CN109678727A - 一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法 - Google Patents

一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109678727A
CN109678727A CN201811603837.XA CN201811603837A CN109678727A CN 109678727 A CN109678727 A CN 109678727A CN 201811603837 A CN201811603837 A CN 201811603837A CN 109678727 A CN109678727 A CN 109678727A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
ethyl
acid
synthetic method
nitroaniline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811603837.XA
Other languages
English (en)
Inventor
费安杰
叶伟平
周章涛
顾晓丹
钟林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Huaxian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Huaxian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Huaxian Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Shenzhen Huaxian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201811603837.XA priority Critical patent/CN109678727A/zh
Publication of CN109678727A publication Critical patent/CN109678727A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/76—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by nitration

Abstract

本发明公开了一种微通道硝化反应合成2‑乙基‑5‑硝基苯胺的方法，其属于医药中间体合成的技术领域。本发明方法在高通量微通道反应器内，以2‑乙基苯胺，硝酸，硫酸为起始原料，在几十秒到几分钟的短暂反应时间内硝化合成2‑乙基‑5‑硝基苯胺。本发明的物料经过计量泵通入微通道反应器后，经过预冷，混合，硝化反应后处理得到2‑乙基‑5‑硝基苯胺产品。本发明具有操作简单安全，高效连续化生产产品，除此之外，本发明方法的环境污染明显降低。

