4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 4-클로로-3-사이클로헥실설파모일벤조일클로라이드
30g의 4-클로로-3-사이클로헥실설파모일벤조산을 실시예 86 가)의 방법에 따라 염화티오닐과 반응시키고 HCl 발생이 완전히 끝난 후 유사한 방법을 수행한다. 무색결정, 융점 : 119℃(디이소프로필에테르로부터)
나) 2, 4'-디클로로-3'-사이클로헥실설파모일아세토페논
17g의 4-클로로-3-사이클로헥실설파모일 벤조일 클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디이소프로필에테르 중의 디아조메탄용액과 반응시키고 난용성 4'-클로로-3'-사이클로헥실설파모일-디아조아세토페논을 분리한다. 결정을 여과하고 실시예 77 나)방법에 따라 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 중에서 농염산으로 전환시켜 2, 4-디클로로-3'-사이클로헥실설파모일아세토페논을 수득한다. 무색결정, 융점 : 117℃
다) 4-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5g의 2, 4'-디클로로-3'-사이클로헥실설파모일 아세토페논을 실시예 23방법에 따라 1.7g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시킨다. 반응혼합물에 30ml의 에틸아세테이트를 가하고 최종 생성물을 여별한다.
무색결정, 융점 : 261℃(분해)
[실시예 94]
4-(4-클로로-3-사이클로옥틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
가) 4-클로로-3-사이클로옥틸설파모일벤조일클로라이드
25.5g의 4-클로로-3-클로로설포닐벤조산을 실시예 87 가)의 방법에 따라 45g의 사이클로옥틸아민과 반응시킨다. 결정화된 4-클로로-3-사이클로옥틸-설파모일벤조산을 탈수한 후 더 정제하지 않고 실시예 86 가)의 방법에 따라 염화티오닐 중에서 반응시킨다. 무색결정, 융점 : 134℃
나) 2, 4'-디클로로-3'-사이클로옥틸설파모일아세토페논
18g의 4-클로로-3-사이클로옥틸설파모일벤조일클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디이소프로필에테르에 녹아있는 디아조 메탄용액과 반응시킨다. 4'-클로로-3'-사이클로옥틸-설파모일-디아조아세토페논은 분리되지 않은채 용액 중에 존재한다. 총 반응혼합물을 실시예 81 다)의 방법에 따라 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 중에서 농염산 반응시키고 무색 내지 황색점성 오일로서 2, 4'-디클로로-3'-사이클로옥틸설파모일아세토페논을 수득하다.
다) 4-(4-클로로-3-사이클로옥틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
5.2g의 2, 4'-디클로로-3'-사이클로옥틸설파모일 아세토페논 및 1.8g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23과 같은 방법으로 반응시킨다. 반응혼합물에 30ml의 에틸아세테이트를 가하고 최종 생성물을 여별한다. 무색결정, 융점 : 192℃(분해)
[실시예 95]
4-(4-3-클로로페닐설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
가) 4'-클로로-3'-페닐설파모일아세토페논
12.6g의 4'-클로로-3'-클로로설포닐아세토페논을 교반하며 5.6g의 아닐린, 7.5g의 트리에틸아민 및 100ml의 디옥산의 혼합물에 가한다. 혼합물을 20℃에서 철야 방치하고 교반하며 60℃로 30분 동안 가열하여 분리된 트리에틸아민-하이드로클로라이드를 분리한다. 감압하에서 여액을 농축하고 잔류물질을 물로 결정화시킨다. 무색결정(이소프로판올/활성탄으로부터), 융점 : 142℃
나) 2-브로모-4'-클로로-3'-페닐설파모일아세토페논
8.8g의 브롬화 제 2 등 미세분말 75ml의 에틸아세테이트 중에서 끓이고 완전히 교반한 용액에, 75ml의 클로로포름에 녹인 6.3g의 4'-클로로-3'-페닐설파모일아세토페논 용액을 가한다. 혼합물을 검은 브름화 제 2 동이 없어지고 무색의 브름화 제 1 동으로 될 때까지 (약 6시간) 교반을 계속하여 환류 냉각기를 달고 끓인다. 무색의 브름화 제 1 동(Cu Br)을 여별하고 감압하에서 용매를 증발시킨다. 무색결정(이소프로판올/활성탄으로부터), 융점 : 154℃
다) 4-(4-클로로-3-페닐설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
5.2g의 2-브로모-4'-클로로-3'-페닐설파모일아세토페논 및 1.5g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 침전된 최종 생성물을 여별한다. 무색결정, 융점 : 82℃(분해)
[실시예 96]
3-알릴-4-(3-벤질설파모일-4-클로로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸리딘-2-N'-아세틸하이드라존-하이드로브로마이드
가) 3'-벤질설파모일-4'-클로로아세톤페논
200ml의 에탄올에 녹인 16g의 벤질아민 및 15g의 트리에틸아민의 용액에, 20내지 30℃를 유지하고 냉각 교반하며 25.3g의 4'-클로로-3'-클로로설포닐 아세토페논을 소량씩 가한다. 실온에서 5시간 교반을 계속하고 혼합물을 60℃에서 1시간 가열하고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물질을 200ml의 물 및 80ml의 디이소프로필에테르의 교반혼합물에 가한다음 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반하고 결정을 여별하고, 이소프로판올로 재결정시킨다(활성탄). 무색물질, 융점 : 115℃
나) 3'-벤질설파모일-4'-클로로-2-브로모아세토페논
6.4g의 3'-벤질설파모일-4'-클로로아세토페논을 실시예 1 가)의 방법에 따라 3.2g의 브롬과 반응시키고 용매를 증류제거한 후 잔류물질을 이소프로판올로 재결정시킨다.
