KR0156265B1 - 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법 및 합성 중간체 - Google Patents

2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법 및 합성 중간체 Download PDF

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오까노 시게루
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Abstract

본 발명은, 2-아미노-6-하로게노푸린을 제조하는 방법. 이 제조방법에 사용하는 신규한 합성 중간체, 및 이 합성 중간체의 제조방법을 제공한다. 목적하는 2-아미노-6-할로게노푸린은 항 비루스제로서 유용한 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 합성 중간체이며, 본 발명의 화합물을 원료로 한다면 수율좋게 2-아미노-6-할로게노푸린을 합성할 수가 있고, 부원료가 값싸고, 경제적으로 유리하기 때문에 공업적으로 유리한 방법이다.

Description

2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법 및 합성 중간체
본 발명은 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법 및 그것에 사용하는 합성 중간체에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 항비루스제로서 유용한 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용한 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조 방법 및 그것에 사용하는 합성 중간체에 관한 것이다.
2-아미노-6-할로게노푸린은 예를 들면 일본국 특공소 56-33396 호, 특개소 60-58982호, 특개소 60-208954호, 특개평 2-59583호, 특개평 4-108788호 각 공보에 기재되어 있듯이 구아닌 누클레오시드 유사물의 제조에 유용한 중간체로서 알려져 있다.
이 2-아미노-6-할로게노푸린을 합성하는 방법으로서, 종래 부터 몇 가지의 방법이 개발되어 있다. 6-클로로 유도체를 형성시키는 방법으로서는 예컨대 구아닌을 오황화인과 반응시켜서 푸린고리의 6위치에 메르캅토기를 도입하고, 이어서 염소를 불어넣고, 6-클로로 유도체를 형성시키는 방법(방법 1)(영국 특허 제 767,216호, J. Am. Chem. Soc. 77, 1676)을 들수 있다. 그러나, 이 방법으로는 사용하는 오황화인의 분해물의 냄새가 강하여 공해 발생의 염려가 있다. 또 수율도 만족할만한 것이 아니고, 생성되는 티오구아닌이 변이 유발성이라는 점에서 이 화합물은 위험한 화합물이다. 또 2-아미노-6-메르캅토푸린을 오오드화 메틸과 반응시켜서 6-메틸티오 유도체를 형성시키고, 이어서 염소를 불어넣고 6-크로로 유도체를 형성시키는 방법(방법 2)(J. Am. Chem. Soc. 79, 2185-2188; J. Am. Chem. Soc. 82, 2633-2640)도 알려져 있으나 이것도 티오구아닌을 원료로 하기 때문에 전술한 방법1과 동일한 위험성이 있다.
또 다른 방법으로서 사급암모늄염의 존재하에, 구아닌을 옥시염화인과 반응시켜서 직접 6-클로로 유도체를 합성하는 방법이 보고되고 있다(방법 3)(특개소 61-227583호). 그러나 이 방법에서는 사급암모늄염이 고가이며 또 구아닌의 용해성이 나쁘기 때문에 수율이 30∼42%로 낮아 경제적으로 유리한 방법이라고 할 수는 없다.
또, 6-브로모 유도체를 형성시키는 방법으로서는 예를 들면 티오구아닌을 브롬과 반응시켜 6-브로모 유도체를 형성시키는 방법(J. Org. Chem., 27, 986, 1962); 및 6-요오드 유도체를 형성시키는 방법으로서는 티오구아닌을 염소와 반응시켜서 6-클로로 유도체를 형성시킨후, 요오드화수소와 반응시켜서 요오드 유도체를 얻는 방법 (J. Pharm. Sci., 57, 2056, 1968) 등을 들 수 있다. 그러나 이 방법도 상기와 동일하게 출발원료로 되는 티오구아닌을 제조하는데에 사용되는 오황화인의 분해물의 냄새가 강하여 공해발생의 염려가 있고, 또 목적물인 2-아미노-6-할로게노푸린까지의 전체의 수율이 낮고, 조작이 번잡한 것 등으로 인하여 경제적으로 유리한 방법이라고는 말할 수 없다.
본 발명의 목적은 2-아미노-6-할로게노푸린을 제조하는 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 이 제조방법에 사용하는 신규한 합성중간체 및 이 합성중간체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명자들은 상기의 문제점을 포함하지 않는 전혀 별개의 제조방법을 모색한바, 신규한 합성중간체를 발견하는 동시에 이 중간체로부터 목적하는 2-아미노-6-할로게노푸린의 고수율의 합성이 가능하다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 발견에 기초하여 연구를 더 수행한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명의 요지는 하기와 같다:
(1) 일반식 (1) 로 표시되는 화합물
(식중, R1및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나 N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고; R4는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내며; R3은 단일결합 또는 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타내고; X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다)
(2) 할로겐화제의 존재하에, 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물을 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 이루어진 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 제조방법:
(식중, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같은 뜻이다)
(3) 일반식(2)로 표시되는 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염:
(식중, X는 상기와 같은 뜻이다)
(4) 상기 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 가수분해하거나 ; 또는 미리 약산성의 조건하에 가수분해하여 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염을 얻고, 수득한 화합물을 다시 가수분해함으로써 이루어진 2-아미노-6- 할로게노푸린의 제조방법.
