CN118063399A

CN118063399A - 一种合成n-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的方法

Info

Publication number: CN118063399A
Application number: CN202410034324.0A
Authority: CN
Inventors: 张晗; 吴馨仪; 代凤丽; 周仙林
Original assignee: Jiangxi Dimai Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Juxian Pharmaceutical Technology Co ltd; Hangzhou Weiliuhui Technology Co ltd
Current assignee: Jiangxi Dimai Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Juxian Pharmaceutical Technology Co ltd; Hangzhou Weiliuhui Technology Co ltd
Priority date: 2024-01-10
Filing date: 2024-01-10
Publication date: 2024-05-24

Abstract

本发明公开了一种合成N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑6‑羟基‑7‑甲氧基‑4‑喹唑啉胺的方法，具体实施方式为：在有机溶剂中加入氯代试剂和DMF得到Vislmeier试剂，将乙酰喹唑啉酮加到Vislmeier试剂中搅拌得到混合液Ⅰ，混合液Ⅰ泵入动态管式反应器Ⅰ中进行氯代反应，冷却，加碱液中和，得到反应液Ⅰ；反应液Ⅰ和3‑氯‑4‑氟苯胺溶液泵入动态管式反应器Ⅱ进行胺化反应，甲醇稀释得到反应液Ⅱ；反应液Ⅱ与氢氧化钠水溶液泵入动态管式反应器Ⅲ中进行水解反应，浓缩和调节pH，过滤干燥得N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑6‑羟基‑7‑甲氧基‑4‑喹唑啉胺。本发明通过动态反应器的组合和优化，解决了固相参与的连续流反应；方法为全连续过程，操作简便、本质安全、绿色环保；三步连续反应的总收率超过85％，产品纯度在98％以上。

Description

一种合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的方法

技术领域

本发明属于化学有机合成技术领域，具体涉及一种合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的方法。

背景技术

目前在危化行业应用较广且具有代表性的是连续反应装置，实践表明，该装置在化工安全生产、降低能耗及节约成本等方面具有显著优势。动态管式反应器是一种微型化的连续流动的，不同于传统的管式反应器(直通管式)，它具有机械搅拌、双面换热、自控检测等功能，特殊的搅拌设计，具有高效的传质、无返混等优点，双面换热设计，保障了设备的高效换热能力，进而实现化学反应的控制、连续化控制、密闭式控制。双面换热使其换热效率高，可适用高度不稳定甚至爆炸性中间体的反应，在强放热反应中得到广泛应用。与传统釜式反应器相比，动态管式反应器的优势在于：(1)传热、传质效率高；(2)采用连续流技术，可精确控制物料停留时间，能避免局部过热，有效减少了副产物的产生；(3)能有效地进行链式反应，保证反应在爆炸极限内有效进行，大大降低了爆炸的可能性，提高了反应的安全性；(4)动态管式反应器具有强有力的机械搅拌，使固体不容易沉积和堵塞。因此，动态管式反应器在化工领域具有非常广泛的应用前景。

目前，已有大量文献和专利公开了合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的方法，该化合物为靶向抗肿瘤药拉罗替尼和吉非替尼的关键中间体，结构式如下：

专利WO9633980报道的合成方法涉及5步化学反应，具体合成路线如下所示：

路线一：

该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，酚羟基通过乙酰基保护得到关键中间体3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯，再经氯代、胺化、水解得到目标产物。这种方法中，采用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基不仅收率低，而且使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，对环境污染大，路线总收率低，限制了其工业化生产。

在阿斯利康公司公开路线一的基础上，郭学杰(吉非替尼合成工艺及杂质研究，浙江大学[2023-08-05])提出选择廉价易得的关键中间体乙酰喹唑啉酮作为起始原料制备N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺，具体合成路线如下所示：

路线二：

文献(Org.Process Res.Dev.2022,26,1470-1485)对路线二进行了工艺优化，通过三氯氧磷/三乙胺/甲苯体系对乙酰喹唑啉酮氯化提高产率。采用三氯氧磷作为氯代试剂，工业化生产不仅会产生大量的含磷废水有机盐，增加药厂废水处理负担，而且氯代产物不稳定，在加水后处理过程中很容易水解成原料喹唑啉酮。且在实际操作过程中原料很难被氯化完全，在后续反应过程中成为主要杂质。

