CN103739550A - 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103739550A
CN103739550A CN201410001633.4A CN201410001633A CN103739550A CN 103739550 A CN103739550 A CN 103739550A CN 201410001633 A CN201410001633 A CN 201410001633A CN 103739550 A CN103739550 A CN 103739550A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indazole
base
dimethyl
urea
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410001633.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103739550B (zh
Inventor
杨照
王志祥
方正
郭凯
韦萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201410001633.4A priority Critical patent/CN103739550B/zh
Publication of CN103739550A publication Critical patent/CN103739550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103739550B publication Critical patent/CN103739550B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种由下述通式（Ⅰ）表示的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其溶剂化合物，Ar为取代或未取代苯基或芳杂基。本发明还公开了上述化合物的制备方法和应用。本发明化合物能调节酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生，特别是对于肿瘤具有显著的疗效。

Description

2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及具有抗肿瘤活性的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物及其制备方法与应用。 
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、缬氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。这种磷酸化可干扰蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节各种细胞过程（包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活）及血管生长中起关键作用。这些过程与肿瘤、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎等疾病的发生相关，尤其对实体肿瘤的生长而言是必需的。 
21世纪以来，科学家们陆续发现了很多能够抑制蛋白激酶活性的小分子结构对细胞异常增生及血管生长有关的疾病，尤其是癌症。其中含有吲唑结构和芳香脲结构被证明是药效团，目前已有多种成功的范例，表现出对多种蛋白激酶有抑制作用，具有抗肿瘤生长与抗血管生成双重活性，表现出对多种肿瘤尤其是实体肿瘤疗效。 
其中，帕唑帕尼（Pazopanib）盐酸盐于2009年10月获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，该药是由葛兰素史克研发的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对VEGF-2、C-kit和PDGFR等均有抑制作用，具有理想的口服生物利用度和较好的药代动力学性质，毒副作用小，具有抗血管生成和抑制肿瘤生长双重作用。主要用于晚期肾细胞癌患者的治疗，同时对非小细胞癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用。 
小分子蛋白激酶抑制剂的开发尚处于起步阶段，人们渴望得到对靶标激酶具有高亲和力并对与细胞异常增殖及血管生长相关的疾病有良好治疗作用的新药。 
发明内容
本发明主要参照帕唑帕尼基本结构，结合构效关系报道，保留药效团2,3-二甲基-2H-吲唑基本母核，采用生物电子等排原理，设计在6位上引入芳香脲基团，以期得到具有抗肿瘤等药理活性的潜在药物。 
本发明所要解决的技术问题是提供一种能够抑制某些蛋白激酶从而产生抗肿瘤活性的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物。 
本发明还要解决的技术问题是提供上述化合物的制备方法。 
本发明最后要解决的技术问题是提供上述化合物的应用。 
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 
一种由下述通式（Ⅰ）表示的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其溶剂化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000021
其中，R为H或甲基；Ar为取代或未取代的苯基或芳杂基； 
所述的芳杂基为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、喹啉-4-基、吲唑-6-基、异噁唑-3-基、吡咯-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、咪唑-4-基或吲哚-5-基；所述的芳杂基优选为哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基或喹啉-4-基。 
所述的取代的苯基、芳杂基为以卤素、羟基、硝基、氰基、芳香氧基、氨基、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基、氨磺酰基或甲胺酰基取代的苯基、芳杂基；所述的取代的苯基、芳杂基优选为以卤素、氰基、芳香氧基或氨基取代的苯基、芳杂基。 
所述的卤素为氟、氯或溴。所述的卤素优选为溴。 
优选的，本发明的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物（Ⅰ）结构式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000022
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000031
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000041