무색결정, 융점 : 104℃
다) 3-알릴-4-(3-벤질설파모일-4-클로로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸리딘-2-N'-아세틸하이드라존-하이드로브로마이드
4g의 3'-벤질-4'-클로로-2-브로모 아세토페논을 실시예 23의 방법에 따라 1.7g의 1-아세틸-4-알릴티오세미카바자이드와 반응시키고 최종생성물을 200ml의 디에틸에테르로 침전시킨다.
무색결정, Υ C=N 1610cm-1
[실시예 97]
4-(3-벤즈 하이드릴설파모일-4-클로로 페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6.5g의 4-(4-3-클로로클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 2.7g의 벤즈하이드릴 아민 및 4g의 트리에틸아민과 반응시킨다.
무색고체, 103℃에서 분해하기 시작
Υ C=N 1620cm-1
[실시예 98]
4-(4-클로로-3-β-펜에틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
가) 4-클로로-3-β-펜에틸설파모일벤조일 클로라이드
30g의 4-클로로-3-β-펜에틸설파모일벤조산을 실시예 86
가)의 방법에 따라 200ml의 염화티오닐중에서 반응시킨다.
융점 : 113℃
나) 4'-클로로-3'-β-펜에틸설파모일-디아조아세토페논 18g의 4-클로로-3-β-펜에틸설파모일벤조일 클로라이드를 실시예 77 b)의 방법에 따라 디에틸에테르중에서 디아조메탄과 반응시키고 결정성 침전을 여별한다.
융점, 128℃(분해)
다) 2, 4'-디클로로-3'-β-펜에틸설파모일 아세토페논
15의 4'-클로로-3'-β-펜에틸설파모일-디아조아세토페논을 실시예 77 나)의 방법에 따라 100ml의 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르중에서 50ml의 농염산과 반응시킨다.
무색결정, 융점 : 127℃
라) 4-(4-클로로-3-β-펜에틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.5g의 2, 4'-디클로로-3'-β-펜에틸설파모일-아세토페논을 실시예 23 방법에 따라 1.5g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시키고 결정을 여별한다. 융점 155℃
[실시예 99]
4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
가) 4'-클로로-3'-0-클로로벤질설파모일아세토페논
25.5g의 4'-클로로-3'-클로로설포닐아세토페논을 실시예 96 가)의 방법에 따라 16g의 0-클로로벤질아민 및 25.5g의 트리에틸아민과 반응시킨다. 이소프로판올로 결정화시켜 무색결정을 수득한다. (활성탄)
융점, 102℃
나) 4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
7.2g의 4'-클로로-3'-클로로설포닐아세토페논을 실시예 1 가)의 방법에 따라 3.2g의 브롬과 반응시키고 용매를 증류 제거한다. 수득된 2-브로모-4'-클로로-3'-0-클로로벤질 아세토페논을 더 정제하지 않고 실시예 23의 방법에 따라 2.3g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시킨다.
무색결정, 융점 : 165℃(분해)
[실시예 100]
4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
가) 8.2g의 4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올하이드로브로마이드를 실시예 2 다)와 같은 방법으로 중탄산나트륨 수용액과 반응시키고 최종생성물을 여과한다.
무색결정, 융점 : 169℃
나) 6.6g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐)-3-메틸-2-메틸-이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라서 2.5g의 0-클로로벤질아민 및 4g의 트리에틸아민과 반응시킨다. 수분을 함유한 점성 잔류물질을 소량의 에탄올로 결정화시킨다.
무색결정, 융점 : 168내지 169℃
[실시예 101]
4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
8g의 4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 실시예 3 다)와 같은 방법으로 에탄올성염산용액과 반응시키고 에틸아세테이트를 가하여 최종생성물을 침전시킨다.
무색결정, 융점 : 170℃(분해)
[실시예 102]
가) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일 페닐-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로트로라이드
30g의 4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일벤조산을 실시예 86 가)의 방법에 따라 반응시키고 염화티오닐을 증류제거한 후 잔류물질을 석유 에테르로 결정화시킨다.
무색결정, 융점 125내지 127℃
나) 2, 4'-디클로로-3'-0-클로로벤질설파모일아세토페논
19g의 4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일벤조일클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸에테르중에서 디아조메탄과 반응시킨다. 4'-클로로-3'-0-클로로-벤질설파모일-디아조 아세토페논은 분리되지 않은 채용액중에 존재한다. 총반응 혼합물에 실시예 81 다)방법에 따라 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르에 녹인 농염산을 가한다. 1내지 3일간 방치하여 오일상의 잔류물질을 결정화시킨다. 디이소프로필 에테르로 마쇄하고 결정을 여별한다. 융점 : 94℃
다) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일-페닐-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
7.8g의 2, 4'-디클로로-3'-0-클로로벤질설파모일-아세토페논 및 2.5g의 1,3-디에틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시킨다.