综上所述，目前的合成工艺方案主要存在以下几种问题：1)在对N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的合成过程中，需要使用含磷的氯代试剂，增加药厂废水处理负担，对环境污染大；2)氯代产物不稳定，在加水后处理过程中容易水解；3)工艺步骤繁杂，耗时长，需要多步反应，增加工艺成本；4)反应步骤多，产生大量工业废料，影响最终产物的产率纯度。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的方法。

具体的技术方案如下：

一种合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的方法，包括如下步骤：

1)在三口瓶中，常温搅拌下，在有机溶剂中分别加入氯代试剂和DMF反应得到Vislmeier试剂，将起始原料乙酰喹唑啉酮加到Vislmeier试剂中搅拌得到浑浊的混合液Ⅰ，用蠕动泵将混合液Ⅰ泵入动态管式反应器Ⅰ中进行氯代反应，反应液经盘管冷却，加碱液中和反应液中过量的氯代试剂，得到反应液Ⅰ；

2)用蠕动泵将步骤1)的反应液Ⅰ泵入动态管式反应器Ⅱ，用柱塞泵将溶剂为有机溶剂的3-氯-4-氟苯胺溶液泵入动态管式反应器Ⅱ进行胺化反应，得到浑浊的悬浮液，用甲醇稀释得到浅黄色澄清的反应液Ⅱ；

3)将步骤2)的反应液Ⅱ与氢氧化钠水溶液同时泵入动态管式反应器Ⅲ中进行水解反应，经浓缩和调节pH后析出淡黄色产物，过滤干燥得N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺。

进一步地，步骤1)中的有机溶剂与步骤2)中3-氯-4-氟苯胺溶液中的有机溶剂一样，分别为二氯乙烷、DMF、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、氯仿中的任意一种或几种的组合，优选为二氯乙烷。

进一步地，步骤1)中的氯代试剂为三光气、氯化亚砜或草酰氯的任意一种或几种的组合，优选为草酰氯。

进一步地，步骤1)中的有机溶剂加入的体积量、氯代试剂的物质的量、DMF的物质的量和乙酰喹唑啉酮的物质的量的比值为10-20mL:1-3.5mmoL:0.05-3mmoL:1mmoL，优选为20mL:2-3mmoL:1-2mmoL:1mmoL。

进一步地，步骤1)中混合液Ⅰ泵入动态管式反应器Ⅰ中的流速为0.25-3.0mL/min。

进一步地，步骤1)中的氯代反应的反应温度为50-100℃，优选为70℃，冷却控制温度为0-60℃，碱为碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、四甲基乙二胺中的任意一种或几种的组合，优选为氢氧化钠，乙酰喹唑啉酮与碱的用量的摩尔比为1：1-6，优选为1:1-3。

进一步地，步骤2)中反应液Ⅰ泵入动态管式反应器Ⅱ的流速为1-10mL/min，3-氯-4-氟苯胺溶液泵入动态管式反应器Ⅱ的流速为1-10mL/min，乙酰喹唑啉酮的物质的量、3-氯-4-氟苯胺物质的量与有机溶剂的体积比为1mmoL:1-1.8mmoL:20-40mL，优选为1mmoL:1-1.3mmoL:40mL

进一步地，步骤2)的胺化反应的温度为20-80℃，乙酰喹唑啉酮的物质的量与甲醇的体积比为1mmoL:0.5-5mL，优选为1mmoL:1mL。

进一步地，步骤3)中反应液Ⅱ泵入动态管式反应器Ⅲ中的流速为1-6mL/min，氢氧化钠水溶液泵入动态管式反应器Ⅲ中的流速0.0125-0.075mL/min，乙酰喹唑啉酮的物质的量、氢氧化钠物质的量和水的体积比为1mmoL:1-4mmoL:0.5-5mL，优选为1mmoL:2 -3mmoL:0.5-1mL。