本发明定义的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物（Ⅰ）除了上述30种结构式表述的化合物外，还可举出如下化合物： 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-苯基脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-羟基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-甲基-4-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-甲基-4-氰基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-硝基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-丁基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-乙氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-甲基-4-氯-6-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-3-硝基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2,4-二氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-胺磺酰苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-硝基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-乙基-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-乙基-4-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-硝基-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-硝基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-三氟甲基-4-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-氟-4-甲基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-三氟甲基-4-甲基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-甲基-5-三氟甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-溴-5-三氟甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2,3-二氯-5-硝基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-6-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-甲基-5-三氟甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-溴-5-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2,3-二氯-5-氰基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-苯基脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(4-羟基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-甲基-4-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-甲基-4-氰基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-4-硝基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(4-丁基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-乙氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-甲基-4-氯-6-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-3-硝基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2,4-二氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-4-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(4-胺磺酰苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-硝基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-乙基-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-乙基-4-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-硝基-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-硝基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-三氟甲基-4-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-氟-4-甲基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-三氟甲基-4-甲基-5-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-4-甲基-5-三氟甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-4-溴-5-三氟甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2,3-二氯-5-硝基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-6-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-4-甲基-5-三氟甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯-4-溴-5-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2,3-二氯-5-氰基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(4-三氟甲基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(4-甲氧基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(4-氟苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-乙基-5-硝基苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-三氟甲基-4-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-甲基-6-氯苯基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-[(2-甲胺酰基吡啶-4-基)氧基苯基]脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基]脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基-4-甲基苯基}脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基-4-甲基苯基}脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-[3-三氟甲基-5-(4-甲基吡唑-1-基)]脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]氨基-4-甲基苯基}脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-[4-(2-甲基-6-氯苯氨酰基)噻唑-2-基]脲； 