무색결정, 94℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00148
=N 1615cm-1
[실시예 103]
4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-프로필-2-프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드
7.2g의 4'-클로로-3'-0-클로로벤질설파모일-아세토메논을 실시예 1 가)의 방법에 따라 3.2g의 브롬과 반응시키고 용매를 증류제거하고 생성된 2-브로모-4'-클로로-3'-0-클로로벤질 아세토페논을 더 정제하지 않고 실시예 23의 방법에 따라 3의 1,3g-디프로필티오우레아와 반응시키고 최종 생성물을 여별한다.
무색결정, 융점 : 193내지 194℃(분해)
[실시예 104]
4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-프로필-2-프로필-이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로클로라이드
9g의 4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-프로필-2-프로필-이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드를 250ml의 메탄올중에서 4g의 트리에틸아민과 반응시키고 반응생성물을 실온에서 1시간 교반하고 감압하에서 용매를 증류제거한다. 잔류물질을 100ml의 물에 넣고 100ml의 에틸아세테이트로 4-(4-클로로-3-0-클로로벤질설파모일페닐)-3-프로필-2-프로필-이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 추출한다.
유기층을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 용매를 증류제거한 후 잔류물질을 30ml의 에탄올에 용해시킨다. 15% 에탄올성 염산으로 산성화시킨 후 최종 생성물을 디에틸 에테르로 침전시킨다.
무색결정, 융점 : 167℃
[실시예 105]
4-[4-클로로-3-(2, 4-디메톡시벤질설파모일)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
8.8g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸 이미노-1,3-티아졸리딘-4-올하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 5g의 트리에틸아민 및 3.5g의 2, 4-디메톡시벤질 아민과 반응시킨다. 물로 처리한 후 비결정성 4-[4-클로로-3-(2, 4-디메톡시벤질설파모일)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 70ml의 에틸아세테이트로 추출하고 황나트륨상에서 탈수시킨 후 에탄올성 염산(15%)으로 용매를 산성화시킨다. 침전된 비결정성 최종생성물을 이소프로판올로 결정화시킨다. 융점 : 163℃(분해)
[실시예 106]
4-[4-클로로-3-(3, 4-메틸렌디옥시벤질설파모일)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6.6g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 2.4g의 3, 4-메틸렌디옥시 벤질아민 및 3.5g의 트리에틸아민과 반응시킨다. 이소프로판올로 무색결정을 결정화시킨다. 융점 : 131내지 132℃(분해)
[실시예 107]
4-[4-클로로-3-(2-푸릴메틸설파모일)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
6.5g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3이미노-1,3-티아졸리딘-4-올 하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 1.5g의 2-푸릴메틸아민 및 3.5g의 트리에틸아민을 반응시킨다.
융점 : 154℃(분해)
[실시예 108]
4-[4-클로로-3-(2-피클릴설파모일)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
8.8g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 3.0g의 2-피클릴아민 및 5g의 트리에틸아민과 반응시킨다음 결정으로서 침전된 최종생성물을 여별한다.
융점 : 166℃(분해)
[실시예 109]
4-[4-클로로-3-(3-피클릴설파모일)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
8.8g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 3.0g의 3-피클릴아민 및 5g의 트리에틸아민과 반응시키고 감압하에서 용매를 증류제거한후 잔류물질을 70ml의 물에 넣는다. 60ml의 에틸아세테이트로 3회 추출한다음 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 용매를 증발시킨다. 잔류물질을 디이소프로필에테르로 결정화시킨다.
융점 : 152내지 153℃(분해)
[실시예 110]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
가) 4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논
10ml의 40% 디메틸아민 용액과 60ml의 메탄올의 교반혼합물에 5.1g의 4'-클로로-3'-클로로설포닐 아세토페놀을 소량씩 가한다. 이때 반응온도는 30℃를 넘지않도록 한다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 60℃에서 15분간 교반한다. 냉각한후, 반응혼합물을 200ml의 물에 붓고 결정을 여별한다.
나) 2-브로모-4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논
7.9g의 4'-클로로-3'-디메틸설파모일 아세토페논을 실시예 1 가)의 방법에 따라 4.8g의 브롬화 반응시킨다. 이소프로판올로 무색결정을 결정화시킨다.
융점 : 98℃
다) 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
1) 6.8g의 2-브로모-4'-클로로-3'-디메틸설파모일-아세토페논 및 2.2g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 20ml의 에틸아세테이트를 가하여 최종생성물을 침전시킨다.
무색결정, 융점 : 161℃
2) 28ml의 메탄올에 녹인 6.4g의 2-브로모-4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논의 용액에 5℃에서 5ml의 메탄올에 0.6g의 나트륨보로하이드를 녹인 용액을 가하고 실온에서 1시간 용액을 교반한다. +5℃로 냉각하며 반응혼합물을 2N-염산으로 산성화하고 감압하에서 용매를 제거한다. 70ml의 물을 가한다음 200ml의 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시킨후 용매를 증류제거하여 2-브로모-1-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-메탄올을 황색내지 무색오일로서 수득한다.