(5) 할로겐화제의 존재하에, 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물을 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 생성하고, 이어서 이 화합물을 가수분해하거나 ; 혹은 미리 약산성의 조건하에 가수분해하여 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염을 얻고, 수득한 화합물을 다시 가수분해함으로써 이루어지는 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법.
(6) 일반식 (1')으로 표시되는 화합물
(식중, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같은 뜻이다 ) ; 및
(7) 구아닌 1몰에 대하여 할로겐화제 0.5∼2몰의 존재하에 구아닌을 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 반응킴으로써 이루어지는 일반식 (1')으로 표시되는 화합물의 제조방법.
본 발명의 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법에 있어서 사용되는 합성중간체는 (i) 일반식 (1)으로 표시되는 화합물 ; (ii) 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 사용하여 2-아미노-6-할로게노푸린을 합성하는 과정에서 얻어지는 일반식 (2)로 표시되는 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염 ; 및 (iii) 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 일반식 (1')으로 표시되는 화합물이다.
먼저 신규한 합성중간체인 일반식 (1)으로 표시되는 화합물 및 그의 제조방법에 관하여, 이하에 설명한다.
일반식 (1)으로 표시되는 화합물에 있어서, Rl또는 R2로 표시되는 기로서는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기가 있고, 이 알킬기로서는 직쇄상, 분지상의 어느것이라도 좋고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 이소프로필기 등을 들 수 있다. 또 방향족기로서는 페닐기 등을 들 수 있다. 또 R1및 R2로 표시되는 기는 N 기와 함께 고리를 형성할 수 있다. 이 경우 고리의 일부에 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다.
R4로 표시되는 기로서는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기가 있다. 이들 알킬기 또는 방향족기의 예로서는 상기와 동일한 것을 들 수가 있다. R3은 단일결합 또는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기등의 직쇄상의 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타낸다. 이와 같은 치환기를 지닌 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 바람직한 예로서는 R1및 R2가 모두 메틸기이거나 한쪽이 페닐기이고, 다른쪽이 메틸기이며 ; R4가 수소원자이고 ; R3이 단일결합인 화합물 등을 들 수 있다.
X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다. 바람직한 것은 염소원자, 브롬원자이다.
본 발명에 있어서의 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 할로겐화제의 존재하에, 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물을 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 얻어진 신규한 합성 중간체이다
본 발명에서 사용되는 원료로서는 통상 구아닌을 사용하지만 그와 염 또는 그의 수화물 이어도 좋다. 구아닌의 염으로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 예컨대 염산염, 황산염, 아세트산염, 브롬화수소산염, 나트륨염 등을 들 수 있다. 구아닌의 수화물로서는 특히 한정되는 것은 아니지만 예컨대 구아닌의 염산염 1 수화물, 구아닌의 염산염 2 수화물, 구아닌의 인산 수화물, 구아닌의 나트륨염 1 수화물 등을 들 수 있다.
여기서 사용될 수 있는 할로겐화제로서는 옥시염화인, 염화티오닐, 염화술푸릴, 삼염화인, 오염화인, 포스겐, 디포스겐 등의 공지의 염소화제 ; 옥시브롬화인, 브롬화티오닐, 삼브롬화인, 오브롬화인 등의 공지의 브롬화제 ; 삼요오드화인등의 공지의 요오드화제 ; 삼불화인, 옥시불화인등의 공지의 불화제가 예시된다 반응율을 고려하면 염소화제로서는 옥시염화인이 바람직하다.
또 일반식 (3)으로 표시되는 화합물에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4로 표시되는 기로서는 일반식 (1)으로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 것을 들 수 있다. 이와 같은 일반식 (3)으로 표시되는 화합물로서는 구체적으로는 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디에틸포름아미드, N-메틸포름아닐리드, N, N-디메틸아세트아미드, N-포르밀피롤리딘, N-포르밀피페리딘, N-포르밀피페라진, N-포르밀 모르폴린, N-포르밀티오모르폴린 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 N, N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아닐리드 이다.
일반식 (3)으로 표시되는 화합물은 상기와 같이 할로겐화제의 존재하에 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물과 반응한다. 본 발명에 있어서 용매는 특별히 필요치는 않지만 조작성의 향상이라는 점에서 불활성용매의 사용이 바람직하고, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름 등을 들 수 있다.
일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서의 반응에서는 구아닌, 그의 염 또는그의 수화물 1몰에 대하여 할로겐화제를 통상 2∼10몰, 바람직하기는 2∼5몰, 더욱 바람직하기는 2.5∼3.5몰로 사용한다. 또, 용매를 사용할 경우에는 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 사용량은 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물 1몰에 대하여 통상 1∼20몰, 바람직 하기는 3∼10몰, 더욱 바람직하기는 4∼6몰이다. 용매를 사용하지 않는 경우에는 구아닌, 그의 염 또는그의 수화물 1몰에 대하여 통상 5∼30몰, 바람직하기는 10∼20몰, 더욱 바람직하기는 10∼15몰이다.