(E)-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-{[3-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(噻唑-2-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(噻唑-4-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(吡啶-2-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(吡咯-3-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(呋喃-3-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(噻吩-3-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(咪唑-4-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(苯并噻唑-5-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(吲哚-5-基)脲； 
N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(吲哚-2-酮-5-基)脲。 
本发明定义的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类（Ⅰ）还可以是其盐的形式，作为其盐的例子可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机盐的盐；醋酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐，其中优选的是制药学上可允许的盐。 
本发明定义的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类（Ⅰ）还可以是其溶剂化合物，即所述化合物（Ⅰ）与溶剂分子组合形成固态或液态的复合物的那些溶剂化合物。水合物是一种特殊形式的溶剂化合物，其是与水复合而成。 
上述2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类（Ⅰ）的制备方法，主要为将2,3-二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物（Ⅱ）与芳香胺（Ⅲ）在羰基二咪唑（CDI）活化下反应得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000071
R与Ar的定义与前述相同。 
其中，2,3-二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物（Ⅱ）和芳香胺（Ⅲ）的摩尔用量比为1：1；羰基二咪唑（CDI）的摩尔用量是Ⅱ或Ⅲ的1～1.05倍。反应时间2～8h，反应温度20～40℃。 
本发明制备工艺具体反应式如下： 
上述2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 
现代医学研究表明，癌症的病因与细胞的异常增殖或血管生成相关【血管生成与靶向治疗[J].医学分子生物学杂志,2006,3(5):323-330.】，由于本发明化合物可选择性抑制蛋白激酶，通过体外生物活性检测，该类化合物对细胞的异常增殖具有抑制作用，因此在临床上具有潜在的抗肿瘤活性。 
有益效果：本发明的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其溶剂化合物能调节酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生，对于肿瘤具有显著的疗效。 
具体实施方式
现在将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明，仅仅是示例性的说明，对所举例化合物的物理数据与这些化合物所指定的结构一致。但所举实例并不限制本发明的范围。 
本发明中使用的测定仪器和试剂： 
质谱用美国AGILENT1100LC/MS质谱仪， 
核磁用瑞士BRUKER-300或500型核磁共振仪， 
熔点用天津大学精密仪器厂YRT-3熔点测定仪。 
试剂均为分析纯或化学纯。 
实施例1：2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺 
（A）2-乙基-5-硝基苯胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000091
2-乙基苯胺（12.1g,0.1mol）溶于浓硫酸（50mL）中，冷却至0-5℃，慢慢滴加发烟硝酸（9.3g,0.15mol），滴毕，保温搅拌30min。反应液倒入冰水（500mL）中，冷却下缓慢加入固体氢氧化钠调节至pH7-8，析出固体。过滤，滤饼干燥后用环己烷重结晶，得黄色结晶12.5g，产率75.3%，m.p.60.8-61.8℃。ESI-MS m/z:167.4[M+H]+。 
（B）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000092
室温下将亚硝酸叔丁酯（12.5ml,0.075mol）的冰乙酸（50ml）溶液滴至2-1（12.5g,0.075mol）的冰醋酸（375mL）溶液中。继续搅拌反应30min。反应液浓缩至干，所得橙色固体溶于乙酸乙酯（150mL）中，饱和碳酸氢钠水溶液（125mL×3）洗涤，干燥，过滤，浓缩得黄色固体13.0g，产率98%，m.p.180.9-181.4℃。ESI-MS m/z:178.2[M+H]+;1HNMR(CDCl3):δ=2.66(s,3H,Pyrazole-CH3),7.79(d,J=5.0Hz,1H,Ar-H),8.02(d,J=5.0Hz,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),10.51(s,1H,NH)。 
（C）2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000093
钠（3.2g,0.14mol）分批加至回流的异丙醇（140ml）中，搅拌至全溶，加入2-2（13.0g,0.073mol），加毕继续回流3h。滴加碘甲烷（30.0g,0.21mol）的异丙醇（45ml）溶液，回流5h。冷却，静置过夜。过滤得淡黄色固体12.0g，产率87.6%，m.p.183.6-185.4℃。ESI-MS m/z:192.2[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ=2.67(s,3H,Pyrazole-CH3),4.19(s,3H,Pyrazole-NCH3),7.66(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),7.83-7.87(m,1H,Ar-H),8.61(s,1H,Ar-H)。 
（D）2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000101
氯化亚锡（44.8g,0.24mol）的浓盐酸（89ml）溶液0℃下滴加到2-3（12.0g,0.06mol）的乙醇（120ml）溶液中。滴毕，移去冰浴，室温搅拌反应30min。过滤，得2-4盐酸盐与锡盐的混合物（25.1g）。粗品溶于水（150ml）中，加饱和碳酸氢钠水溶液（150ml）。乙酸乙酯（200ml×2）萃取，合并有机相，加入浓盐酸（20ml），室温搅拌30min。分取水相，减压蒸干，得黄色固体11.2g，产率94.1%，mp＞250℃。ESI-MS m/z:162.2[M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ=2.62(s,3H,Pyrazole-CH3),4.05(s,3H,Pyrazole-NCH3),6.96-7.32(m,1H,Ar-H),7.20(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),10.21(br s,3H,NH3 +)。按上述游离方法，乙酸乙酯提取可以得到2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺。 