Description

一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成的技术领域，具体涉及一种在高通量连续流的微通道反应器中，利用硝酸硝化2-乙基苯胺的浓酸合成2-乙基-5-硝基苯胺的工艺。
背景技术
2-乙基-5-硝基苯胺是专利药帕唑帕尼的重要中间体，帕唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。
目前该中间体的主要生产方法有硝酸钾法，混酸法，及催化硝化法。
硝酸钾法：采用浓硫酸作为溶剂，保持低温的条件下缓慢加入硝酸钾固体，使之生成硝酸，从而使原料发生硝化，生成目标产物。该方法特点是加入大量固体，生成大量固体，在后处理阶段需要除去，造成浪费，且加料过程中物料较难控制。
混酸法(见下式)：在一定浓度的硝酸中添加硫酸、醋酸、磷酸、醋酐等组合成混酸体系将2-乙基苯胺转化为2-乙基-5-硝基苯胺。因为混酸硝化硝化能力强，反应速度快，生产能力高的优点，硝化产生的废酸可以回收利用，且硝酸用量接近理论量。硝化反应可以平稳进行。浓硫酸可以溶解多数的有机物能是硝化反应易于进行，这是因为增加了有机物与硝酸的相互接触面积。因此，尽管对设备腐蚀严重和污染环境问题等，依然在工业上仍然是使用最广的工艺。
催化剂硝化法：目前，芳烃硝化工业的生产主要是利用硝酸或硝酸-硫酸的混酸来硝化芳烃。这种硝化体系中大量的有机化合物的废酸废水，对设备腐蚀性极强，污染环境，而且区域选择性不高。国外的研究者为改善硝化反应的选择性，正着手将无机固体物应用于芳烃硝化的领域。目前国内研究工作者已经尝试了多种多样的催化剂硝化，例如金属氧化物催化剂、离子液体催化剂沸石分子筛催化剂、粘土类催化剂、杂多酸催化剂、金属盐催化剂等。
迄今为止，尚未见以微通道连续流的方式进行2-乙基苯胺转化为2-乙基-5-硝基苯胺的方法的研究。
发明内容
本发明目的是提供一种在高通量微通道连续流反应器中进行2-乙基苯胺硝化为2-乙基-5-硝基苯胺，与现有的工艺相比较，该工艺具有反应条件精确控制，减少有机废液的排放，连续安全的方式生产，改善和避免硝化过程中物料的强腐蚀性，硝化反应本身放热巨大，其生产放大过程中安全放热较难控制等因素，且在极短的时间内转化率高，2-乙基-5-硝基苯胺选择性高。
本发明中采用微通道反应器合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法是按照下述步骤进行的：
步骤(1)以2-乙基苯胺的酸溶液和混酸作为反应物料，所述混酸是硝酸和硫酸配置的，利用计量泵将反应物料通入微通道反应器中各直通道模块中进行预冷，设定温度由外部换热器进行控制，换热介质为导热油，通过流量控制2-乙基苯胺浓酸溶液与硝酸的摩尔比，经由各自计量泵同步进入增强传质型模块内进行混合反应，混合反应的温度同样由外部换热器进行控制；
步骤(2)继续通过一系列增强传质型微通道模块以及直流型微通道模块，反应过程完成后，产物从反应器的出口流出；
步骤(3)然后进入后处理过程，将微通道反应器出口得到的2-乙基-5-硝基苯胺反应液，在搅拌下加入冰的氢氧化钠水溶液中，过滤，滤饼经冰水洗涤，乙醇洗涤2次后，得到湿品2-乙基-5-硝基苯胺。
步骤(1)中2-乙基苯胺的酸溶液是将2-乙基苯胺溶于酸中配成2-乙基苯胺的质量浓度为10％～20％的溶液；其中，酸是98％(质量)浓硫酸，或者乙酸，或者乙酸，或者是由98％(质量)浓硫酸与乙酸混合而成的混酸溶液，混酸溶液中乙酸质量浓度为30％～70％；优选的：2-乙基苯胺的质量浓度为12％～15％。
步骤(1)中2-乙基苯胺和硝酸的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)；优选为 1:1～1:1.1。
步骤(1)中硝酸质量浓度为15％～65％；优选为30～35％。
步骤(1)中控制2-乙基苯胺溶液流速为20mL/min～35mL/min，控制混酸流速为4mL/min～10mL/min。
步骤(2)中在微通道反应器内反应停留时间为20s～30s，优选为20s～30s，反应温度为-55℃～5℃。
所述微通道反应可以连续24小时进行投料反应。
本发明进行2-乙基苯胺溶液硝化的增强传质型微通道反应器系统包括2-乙基苯胺溶液预冷、混合反应、硝化过程三部分，因此需要原料预冷模块、混合模块和一定数量的反应模块，具体数量由反应停留时间决定。
本发明的湿品2-乙基-5-硝基苯胺的总收率为85％～90％。
本发明采用连续流的微通道反应器，反应时间从传统的数小时缩短到几十秒，显著提高了反应效率。
本发明方法的原料在微通道中混合极佳，温度精确控制，反应过程中，硝酸/浓硫酸的用量可以大大减少，减少了废酸的产生，且产物的选择性明显提高。
本发明中使用的微通道反应器材质为特种玻璃，计量泵的材质为聚四氟乙烯和钛，耐腐蚀性优良，避免了在常规反应器中腐蚀设备严重的问题。
本发明在微通道反应器中，从进料、预冷、混合以及反应过程全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置和转移中出现的泄露，环保安全，生产效率高。
具体实施方式
实施例1：本实施例所用装置为高通量微通道反应器，混合反应模块数根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。本实施例的合成方法是按照下述步骤进行的：
步骤(1)配置原料：配置好2-乙基苯胺的浓硫酸溶液质量浓度为17％；混酸中硝酸质量浓度为17％，其中，浓硫酸的质量浓度为98％，所述混酸是36％(质量) 浓硝酸和98％(质量)浓硫酸配置的，
设定各计量泵的流量控制2-乙基苯胺：硝酸摩尔比＝1:1.05，控制2-乙基苯胺的浓硫酸溶液流速：23mL/min，控制混酸流速：5.2mL/min，将2-乙基苯胺的浓硫酸溶液打入第一块微通道模块预冷模块中，控制好温度为0℃；2-乙基苯胺的浓硫酸溶液和混酸分别用计量泵打入微混合器第二块心形混合模块内进行混合；
步骤(2)混合好的原料再进入下组心形模块中进行反应，反应停留时间为 20s，反应温度为0℃，反应产物以高分散相连续流状态流出反应器；
步骤(3)直接边搅拌边低温0-10℃保存的氢氧化钠溶液，过滤，滤饼经冰水洗涤2次后，称重得到亮黄色固体2-乙基-5-硝基苯胺产品，总收率85～90％。
实施例2：本实施例所用装置为高通量微通道反应器，混合反应模块数根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。本实施例的合成方法是按照下述步骤进行的：
步骤(1)配置原料：配置好2-乙基苯胺的浓硫酸溶液质量浓度为17％；混酸中硝酸质量浓度为25％，其中，浓硫酸的质量浓度为98％，所述混酸是68％(质量)浓硝酸和98％(质量)浓硫酸配置的，
设定各计量泵的流量控制改变2-乙基苯胺：硝酸摩尔比＝1:1.05，控制2-乙基苯胺的浓硫酸溶液流速：26mL/min，控制混酸流速：6mL/min，将2-乙基苯胺的浓硫酸溶液打入第一块微通道模块预冷模块中，控制好温度为10℃；2-乙基苯胺的浓硫酸溶液和混酸分别用计量泵打入微混合器第二块心形混合模块内进行混合，
步骤(2)混合好的原料再进入下组心形模块中进行反应，反应停留时间为 20s，反应温度为10℃，反应产物以高分散相连续流状态流出反应器；
步骤(3)直接边搅拌边低温保存的氢氧化钠溶液，过滤，滤饼经冰水洗涤2次后，称重得到亮黄色固体2-乙基-5-硝基苯胺产品，总收率85～90％。