이것보다도 적으면 수율은 저하되고 또 많더라도 그것에 걸맞는 수율의 상승은 없어 경제적이 아니다.
반응온도는 용매를 사용하지 않을 경우에는 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 종류에 따라 다르나, 통상 20∼150℃의 온도이다. 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드를 사용할 경우에는 통상 80∼120℃이며, N-메틸포름아닐리드를 사용할 경우에는 40∼60℃의 범위가 바람직하다. 또 용매를 사용할 경우에는 사용하는 용매의 통상 비점 부근의 온도에서 반응이 행해지고 일반식 (1)으로 표시되는 화합물의 열 안정성의 관점에서 120℃를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 예컨대 일반식(3)으로 표시되는 화합물로서, N, N-디메틸포름아미드 흑은 N-메틸포름아닐리드를 사용하고, 용매로서 1,2-디클로로에탄을 사용한 경우에는 70∼85℃의 범위가 바람직하다. 또 반응은 통상 1∼15시간, 바람직하기는 3∼10시간, 더욱 바람직하기는 4∼8시간동안 계속된다.
이와 같이하여 얻어진 일반식 (1)으로 표시되는 화합물은 분리정제하여 다음의 반응에 사용하여도 좋고, 흑은 분리정제하는 일이 없이 반응 혼합물을 그대로 다음의 공정에 사용하여도 좋다.
분리정제함이 없이 다음의 공정에 들어갈 경우는, 반응 혼합물에 물을 가하여 잔류하는 반응시약과 함께 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써 목적 화합물인 2-아미노-6-할로게노푸린을 얻을 수가 있다. 이 경우, 반응 혼합물에 물을 가함으로서 강산성 물질이 부생되어 나오므로 후술하는 가수분해의 예에서 표시되는 바와 같은 강산성 물질 등을 첨가함이 없이 가수분해를 할 수가 있다.
또 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 분리정제할 경우는 반응 혼합물을 냉각하고 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수용액으로 처리함으로서 목적 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 (1)으로 표시되는 화합물은 이론치에 가까운 수율로 얻을 수가 있으므로 다음의 반응에 그대로 사용하여도 좋으나, 다소의 부생성물의 존재를 염려한다면 공지의 수단, 예컨대 여과 또는 재결정 등의 수단을 적당히 사용하므로서 그것을 단리할 수가 있다.
다음에 이와같이하여 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 사용하여 목적 화합물인 2-아미노-6-할로게노푸린을 제조하는 방법에 관하여 이하에서 설명한다.
즉, 일반석 (1)의 화합물을 가수분해하여 목적 화합물인 2-아미노-6-할로게노푸린을 제조하는 방법으로서는 다음의 2 가지 방법이 사용된다 : 방법(a) : 분리정제를 한, 혹은 하지 않은 일반식(1)으로 표시되는 화합물을 바로 가수분해하는 방법. 방법 (b) : 분리정제한 일반식 (1)의 화합물을 미리 약산성의 조건하에 가수분해하여 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염 (식 (2)의 화합물, 본 발명의 신규한 합성 중간체 )을 얻고, 더욱 가수분해하는 방법.
방법 (a)에서는 너무 저온에서 반응시키면 가수분해되기 어렵고, 20℃를 초과하면 구아닌의 부생이 많아진다. 따라서 통상 0∼100℃의 온도에서 1∼24시간, 바람직하기는 10∼20℃의 온도에서 10∼20시간 반응 시키므로서 종료한다. 이 경우, 분리정제된 일반식 (1)의 화합물을 가수분해시키는데는 강산성 물질, 중성물질 또는 알칼리성 물질 등의 존재하에 가수분해시키는 것이 바람직하다. 예컨대, 염산, 황산, 인산, p-톨루엔 술폰산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등을 들 수 있다. 분리정제하지 않은 일반식 (1)의 화합물을 갖는 반응 혼합물을 사용할 경우에는 상기와 같이 강산성 물질 등의 첨가는 불필요하다.
방법 (b)에서는 먼저 약산성의 조건하에 출발물질을 가수분해시키므로서, 식 (2)로 표시되는 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염이 얻어진다. 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염은 본 발명에서 처음 발견된 신규한 화합물이다. 통상 20∼100℃의 온도에서 1∼10시간, 바람직하기는 50∼70℃의 온도에서 3∼5시간 반응시키므로써 종료한다. 여기서 약산성의 조건으로 조정하는데는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 산성물질 예컨대 아세트산, 프로피온산, 염산등을 첨가하므로서 수행된다.
이어서, 더욱 가수분해하여 목적 화합물인 2-아미노-6-할로게노푸린을 얻을 수가 있다. 통상 0∼50℃의 온도에서 1∼24 시간, 바람직하기는 5∼30℃의 온도에서 2∼20 시간 반응시키므로써 종료된다. 이 경우에 있어서도 상기의 방법 (a)의 경우와 동일하게 강산성 물질, 중성 물질 또는 알칼리성 물질 등의 존재하에 가수분해되는 것이 바람직하다.