实施例2：N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000102
甲醇钠（1.8g,33.3mmol）的无水甲醇（60mL）溶液中，一次性加入实施例1所得的2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺（1.6g,10mmol），室温搅拌下加入多聚甲醛（0.6g,20mmol），回流反应2h，继续室温搅拌2h，降低温度至0℃，10℃以下，于混合液中分批加入NaBH4（0.76g,20mmol），40℃反应3h，冷却至室温继续搅拌过夜，浓缩除去甲醇，乙酸乙酯提取水层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品油状物。硅胶柱分离（二氯甲烷:甲醇=20:1），得白色固体0.65g，产率37.1%。MSI-MS m/z:175.2[M+H]+。 1H NMR(CDCl3):δ=2.30(s,3H,NHCH 3),2.65(s,3H,Pyrazole-CH3),4.01(s,3H,Pyrazole-NCH3),5.76(br,1H,NHCH3),6.65-6.70(m,1H,Ar-H),7.11(s,1H,Ar-H),7.71-7.15(m,1H,Ar-H)。 
实施例3：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-氨磺酰基-4-甲基苯基)脲（I-1） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000103
2-甲基-5-氨基苯磺酰胺（1.86g,10mmol）的干燥二氯甲烷（20mL）溶液中，加入 CDI（1.62g,10mmol），氮气保护下室温反应3h，慢慢滴加实施例1所得的2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺（1.61g,10mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液，室温反应3h。冷却至10℃，抽滤，二氯甲烷洗涤（10mL×2），乙醇重结晶得灰白色固体1.86g，产率49.8%。ESI-MS m/z:374.2[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.50(s,3H,PhCH3),2.69(s,3H,indazole-CH3),4.03(s,3H,indazole-NCH3),7.53-7.66(m,3H,Ar-H),8.01-8.09(m,2H,Ar-H),8.20-8.23(m,1H,Ar-H),8.60(s,2H,NH2),8.87(s,1H,NHCONH),8.95(s,1H,NHCONH)。 
实施例4：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-三氟甲基苯基)脲（I-2） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000111
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与对三氟甲基苯胺在CDI存在下反应得白色固体粉末，产率61.4%。ESI-MS m/z:349.2[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.73(s,3H,indazole-CH3),4.05(s,3H,indazole-NCH3),7.59-7.67(m,3H,Ar-H),7.70-7.73(m,2H,Ar-H),7.93-7.96(m,1H,Ar-H),8.01-8.05(m,1H,Ar-H),8.78(s,1H, NHCONH),9.15(s,1H,NHCONH)。 
实施例5：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-甲氧基苯基)脲（I-3） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000112
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与对甲氧基苯胺在CDI存在下反应得白色固体粉末，产率73.1%。ESI-MS m/z:311.2[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.73(s,3H,indazole-CH3),3.80(s,3H,OCH3),4.01(s,3H,indazole-NCH3),6.98-7.02(m,2H,Ar-H),7.49-7.66(m,3H,Ar-H),7.87-7.90(m,1H,Ar-H),8.02-8.06(m,1H,Ar-H),8.46(s,1H,NHCONH),8.78(s,1H,NHCONH)。 
实施例6：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-氟苯基)脲（I-4） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000113
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与对氟苯胺在CDI存在下反应得白色固体粉末，产率56.1%。ESI-MS m/z:299.2[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.72(s,3H,indazole-CH3),4.03(s,3H,indazole-NCH3),7.23-7.26(m,2H,Ar-H),7.59-7.67(m,3H,Ar-H),7.76-7.80(m,1H,Ar-H),8.10-8.14(m,1H,Ar-H),8.59(s,1H,NHCONH),8.99(s,1H,NHCONH)。 
实施例7：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-乙基-5-硝基苯基)脲（I-5） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000121
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与2-乙基-5-硝基苯胺在CDI存在下反应得类白色固体粉末，产率39.2%。ESI-MS m/z:354.3[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=1.24(t,3H,J=7.5Hz,CH2 CH 3)，2.76(q,2H,J=7.5Hz,CH 2CH3)，2.78(s,3H,indazole-CH3),4.05(s,3H,indazole-NCH3),7.45-7.47(m,1H,Ar-H),7.61-7.68(m,2H,Ar-H),7.93-7.96(m,2H,Ar-H),8.10-8.13(m,1H,Ar-H),8.63(s,1H,NHCONH),9.21(s,1H,NHCONH)。 
实施例8：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-三氟甲基-4-氯苯基)脲（I-6） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000122
