CN103373989A - 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法 - Google Patents

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CN103373989A CN2012101310044A CN201210131004A CN103373989A CN 103373989 A CN103373989 A CN 103373989A CN 2012101310044 A CN2012101310044 A CN 2012101310044A CN 201210131004 A CN201210131004 A CN 201210131004A CN 103373989 A CN103373989 A CN 103373989A
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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的盐酸帕唑帕尼的中间体(2，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺)的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III和2，4-二氯嘧啶进行亲核取代反应，即可，其中，反应温度为0～160℃。本发明的制备方法原料价廉易得，操作方便，产物收率高，适于工业化大规模生产。

Description

盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
技术领域
本发明具体的涉及盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法。
背景技术
盐酸帕唑帕尼，即化学名为5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是第二代多靶点酪氨酸酶抑制剂。由英国GlaxoSmithKline公司研发，2009年10月获美国FDA批准上市，临床用于治疗晚期肾癌。2，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺为制备盐酸帕唑帕尼的关键中间体，其与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐即可得盐酸帕唑帕尼。
专利WO02059110、WO03106416、WO2007064752、WO2009062658描述了由式II制备如式I所示的化合物，该方法可用下面的路线说明：
Figure BSA00000709642200011
在第二步反应中，文献和专利中公开的方法是用碘甲烷作为N甲基化试剂，在大量生产中，碘甲烷具有一定的危险性和较低的可操作性，而且还使用了价格昂贵的碳酸铯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法。本发明的制备方法原料价廉易得，操作方便，产物收率高，适于工业化大规模生产。
本发明提供了一种如式I所示的盐酸帕唑帕尼的中间体(2，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺)的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III和2，4-二氯嘧啶进行亲核取代反应，即可，其中，反应温度为0～160℃；
Figure BSA00000709642200021
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：
所述的有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)和乙腈中的一种或多种，更佳的为乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，或者甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。有机溶剂的用量无特别限制，其与化合物III的体积质量比较佳的为5～50ml/g。
所述的碱较佳的为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇钾和钠氢中的一种或多种，更佳的为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。所述的碱与化合物III的摩尔比较佳的为0.1∶1～10∶1，更佳的为1∶1~4∶1。
所述的2，4-二氯嘧啶与化合物III的摩尔比较佳的为1∶1～10∶1，更佳的为1∶1～6∶1。
所述的反应温度较佳的为50～100℃。所述的式III和2，4-二氯嘧啶的反应时间可以检测反应完全为止，可为1～30h，更佳的为2～20h。
本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：
步骤(1)：质子性溶剂中，在碱金属的作用下，将化合物II和多聚甲醛进行氨基的甲基化反应，即可；
步骤(2)：将步骤(1)得到的物质和还原剂进行还原反应，即可；
Figure BSA00000709642200031
步骤(1)中，较佳的，将碱金属全溶于质子性溶剂后，加入化合物II，再加入多聚甲醛进行缩合反应，即可。
步骤(1)中，所述的质子性溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，更佳的为甲醇和/或乙醇。质子性溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为5～50ml/g。所述的碱金属较佳的为钠、钾和镁中的一种或者多种。碱金属与化合物II的摩尔比较佳的为1∶1～20∶1，更佳的为1∶1～6∶1。所述的多聚甲醛可以多聚甲醛的质子性溶剂的悬浊液形式参与反应，该质子性溶剂的定义同前所述，但在使用时，具体种类可与前述的质子性溶剂的具体种类不同。多聚甲醛与化合物II的摩尔比较佳的为1∶1～10∶1，更佳的为1∶1～4∶1。所述的甲基化反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为20～50℃。所述的甲基化反应的时间可以检测反应完成为止，一般为0～10h，较佳的为3～8h。
步骤(2)中，所述的还原剂较佳的为硼氢化钠、四氢锂铝、甲酸铵、甲酸和氢气中的一种或者多种，更佳的为硼氢化钠和/或四氢锂铝。所述的还原剂与化合物II的摩尔比较佳的为0.1∶1～10∶1，更佳的为1∶1～4∶1。还原反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为50～100℃。所述的还原反应的时间可以检测反应完全为止，一般为0～10h，较佳的为1～5h。
本发明中，制备化合物I的反应路线较佳的如下所示：
Figure BSA00000709642200041
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的如式III所示的化合物为首次发现并合成的抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼的中间体。
(2)本发明涉及的2，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺的制备方法可以避免碘甲烷、或者毒性较大的硫酸二甲酯，以及其他一些价昂的甲基化试剂，提高了工艺的安全性和可操作性。
(3)本发明的制备方法原料价廉易得、操作方便，产物收率高，适合于工业上大规模生产，为盐酸帕唑帕尼的合成提供了一条新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
参考实施例化合物II的制备
2-乙基-5-硝基苯胺(2)
2-乙基苯胺(24.2g，0.2mol)加至浓硫酸(100ml)中。冷却至0℃以下，缓慢滴加发烟硝酸(18.6g，0.3mol)，滴毕室温搅拌30min。反应液冲入冰水(1000ml)中，缓慢加入50％的氢氧化钠溶液调pH至8左右。过滤，滤饼用石油醚重结晶，得黄色针状固体2(26.6g，80.1％)，mp60-61℃(文献[6]：收率60％，61-62℃)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(t，3H)，2.56(q，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0、2.0Hz，1H)。MS(m/z)：189(M+Na)。
3-甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)
室温下将亚硝酸叔丁酯(25ml，0.15mol)的冰醋酸(100ml)溶液滴至2(25g，0.15mol)的冰乙酸(500ml)溶液中。滴毕继续搅拌反应1h。反应结束后将反应液浓缩至干，所得固体溶于乙酸乙酯(250ml)中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(125ml×3)、饱和食盐水(50ml)洗涤，减压蒸除溶剂，得黄色固体3(25.5g，95.7％)mp182.3-182.6℃(文献[4]：收率98％，180.9-181.4℃)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.64(s，3H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8、1.6Hz，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，10.22(s，1H)。MS(m/z)：176(M-H)。
2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(4)
3(17.7g，0.1mol)悬浮于200ml甲苯中，在室温下滴加硫酸二甲酯(16.4g，0.13mol)。滴毕加热至回流反应4h。将反应液冷却至室温后，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8左右。过滤，滤饼用甲苯(10ml×2)洗涤，干燥得黄色固体4(15.3g，80.1％)。mp182-183℃(文献[4]：183.6-185.4℃)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.67(s，3H)，4.17(s，3H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝9.2、2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(m/z)：192(M+H)。
2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺(5)
4(15.3，0.08mol)悬浮于150ml甲醇中，加入10％的Pd/C(1.53g)，常压搅拌下通氢气，于50℃反应2小时，过滤，滤渣用甲醇(10ml×2)洗，滤液浓缩至干，得浅棕色固体(12.3g，95.5％)。mp148-150℃(文献：149-150℃)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.49(s，3H)，3.72(br s，2H)，3.97(s，3H)，6.52(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：184(M+Na)