이 방법들 중, 방법 (b)의 쪽이 방법( a)보다도 구아닌의 부생이 적다는 특징이 발견되고 있다. 가수분해에 의해 얻어지는 반응 생성물은 목적 화합물인 2-아미노-6-할로게노푸린이 거의 100%인 경우와 구아닌을 소량 함유하는 경우가 있다. 구아닌을 소량 함유할 경우는 이 혼합물에 열암모니아 수를 가하여 불용물의 구아닌을 여과하므로서 2-아미노-6-할로게노푸린을 분리정제할 수 있다.
본 발명의 하나의 형태로서, Rl및 R2가 모두 메틸기이며, R3은 단일결합, R4는 수소원자, X는 염소원자인 경우의 2-아미노-6-클로로푸린의 합성 경로는 아래와 같다.
이와 같이하여, 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 사용하여 제조할 수가 있는 2-아미노-6-할로게노푸린은 상기와 같이 예컨대 특공소 56-33396호, 특개소 60-58982호, 특개소 60-208954호, 특개평 2-59583호, 특개평 4-108788호 각 공보에 기재되어 있듯이 항 비루스제로서 유용한 구아닌 누클레오시드 유사물의 합성 중간체로서 이용할 수가 있다.
본 발명에 있어서는 상기와 같이 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물을 원료로 하여 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 중간체로서 사용하므로서, 목적으로 하는 2-아미노-6-할로게노푸린을 합성하는 것이지만, 이 일반식 (1)으로 표시되는 화합물은 이하에서 설명하는 바와 같은 일반식 (1')으로 표시되는 화합물을 사용하여 합성되는 것이라도 좋다.
일반식 (1') 에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 일반석 (1)으로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 것을 들 수가 있다. 본 발명의 일반식 (1')으로 표시되는 화합물은 신규한 합성 중간체이며, 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물을 할로겐화제의 존재하, 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 반응시키므로써 얻어진다. 여기서 사용할 수 있는 할로겐화제로서는 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 합성하는 경우와 동일한 것을 들 수가 있다. 예컨대 염소화제를 사용할 경우, 반응율을 고려한다면 옥시염화인, 염화 티오닐이 바람직하다.
일반식 (1')으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서의 반응에서는 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물 1몰에 대하여 할로겐화제를 통상 0.5∼2몰, 바람직하기는 1∼1.5몰, 더욱 바람직하기는 1.1∼1.5몰 사용한다.
0.5몰 보다도 적으면 반응율이 낮고, 2몰 보다도 많으면 일반식 (1')으로 표시되는 화합물의 수율이 저하하여, 일반식 (1)으로 표시되는 화합물이 직접 얻어지게 된다. 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 사용량은 용매를 사용할 경우에는 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물 1 몰에 대하여 통상 1∼20몰, 바람직하기는 3∼10몰, 더욱 바람직하기는 4∼6몰이다. 용매를 사용하지 않는 경우에는 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물 1몰에 대하여 통상 5∼30몰, 바람직하기는 10∼20 몰, 더욱 바람직하기는 10∼15 몰이다. 이것보다도 적으면 수율은 저하하고, 또 많더라도 그것에 걸맞는 수율의 상승은 없어 경제적은 아니다.
일반식 (3)으로 표시되는 화합물은, 상기와 같이 할로겐화제의 존재하에 구아닌, 그의 옆 또는 그의 수화물과 반응한다. 본 발명에 있어서, 용매는 특별히 필요치는 않지만, 조작성의 향상이라는 점에서 불활성 용매의 사용이 바람직하고, 예를 들면, 디클로로메탄, 디블로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름 등을 들 수 있다.
반응온도는 용매를 사용하지 않는 경우에는 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 종류에 따라서 다르지만, 통상 20∼150℃의 온도이다. 예컨대 N, N-디메틸포름아미드를 사용하는 경우에는 80∼120℃의 범위가 바람직하며, N-메틸포름아닐리드를 사용하는 경우에는 40∼60℃의 범위가 바람직하다. 또 용매를 사용하는 경우에는 사용하는 용매의 통상 비점부근의 온도에서 반응을 행하고, 일반식 (1')으로 표시되는 화합물의 열안정성의 관점에서 120℃를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 예컨대 일반식 (3)으로 표시되는 화합물로서, N, N-디메틸포름아미드 혹은 N-메틸포름아닐리드를 사용하고, 용매로서 1,2-디클로로에탄을 사용한 경우에는 70∼85℃의 범위가 바람직하다. 또 반응은 통상 1∼15 시간, 바람직하기는 3∼ 10시간, 더욱 바람직하기는 4∼8 시간동안 계속된다.