进一步地，步骤3)中的水解反应的温度为20-60℃，优选为20-30℃，调节pH为2-6，干燥温度为40-70℃，优选为60℃。

通过采用上述技术方案，由于利用草酰氯作为氯代试剂制备Vilsmeier试剂，因此生产过程中，不会产生大量含磷、含硫的废水，从而降低了生产过程后处理的成本。

进一步，通过采用上述技术方案，使原料乙酰喹唑啉酮完全转化成了氯代产物，避免了后续副反应的发生，大大提高了产率；

进一步，通过采用上述技术方案，由于氯代反应结束加入了氢氧化钠，完全除去了氯代反应体系中的氯代试剂和酸，使得产生的副产物不影响一锅法反应的进行；

进一步，通过采用上述技术方案，由于本发明在动态管式反应器中采用氯代，胺化和水解三步全连续合成最终产物，因此该生产方法具有生产工艺简单，操作方便的特点。

进一步，通过采用上述技术方案，生产过程所用的有机溶剂可以进行回收再利用，简化了后处理操作步骤，降低了生产成本。

进一步，通过采用上述技术方案，弥补了传统管式反应器固体适应性的不足，可以适用于粘稠液体、固体参与的反应，操作简便快捷，条件温和，本质安全，产率高，纯度高，应用前景好。

本发明的有益效果在于：

相对于现有技术而言，本发明的方法操作方便，不仅消除了现有工艺的含磷或含硫的废水、废盐的生成，而且极大简化了生产工艺，后处理简便，降低了生产成本，同时生产过程环保，符合清洁生产的需要，且物料混合效果好，温度，物料比例控制精确，最终得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺产品收率在优选条件下可达80-85％，纯度达98％以上。

附图说明

图1为本发明的合成路线示意图；

图2为实施例1中所得化合物Ⅲ的核磁氢谱图；

图3为实施例15中所得的化合物Ⅱ的核磁氢谱图；

图4为实施例25中所得的化合物Ⅰ的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面结合说明书附图和实施例对本发明做进一步地说明，应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明所使用的全连续流反应装置包括依次串联的第一段连续动态管式反应装置、第二段连续动态管式反应装置和第三段连续动态管式反应装置。如图1所示，第一段连续动态管式反应装置包括一个圆底烧瓶，一台蠕动泵，动态管式反应器Ⅰ和冷却盘管；第二段连续动态管式反应装置包括一个烧杯，一个三口瓶，一台柱塞泵和一台蠕动泵，以及动态管式反应器Ⅱ组成。第三段连续动态管式反应装置包括一个三口瓶，一个烧杯，两台柱塞泵和动态管式反应器Ⅲ以及一个收集反应液的三口瓶组成。具体的采用动态管式反应装置全连续制备N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺合成路线示意图见图1。其中，所述的动态管式反应器的温度由恒温器加热控制，所述的冷却盘管由恒温水浴锅制冷控制。

实施例中纯度的检测方法是：色谱柱：Innoval ODS-2(250×4.6mm),5μm；流动相：乙腈/磷酸水＝60/40(V/V)；流速：1.0mL/min；检测波长：254nm；柱温：30℃；进样量：3.0μL。

反应过程如下所示

实施例1

化合物Ⅲ的制备

1)在500mL圆底烧瓶中加入200mL二氯乙烷，控制温度20℃，加入2.54g(2eq.)草酰氯，搅拌状态下缓慢滴加1.47g(2eq.)N,N-二甲基甲酰胺，混合均匀得到Vilsmeier试剂，保持搅拌状态；

2)在Vilsmeier试剂中加入2.34g(1eq.)化合物Ⅳ(乙酰喹唑啉酮)得到混合液Ⅰ，保持搅拌状态；

3)将混合液Ⅰ以3mL/min的速度通过蠕动泵泵入动态管式反应器Ⅰ中进行氯化反应，动态管式反应器Ⅰ的持液量为30mL，氯化反应的温度为70℃，氯代反应结束后，收集流出的反应液；

4)将步骤3)的反应液通过盘管冷却至10℃，加入10mL 2M氢氧化钠水溶液中和过量的氯代试剂得到反应液Ⅰ，DCE萃取，加入5％活性炭吸附大极性的原料杂质，经减压浓缩和60℃真空干燥得到化合物Ⅲ。

采用布鲁克400M核磁共振仪，对上述实施例1所得的产物进行测定，实施例1所得的产物的核磁氢谱数据如图2所示，结果如下所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.63(s,1H),7.82(s,1H),7.39(s,1H),3.93(s,3H),2.30(s,3H)。

由此表明实施例1所得的产物粗品为预期产物6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉，为方便后续检测，将其氢谱作为标准品氢谱。

经测定，上述所得的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉，其收率为90.6％，纯度大于98％。