Claims (10)

1.一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法，其特征在于所述合成方法是按照下述步骤进行的：
步骤(1)以2-乙基苯胺的酸溶液和混酸作为反应物料，所述混酸是硝酸和硫酸配置的，利用计量泵将反应物料通入微通道反应器中各直通道模块中进行预冷，设定温度由外部换热器进行控制，换热介质为导热油，通过流量控制2-乙基苯胺浓酸溶液与硝酸的摩尔比，经由各自计量泵同步进入增强传质型模块内进行混合反应，混合反应的温度同样由外部换热器进行控制；
步骤(2)继续通过一系列增强传质型微通道模块以及直流型微通道模块，反应过程完成后，产物从反应器的出口流出；
步骤(3)然后进入后处理过程，将微通道反应器出口得到的2-乙基-5-硝基苯胺反应液，在搅拌下加入冰的氢氧化钠水溶液中，过滤，滤饼经冰水洗涤，乙醇洗涤2次后，得到湿品2-乙基-5-硝基苯胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中2-乙基苯胺的酸溶液是将2-乙基苯胺溶于酸中配成2-乙基苯胺的质量浓度为10％～20％的溶液；其中，酸是98％(质量)浓硫酸，或者乙酸，或者是由98％(质量)浓硫酸与乙酸混合而成的混酸溶液，混酸溶液中乙酸质量浓度为30％～70％。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于2-乙基苯胺的质量浓度为12％～15％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1:1.1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中控制2-乙基苯胺溶液流速：20mL/min～35mL/min，控制硝酸流速：4mL/min～10mL/min。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中混酸中硝酸的质量浓度为15％～65％。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中混酸中硝酸的质量浓度为30％～35％。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中反应过程在微通道反应器内反应停留时间为20s～40s，反应温度为-5～5℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述微通道反应为连续24小时进行投料反应。
CN201811603837.XA 2018-12-26 2018-12-26 一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法 Pending CN109678727A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811603837.XA CN109678727A (zh) 2018-12-26 2018-12-26 一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811603837.XA CN109678727A (zh) 2018-12-26 2018-12-26 一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109678727A true CN109678727A (zh) 2019-04-26

Family

ID=66189790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811603837.XA Pending CN109678727A (zh) 2018-12-26 2018-12-26 一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109678727A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003012A (zh) * 2019-05-05 2019-07-12 山东豪迈化工技术有限公司 一种硝化有机物的制备方法及制备得到的硝化有机物
CN112608239A (zh) * 2020-12-17 2021-04-06 深圳市华先医药科技有限公司 一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法
CN113121360A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 青岛海湾精细化工有限公司 一种大红色基g的制备方法
CN113248424A (zh) * 2021-05-08 2021-08-13 甘肃安卓幸制药有限公司 一种2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶的新型微通道制备工艺