이와같이 하여 얻어지는 일반식 (1')으로 표시되는 화합물은 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체이며, 일반식 (1')으로 표시되는 화합물을 할로겐화하므로서 일반식 (1)으로 표시되는 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응에는 N, N-디메틸아닐린, N, N-디에틸아닐린, N, M-디메틸포름아미드 또는 1,2- 디클로로에탄과 같은 유기 용매, 바람직하기는 M, N-디메틸아닐린을 사용하여 상기와 같이 구 아닌, 그의 염 또는 그의 수화물로부터 일반식(1)으로 표시되는 화합물을 직접 합성할 때에 사용한 할로겐화제와 동일한 것을 반응시키므로써 수행된다. 예컨대 염소화제로서는 반응율을 고려한다면 옥시염화인이 바람직하다. 이 경우, 일반식 (1')으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 할로겐화제는 통상 1∼10몰, 바람직하기는 1∼5몰, 더욱 바람직하기는 2∼3몰로 사용된다. 할로겐화제의 사용량이 1몰보다도 적으면 수율이 저하하고, 10몰보다 많더라도 그것에 걸맞는 수율의 향상은 없어 경제적인 것은 아니다. 반응온도는 사용하는 용매에 따라서 다르나, 50∼120℃의 범위이며, 예컨대 용매로서 N, N-디메틸아닐린을 사용하는 경우에는 70∼90℃의 범위가 바람직하다. 반응은 통상 1∼10시간, 바람직하기는 1∼5시간, 더욱 바람직하기는 2∼3시간동안 계속된다.
이와같이 본발명에 의해서 발견된 일반식(1)으로 표시되는 합성 중간체를 원료로 하면 목적하는 2-아미노-6-할로게노푸린을 고수율로 합성할 수가 있다. 이 방법은 또한 부원료가 값이 싸기 때문에, 경제적으로 유리하다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교예에 의해 본발명을 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 이 실시예 등에 하등 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
옥시 염화인 46.0g(0.3몰)을 N, N-디메틸포름아미드 73.1g(1.0몰)에 가하고, 이어서 구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 15.1g(0.1몰)을 가하여, 100℃에서 4시간 교반하였다. 냉각후, 20℃에서 주의 깊게 물 100㎖를 가하였다 실온에서 24시간 교반후, 석출한 결정을 여취하였다. 얻어진 결정을 25%암모니아수 100㎖에 가열용해하여 불용물을 여과하였다. 모액을 감압하에 농축하여 석출하는 결정을 여취하여 2-아미노-6-클로로푸린의 백색 결정 9.3g (0.055몰)을 얻었다. (수율55%)
[실시예 2]
옥시 염화인 115.0g(0.75몰)을 N, N-디메틸포름아미드 263.1g(3.6몰)에 가하고, 이어서 구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 45.3g(0.3몰)을 가하고, 100℃에서 5 시간 교반하였다. 냉각후, 탄산 수소 나트륨 315.0g(3.75몰)을 함유하는 물 1500㎖에 반응액을 주입하였다. 석출한 결정을 여취하여, 물 500㎖에서 세정하고, 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정을 얻었다. 그의 물성은 이하와 같다.
융점 : 300℃(분해)
원소분석 :
실측치 : C : 42.85%, H : 4.18%, N : 37.05%, Cl : 15.93%
계산치 : C : 42.77%, H : 4.04%, N : 37.41%, Cl : 15.78%
MS : 224(M+), 209, 189, 168
얻어진 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정을 35%염산 250.0g (2.40몰)에 가하여 15℃에서 20시간 교반하였다. 결정을 여취하고, 메탄을 50㎖에서 세정하였다.
얻어진 결정을 25% 암모니아수 300㎖에 가열용해하여 활성탄 5.0g으로 처리하였다. 모액을 감압하에 농축하여 석출하는 결정을 여취하고, 2-아미노-6-클로로푸린의 백색결정 30.5g(0.18몰)을 얻었다. (수율60%)
[실시예 3]
실시예 2와 동일하게 하여 얻어진 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정을 아세트산 78.1g(1.3몰)에 가하여, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액의 일부를 취하여 그의 물성을 조사한바, 2-포르밀아미노-6-클로로푸린인 것이 확인되었다. 그의 물성은 이하와 같다.
융점 : 300℃이상 (분해)
원소분석 :
실측치 : C : 36.45%, H : 2.10%, N : 35.40%, Cl : 18.15%
계산치 : C : 36.47%, H : 2.04%, N : 35.45%, Cl : 17.94%
MS : 197(M+), 168, 153, 119
이어서 이 반응액을 5℃로 냉각하고 35% 염산 218.8g (2.1몰)을 가하고, 10℃에서 12시간 교반하였다. 결정을 여취하고, 메탄올 50㎖에서 세정하였다.
얻어진 결정을 25% 암모니아수 300㎖에 가열용해하고 활성탄 5.0g으로 처리하였다. 모액을 감압하에 농축하고, 석출되는 결정을 여취하여 2-아미노-6-클로로푸린의 백색결정 33.0g (0.195 몰) 을 얻었다. (수율 65%).
[실시예 4]
실시예 2와 동일하게 하여 얻어진 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정을 12%아세트산 수용액 650㎖에 가하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취, 수세하고, 2-포르밀아미노-6-클로로푸린아세트산 염을 얻었다. 이어서, 이 결정을 10%수산화나트륨수용액에 용해하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그후, 35%염산으로 중화하고 석출된 결정을 여취, 수세하고, 2-아미노-6-클로로푸린의 백색 결정 35.6g(0.21몰)을 얻었다. (수율 70%).