实施例2-14

化合物Ⅲ的制备

按实施例1的操作步骤，采用不同的氯代试剂和加入量，不同的有机溶剂、停留时间、DMF当量、有机溶剂比例，所得到的实验结果如下表1所示。

表1实施例1-14的实验条件和实验结果汇总表

从上表1中通过对比可以看出，在上述实施例2-4的区别在于采用不同的氯代试剂及其当量，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的氯代试剂优选为草酰氯，化合物Ⅲ的收率达到60.7％。

从表1中通过对比可以看出，实施例4-11的区别在于仅采用了不同的溶剂，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的溶剂优选为二氯乙烷，化合物Ⅲ的收率达到60.7％。

从表1中通过对比可以看出，实施例4和12的区别在于仅采用了不同的草酰氯当量，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的草酰氯当量优选为2当量，化合物Ⅲ的收率达到77％。

从表1中通过对比可以看出，实施例1和12的区别在于仅采用了不同的停留时间，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的停留时间优选为10min，化合物Ⅲ的收率达到90.6％。

从上表1中通过对比可以看出上述实施例1，13，14的区别在于溶剂总体积与化合物Ⅳ的质量比不同，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的溶剂体积比优选为200:1，化合物Ⅲ的收率达到92.7％。

实施例15

化合物Ⅱ的制备

1)将实施例1中所得的反应液Ⅰ与3-氯-4-氟苯胺溶液分别同时以6mL/min的速度分别经蠕动泵和柱塞泵泵入动态管式反应器Ⅱ进行胺化反应，得到浑浊的悬浮液，动态管式反应器Ⅱ持液量为30mL，3-氯-4-氟苯胺溶液由2.18g(1.5eq.)的3-氯-4-氟-苯胺和400mL的二氯乙烷混合而成，胺化温度为40℃，胺化反应结束后收集流出的反应液；

2)反应完后的悬浊液样品过滤，干燥得到化合物Ⅱ。

采用布鲁克400M核磁共振仪，对上述实施例15所得的产物进行测定，实施例15所得的产物的核磁氢谱数据如图3所示，结果如下所示：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d4)δ8.81(s,1H),8.35(s,1H),7.95(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.66(m,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.09(s,3H),2.38(s,3H)。

由此表明实施例15所得的产物粗品为预期产物4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯，为方便后续检测，将其氢谱作为标准品氢谱。

经测定，上述所得的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯，其收率为81.6％，纯度大于98％。

实施例16-23

化合物Ⅱ的制备

按实施例15操作步骤，采用不同的停留时间、3-氯-4-氟苯胺当量和温度，所得到的实验结果如下表2所示：

表2实施例15-23的实验条件和实验结果汇总表

实施例序号	停留时间(min)	温度(℃)	3-氯-4-氟苯胺当量	纯度(％)	收率(％)
						15	2.5	40	1.5	>98	81.6
16	15	70	1.5	>98	trace
						17	7.5	70	1.5	>98	trace
18	5	70	1.5	>98	67.4
						19	3.75	70	1.5	>98	68.3
20	3	70	1.5	>98	79.1
						21	2.5	70	1.5	>98	83.6
22	1.5	70	1.5	>98	82.6
						23	2.5	30	1.5	>98	86.2
24	2.5	30	1.2	>98	96.1

从上表2中通过对比可以看出，在上述实施例16-22的区别在于仅停留时间不同，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的停留时间优选为2.5min，化合物Ⅱ的两步连续流收率达到83.6％。

从上表2中通过对比可以看出，在上述实施例15，21，23的区别在于仅温度不同，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的温度优选为30℃，化合物Ⅱ的两步连续流收率达到86.2％。

从上表2中通过对比可以看出，在上述实施例23，24的区别在于仅3-氯-4-氟苯胺当量不同，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的3-氯-4-氟苯胺当量优选为1.2当量，化合物Ⅱ的两步连续流收率达到96.1％。

实施例25

化合物Ⅰ的制备

1)将实施例15制备得到的反应液加入10mL甲醇得到反应液Ⅱ，反应液Ⅱ以6mL/min的速度经柱塞泵泵入动态管式反应器Ⅲ，将氢氧化钠水溶液同时以0.0375mL/min的速度经柱塞泵泵入动态管式反应器Ⅲ进行水解反应得到反应液Ⅲ，所述的动态管式反应器Ⅲ持液量为30mL，所述的氢氧化钠水溶液由0.8g(2eq.)氢氧化钠溶于5mL水中配制而成，水解温度为20℃；

