CN114437071A - 嘌呤类衍生物的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工领域，公开了一种嘌呤类衍生物的制备工艺，不同于现有技术中在氯化步骤后，使用碱对氯化物中间体进行水解碱化的复杂工艺，本申请在氯化步骤后，直接使用酸对上述氯化物中间体进行水解酸化，实现通过一步水解酸化即可得到2‑氨基‑6‑氯嘌呤粗品；能够有效降低原料三氯氧磷的用量，大大降低了废水排放量，大大缩减了碱化步骤，提高收率，降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及嘌呤类衍生物技术领域，特别涉及一种嘌呤类衍生物的制备工艺。
背景技术
在J. Org. Chem. 1960, 25: 1573~1575. 这篇论文中报道，以鸟嘌呤与五硫化磷为原料，在6位引入硫，然后再与碘甲烷反应得到2-氨基-6-甲硫基嘌呤，再与氯气反应，得到2-氨基-6-氯嘌呤。因为硫代中间体比较活泼，不稳定，总收率只有61%。本方法由于使用五硫化磷，会产生含硫的有毒难闻的气体，使用氯气进行氯代也属于危险工艺，会产生大量酸性气体，易造成设备腐蚀，操作也比较麻烦，因此此工艺的安全和环保方面的投入会比较大。
专利EP0203685A2报道了采用鸟嘌呤与三氯氧磷为原料，在季铵盐类相转移催化剂的作用下，先氯化再水解制备2-氨基-6-氯嘌呤，但该方法由于鸟嘌呤的难溶解性导致收率偏低，只有30％-42％，且相转移催化剂价格较贵，难回收利用，不具备产业化的价值。
专利EP0543095A2报道了在DMF中，以POCl3氯化鸟嘌呤，先生成2-二甲氨基甲烯亚氨基-6-氯嘌呤，再经过酸水解、碱水解、活性炭脱色等步骤得到2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总收率只有约为55％。该路线步骤多，操作繁琐，物料损失大，三废污染严重。
专利EP0684243A1报道了先用乙酸酐保护鸟嘌呤2位和9位的氨基及亚氨基，得到双乙酰鸟嘌呤，然后再用三氯氧磷氯化得到2，9-二乙酰氨基-6-氯嘌呤，然后水解脱除双乙酰基得到2-氨基-6-氯嘌呤，产品收率约55％-75％，这条路线成本偏高，步骤较多，产品收率也不高。
专利CN107312003A报道了利用Vilsmeier试剂与鸟嘌呤反应得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，然后水解得到2-氨基-6-氯嘌呤；这一方法中Vilsmeier试剂不稳定而且价格比较贵，对工艺控制和操作技能提出了很高的要求，工业化比较困难。
江苏八巨药业申请的专利CN108892669A报道了先使鸟嘌呤氧化为2-硝基嘌呤，然后再进行氯化，最后将 2-硝基还原制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总体收率为58％-82％。该工艺在氧化2-氨基的过程中，不可避免地导致6-羟基也被氧化，实际上导致反应收率不高。将氨基氧化为硝基，再还原为氨基，原子经济性也差，步骤繁琐，成本偏高，不是一条好的生产路线。而且硝化监管比较严，要增加自控系统，设备投资也比较大。
专利WO9407892A1报道了利用2 ,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶和原甲酸三乙酯为原料缩合制备 2-氨基-6-氯嘌呤，总收率为62％，但是该路线的反应时间较长，且2 ,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶的制备工艺复杂，不易提纯和干燥，原料不易得。类似地，专利WO9621664A1报道了2 ,4 ,5-三氨基-6-羟基嘧啶在相转移催化剂存在下与氯化试剂反应，生成中间产物2,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶后，再与原甲酸三乙酯或二乙氧基乙酸甲酯环合制成2-氨基-6-氯嘌呤；该工艺的合成时间较长，产物收率为60％-70％。这两种方法都无法工业化生产。