[실시예 5]
구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 45.3g(0.3몰)을 N-메틸포름아닐리드 490.5g(3.6몰)에 가하고, 이어서 옥시염화인 138.0g(0.9몰)을 적가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 냉각후, 물 1500㎖중에 반응액을 적가하면서, 탄산 나트륨 217.5g(2.05몰)으로 중화시켰다. 석출된 결정을 여취, 수세하여, 2-페닐메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정을 얻었다. 그의 물성은 이하와 같다.
융점 : 223℃ (분해)
원소분석 :
실측치 : C : 54.54%, H : 3.90%, N : 29.31%, Cl : 12.25%
계산치 : C : 54.46%, H : 3.87%, N : 29.30%, Cl : 12.36%
MS : 269(M+), 243, 209, 168
이어서, 2-페닐메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정을 실시예 4와 동일하게 처리하여, 2-아미노-6-클로로푸린의 백색 결정 38.2g(0.225몰)을 얻었다. (수율 75 %)
[실시예 6]
N, N-디메틸포름아미드 131.6g(1.8몰), 옥시염화인 138.0g(0.9몰)을 1,2-디클로로에탄 500㎖에 가하고, 이어서 구아닌(스미까파인켐 (주)사제) 45.3g(0.3몰)을 가하고, 80℃에서 8시간 교반하였다. 냉각후, 물 1200㎖중에 반응액을 주입하였다. 이어서 탄산 나트륨 175.6g(1.65몰)을 첨가하고, 수층의 pH를 4로 조정하였다. 30분 교반후, 정치하고 수층을 분취하였다. 수산화 나트륨 25.2g(0.63몰)을 천천히 첨가하였다. 석출된 결정을 여취하고, 물 200㎖로 세정하고, 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정 60.7g(0.27몰)을 얻었다. 이어서 실시예 4와 동일하게 처리하여, 2-아미노-6-클로로푸린의 백색 결정 35.6g(0.21몰)을 얻었다. (수율 70 %)
[실시예 7]
실시예 1에 있어서, 염소화제로서 옥시 염화인에 대신하여 오염화인을 187.4g(0.9몰) 사용하는 것 이외는, 실시예 1과 동일하게 반응시키므로써 2-아미노-6-클로로푸린의 백색결정을 얻을 수가 있다.
[실시예 8]
실시예 2에 있어서, N, N-디메틸포름아미드에 대신하여, N, N-디에틴포름아미드, 또는 N-포르밀피페리딘을 사용하는 것 이외는, 실시예 2와 동일하게 반응시키므로써, 중간체로서 각각 2-디에틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린, 또는 2-피페리디노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정을 얻을 수가 있다. 또 이들 결정을 실시예2와 동일하게 처리하여, 2-아미노-6-클로로푸린의 백색 결정을 얻을 수가 있다.
[실시예 9]
실시예 6에, 있어서, 1,2-디클로로에탄에 대신하여 클로로벤젠을 사용하는 것 이외는 실시예 6 과 동일하게 반응시키므로써 2-아미노-6-클로로푸린의 백색결정을 얻을 수가 있다.
[실시예 10]
옥시 브롬화인 86.0g(0.3몰) 을 N, N-디메틸포름아미드 73,1g(1.0몰)에 가하고, 이어서 구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 15.1g(0.1몰)을 가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 냉각후 20℃에서 주의 깊게 물 200㎖를 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 석출된 결정을 여취하였다. 얻어진 결정을 25% 암모니아수 200㎖에 가열용해시켜 불용물을 여과하였다. 모액을 감압하에 농축시켜 석출되는 결정을 여취하고, 2-아미노-6-브로모푸린의 담황색 결정 11.1g(0.052몰)을 얻었다. (수율52%)그의 물성은 하기와 같다.
원소분석 :
실측치 : C : 28.06%, H : 1.88%, N : 32.72%, Br : 37.33%
계산치 : C : 27.89%, H : 1.75%, N : 32.95%, Br : 37.42%
[실시예 11]
삼브롬화인 203.0g (0.75몰)을 N, N-디메틸포름아미드 263.1g(3.6몰)에 가하고, 이어서 구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 45.3g(0.3몰)을 가하고, 100℃에서 8시간 교반하였다. 냉각후, 탄산 수소 나트륨 315.0g(3.75몰)을 함유하는 물 2000㎖에 반응액을 주입하였다. 석출된 결정을 여취하고, 물 500㎖로 세정하고, 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-브로모푸린의 결정을 얻었다. 그의 물성은 이하와 같다.
원소분석 :
실측치 : C : 35.71%, H : 3.37%, N : 31.23%, Br : 29.69%
계산치 : C : 35.90%, H : 3.27%, N : 31.40%, Br : 29.45%
얻어진 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-브로모푸린의 결정을 30% 브롬화 수소산 647.3g(2.40몰)에 가하여 15℃에서 20시간 교반하였다. 결정을 여취하고, 메탄을 50㎖로 세정하였다.