3) 6.4g의 2-브로모-1-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-에탄올을 실시예 23의 방법에 따라 2.1g의 1,3-디메틸티오 우레아와 반응시키고 2-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-하이드록시에틸-N, N-디메틸이소티오우로늄-브로마이드를 200ml의 디이소프로펠에테르로 침전시킨다. 흡습성이 높은 결정(
Figure kpo00149
=N 1620cm-1, 클로로포름중에서)을 재빨리 여별하고 엑시케이타중에서 저장한다.
4) 4.5g의 2-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-하이드록시에틸-N, N-디메틸이소티오로늄-브로마이드를 200ml의 염화메틸렌에 녹이고 40g의 활성이산화망간을 가한후 실온에서 30분간 교반한다. 유기침전을 여별하고 감압하에서 용매를 증류제거한다. 비결정성 잔류물질인 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로마이드를 40℃로 가열한 에틸아세테이트로 결정화시킨다.
[실시예 111]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
9.4g의 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 2 다)의 방법에 따라 반응시키고 최종생성물의 비결정성 침전을 끓는 디이소프로필 에테르로 결정화 시킨다. 에틸부틸레이트로 무색결정을 결정화시킨다. 융점 : 157내지 158℃
[실시예 112]
4-(4-클로로-3-디메틸 설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 12g의 4-(4-클로로-3-디메틸 설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 실시예 3 다)의 방법에 따라 반응시킨다.
나) 5.2g의 4-클로로-3-디메틸설파모일아세토페논을 100ml의 무수사염화탄소 및 2.6g의 염화설푸릴의 혼합물 중에서 실온에서 2시간 교반한다음 환류하며 6시간 가열한다. 용매를 증류시키고 잔류물질을 빙수로 분해시키고 2, 4'-디클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논을 100ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 황산나트륨상에서 유기상을 탈수시킨후 용매를 증류시키고 잔류물질을 실시예 23의 방법에 따라 2.0g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시킨후 결정성 4-(4-클로로-3-디메틸파모일페닐)-3-메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드를 여별한다.
[실시예 113]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-메틸설포네이트
가) 4-클로로-3-디메틸설파모일벤조일 클로라이드
26.4g의 4-클로로-3-디메틸설파모일벤조산을 실시예 86 가)의 방법에 따라 반응시킨다. 융점 : 103내지 105℃
나) 4'-클로로-3'-디메틸설파모일-디아조아세토페논
14.1g의 4-클로로-3-디메틸설파모일벤조일 클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸에테르중에서 디아조메탄과 반응시키고 결정성 생성물을 여별한다.
융점 : 136내지 137℃(분해)
다) 메탄설폰산-(4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토 페논-2-일)-에스테르
5g의 4'-클로로-3'-디메틸설파모일-디아조아세토페논을 20ml의 빙냉, 교반한 메탄설폰산에 소량씩 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 100ml의 물을 가하고 결정을 여별한다.
라) 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-메탄설포네이트
2g의 메탄설폰산-(4'-클로로-3'-디메틸-파모마일 아세토페논-2-일)-에스테르 및 0.7g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정성 최종생성물을 여별한다.
융점 : 166℃(분해)
[실시예 114]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
6.8g의 2-브로모-4'-클로로-3'-디메틸설파모일 아세토페논 및 2.7g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시킨다. 용매를 딸아버리고 오일상 침전인 최종생성물을 신선한 아세톤으로 결정화시킨다.
무색고체 : 154℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00150
=N 1610cm-1
[실시예 115]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-디메틸 설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
10g의 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-디메틸 설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드를 실시예 2 다)의 방법에 따라 반응시키고 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-디메틸 설파모일페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올을 재빨리 여벌한다. 생성된 화합물을 실시예 3 다)의 방법에 따라 에탄올성 염산으로 처리하고 디이소프로필에테르를 가하여 최종생성물을 침전시킨다. 용매를 딸아버리고 비결정성 잔류물질에 200ml의 물을 가하고 수용액을 동결건조시킨다. 무색결정성 고체, 134℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00151
=N 1615cm-1
[실시예 116]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-프로필-2-프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
6.8g의 2-브로모-4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토 페논을 실시예 23의 방법에 따라 3.3g의 1,3-디프로필티오 우레아와 반응시킨다. 200ml의 디메틸에테르를 가한후 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-프로필-2-프로필이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 오일로서 분리한다. 용매를 딸아버리고 생성물을 30ml의 물에 녹인후 100ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 황산나트륨상에서 탈수시킨후 감압하에서 용매를 증류제거하고 비결정성 잔류물질을 30ml의 에탄올에 녹인다음 에탄올성 염산으로 산성화한다. 용매를 증류제거하고 잔류물질을 40ml의 물에 녹인후 동결건조하여 최종생성물을 얻는다.
