CN112851675A - 一种8-氯茶碱的粒径控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工领域，具体为一种8‑氯茶碱的粒径控制方法，针对现有工业化生产的8‑氯茶碱粒径较小、离心困难以及过程耗时的问题，现如今提出如下方案：包括以下步骤（1）原料选取：选取茶碱为原料，N‑氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量溶剂、碱溶液、酸溶液；（2）搅拌混合：往20 L的反应釜中加入N‑氯代丁二酰亚胺和溶剂，搅拌至澄清；（3）投料：将茶碱加入反应釜中反应。本发明原料毒性低，反应时间短，副反应少且制备工艺环保无污染，产物纯度高；采取后处理方法控制产物粒径，可制得大粒径产物使得离心过滤顺畅，减少工时和节约能耗；产物的粒径控制方便，便于商业化的生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体为一种8-氯茶碱的粒径控制方法。
背景技术
8-氯茶碱的CAS号为85-18-7，其结构如式I 
所示，是制备茶苯海明的重要中间体，8-氯茶碱生产技术以茶碱或咖啡因为起始物料与氯气反应后，水解制备得到，具体方法有如下两种：
方法一：中国专利申请CN101016298A报道了以咖啡因为原料，以碘为催化剂，硝基苯为溶剂，与氯气反应，生成7-8-二氯咖啡因，经水解制备8-氯茶碱，具体操作：在反应体系内加入咖啡因、硝基苯混合液及碘片，升温到80℃，通氯气反应3小时。升温到90-95℃，通氯气5小时以上，反应液完全澄清，得到7,8-二氯咖啡因。加水，加热蒸馏后，冷却结晶，甩滤，用乙醇，氯仿依次洗涤，甩干，得到 8-氯茶碱。收率为75％，该方法的原料咖啡因不易获得，反应过程中用到硝基苯，氯气，操作不便，过程中产生大量三废，对环境污染大，反应方程式如下：
方法二：美国专利US2614105A报道过茶碱与氯气在不同溶剂如硝基苯，1,1,2,2-四氯乙烯，硝基甲烷等溶剂中反应生产8-氯茶碱。 2010年中国专利申请CN102875553A报道了茶碱早氯代烃二氯甲烷， 1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烯、氯仿或四氯化碳等溶剂中通入氯气得到7,8-二氯茶碱，经脱氯，酸碱处理得到8-氯茶碱，反应方程式如下：
以上两种方法使用的试剂毒性大，其中1,2-二氯乙烷和四氯化碳为一类溶剂，残留浓度需小于5ppm，使得以8-氯茶碱为原料的产品受到极大限制，反应中使用氯气，温度、压力对生产设备要求高，且对环境污染比较大。
方法三：2013年中国专利申请CN 103360394 A报道了以茶碱， N-氯代丁二酰亚胺为反应物，水作为反应溶剂，氯代得到产物8-氯茶碱。具体操作：将茶碱加入水中，升温至50～80℃溶解，后滴加 N-氯代丁二酰亚胺，控制pH为6～7，制得8-氯茶碱粗品；将8-氯茶碱粗品溶于5％氢氧化钠水溶液中，升温至60～80℃，待固体全部溶解后降至室温，加酸溶液调节pH＝3～3.5，得到析出的白色固体；对析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，制得得8-氯茶碱。
以上方法产品制备过程中，制备过程耗时且制得产物的粒径小，导致离心过滤困难，不利于商业化生产。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对上述背景技术提出的不足，本发明提供了一种8-氯茶碱的粒径控制方法，解决了上述背景技术提出的问题。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种8-氯茶碱的粒径控制方法，包括以下步骤
(1)原料选取：选取茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量溶剂、碱溶液、酸溶液；
(2)搅拌混合：往20L的反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺和溶剂，搅拌至澄清；
(3)投料：将茶碱加入反应釜中反应；
(4)反应：在一定操作温度下搅拌1～1.5h，制得8-氯茶碱粗品；
(5)薄层色谱法检测反应完全度：选取经步骤(4)制得的8- 氯茶碱粗品涂布于玻璃板上进行薄层色谱分析，测试反应是否完全，测得反应完全后进行下一步骤，反之，在步骤(4)的基础上继续搅拌；
(6)后处理：向步骤(4)的反应釜中加入碱溶液，控温80～ 90℃，搅拌使得8-氯茶碱粗品溶解至得到澄清液；
(7)PH调节处理：于步骤(6)制得的澄清液中，缓慢滴加酸溶液调节pH＝3～4，得到析出的白色固体；
(8)加酸温度控制：在进行步骤(7)过程中，控制加酸温度为 40～90℃；
(9)过滤水洗：对经步骤步骤(7)析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，经80℃鼓风干燥后制得得8-氯茶碱。
优选的，步骤(1)中所述溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，溶剂优选四氢呋喃。
优选的，步骤(1)中所述碱溶液选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，碱溶液优选氢氧化钠。
优选的，步骤(1)中所述酸溶液选用盐酸、醋酸、硫酸或磷酸，酸溶液优选盐酸。
优选的，步骤(4)中所述操作温度为40～50℃。
优选的，步骤(8)中加酸温度优选80～90℃。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种8-氯茶碱的粒径控制方法，具备以下有益效果：