专利CN110627729A报道了在金属钠的存在下，以氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨反应制备2 ,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶，再与甲酸缩合制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤。但该工艺因为需要用到大量的活泼金属钠，生产安全性得不到保障，操作要求也高，难以工业化生产。
专利CN113234077A报道了以2-氨基嘧啶-4-醇为原料，经二硝化，还原，再与原甲酸三甲（乙）酯缩合得到2-氨基-6-氯嘌呤，这一工艺路线中中间体2-氨基-5 ,6-二硝基嘧啶-4-醇是一种二硝化物，不稳定，易爆，工艺安全性差，在还原过程中会产生大量的含盐废水，污染大，不适合工业化生产。
总的来说，目前的2-氨基-6-氯嘌呤的制备过程中，在氯化反应后直接放入水中，分出水层和二氯乙烷层，水层用液碱调PH＝6.5~7.5后离心，得到中间体1，中间体1加入反应釜中加水、加酸调pH酸化-离心-得中间体2，中间体2投入反应釜中加水、加碱调pH碱化-加酸调pH-离心-得中间体3-加水离心-粗品-精品。即，目前的2-氨基-6-氯嘌呤的制备工艺中，步骤非常繁琐，工人劳动强度大且中间会产生大量的废水、废气和产生大量的无机盐副产物，三废没法处理，收率偏底，纯度不高，且所需原附料投料比较大，成本较高。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种嘌呤类衍生物的制备工艺，不同于现有技术中在氯化步骤后，使用碱对氯化物中间体进行水解碱化的复杂工艺，本申请在氯化步骤后，直接使用酸对上述氯化物中间体进行水解酸化，实现通过一步水解酸化即可得到2-氨基-6-氯嘌呤粗品；能够有效降低原料三氯氧磷的用量，大大降低了废水排放量，缩减了碱化步骤，提高收率，降低成本。
技术方案：本发明提供了一种嘌呤类衍生物的制备工艺，包括以下步骤：氯化：向反应釜中加入二氯乙烷、鸟嘌呤和二甲基甲酰胺，升温至45~80℃，缓慢滴加三氯氧磷后，保温2~4h，然后升温至60～90℃搅拌8~15小时，降温至15℃~45℃；将氯化反应液中的固液分离得氯化物中间体和母液；水解：向盛有所述氯化物中间体的反应釜中加入水，降温至10~30℃，滴加液碱，控制反应釜内溶液pH=3.0～5.0，升温至55～75℃，搅拌反应4～8h后，加入酸调节ph=0~1.0，反应2～5h后，离心出料，得嘌呤类衍生物2-氨基-6-氯嘌呤粗品。
还向所述母液中加水，分层后回收二氯乙烷和二甲基甲酰，同时将在此过程中产生的氯化氢气体导入水中得到副产物盐酸。
优选地，在所述水解过程中加入酸调节ph时，加入的酸是盐酸、硫酸或所述副产物盐酸。将副产物盐酸直接用于下一步水解步骤中，使得反应过程中产生的氯离子实现循环使用，大大降低了废水排放量，每吨产品的废水下降到原来的十分之一；当然，也可以使用额外加入的酸进行水解，比如盐酸或硫酸。
进一步地，回收的二氯乙烷和二甲基甲酰胺再次投入到氯化步骤中使用。二氯乙烷和二甲基甲酰胺回收利用，节约成本，绿色环保。
优选地，在所述氯化步骤中，二氯乙烷、鸟嘌呤、二甲基甲酰胺和三氯氧磷的投料量之比为3~10：1：2~6：0.7~2.5。由于优化了反应条件，本申请中的物料配比中大大减少了三氯氧磷的使用量，三氯氧磷的单耗下降了70%。
优选地，在所述水解步骤中，水的投料量为所述鸟嘌呤投料量的10-20倍。
进一步地，在所述水解步骤之后，还包括以下步骤：精制：将水和液碱加入反应釜中，降温至-2～10.0℃，缓慢投入2-氨基-6-氯嘌呤粗品, 升温至15.0～30.0℃，保温2-5小时后，加入活性炭脱色30～60分钟；压滤后，滤液转至反应釜中，降温至0～15.0℃，加水，滴加盐酸至溶液pH=6.5~8.0；升温至50～65℃，保温1-3小时；冷却至20.0-40.0℃，搅拌10～30分钟，离心出料，得到成品2-氨基-6-氯嘌呤。