무색비결정성 고체, 128℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00152
=N 1615cm-1
[실시예 117]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로헥실-2-사이클로 헥실이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
가) 4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논-2-티올
1.34g의 티오아세트산을 질소대기하에서 15ml의 에탄올에 녹이고 40% 수산화칼륨 수용액을 가하여 정확하게 중성을 만든다. 다음 4.8의 2-브로모-4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논을 용액에 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 반응혼합물을 100ml의 물에 붓고 결정성 2-아세틸티오-4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논을 여별한다.
융점 : 71℃
생성된 화합물을 35ml의 5% 수산화나트륨수용액에 가하고 질소대기하 실온에서 45분간 교반한다. 2N-염산을 가하여 pH 1로 맞추고 최종생성물을 여별한다.
에탄올로 황색결정을 결정화시킨다. 융점 93내지 95℃
나) 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로헥실-2-사이클로 헥실이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
30ml의 무수테트라하이드로푸란에 녹인 2.9g의 4'-클로로-3'-디메틸-설파모일페닐아세토페논-2-티올용액에, 20ml의 무수테트라하이드로푸란에 녹인 2g의 디사이클로 헥실카보디이미드의 용액을 반응온도 10내지 15℃를 유지하며 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 20시간 교반하고 감압하에서 용매를 증류제거한 다음 잔류물질을 40ml의 물로 결정화시킨다.
무색고체, 89℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00153
=N 1625cm-1
[실시예 118]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로헥실-2-사이클로 헥실이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
2.5g의 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로헥실-2-사이클로 헥실이미노-1,3-티아졸리딘-4-올을 10ml의 메탄올에 녹이고 48% 브롬산을 적가하여 pH3으로 맞춘다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 비결정성 최종생성물을 디에틸 에테르로 결정화시킨다.
무색결정 : 융점 : 131℃(분해)
[실시예 119]
3-(4-클로로-3-디메틸설파모일-페닐)-3-하이드록시-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-이미다조[2, 1-b] 티아졸-하이드로브로마이드
50ml의 이소프로판올중 3g의 2-브로모-1-이미다졸린을 5.9g의 4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논-2-티올에 가하고 혼합물을 실온에서 10시간, 35℃에서 2시간 교반한다. 냉각한후 100ml의 디에틸에테르로 최종생성물을 침전시키고 용매를 딸아버린다. 잔류물질을 30ml의 아세톤중에서 실온에서 4시간 교반한다음 침전된 결정을 여별한다.
융점 : 155℃(분해)
[실시예 120]
3-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-이미다조[2, 1-b]티아졸
7.3g의 3-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-하이드록시-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-이미다조[2, 1-b] 티아졸-하이드로마이드를 35내지 40℃에서 100ml의 물에 녹인다. 200ml의 물에 녹인 6g의 중탄산나트륨 용액을 가한후 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 최종생성물을 여별한다.
무색결정, 융점 : 154℃(분해)
[실시예 121]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-4-하이드록시-3-메틸-1,3-티아졸리딘-2-N'-아세틸하이드라존-하이드로브로마이드
3.3g의 2-브로모-4'-클로로-3'-디메틸설파모일 아세토페논을 실시예 23의 방법에 따라 반응시킨다.
무색고체, 83내지 85℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00154
=N 1,720cm-1
[실시예 122]
4-(4-클로로-3-디에틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 4'-클로로-3'-디에틸설파모일-디아조아세토페논
39g의 4-클로로-3-디메틸설파모일 벤조산을 200ml의 염화티오닐중에서 HCl 발생이 끝날때까지 환류 가열하고 감압하에서 염화티오닐을 증류제거한다. 4-클로로-3-디메틸 설파모일 벤조일클로라이드를 황색오일로서 수득한다. 생성된 16g의 4-클로로-3-디에틸설파모일벤조일클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디이소프로필에테르중에서 디아조메탄과 반응시키고 결정성 4'-클로로-3'디에틸설파모일-디아조아세토페논을 여별한다. 황색결정, 융점 : 120℃(분해)
나) 3'-디에틸설파모일-2, 4-디클로로아세토페논
12g의 4'-클로로-3'-디에틸설파모일-디아조 아세토페논을 실시예 77 나)의 방법에 따라 디에틸렌글라이콜 디에틸에테르중에서 농염산과 반응시킨다. 무색결정, 융점 63내지 65℃
다) 4-(4-클로로-3-디에틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
4.8g의 3'-디에틸설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논 및 1.5g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시키고 결정성 최종생성물을 여별한다. 융점 : 165℃(분해)
[실시예 123]
4-(4-클로로-3-디프로필설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 2, 4'-디클로로-3'-디프로필설파모일아세토페논
43g의 4-클로로-3-디프로필설파모일벤조산을 실시예 122 가)의 방법에 따라 염화티오닐과 반응시킨다. 오일로서 생성된 17g의 4-클로로-3-디프로필설파모일 벤조일클로라이드를 실시예 77 나)의 방법에 따라 디이소프로필에테르중에서 디아조메탄과 반응시킨다. 4'-클로로-3'-디프로필설파모일-디아조아세토페논은 결정화되지 않고 용액중에 존재한다. 에테르성용액을 실시예 81 다)의 방법에 따라 염산으로 처리하고 2, 4'-디클로로-3'-디프로필설파모일아세토페논을 무색결정으로서 수득한다. (융점 : 76℃)
