CN114031620A - 一种高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤生产方法，生产过程为氯代‑淬灭‑酸水解‑离心‑中间体，氯代与酸水解合并在同一体系内完成，简化了操作步骤从而减少了收率损失，同时也减少了分步反应产生的水量，使得全生产过程最终成品摩尔收率＞80％，整个生产流程产生的废水最低仅为15倍，更加环保。使用DMF精制提高了产品质量，且过滤出的鸟嘌呤可进行套用，进一步降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产的技术领域，尤其涉及一种高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法。
背景技术
2-氨基-6-氯鸟嘌呤是合成泛昔洛韦关键中间体，也是合成其他嘌呤雷抗病毒药物如阿巴卡韦、喷昔洛韦得重要中间体，还可用于抗癌、降血压药物合成。
目前以鸟嘌呤为起始原料合成2-氨基-6-氯鸟嘌呤线路主要难点为：废水量较高，且难以处理，并且成品中鸟嘌呤杂质偏高。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种处理效果好的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，该高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法能有效的降低废水量，并且产品纯度高。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，包含如下步骤：
步骤(1)氯代反应：将鸟嘌呤、DMF、溶剂混合搅拌均匀，控制温度10-20℃，缓慢滴加氯化试剂，滴加完成后维持20-25℃搅拌1h，后升温至回流反应5-6h，取样监控(液相方法检测原料鸟嘌呤剩余量小于5％)反应完成，降至室温；
步骤(2)淬灭：缓慢滴加步骤(1)所得氯代反应液于冰水中，搅拌半小时，静置分层，分出有机层(使用甲苯及为上层，使用二氯乙烷及为下层)；
步骤(3)酸水解反应：向步骤(2)所得水层中滴加碱液调PH至3.5-4，然后升温至65-75℃反应2-4h，取样监控(液相方法2-二甲胺基甲烯亚氨-6-氯鸟嘌呤反应完全)2-二甲胺基甲烯亚氨-6-氯鸟嘌呤已反应完全后降至室温，过滤掉母液，得酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤；
母液通过简单蒸馏，蒸出得含有低浓度DMF回收水，用于步骤(2)中淬灭以及步骤(3)中配碱溶液，简单蒸馏底料析出盐作固废处理，高浓度DMF底液送至精馏处理。
步骤(4)碱水解反应：控制温小于20℃，将步骤(3)酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤投入10％氢氧化钠水溶液中，加活性炭，搅拌1-2h，过滤，加10％盐酸或醋酸中和至PH7-7.5，离心，干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品；
离心母液经浓缩蒸发得到蒸馏水套用于本步骤配置氢氧化钠溶液，析出盐做固废处理；
步骤(5)精制：将步骤(4)得到的2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品投入DMF中，升温至95-100℃，搅拌10-30分钟，降温至20-30℃，过滤，母液真空浓缩后降温结晶，离心，干燥温度＜80℃真空干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤成品，纯度＞99.5％，鸟嘌呤＜0.2％，母液套用于本步骤，多批次平均摩尔收率＞80％；过滤出鸟嘌呤。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述步骤(1)中，氯化试剂为三氯氧磷或三光气；溶剂为二氯乙烷或甲苯；溶剂用量为鸟嘌呤投料量的10-20倍。
作为上述技术方案的改进，所述投料摩尔比如下，当氯化试剂为三氯氧磷时，鸟嘌呤：三氯氧磷：DMF为1：3：4；当氯化试剂为三光气时，鸟嘌呤：三光气：DMF为1：1.5：4。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(2)中，冰水温度为5-10℃，冰水的量为鸟嘌呤投料量10-20倍。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(3)中，碱液为10-30％氢氧化钠，或碳酸氢钠混悬液。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(4)中，10％氢氧化钠水溶液的量为鸟嘌呤投料量10-20倍；活性炭的重量为酸水解产物重量的5-10％。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(5)中，DMF的重量为2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品重量15-17倍。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(5)中，母液真空浓缩过程，母液真空浓缩出10-14倍量DMF后降温结晶，蒸出DMF可直接套用本步骤。
现有生产技术为：氯代-淬灭-中和-离心-中间体1-酸水解-离心-中间体2。
本生产技术为：氯代-淬灭-酸水解-离心-中间体。
由于步骤(1)(2)(3)氯代与酸水解合并在同一体系内完成，简化了操作步骤从而减少了收率损失，同时也减少了分步反应产生的水量，使得全生产过程最终成品摩尔收率＞80％，整个生产流程产生的废水仅为35倍，且在蒸发处理后在流程中实现套用。精制过滤出的鸟嘌呤也进行了精制回收，进一步降低了成本。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本生产技术在操作步骤上更简单，成品纯度＞99％，鸟嘌呤＜0.2％，废水量仅为15倍左右，且废水均设置处理途径，精制过滤出的鸟嘌呤回收套用，成本更低。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1是本发明的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法的粗品合成流程图；