优选地，在所述精制步骤中，水的投料量为鸟嘌呤投料量的10~15倍。
优选地，在所述精制步骤中，液碱的投料量是鸟嘌呤投料量的1.0~2.0倍。
优选地，在所述精制步骤中，加入的活性炭的量为鸟嘌呤投料量的0.05~0.1倍。
优选地，通过离心或压滤的方式对所述氯化反应液进行固液分离。
本申请的反应化学式如下：
有益效果：（1）不同于现有技术中在氯化步骤后，使用碱对氯化物中间体进行水解碱化的复杂工艺，本申请在氯化步骤后，使用盐酸对上述氯化物中间体进行水解酸化，实现一步水解酸化即可得到2-氨基-6-氯嘌呤粗品；大大简化了工艺，减少废水排放量；
（3）氯化反应后离心，提高产品质量；减少了水解过程中的离心次数，提高生产效率，减少工人劳动量，提高了产品收率；
（4）经离心分离母液，直接回收二氯乙烷与二甲基甲酰胺，操作简便，回收的二氯乙烷套用，回收的盐酸可以直接用于下一步水解，降低了生产成本，减少了环境污染；
（5）本申请由于优化了氯化反应条件，能够有效降低原料三氯氧磷的用量，三氯氧磷的单耗下降了70%；
（6）本申请反应过程中产生的氯离子被循环使用，大大降低了废水排放量，每吨产品的废水下降到原来的十分之一；
（7）本申请通过使用回收的盐酸对氯化物中间体进行水解处理，缩减了碱化步骤，减少了水解过程中的离心次数，提高生产效率，改善操作环境，提高收率，降低成本；
（8）本申请将酸水解与碱水解合并，简化了操作，节省了工时与设备；单批产量增加了1.2倍。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细的介绍。
实施方式1：
氯化：向反应釜中抽入5.0倍（以鸟嘌呤的投料量为1.0倍为基准）的二氯乙烷 ,启动反应釜搅拌，投入1.0倍鸟嘌呤。再向反应釜中抽入4.0倍二甲基甲酰胺。将2.0倍的三氯氧磷抽入高位槽。升温至60~65℃，控温60~65℃缓慢滴加三氯氧磷。滴加结束，保温3h。然后升温至75℃搅拌10小时，反应结束，降温至30℃，降温结束。离心（或压滤）氯化反应液，固液分离后得氯化物中间体和母液，向母液中加水分层，回收二氯乙烷和二甲基甲酰胺循环使用到氯化过程中，并将在此过程中产生的氯化氢气体导入水中得到副产物盐酸，分离出的氯化物中间体称重，直接投入下一步水解反应。
水解：向盛有氯化物中间体的反应釜中加入15倍重量的饮用水，启动反应釜搅拌，降温至20℃，滴加液碱，控制釜内溶液pH=3.5，升温至60℃，搅拌反应6h后，缓慢加入回收的副产物盐酸调PH至小于0.5（该ph越低越好），反应5h后，开始离心出料，得到2-氨基-6-氯嘌呤粗品。
精制：将12倍饮用水和1.5倍液碱加入反应釜中，启动搅拌。降温至6℃，缓慢投入2-氨基-6-氯嘌呤粗品的湿品, 升温至温度15.0℃，保温3小时，保温结束，加入0.05倍活性炭，脱色30分钟。压滤，滤液转至反应釜中，降温至0℃，加入10倍饮用水，滴加盐酸至溶液pH=8.0。升温至65℃，保温1小时。冷却至40.0℃，搅拌20分钟，离心出料，得到成品2-氨基-6-氯嘌呤。重量收率为98%。
实施方式2：
氯化：向反应釜中抽入7.0倍（以鸟嘌呤的投料量为1.0倍为基准）的二氯乙烷，启动反应釜搅拌，投入1.0倍鸟嘌呤。再向反应釜中抽入6.0倍二甲基甲酰胺。将2.5倍的三氯氧磷抽入高位槽。升温至80℃，控温80℃缓慢滴加三氯氧磷。滴加结束，保温5h。然后升温至90℃搅拌15小时，反应结束，降温至45℃，降温结束。离心（或压滤）氯化反应液，固液分离后得氯化物中间体和母液，向母液中加水分层，回收二氯乙烷和二甲基甲酰胺循环使用到氯化过程中，并将在此过程中产生的氯化氢气体导入水中得到副产物盐酸，氯化物中间体称重，直接投入下一步水解反应。
水解：向盛有氯化物中间体的反应釜中加入20倍重量的饮用水,启动反应釜搅拌，降温至15℃，滴加液碱，控制釜内溶液pH=3.0，升温至55℃，搅拌反应8h后，缓慢加入回收的副产物盐酸调PH至小于0.5，反应5h后，开始离心出料，得到2-氨基-6-氯嘌呤粗品。