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5622952A (en) * 1992-06-22 1997-04-22 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Glycine receptor antagonists and the use thereof
EP2058307A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-13 Cellzome Ag Methods for the identification of JAK kinase interacting molecules and for the purification of JAK kinases
CN102432471A (zh) * 2011-11-07 2012-05-02 常州大学 一种利用微通道反应器进行氯苯硝基反应的方法
CN103373989A (zh) * 2012-04-28 2013-10-30 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
CN104478728A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 常州大学 一种微通道反应合成1,5-二硝基萘和1,8-二硝基萘的方法
CN104478730A (zh) * 2014-12-31 2015-04-01 浙江永太科技股份有限公司 一种利用微通道反应器合成2,4-二氯硝基苯的方法
CN105111109A (zh) * 2015-09-17 2015-12-02 杭州海虹精细化工有限公司 一种微通道反应器制备硝基脲的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5622952A (en) * 1992-06-22 1997-04-22 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Glycine receptor antagonists and the use thereof
EP2058307A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-13 Cellzome Ag Methods for the identification of JAK kinase interacting molecules and for the purification of JAK kinases
US20110039718A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-17 Cellzome Ag Methods for identification of jak kinase interacting molecules and for the purification of jak kinases
CN102432471A (zh) * 2011-11-07 2012-05-02 常州大学 一种利用微通道反应器进行氯苯硝基反应的方法
CN103373989A (zh) * 2012-04-28 2013-10-30 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
CN104478728A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 常州大学 一种微通道反应合成1,5-二硝基萘和1,8-二硝基萘的方法
CN104478730A (zh) * 2014-12-31 2015-04-01 浙江永太科技股份有限公司 一种利用微通道反应器合成2,4-二氯硝基苯的方法
CN105111109A (zh) * 2015-09-17 2015-12-02 杭州海虹精细化工有限公司 一种微通道反应器制备硝基脲的方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003012A (zh) * 2019-05-05 2019-07-12 山东豪迈化工技术有限公司 一种硝化有机物的制备方法及制备得到的硝化有机物
CN113121360A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 青岛海湾精细化工有限公司 一种大红色基g的制备方法
CN112608239A (zh) * 2020-12-17 2021-04-06 深圳市华先医药科技有限公司 一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法
CN113248424A (zh) * 2021-05-08 2021-08-13 甘肃安卓幸制药有限公司 一种2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶的新型微通道制备工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109678727A (zh) 一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法
CN102964278B (zh) 连续催化加氢还原制备clt酸的方法
CN106565500A (zh) 一种微通道反应器合成2,5‑二氯苯胺的方法
CN107739313B (zh) 一种多温区连续流微通道反应器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法
CN104478729A (zh) 连续流微通道反应合成1,5-二硝基萘和1,8-二硝基萘的方法
CN109810074B (zh) 一种连续合成2-巯基苯并噻唑的反应装置
CN113429295B (zh) 基于固定床微反应器连续催化加氢制备间苯二胺的方法
CN107973720A (zh) 一种微通道反应器合成3,4-二氯苯胺的方法
CN105111109B (zh) 一种微通道反应器制备硝基脲的方法
CN111362876A (zh) 一种2-甲基-5-硝基咪唑的连续合成方法
CN113402395A (zh) 一种基于固定床微反应器连续高效合成间苯二胺的方法
CN110218139A (zh) 一种采用微通道连续流反应器制备联苯衍生物的方法
CN106800512A (zh) 一种3,5‑二硝基邻甲基苯甲酸的制备方法及制备装置
CN109384725A (zh) 一种微通道重氮反应合成3-甲基-6-硝基-1h-吲唑的方法
CN110117216A (zh) 一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的连续流制备方法
CN106397358A (zh) 一种微通道反应器合成3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺的方法
CN109251146A (zh) 一种1-硝基萘的连续生产工艺及其生产系统
CN113121424A (zh) 连续化反应制备哌嗪吡啶化合物
CN106748796B (zh) 制备1,5-二氟-2,4-二硝基苯的方法
CN106495977B (zh) 一种利用微通道反应器制备派瑞林单体化合物的方法
CN107344921B (zh) 一种颜料红177的中间体das的制备方法
CN110950904B (zh) 一种n-正丁基硫代磷酰三胺连续化制备方法及制备装置
CN107129446A (zh) 一种2‑丙烯酰胺基‑2‑甲基丙磺酸合成过程中降低硫酸根离子的工艺
CN104310504B (zh) 一种印染废水中有机污染物的处理方法
CN113527128A (zh) 一种连续合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190426