나) 4-(4-클로로-3-디프로필설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
4.8g의 2, 4'-디클로로-3'-디프로필설파모일 아세토페논 및 1.5g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시킨다. 무색결정, 융점 : 166℃(분해)
[실시예 124]
3-에틸-2-메틸아미노-4-(3-디-n-부틸설파모일-4-클로로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 3'-디-n-부틸설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논
15g의 3-디-n-부틸설파모일-4-클로로벤조산을 실시예 122 가)의 방법에 따라 염화티오닐로 처리, 반응시킨다. 오일로서 생성된 18g의 3-디-n-부틸설파모일-4-클로로 벤조일클로라이드를 실시예 81 다)의 방법에 따라 디에틸에테르중에서 디아조메탄과 반응시킨다음 디에틸렌글라이콜 디메틸에테르중에서 농염산과 반응시켜 무색결정형태의 3'-디-n-부틸설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논을 수득한다. 융점 71℃
나) 3-에틸-2-에틸아미노-4-(3-디-n-부틸설파모일-4-클로로페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
7.0g의 3'-디-n-부틸설파모일-2, 4'-디클로로-아세토페논을 실시예 12의 방법에 따라 2.7g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시킨다. 무색고체, 139℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00155
=N 1,615cm-1
[실시예 125]
4-(4-클로로-3-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 2, 4'-디클로로-3'-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일 아세토페논
16g의 4-클로로-3-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일벤조산을 실시예 122 가)의 방법에 따라 반응시킨다. 오일로서 생성된 18g의 4-클로로-3-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일-벤조일클로라이드를 실시예 77나)의 방법에 따라 디이소프로필에테르중에서 디아조메탄과 반응시키고 실시예 77 나)의 방법에 따라 4'-클로로-3'-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일-디아조 아세토페논(융점 118℃)을 2, 4'-디클로로-3'-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일아세토페논으로 전환시킨다. 무색결정 융점 : 84내지 86℃
나) 4-(4-클로로-3-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.4g의 2, 4'-디클로로-3'-N-사이클로헥실-N-메틸설파모일아세토페논 및 1.6g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 반응시킨다. 무색결정, 융점 164℃(분해)
[실시예 126]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-N-피페리디노설포닐페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 2, 4'-디클로로-3'-N-피페리디노설포닐아세토페논
15g의 4-클로로-3-N-피페리디노설포닐벤조산을 실시예 122가)의 방법에 따라 4-클로로-3-N-피페리디노설포닐벤조일클로라이드로 전환시키고 실시예 77나)의 방법에 따라 반응시켜 2, 4'-켜디클로로-3'-N-피페리디노설포닐아세토페논을 수득한다. 무색결정, 융점 : 134℃
나) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-N-피페리디노설포닐페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.1g의 2, 4'-디클로로-3'-N-피페리디노설포닐 아세토페논 및 2.0g의 1,3-디에틸티오우레아를 반응시키고 실시예 12의 방법을 수행한다. 무색고체, 110℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00156
=N 1,615cm-1
[실시예 127]
3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-N-모르폴리노설포닐페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 4-클로로-3-N-모르폴리노설포닐벤조일클로라이드
30.6g의 4-클로로-3-N-모르폴리노설포닐벤조산을 실시예 86가)의 방법에 따라 반응시킨다. 무색결정, 융점 : 120내지 122℃
나) 2, 4'-디클로로-3'-N-모르폴리노설포닐아세토페논
17g의 4-클로로-3-N-모르폴리노설포닐벤조일 클로라이드를 실시예 17나)의 방법에 따라 4'-클로로-3'-N-모르폴리노설포닐-디아조아세토페논(황색결정, 융점 : 186℃(분해)과 반응시켜 2, 4'-디클로로-3'-N-모르폴리노설포닐아세토페논을 수득한다. 무색결정, 융점 : 130℃
다) 3-에틸-2-에틸이미노-4-(4-클로로-3-N-모르폴리노설포닐페닐)-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
6.8g의 2, 4'-디클로로-3'-N-모르폴리노설포닐 아세토페논 및 2.6g의 디에틸티오우레아를 실시예 12의 방법에 따라 반응시키고 최종생성물을 디이소프로필에테르로 침전시키고 용매를 딸아버린다. 비결정성 잔류물질을 100ml의 물에 녹이고 동결 건조시킨다. 무색고체, 139℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00157
=N 1,615cm-1
[실시예 128]
4-[4-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지노설포닐)-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
8.8g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88의 방법에 따라 8g의 N-메틸피페라진과 반응시키고 실시예 109방법을 수행한다. 무색고체 19℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00158
=N 1,625cm-1
[실시예 129]
4-(4-클로로-3-N-메틸-N-페닐설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리노-4-올-하이드로브로마이드
가) 4'-클로로-3'-N-메틸-N-페닐설파모일아세토페논
6g의 4'-클로로-3'-클로로 설포닐아세토페논을 실시예 95가)의 방법에 따라 반응을 수행한다.