图2是本发明的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法的精制流程图
图3是本发明的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法的后处理流程图；
图4是本发明高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法的空白样品液相分析图谱；
图5是本发明高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法的实施例1产物2107001的液相分析图谱；
图6是本发明高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法的实施例2产物2107002的液相分析图谱；
图7是本发明高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法的实施例3产物2107003的液相分析图谱。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1
本发明提供以下技术方案：一种高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，包括以下操作步骤：
步骤(1)氯代反应：将100kg鸟嘌呤、193.5kgDMF、2000kg二氯乙烷投入氯代反应釜中搅拌均匀，控制釜内10-20℃，缓慢滴加三氯氧磷305kg，滴加完成后维持20-25℃搅拌1h，后升温至回流反应5-6h，取样监控鸟嘌呤残留＜5％反应完成，降至室温。
步骤(2)淬灭：向淬灭釜中加1000kg水，降温至5-10℃，将氯代反应夜缓慢滴于5-10℃冰水中，搅拌半小时，静置分层，分出有机层。
步骤(3)酸水解反应：向淬灭釜中滴加碳酸氢钠混悬液调PH至3.5-4，碳酸氢钠混悬液(约700kg碳酸氢钠与1000kg水搅拌混合)，调完后升温至70-75℃反应3h，取样检测监控2-二甲胺基甲烯亚氨-6-氯鸟嘌呤已反应完全后降至室温，过滤，得酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤。
步骤(4)碱水解反应：向碱水解釜中加入1500kg10％氢氧化钠，控制內温小于20℃，将整批酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤投入碱水解釜中，加酸水解产物重量比5％活性炭，搅拌1h，过滤至结晶釜，加醋酸中和至PH7-7.5，离心，干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品109.4kg。离心母液经浓缩蒸发得到蒸馏水套用于本步骤配置氢氧化钠溶液，析出盐醋酸钠做固废处理。
步骤(5)精制：向精制釜中加入1750kgDMF，再将整批2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品投入，升温至95-100℃，搅拌20分钟，降温至25℃，过滤，母液转至浓缩结晶釜，真空浓缩出1200LDMF后降温结晶，蒸出DMF可直接套用本步骤，离心得湿精品，干燥温度＜80℃真空干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤成品85.3kg，批号为：2107001。
实施例2
步骤(1)氯代反应：将100kg鸟嘌呤、193.5kgDMF、2000kg二氯乙烷投入氯代反应釜中搅拌均匀，控制釜内10-20℃，缓慢滴加三氯氧磷305kg，滴加完成后维持20-25℃搅拌1h，后升温至回流反应5-6h，取样监控鸟嘌呤残留＜5％反应完成，降至室温。
步骤(2)淬灭：向淬灭釜中加1000kg水，降温至5-10℃，将氯代反应夜缓慢滴于5-10℃冰水中，搅拌半小时，静置分层，分出有机层。
步骤(3)酸水解反应：向淬灭釜中滴加30％氢氧化钠溶液调PH至3.5-4，调完后升温至70-75℃反应3h，取样检测监控2-二甲胺基甲烯亚氨-6-氯鸟嘌呤已反应完全后降至室温，过滤，得酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤。
步骤(4)碱水解反应：向碱水解釜中加入1500kg10％氢氧化钠，控制內温小于20℃，将整批酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤投入碱水解釜中，加酸水解产物重量比5％活性炭，搅拌1h，过滤至结晶釜，加醋酸中和至PH7-7.5，离心，干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品110.4kg。离心母液经浓缩蒸发得到蒸馏水套用于本步骤配置氢氧化钠溶液，析出盐醋酸钠做固废处理。
步骤(5)精制：向精制釜中加入1750kgDMF，再将整批2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品投入，升温至95-100℃，搅拌20分钟，降温至25℃，过滤，母液转至浓缩结晶釜，真空浓缩出1200LDMF后降温结晶，蒸出DMF可直接套用本步骤，离心得湿精品，干燥温度＜80℃真空干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤成品86.2kg，批号为：2107002。
实施例3
步骤(1)氯代反应：将100kg鸟嘌呤、193.5kgDMF、2000kg二氯乙烷投入氯代反应釜中搅拌均匀，控制釜内10-20℃，缓慢滴加三氯氧磷305kg，滴加完成后维持20-25℃搅拌1h，后升温至回流反应5-6h，取样监控鸟嘌呤残留＜5％反应完成，降至室温。