精制：将15倍饮用水和2.0倍液碱加入反应釜中（倍数乘以鸟嘌呤的投料量），启动搅拌。降温至10.0℃，缓慢投入得到2-氨基-6-氯嘌呤粗品的湿品, 升温至温度25.0℃，保温3小时，保温结束，加入0.1倍活性炭，脱色60分钟。压滤，滤液转至反应釜中，降温至0.0℃，加入15倍饮用水，滴加盐酸至溶液pH=6.5。升温至50℃，保温3小时。冷却至20.0℃，搅拌20分钟，离心出料，得到成品2-氨基-6-氯嘌呤。重量收率为100%。
上述实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
氯化：向反应釜中加入二氯乙烷、鸟嘌呤和二甲基甲酰胺，升温至45~80℃，缓慢滴加三氯氧磷后，保温2~4h，然后升温至60～90℃搅拌8~15小时，降温至15℃~45℃；将氯化反应液中的固液分离得氯化物中间体和母液；
水解：向盛有所述氯化物中间体的反应釜中加入水，降温至10~30℃，滴加液碱，控制反应釜内溶液pH=3.0～5.0，升温至55～75℃，搅拌反应4～8h后，加入酸调节ph=0~1.0，反应2～5h后，离心出料，得嘌呤类衍生物2-氨基-6-氯嘌呤粗品。
2.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，还向所述母液中加水，分层后回收二氯乙烷和二甲基甲酰，同时将在此过程中产生的氯化氢气体导入水中得到副产物盐酸。
3.根据权利要求2所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，在所述水解过程中加入酸调节ph时，加入的酸是盐酸、硫酸或所述副产物盐酸。
4.根据权利要求2所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，回收的二氯乙烷和二甲基甲酰胺再次投入到氯化步骤中使用。
5.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，在所述氯化步骤中，二氯乙烷、鸟嘌呤、二甲基甲酰胺和三氯氧磷的投料量之比为3~10：1：2~6：0.7~2.5。
6.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，在所述水解步骤中，水的投料量为所述鸟嘌呤投料量的10-20倍。
7.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，在所述水解步骤之后，还包括以下步骤：
精制：将水和液碱加入反应釜中，降温至-2～10.0℃，缓慢投入2-氨基-6-氯嘌呤粗品,升温至15.0～30.0℃，保温2-5小时后，加入活性炭脱色30～60分钟；压滤后，滤液转至反应釜中，降温至0～15.0℃，加水，滴加盐酸至溶液pH=6.5~8.0；升温至50～65℃，保温1-3小时；冷却至20.0-40.0℃，搅拌10～30分钟，离心出料，得到成品2-氨基-6-氯嘌呤。
8.根据权利要求7所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，在所述精制步骤中，水的投料量为鸟嘌呤投料量的10~15倍；
和/或，在所述精制步骤中，液碱的投料量是鸟嘌呤投料量的1.0~2.0倍。
9.根据权利要求7所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，在所述精制步骤中，加入的活性炭的量为鸟嘌呤投料量的0.05~0.1倍。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的嘌呤类衍生物的制备工艺，其特征在于，通过离心或压滤的方式对所述氯化反应液进行固液分离。
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