나) 2-브로모-4'-클로로-3'-N-메틸-N-페닐설파모일아세토페논
150ml의 클로로포름중의 9.6g의 4'-클로로-3'-N-메틸-N-페닐설파모일아세토페논을 실시예 95나)의 방법에서 따라 150ml의 에틸아세테이트중의 14g의 브롬화 제 2 동 분말과 반응시킨다. n-부탄올/활성탄으로 무색결정을 결정화시킴. 융점 : 144내지 145℃
다) 4-(4-클로로-3-N-메틸-N-페닐설파모일페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드 4g의 2-브로모-4'-클로로-3'-N-메틸-N-페닐-설파모일-아세토페논을 실시예 23의 방법에 따라 1.1g의 1,3-디메틸티오우레아와 반응시키고 최종생성물을 디이소프로필에테르로 침전시킨다. 무색고체, 98℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00159
=N1,630cm-1
[실시예 130]
4-(3-N-벤질-N-메틸설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
가) 3'-N-벤질-N-메틸설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논
25.5g의 4-클로로-3-클로로설포닐벤조산을 60ml의 피리딘 및 12.2g의 N-메틸-N-벤질아민의 교반혼합물에 가하고 반응온도를 35℃를 넘지않도록 한다. 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고 용매를 증류제거한다. 잔류물질에 200ml의 물을 가하고 2N-염산으로 pH 1로 조절한후 침전을 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 황산나트륨상에서 유기층을 탈수한후 용매를 증류제거하고 비결정성 잔류물질인 3-N-벤질-N-메틸설파모일-4-클로로벤조산을 실시예 122가)의 방법에 따라 염화티오닐과 반응시키고 유사한 방법을 수행한다. 오일로서 얻은 3-N-벤질-N-메틸설파모일-4-클로로벤조일 클로라이드를 실시예 77나)의 방법에 따라 디이소프로필 에테르중에서 디아조메탄과 반응시키고 결정성 침전인 3'-N-벤질-N-메틸설파모일-4'-클로로-디아조아세토페논(융점 122℃분해)을 실시예 77나)의 방법에 따라 3'-N-벤질-N-메틸-설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논으로 전환시킨다. 무색결정, 융점 : 124℃
나) 4-(3-N-벤질-N-메틸설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로클로라이드
5.3의 3'-N-벤질-N-메틸설파모일-2, 4'-디클로로아세토페논을 실시예 23의 방법에 따라 1,3-디메틸티오우레아와 반응시키고 결정성 최종생성물을 여별한다. 무색결정, 융점 : 160℃(분해)
[실시예 131]
4-[4-클로로-3-N-(2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸설파모일-페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
4.3g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88과 같은 방법으로 4.3g의 에페드린 및 4.1g의 티리에틸 아민과 반응시킨다. 무색고체, 134℃에서 분해되기 시작
=N 1,620cm-1
[실시예 132]
4-[4-클로로-3-N-(2-푸릴메틸)-N-메틸설파모일페닐]-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올
4.4g의 4-(4-클로로-3-클로로설포닐페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드를 실시예 88과 유사한 방법으로 1.6g의 2-푸릴메틸-N-메틸아민 및 4g의 트리에틸아민과 반응시킨다. 무색고체, 150℃에서 분해하기 시작
Figure kpo00160
=N 1,625cm-1
[실시예 133]
4-(3-디메틸설파모일-4-페녹시페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
가) 3'-디메틸설파모일-4'-페녹시아세토페논
5.2g의 4'-클로로-3'-디메틸설파모일아세토페논을 2.7g의 칼륨페놀레이트로 완전히 마쇄하고 150℃에서 5시간 가열한다. 냉각한후 잔류물질을 50ml의 물에서 잠시 끓이고 빙욕중에서 결정화시킨다. 이소프로판올/활성탄으로 무색결정을 결정화시킴. 융점 : 130℃
나) 2-브로모-3'-디메틸설파모일-4'-페녹시아세토페논
30ml의 클로로포름중의 3.2g의 3'-디메틸설파모일-4'-페녹시아세토페논과 30ml의 에틸아세테이트중의 4.4g의 브름화 제 2 동을 실시예 95나)의 방법에 따라 반응시킨다. 이소프로판올/활성탄으로 무색결정을 결정화시킴. 융점 : 142℃
다) 4-(3-디메틸설파모일-4-페녹시페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-1,3-티아졸리딘-4-올-하이드로브로마이드
2.6g의 2-브로모-3'-디메틸설파모일-4'-페녹시아세토페논 및 1g의 1,3-디메틸티오우레아를 실시예 23의 방법에 따라 30ml의 아세톤중에서 반응시키고 최종생성물을 여별한다. 무색결정, 융점 : 179℃(분해)
전술한 실시예에서 출발물질로서 사용되는 구조식(Ⅲ)의 새로운 티오우레아는 다음문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다.
[참조 : 호우벤-웨일 "매쏘덴 데아 오가니센 케미", 9권 884페이지, 제 4 판(1955)]
구조식(Ⅲ)의 다른 화합물들도 다음과 같은 융점을 갖는다.