얻어진 결정을 25%암모니아수 500㎖에 가열 용해하여 활성탄 5.0g으로 처리하였다. 모액을 감압하에 농축하고, 석출되는 결정을 여귀하고, 2-아미노-6-브로모푸린의 담황색 결정 37 2g(0.17몰)을 얻었다.
[실시예 12]
실시예 11과 동일하게 하여 얻어진 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-브로모푸린의 결정을 아세트산 78.1g(1.3몰)에 가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액의 일부를 취하여 그의 물성을 조사한 바, 2-포르밀아미노-6-브로모푸린이라는 것이 확인되었다. 그의 물성은 이하와 같다.
원소분석 :
실측치 : C : 31.88%, H : 1.78%, N : 30.98%, Br : 35.35%
계산치 : C : 31.82%, H : 1.70%, N : 31.00%, Br : 35.58%
이어서 이 반응액을 5℃로 냉각하고, 30% 브롬화 수소산 566,4g (2.1몰)을 가하고, 10℃에서 12시간 교반하였다. 결정을 여취하고, 메탄올 50㎖로 세정하였다.
얻어진 결정을 25%암모니아수 500㎖에 가열용해하고, 활성탄 5.0g으로 처리하였다. 모액을 감압하에 농축시키고, 석출되는 결정을 여취하여 2-아미노-6-브로모푸린의 담황색 결정 40.5g(0.19몰)을 얻었다. (수율 63%). 얻어진 것은 실시예 10에서 합성한 것과 LC, UV에서 일치하였다.
실시예 12에서, 삼브롬화인을 삼요오드화인으로 대신한 것 이외는 실시예 12와 동일하게 하여, 2-아미노-6-요오드푸린의 담황색 결정을 수율 47%로 얻었다. 그의 물성은 이하와 같다.
실측치 : C : 23.00%, H : 1.54%, N : 26.83%, I : 48.62%
계산치 : C : 22.85%, H : 1.63%, N : 26.61%, I : 48.88%
[실시예 14]
구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 15.1g(0.1몰)을 N, N-디메틸포름아미드 175.4g (2.4몰)에 가하였다. 이어서 옥시 염화인 23.0g (0.15몰)을 적가하고, 30℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수 500㎖ 속에 주입하고, 이어서 탄산수소 나트륨 75.6g(0.9몰)을 가하여 중화시켰다. 석출된 결정을 여취하여 물 50㎖로 세정하고, N-디메틸아미노메틸렌구아닌의 백색 결정 14.6g(0.07몰)을 얻었다. (수율 71 %) 그의 물성은 다음과 같다.
융점 : 289℃(분해)
원소분석 :
실측치 : C : 46.43%, H : 4.96%, N : 40.95%
계산치 : C : 46.60%, H : 4.89%, N : 40.75%
MS : 206(M+), 191, 149, 135
[실시예 15]
N, N-디메틸포름아미드 131.6g(1.8몰), 염화 티오닐 42.8g(0.36몰)을 1,2-디클로로에탄 500㎖에 가하였다. 이어서, 구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 45.3g(0.3몰)을 가하여, 80℃에서 6시간 교반하였다. 냉각후 물 1000㎖속에 반응액을 주입하여 수층을 분취하고, 수층을 탄산수소 나트륨으로 중화시켰다 석출된 결정을 여취하여 물 100㎖로 세정하고, N-디메틸아미노메틸렌구아닌의 백색결정 52.6g(0.255몰)을 얻었다. (수율 85 %)
[실시예 16]
실시예 15에 의해 얻어진 N-디메틸아미노메틸렌구아닌 20.6g(0.1몰), N, N-디메틸아닐린 12.1g(0.1몰)을 옥시염화인 38.3g(0.25몰)에 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 냉각후 반응액을 빙수 500㎖속에 주입하고, 이어서 탄산 수소 나트륨 126.0g(1.5몰)을 가하여 중화시켰다. 석출된 결정을 여취하고, 물 50㎖, 이어서 메탄을 50㎖에서 세정하고 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정 18.0g(0.08몰)을 얻었다. (수율 80 %).
[실시예 17]
N, N-디메틸포름아미드 76.7g(1.05몰), 옥시염화인 138.0g(0.9몰)을 1, 2-디클로로에탄 500㎖에 가하고, 이어서 구아닌 염산염 (스미까파인켐 (주)제) 56.3g(0.3몰) 을 가하고 80℃에서 8 시간 교반 하였다. 냉각후, 물 600㎖중에 반응액을 주입하였다. 이어서 21%탄산나트륨수용액 760g(1.5몰)을 첨가하고 수층의 pH를 4로 조정하였다. 30분간 교반 후, 정치하고 수층을 분취하였다. 30%수산화나트륨 수용액 100g(0.75몰)을 적가하였다. 석출된 결정을 여취하고, 물200㎖로 세정하고, 2-디메틸아미노메틸렌아미노-6-클로로푸린의 결정 60.7g(0.27몰)을 얻었다(수율 90 %).