步骤(2)淬灭：向淬灭釜中加1000kg水，降温至5-10℃，将氯代反应夜缓慢滴于5-10℃冰水中，搅拌半小时，静置分层，分出有机层。
步骤(3)酸水解反应：向淬灭釜中滴加10％氢氧化钠溶液调PH至3.5-4，调完后升温至70-75℃反应3h，取样检测监控2-二甲胺基甲烯亚氨-6-氯鸟嘌呤已反应完全后降至室温，过滤，得酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤。
步骤(4)碱水解反应：向碱水解釜中加入1500kg10％氢氧化钠，控制內温小于20℃，将整批酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤投入碱水解釜中，加酸水解产物重量比5％活性炭，搅拌1h，过滤至结晶釜，加醋酸中和至PH7-7.5，离心，干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品108.4kg。离心母液经浓缩蒸发得到蒸馏水套用于本步骤配置氢氧化钠溶液，析出盐醋酸钠做固废处理。
步骤(5)精制：向精制釜中加入1750kgDMF，再将整批2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品投入，升温至95-100℃，搅拌20分钟，降温至25℃，过滤，母液转至浓缩结晶釜，真空浓缩出1200LDMF后降温结晶，蒸出DMF可直接套用本步骤，离心得湿精品，干燥温度＜80℃真空干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤成品85.5kg，批号为：2107003。
将实施例1、实施例2和实施例3的产物用中国药典方法进行液相检测，检测结果如图4-7。我们可以明显的看到实施例1产物2107001的纯度为99.46，实施例2的产物2107002的纯度为99.71，实施例3的产物2107003的纯度为99.34；本发明产品纯度高。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤(1)氯代反应：将鸟嘌呤、DMF、溶剂混合搅拌均匀，控制温度10-20℃，缓慢滴加氯化试剂，滴加完成后维持20-25℃搅拌1h，后升温至回流反应5-6h，取样监控反应完成，降至室温；
步骤(2)淬灭：缓慢滴加步骤(1)所得氯代反应液于冰水中，搅拌半小时，静置分层，分出有机层；
步骤(3)酸水解反应：向步骤(2)所得水层中滴加碱液调PH至3.5-4，然后升温至65-75℃反应2-4h，取样监控2-二甲胺基甲烯亚氨-6-氯鸟嘌呤已反应完全后降至室温，过滤掉母液，得酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤；
母液通过简单蒸馏，蒸出得含有低浓度DMF回收水，用于步骤(2)中淬灭以及步骤(3)中配碱溶液，简单蒸馏底料析出盐作固废处理，高浓度DMF底液送至精馏处理。
步骤(4)碱水解反应：控制温小于20℃，将步骤(3)酸水解产物2-甲酰胺-6-氯鸟嘌呤投入10％氢氧化钠水溶液中，加活性炭，搅拌1-2h，过滤，加10％盐酸或醋酸中和至PH7-7.5，离心，干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品；
离心母液经浓缩蒸发得到蒸馏水套用于本步骤配置氢氧化钠溶液，析出盐做固废处理；
步骤(5)精制：将步骤(4)得到的2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品投入DMF中，升温至95-100℃，搅拌10-30分钟，降温至20-30℃，过滤，母液真空浓缩后降温结晶，离心，干燥温度＜80℃真空干燥，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤成品，纯度＞99％，鸟嘌呤＜0.2％，母液套用于本步骤，多批次平均摩尔收率＞80％；过滤出鸟嘌呤可进行套用。
2.如权利要求1所述的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中，氯化试剂为三氯氧磷或三光气；溶剂为二氯乙烷或甲苯；溶剂用量为鸟嘌呤投料量的10-20倍；取样监控反应完成的标准是，液相方法检测原料鸟嘌呤剩余量小于5％。
3.如权利要求2所述的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于：所述投料摩尔比如下，当氯化试剂为三氯氧磷时，鸟嘌呤：三氯氧磷：DMF为1：3：4；当氯化试剂为三光气时，鸟嘌呤：三光气：DMF为1：1.5：4。
4.如权利要求1所述的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于：所述步骤(2)中，冰水温度为5-10℃，冰水的量为鸟嘌呤投料量10-20倍。
5.如权利要求1所述的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于：所述步骤(3)中，碱液为10-30％氢氧化钠，或碳酸氢钠混悬液。
6.如权利要求1所述的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于：所述步骤(4)中，10％氢氧化钠水溶液的量为鸟嘌呤投料量10-20倍；活性炭的重量为酸水解产物重量的5-10％。
7.如权利要求1所述的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于：所述步骤(5)中，DMF的重量为2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品重量15-17倍。
8.如权利要求1所述的高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法，其特征在于：所述步骤(5)中，母液真空浓缩过程，母液真空浓缩出10-14倍量DMF后降温结晶，蒸出DMF可直接套用本步骤。
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