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与3-三氟甲基-4-氯苯胺在CDI存在下反应得类白色固体粉末，产率56.7%。ESI-MS m/z:383.2[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.77(s,3H,indazole-CH3),4.08(s,3H,indazole-NCH3),7.58-7.63(m,1H,Ar-H),7.80-7.83(m,1H,Ar-H),7.95-8.13(m,4H,Ar-H),8.66(s,1H,NHCONH),8.98(s,1H,NHCONH)。 
实施例9：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-甲基-6-氯苯基)脲（I-7） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000123
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与2-甲基-6-氯苯胺在CDI存在下反应得类白色固体粉末，产率23.5%。ESI-MS m/z:329.1[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.34(s,3H,ArCH3),2.76(s,3H,indazole-CH3),4.01(s,3H,indazole-NCH3),7.12-7.15(m,1H,Ar-H),7.23-7.29(m,2H,Ar-H),7.57-7.66(m,2H,Ar-H),7.76-7.79(m,1H,Ar-H),8.59(s,1H,NHCONH),9.06(s,1H,NHCONH)。 
实施例10：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[(2-甲胺酰基吡啶-4-基)氧基苯基]脲（I-8） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000131
（A）4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000132
合成可参照文献Org Process Res Dev,2002,6(6):777-781：将2-吡啶羧酸经氯化亚砜酰氯化后得4-氯吡啶-2-酰氯盐酸盐，与甲胺水溶液反应得酰胺，再与对氨基苯酚在强碱条件下反应得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000133
（B）N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[(2-甲胺酰基吡啶-4-基)氧基苯基]脲（I-8） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶在CDI存在下反应得类白色固体粉末，产率65.8%。ESI-MS m/z:431.3[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.70(s,3H,indazole-CH3),2.81(d,J=4.8Hz,3H,NHCH 3),3.98(s,3H,indazole-NCH3),6.39-6.42(m,1H,Ar-H),6.86-6.95(m,1H,Ar-H),7.53-7.62(m,3H,Ar-H),7.95-8.12(m,4H,Ar-H),8.60-8.63(m,1H,Ar-H),8.75(d,J=4.8Hz,1H,NHCH3),8.77(s,1H,NHCONH),8.90(s,1H,NHCONH)。 
实施例11：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基]脲（I-9） 
（A）4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000141
合成方法可参照文献Bioorg Med Chem,2010,18:5738-5748：将对硝基溴苄与N-甲基哌嗪进行取代反应后，再经氯化亚锡还原得到。 
（B）N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基]脲（I-9） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺在CDI存在下反应得黄色固体粉末，产率53.1%。ESI-MS m/z:393.3[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.29(s,3H,piperzine-CH3),2.36-2.71(m,8H,piperazine-H),2.76(s,3H,indazole-CH3),3.43(s,2H,PhCH2N),4.04(s,3H,indazole-NCH3),7.19-7.29(m,2H,Ar-H),7.59-7.68(m,3H,Ar-H),7.91-7.95(m,1H,Ar-H),8.11-8.13(m,1H,Ar-H),8.63(s,1H,NHCONH),8.98(s,1H,NHCONH)。 
实施例12：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基-4-甲基苯基}脲（I-10） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000143
（A）4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基]苯胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000144
合成方法可参照文献J Med Chem,2005,48(1):249-255：将2-甲基-5-硝基苯胺与氨基氰加成得胍的硝酸盐，再与(E)-3-二甲胺基-1-(吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯进行环合得嘧啶胺化合物，最后将硝基还原得到。 
（B）N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基-4-甲基苯基}脲（I-10） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基]苯胺在CDI存在下反应得黄绿色固体粉末，产率44.8%。ESI-MS m/z:465.3[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.19(s,3H,PhCH3),2.70(s,3H,indazole-CH3),4.01(s,3H,indazole-NCH3),6.76-6.85(m,3H,Ar-H),7.20-7.23(m,1H,Ar-H),7.53-7.58(m,2H,Ar-H),7.96-8.01(m,2H,Ar-H),8.55-8.57(m,2H,Ar-H),8.60(s,1H,PhNH),8.75-8.78(m,1H,Ar-H),8.80(s,1H,NHCONH),9.03(s,1H,NHCONH),9.29-6.31(m,1H,Py-H)。 
实施例13：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基-4-甲基苯基}脲（I-11） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000152
（A）4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]苯胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000153
合成可参照专利CN101417995：将(E)-3-二甲胺基-1-(吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯与硫脲环合成2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)嘧啶，甲硫基经氧化得砜，再与N-BOC-3-羟基-4-甲基苯胺反应后再脱BOC保护基得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000161