[비교예 (특개소 61-227583호예 개시된 방법)]
구아닌 (스미까파인켐 (주)제) 4.5g(0.03몰), 테트라에틸암모늄클로리드 7.5g(0.045몰), 옥시 염화인 27.1g(0.177몰)을 아세토니트릴 60㎖에 가하고, 70분간 가열환류하에서 교반하였다. 냉각후, 결정을 여취하고, 물 50㎖ 속에 현탁하였다. 또 30% 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 이어서 1N 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 결정을 여취하고, 25% 암모니아수 50㎖에 가열용해시키고, 불용물을 여과제거시켰다. 모액을 감압하에 농축시키고, 석출되는 2-아미노-6-클로로푸린의 결정 2.0g(0.012몰)을 얻었다.(수율 39%)
전술한 바와 같이, 본 발명은 다양한 방법으로 변형될 수 있음이 분명하다. 이러한 변형은 본 발명의 목적 및 범위에서 벗어난 것이 아니며, 당업계의 기술자들에게 명백한 이러한 모든 변형은 하기 청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 (1)의 화합물.
    (식중, Rl및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나, N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고 ; R4는 수소원자, 탄소원자수1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내며 ; R3은 단일결합 또는 탄소원자수1∼5의 알킬렌기를 나타내고 ; X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다.)
  2. 제 1항에 있어서, Rl, R2가 모두 메틸기이거나 한쪽이 페닐기이고, 다른 쪽이 메틸기이며 ; R4가 수소원자이고 ; R3이 단일 결합이고 : X 가 염소원자 또는 브롬원자인 화합물.
  3. 할로겐화제 존재하에, 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물을 하기 일반식 (3)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (1)의 화합물의 제조방법.
    (식중, Rl및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나, N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고, R4는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내며, R3은 단일결합 또는 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타내고 ; X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다.)
  4. 제3항에 있어서, 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물 1몰에 대하여 할로겐화제를 2∼10몰로 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물 1몰에 대하여 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 용매를 사용하는 경우에는 1∼20몰, 용매를 사용하지 않는 경우에는 5∼30몰로 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디에틸포름아미드, N-메틸포름아닐리드, N, N-디메틸아세트아미드, N-포르밀피롤리딘, N-포르밀피페리딘, N-포르밀피페라진, N-포르밀모르폴린 및 N-포르밀티오모르폴린으로 이루어진 군에서 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 선택함을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 옥시 염화인, 염화 티오닐, 염화 술푸릴, 삼염화인, 오염화인, 포스겐, 디포스겐, 옥시 브롬화인, 브롬화티오닐, 삼브롬화인, 오브롬화인, 삽요오드화인, 삼불화인, 및 옥시불화인으로 이루어진 군에서 할로겐화제를 선택함을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 하기 일반식 (2)로 표시되는 2-포르밀아미노-6-할로게 노푸린 또는 그의 염 ;
    (식중, X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다.)
  9. 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 가수분해하거나, 혹은 미리 약산성의 조건하에 가수분해하여 2-포르밀아미노-5-할로게노푸린 또는 그의 염을 얻고, 수득한 화합물을 다시 가수분해함으로써 이루어짐을 특징으로 하는 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법 :
    (식중, Rl및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나, N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고 ; R4는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내며 ; R3은 단일결합 또는 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타내고 ; X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다.)
  10. 할로겐화제의 존재하에 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물을 하기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 생성하고, 이어서 이 화합물을 가수분해하거나 ; 혹은 미리 약산성의 조건하에 가수분해하여 2-포르밀아미노-6-할로게노푸린 또는 그의 염을 얻고, 수득한 화합물을 다시 가수분해함으로써 이루어짐을 특징으로 하는 2-아미노-6-할로게노푸린의 제조방법.
    (식중, Rl및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나, N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고 ; R4는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내며, R3은 단일결합 또는 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타내고 ; X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다.)
  11. 하기 일반식 (1')의 화합물.
    (식중, Rl및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나, N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고 ; R4는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기률 나타내며 ; R3은 단일결합 또는 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타낸다.)
  12. 구아닌, 그의 염 또는 그의 수화물 1몰에 대하여 할로겐화제, 0.5∼2몰의 존재하에 구아닌을 하기 일반식 (3)의 화합물과 반응시킴으로써 이루어지는 하기 일반식 (1')의 화합물의 제조방법 :
    (식중, Rl및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나, N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고 ; R4는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내며 ; R3은 단일결합 또는 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타낸다.)
  13. 제12항에 있어서, 할로겐화제가 옥시 염화인 또는 염화티오닐인 제조방법.
  14. 하기 일반식 (1')의 화합물을 할로겐화하므로서 이루어짐을 특징으로 하는 하기 일반식 (1)의 화합물의 제조방법.
    (식중, Rl및 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내거나, N기와 함께 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하고 ; R4는 수소원자, 탄소원자수 1∼5의 알킬기 또는 방향족기를 나타내며 ; R3은 단일결합 또는 탄소원자수 1∼5의 알킬렌기를 나타내고 ; X는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 불소원자를 나타낸다.)
  15. 제14항에 있어서, 일반식(1')의 화합물 1몰에 대하여 할로겐화제를 1∼10몰의 양으로 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
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