1、该8-氯茶碱的粒径控制方法，通过设计以茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂的工艺路线，使得8-氯茶碱的制备中，原料的毒性低，操作简便，反应条件温和，反应时间短，副反应少且制备工艺环保无污染，制得的8-氯茶碱纯度较高；
2、该8-氯茶碱的粒径控制方法，采取后处理方法以控制产物粒径，通过向反应完全的体系中加入氢氧化钠水溶液，待体系澄清后，向体系中滴加酸溶液以调节体系的pH值使产物析出，从而可有效控制产物粒径D90>200μm，远远优于其他方法制备产品D90<20μm，生产制得大粒径产物使得离心过滤顺畅，从而减少工时和节约能耗；
3、该8-氯茶碱的粒径控制方法，产物的粒径控制方便，通过改变后处理时滴加酸溶液的温度，可控制得到粒径大的8-氯茶碱产物，使得过滤和离心处理便捷，从而便于商业化的生产；
综上，本发明通过设计以茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂的工艺路线，使得8-氯茶碱的制备中，原料的毒性低，操作简便，反应条件温和，反应时间短，副反应少且制备工艺环保无污染，制得的8-氯茶碱纯度较高；采取后处理方法以控制产物粒径，通过向反应完全的体系中加入氢氧化钠水溶液，待体系澄清后，向体系中滴加酸溶液以调节体系的pH值使产物析出，从而可有效控制产物粒径 D90>200μm，远远优于其他方法制备产品D90<20μm，生产制得大粒径产物使得离心过滤顺畅，从而减少工时和节约能耗；产物的粒径控制方便，通过改变后处理时滴加酸溶液的温度，可控制得到粒径大的 8-氯茶碱产物，使得过滤和离心处理便捷，从而便于商业化的生产。
附图说明
图1为本发明提出的一种8-氯茶碱的粒径控制方法中实施例一的产物粒径变化图；
图2为本发明提出的一种8-氯茶碱的粒径控制方法中实施例二的产物粒径变化图；
图3为本发明提出的一种8-氯茶碱的粒径控制方法中实施例三的产物粒径变化图；
图4为本发明提出的一种8-氯茶碱的粒径控制方法中实施例四的产物粒径变化图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
一种8-氯茶碱的粒径控制方法，包括以下步骤
(1)原料选取：选取茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量乙醇、氢氧化钠、盐酸；
(2)搅拌混合：往20L的反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺和乙醇，搅拌至澄清；
(3)投料：将茶碱加入反应釜中反应；
(4)反应：在操作温度为40～50℃的环境下搅拌1～1.5h，制得8-氯茶碱粗品；
(5)薄层色谱法检测反应完全度：选取经步骤(4)制得的8- 氯茶碱粗品涂布于玻璃板上进行薄层色谱分析，测试反应是否完全，测得反应完全后进行下一步骤，反之，在步骤(4)的基础上继续搅拌；
(6)后处理：向步骤(4)的反应釜中加入氢氧化钠，控温80～ 90℃，搅拌使得8-氯茶碱粗品溶解至得到澄清液；
(7)PH调节处理：于步骤(6)制得的澄清液中，缓慢滴加盐酸调节pH＝3～4，得到析出的白色固体；
(8)加酸温度控制：在进行步骤(7)过程中，控制加酸温度为 40～50℃；
(9)过滤水洗：对经步骤步骤(7)析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，经80℃鼓风干燥后制得得8-氯茶碱。
检测产物粒径，较原产物粒径由D90＝6.5μm提升到D90＝93μm。
实施例二：
一种8-氯茶碱的粒径控制方法，包括以下步骤
(1)原料选取：选取茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量乙醇、氢氧化钠、盐酸；
(2)搅拌混合：往20L的反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺和四氢呋喃，搅拌至澄清；
(3)投料：将茶碱加入反应釜中反应；
(4)反应：在操作温度为40～50℃的环境下搅拌1～1.5h，制得8-氯茶碱粗品；
(5)薄层色谱法检测反应完全度：选取经步骤(4)制得的8- 氯茶碱粗品涂布于玻璃板上进行薄层色谱分析，测试反应是否完全，测得反应完全后进行下一步骤，反之，在步骤(4)的基础上继续搅拌；
(6)后处理：向步骤(4)的反应釜中加入氢氧化钠，控温80～ 90℃，搅拌使得8-氯茶碱粗品溶解至得到澄清液；
(7)PH调节处理：于步骤(6)制得的澄清液中，缓慢滴加盐酸调节pH＝3～4，得到析出的白色固体；
(8)加酸温度控制：在进行步骤(7)过程中，控制加酸温度为 60～70℃；
(9)过滤水洗：对经步骤步骤(7)析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，经80℃鼓风干燥后制得得8-氯茶碱。
检测产物粒径，较原产物粒径提升到D90＝203.5μm。
实施例三：
一种8-氯茶碱的粒径控制方法，包括以下步骤
(1)原料选取：选取茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量四氢呋喃、氢氧化钠溶液、盐酸；
(2)搅拌混合：往20L的反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺和四氢呋喃，搅拌至澄清；
(3)投料：将茶碱加入反应釜中反应；
(4)反应：在操作温度为40～50℃的环境下搅拌1～1.5h，制得8-氯茶碱粗品；