实施例1N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钠(3.6g，0.156mol)分批加入甲醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的甲醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.5g，82.8％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例2N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钠(7.2g，0.313mol)分批加入甲醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的甲醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.6g，84.6％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例3N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钾(6.1g，0.156mol)分批加入甲醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的甲醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.4g，81.0％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例4N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钾(12.2g，0.313mol)分批加入甲醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的甲醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.5g，82.8％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例5N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钠(3.6g，0.156mol)分批加入乙醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的乙醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.4g，81.0％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例6N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钠(7.2g，0.313mol)分批加入乙醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的甲醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.4g，81.0％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例7N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钾(6.1g，0.156mol)分批加入乙醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的乙醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.2g，77.3％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例8N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钾(7.2g，0.313mol)分批加入乙醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的甲醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入硼氢化钠(3.6g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.4g，81.0％)，HPLC：99％。mp 147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例9N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钠(3.6g，0.156mol)分批加入甲醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的乙醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入四氢锂铝(3.5g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.2g，77.3％)，HPLC：99％。mp 147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例10N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钠(3.6g，0.156mol)分批加入乙醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的乙醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入四氢锂铝(3.5g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.1g，75.4％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例11N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钾(6.1g，0.156mol)分批加入甲醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的乙醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入四氢锂铝(3.5g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.2g，77.3％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例12N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(式III)
钾(6.1g，0.156mol)分批加入乙醇(50ml)中，加热回流搅拌至全溶后加入式II(5g，0.031mol)，继续搅拌10min后，趁热倒入多聚甲醛(2.8g，0.093mol)的乙醇(50ml)悬浮液中。室温搅拌6小时后，分批加入四氢锂铝(3.5g，0.093mol)，加热至回流3小时。反应毕冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分离有机层后，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯(35ml)重结晶，得类白色固体(4.1g，75.4％)，HPLC：99％。mp147-159℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.89(s，3H)，3.75(s，1H)，3.99(s，3H)，6.47(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(m/z)：176(M+H)。
实施例132，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸氢钠(7.2g，0.086mol)加至THF(20ml)和无水乙醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(12.8g，0.086mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.7g，81.6％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。
实施例142，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸氢钠(9.8g，0.117mol)加至THF(20ml)和无水乙醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(25.6g，0.172mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.7g，81.6％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。
实施例152，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸氢钠(7.2g，0.086mol)加至THF(20ml)和无水甲醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(12.8g，0.086mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.3g，76.7％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。
实施例162，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸氢钠(9.8g，0.117mol)加至THF(20ml)和无水甲醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(25.6g，0.172mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.3g，76.7％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。
实施例172，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸钠(9.1g，0.086mol)加至THF(20ml)和无水乙醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(12.8g，0.086mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.6g，80.4％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。
实施例182，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸钠(12.4g，0.117mol)加至THF(20ml)和无水甲醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(25.6g，0.172mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.6g，80.4％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。
实施例192，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸氢钠(7.2g，0.086mol)加至THF(20ml)和无水甲醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(12.8g，0.086mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.2g，75.5％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。
实施例202，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(式I)
式III(5g，0.029mol)和碳酸钠(12.4g，0.117mol)加至THF(20ml)和无水乙醇(80ml)的混合液中。室温下加入2，4-二氯嘧啶(25.6g，0.172mol)，加热至回流20h。反应毕冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇(20ml×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干后加入异丙醚(60ml)和甲苯(30ml)的混合溶剂，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体7(6.2g，75.5％)，HPLC：99％。
mp173-175℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，3.43(s，3H)，4.06(s，3H)，6.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz、0.8Hz 1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(m/z)：288(M+H)。