2)将反应液Ⅲ减压旋蒸除去MeOH和DCE，加入2M盐酸调节pH至5，析出的固体经过滤真空干燥箱60℃干燥得到化合物Ⅰ。

采用布鲁克400M核磁共振仪，对上述实施例25所得的产物粗品进行测定，所得的实施例25所得的产物粗品的核磁氢谱数据如图4所示，结果如下所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.48(s,1H),8.47(s,1H),8.21(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),and3.97(s,3H)。

由此表明实施例25所得的产物粗品为预期产物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺，为方便后续检测，将其氢谱作为标准品氢谱，经测定，上述所得的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺，其收率为66.4％，纯度大于98％。

实施例26-32

化合物Ⅰ的制备

按实施例25操作步骤，采用不同的停留时间、NaOH当量和温度，所得到的实验结果如下表3所示

表3实施例25-32的实验条件和实验结果汇总表

从上表3中通过对比可以看出，在上述实施例26-30的区别在于仅NaOH当量不同，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的NaOH当量优选为2，化合物Ⅰ的三步连续流收率达到55.4％。

进一步，从上表3中通过对比可以看出上述序号25，28，31的区别仅在于水解温度不同，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的水解温度优选为30℃，化合物Ⅰ的三步全连续流收率达到73.7％。

进一步，从上表3中通过对比可以看出上述序号31，32的区别仅在于停留时间不同，而整个生产过程的其他条件都相同的条件下，本发明的停留时间优选为6min，化合物Ⅰ的三步全连续流收率达到85.1％。

综上所述，本发明提供的一种全连续流合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的方法，通过采用草酰氯与DMF制备的Vilsmeier试剂作为氯代试剂，因此生产过程中，不存在产生的大量含磷、含硫废水，生产过程环保；本发明为连续进料且并可以连续反应，无间歇的进行产料，克服了氯化产物的不稳定性；采用动态管式反应器进行反应，具有强有力的机械搅拌，使固体不容易沉积和堵塞，物料混合效果好；传质传热效率高，大大缩短反应时间，能有效避免副产物的形成，最终得到纯度、收率双高的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺产品，在本发明优选的条件下，其收率可达85.1％，纯度可达98％以上。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims

1.一种合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：

3)将步骤2)的反应液Ⅱ与氢氧化钠水溶液同时泵入动态管式反应器Ⅲ中进行水解反应，经浓缩和调节pH后析出淡黄色产物，过滤干燥得N-(3-

氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉胺。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的有机溶剂与步骤2)中3-氯-4-氟苯胺溶液中的有机溶剂一样，分别为二氯乙烷、DMF、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、氯仿中的任意一种或几种的组合。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中的氯代试剂为三光气、氯化亚砜或草酰氯的任意一种或几种的组合。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中的有机溶剂加入的体积量、氯代试剂的物质的量、DMF的物质的量和乙酰喹唑啉酮的物质的量的比值为10-20mL:1-3.5mmoL:0.05-3mmoL:1mmoL。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中混合液Ⅰ泵入动态管式反应器Ⅰ中的流速为0.25-3.0mL/min。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)中的氯代反应的反应温度为50-100℃，冷却控制温度为0-60℃，碱为碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、四甲基乙二胺中的任意一种或几种的组合，乙酰喹唑啉酮与碱的用量的摩尔比为1：1-6。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中反应液Ⅰ泵入动态管式反应器Ⅱ的流速为1-10mL/min，3-氯-4-氟苯胺溶液泵入动态管式反应器Ⅱ的流速为1-10mL/min，乙酰喹唑啉酮的物质的量、3-氯-4-氟苯胺物质的量与有机溶剂的体积比为1mmoL:1-1.8mmoL:20-40mL。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)的胺化反应的温度为20-80℃，乙酰喹唑啉酮的物质的量与甲醇的体积比为1mmoL:0.5-5mL。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中反应液Ⅱ泵入动态管式反应器Ⅲ中的流速为1-6mL/min，氢氧化钠水溶液泵入动态管式反应器Ⅲ中的流速0.0125-0.075mL/min，乙酰喹唑啉酮的物质的量、氢氧化钠物质的量和水的体积比为1mmoL:1-4mmoL:0.5-5mL。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中的水解反应的温度为20-60℃，调节pH为2-6，干燥温度为40-70℃。