(5)薄层色谱法检测反应完全度：选取经步骤(4)制得的8- 氯茶碱粗品涂布于玻璃板上进行薄层色谱分析，测试反应是否完全，测得反应完全后进行下一步骤，反之，在步骤(4)的基础上继续搅拌；
(6)后处理：向步骤(4)的反应釜中加入氢氧化钠，控温80～ 90℃，搅拌使得8-氯茶碱粗品溶解至得到澄清液；
(7)PH调节处理：于步骤(6)制得的澄清液中，缓慢滴加盐酸调节pH＝3～4，得到析出的白色固体；
(8)加酸温度控制：在进行步骤(7)过程中，控制加酸温度为 80～90℃；
(9)过滤水洗：对经步骤步骤(7)析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，经80℃鼓风干燥后制得得8-氯茶碱。
检测产物粒径，较原产物粒径提升到D90＝260.7μm。
实施例四
一种8-氯茶碱的粒径控制方法，包括以下步骤
(1)原料选取：选取茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量四氢呋喃、氢氧化钠溶液、盐酸；
(2)搅拌混合：往20L的反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺和四氢呋喃，搅拌至澄清；
(3)投料：将茶碱加入反应釜中反应；
(4)反应：在操作温度为40～50℃的环境下搅拌1～1.5h，制得8-氯茶碱粗品；
(5)薄层色谱法检测反应完全度：选取经步骤(4)制得的8- 氯茶碱粗品涂布于玻璃板上进行薄层色谱分析，测试反应是否完全，测得反应完全后进行下一步骤，反之，在步骤(4)的基础上继续搅拌；
(6)后处理：向步骤(4)的反应釜中加入氢氧化钠，控温80～ 90℃，搅拌使得8-氯茶碱粗品溶解至得到澄清液；
(7)PH调节处理：于步骤(6)制得的澄清液中，缓慢滴加盐酸调节pH＝3～3.5，得到析出的白色固体；
(8)加酸温度控制：在进行步骤(7)过程中，控制加酸温度为 80～90℃；
(9)过滤水洗：对经步骤步骤(7)析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，经80℃鼓风干燥后制得得8-氯茶碱。
检测产物粒径，较原产物粒径提升到D90＝285.2μm。
本发明的有益效果是：通过设计以茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂的工艺路线，使得8-氯茶碱的制备中，原料的毒性低，操作简便，反应条件温和，反应时间短，副反应少且制备工艺环保无污染，制得的8-氯茶碱纯度较高；采取后处理方法以控制产物粒径，通过向反应完全的体系中加入氢氧化钠水溶液，待体系澄清后，向体系中滴加酸溶液以调节体系的pH值使产物析出，从而可有效控制产物粒径D90>200μm，远远优于其他方法制备产品D90<20μm，生产制得大粒径产物使得离心过滤顺畅，从而减少工时和节约能耗；产物的粒径控制方便，通过改变后处理时滴加酸溶液的温度，可控制得到粒径大的8-氯茶碱产物，使得过滤和离心处理便捷，从而便于商业化的生产。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种8-氯茶碱的粒径控制方法，其特征在于，包括以下步骤
原料选取：选取茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量溶剂、碱溶液、酸溶液；
搅拌混合：往20 L的反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺和溶剂，搅拌至澄清；
投料：将茶碱加入反应釜中反应；
反应：在一定操作温度下搅拌1～1.5h，制得8-氯茶碱粗品；
薄层色谱法检测反应完全度：选取经步骤（4）制得的8-氯茶碱粗品涂布于玻璃板上进行薄层色谱分析，测试反应是否完全，测得反应完全后进行下一步骤，反之，在步骤（4）的基础上继续搅拌；
后处理：向步骤（4）的反应釜中加入碱溶液，控温80～90℃，搅拌使得8-氯茶碱粗品溶解至得到澄清液；
PH调节处理：于步骤（6）制得的澄清液中，缓慢滴加酸溶液调节pH=3～4，得到析出的白色固体；
加酸温度控制：在进行步骤（7）过程中，控制加酸温度为40～90℃；
过滤水洗：对经步骤步骤（7）析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，经80℃鼓风干燥后制得得8-氯茶碱。
2.根据权利要求1所述的一种8-氯茶碱的粒径控制方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，溶剂优选四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种8-氯茶碱的粒径控制方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱溶液选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，碱溶液优选氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的一种8-氯茶碱的粒径控制方法，其特征在于，步骤（1）中所述酸溶液选用盐酸、醋酸、硫酸或磷酸，酸溶液优选盐酸。
5.根据权利要求1所述的一种8-氯茶碱的粒径控制方法，其特征在于，步骤（4）中所述操作温度为40～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种8-氯茶碱的粒径控制方法，其特征在于，步骤（8）中加酸温度优选80～90℃。
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