Figure kpo00161
Figure kpo00162
Figure kpo00163

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 티오우레아와 반응시키고, X가 염소인 경우에는 수득된 구조식(Ⅳ)의 화합물을 암모니아나 구조식(Ⅴ)의 1급 또는 2급아민과 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고 수득된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 산을 이용하여 이들의 산부가염으로 전환시키거나 수득된 구조식(Ⅰ)화합물의 염을 염기를 사용하여 유리된 염기성 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00164
    상기구조식에서
    R1및 R2는 같거나 다르며 각각 한개의 탄소원자나 산소, 질소 또는 황으로 치환될 수 있는 C1-C8알킬, 3내지 8원환의 사이클로알킬, C3-C6알케닐, 알킬부분에 1내지 2의 탄소원자가 있는 아르알킬(여기서 아릴은 할로겐, 저급알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시 또는 디알킬아미노, 3내지 6원환의 사이클로 알킬로 치환되거나 산소 질소 또는 황을 함유하는 5내지 6원 복소환 라디칼로 치환된 C1-C2알킬, 또는 C1-C4알킬 또는 알카노일라디칼로 치환된 NH2그룹등으로 치환될 수 있음)이거나 R1및 R2는 함께 C2-C4알킬렌브릿지를 나타내며 R3는 수소 또는 C1-C|4알킬이고, R4및 R5는 같거나 다르며 각각 수소, 한개의 탄소원자가 산소, 질소 또는 황으로 치환될 수 있는 C1-C6알킬, 3내지 8원의 사이클로알킬, C3-C6알케닐, 알킬부분에 1내지 3의 탄소원자가 있는 아르알킬(여기서 아릴은 할로겐, 저급알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시 또는 디알킬아미노로 치환될 수 있음), 할로겐, C1-C3알킬 또는 알콕시 또는 트리플루오로메틸, 또는 임의로 C1-C2알킬하나나 둘로 치환된 아미노그룹등으로 치환될 수 있는 아릴기, 산소, 질소 또는 황을 함유하는 5내지 6원복소환 라디칼로 치환된 C1-C2알킬이거나 R4및 R5가 함께 한개의 탄소원자가 산소, 질소 또는 황으로 치환될 수 있는 C4-C5알킬렌이고, Y가 할로겐, C1-C3알킬 또는 트리플루오로메틸이고, X는 염소 또는 R4R5N-
    (여기서 R4및 R5는 상술한 바와같음)
    Z은 할로겐, CH3-SO2-O-또는
    Figure kpo00165
    같은 이탈그룹이고,
    Hal은 할로겐을 나타낸다.
KR7500855A 1975-04-23 1975-04-23 티아졸리딘 유도체의 제조방법 KR790001861B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7500855A KR790001861B1 (ko) 1975-04-23 1975-04-23 티아졸리딘 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7500855A KR790001861B1 (ko) 1975-04-23 1975-04-23 티아졸리딘 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR790001861B1 true KR790001861B1 (ko) 1979-12-26

Family

ID=19201128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7500855A KR790001861B1 (ko) 1975-04-23 1975-04-23 티아졸리딘 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR790001861B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0008203B1 (en) Thiazolidine derivatives, preparing same and pharmaceutical compositions comprising same
EP0208420B1 (en) Thiazolidine derivatives, their production and use
KR920010393B1 (ko) 헤테로아릴옥시아세트아미드의 제조방법
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
US4061647A (en) Thiazolidine derivatives
PL108034B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolo/3,4-bmethod of producing new derivatives of thiazolo/3,4-b/isoquinoline /izochinoliny
DE69403165T2 (de) Verfahren zur Herstellung 1-substituierte-5(4H)-Tetrazolinone
FI61487B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-sulfamoylfenyl)-4-hydroxi-1,3-tiatzolidin-derivat
US3957794A (en) 3-Amino-2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-one
KR790001861B1 (ko) 티아졸리딘 유도체의 제조방법
CA1077934A (en) Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide and its use as an intermediate
KR0156265B1 (ko) 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법 및 합성 중간체
US3842082A (en) 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines
US4797482A (en) Process for the preparation of oxazinobenzothiazine 6,6-dioxide derivatives
HU181928B (en) Process for preparing thieno-pyridine derivatives
US4292431A (en) Process for the production of hydroxymethylimidazoles
CA1063106A (en) Pharmacologically active pyrrolodiazepines
EP0829482A2 (en) Method of making thieno-pyridine derivatives
Peesapati et al. THIOPHENO [3, 2][1] BENZAZEPINE, BENZO [3, 4] CYCLOHEPTA [2, 1-b] THIOPHENES, THIAZOLO [5, 4-d][1] BENZAZEPINE AND BENZO [3, 4] CYCLOHEPTA [2, 1-d] THIAZOLES
JPS6025962A (ja) ２−ケトンスルホンアミド類およびその製造方法
Marzoni A modified synthesis of 4‐chloromethylthiazoles
HU198915B (en) Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU176109B (en) Process for preparing thiazolidine derivatives
US4002620A (en) 2-Anilino-4H-3,1-benzothiazines
KR850000757B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조방법