Claims (12)

1.一种如式I所示的盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III和2，4-二氯嘧啶进行亲核取代反应，即可，其中，反应温度为0～160℃；
Figure FSA00000709642100011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF、DMSO和乙腈中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，或者甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇钾和钠氢中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱与化合物III的摩尔比为0.1∶1～10∶1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的碱与化合物III的摩尔比为1∶1～4∶1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的2，4-二氯嘧啶与化合物III的摩尔比为1∶1～10∶1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的2，4-二氯嘧啶与化合物III的摩尔比为1∶1～6∶1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为50～100℃。
10.如权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下列方法制得：
步骤(1)：质子性溶剂中，在碱金属的作用下，将化合物II和多聚甲醛进行氨基的甲基化反应，即可；
步骤(2)：将步骤(1)得到的物质和还原剂进行还原反应，即可；
Figure FSA00000709642100021
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将碱金属全溶于质子性溶剂后，加入化合物II，再加入多聚甲醛进行缩合反应，即可。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；所述的碱金属为钠、钾和镁中的一种或者多种；碱金属与化合物II的摩尔比为1∶1～20∶1；所述的多聚甲醛以多聚甲醛的质子性溶剂的悬浊液形式参与反应；多聚甲醛与化合物II的摩尔比为1∶1～10∶1；所述的甲基化反应的温度为0～100℃；
和/或，步骤(2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、四氢锂铝、甲酸铵、甲酸和氢气中的一种或者多种；所述的还原剂与化合物II的摩尔比为0.1∶1～10∶1；还原反应的温度为0～100℃。
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