（B）N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基-4-甲基苯基}脲（I-11） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]苯胺在CDI存在下反应得黄绿色固体粉末，产率40.9%。ESI-MS m/z:466.3[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.21(s,3H,PhCH3),2.70(s,3H,indazole-CH3),4.01(s,3H,indazole-NCH3),6.93-6.97(m,2H,Ar-H),7.12-7.23(m,2H,Ar-H),7.50-7.67(m,3H,Ar-H),7.92-8.01(m,2H,Ar-H),8.42-8.44(m,1H,Ar-H),8.75-8.78(m,1H,Ar-H),8.74(s,1H,NHCONH),9.08(s,1H,NHCONH),9.28(m,1H,Py-H)。 
实施例14：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[3-三氟甲基-5-(4-甲基吡唑-1-基)]脲（I-12） 
（A）3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000163
合成方法可参照专利WO2006135640：以3-硝基-5-三氟甲基氟苯和4-甲基咪唑反应后，经氯化亚锡还原硝基得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000164
（B）N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[3-三氟甲基-5-(4-甲基吡唑-1-基)]脲（I-12） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5- 三氟甲基苯胺在CDI存在下反应得类白色固体粉末，产率35.5%。ESI-MS m/z:429.3[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.30(s,3H,imidazole-CH3),2.78(s,3H,indazole-CH3),4.09(s,3H,indazole-NCH3),7.15(d,J=5.0Hz,1H,Ar-H),7.59-7.66(m,2H,Ar-H),7.82-7.99(m,5H,Ar-H),8.76(s,1H,NHCONH),9.20(s,1H,NHCONH)。 
实施例15：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]氨基-4-甲基苯基}脲（I-13） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000171
（A）6-甲基-N-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]-1,3-苯二胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000172
合成方法可参考专利WO2008098949：以2-甲基-5-硝基苯胺为原料，经硫氰酸铵和乙酰氯反应得到硫脲化合物，与2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮盐酸盐在碱性条件下环合得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺，最后还原得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000173
（B）N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]氨基-4-甲基苯基}脲（I-13） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与6-甲基-N-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]-1,3-苯二胺在CDI存在下反应得黄绿色固体粉末，产率61.3%。ESI-MS m/z:470.3[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.36(s,3H,PhCH3),2.72(s,3H,indazole-CH3),3.98(s,3H,indazole-NCH3),6.68(dd,J1=7.5Hz,J2=2.0Hz,1H,Ar-H),6.91-6.98(m,1H,Ar-H),7.48(s,1H,thiazole-H),7.53-7.57(m,2H,Ar-H),8.01-8.09(m,2H,Ar-H),8.43(dd,J1=4.5Hz,J2=1.5Hz1H,Ar-H),8.44-8.49(m,1H,Ar-H),8.76(s,1H,NHCONH),8.93(d,J=1.5Hz,1H,Ar-H),8.96(s,1H,NHCONH),9.54(s,1H,NH)。 
实施例16：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]脲（I-14） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000181
（A）4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000182
合成方法可参照文献J Med Chem,2006,49(7):2186-2192：将2-乙酰基-4,5-二甲氧基苯胺与甲酸乙酯发生环合反应得喹啉酮，三氯氧膦氯代得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，继而在强碱条件下与对氨基苯酚反应得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000183
（B）N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]脲（I-14） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺在CDI存在下反应得白色固体粉末，产率43.2%。ESI-MS m/z:484.4[M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ=2.71(s,3H,indazole-CH3),4.02(s,3H,indazole-NCH3),4.09(s,3H,OCH3),4.12(s,3H,OCH3),6.64(d,J=6.3Hz,1H,Ar-H),6.85(d,J=8.7Hz,2H,Ar-H),7.23(d,J=8.7Hz,2H,Ar-H),7.29-7.34(m,1H,Ar-H),7.51-7.60(m,2H,Ar-H),7.93-8.01(m,2H,Ar-H),8.45(d,J=6.3Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,NHCONH),8.89(s,1H,NHCONH)。 
实施例17：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[4-(2-甲基-6-氯苯氨酰基)噻唑-2-基]脲（I-15） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000184
（A）2-氨基-N-(2-甲基-6-氯苯基)噻唑-5-酰胺 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000191
合成方法可参照文献专利WO2005077945：以乙烯基乙醚为起始原料，与草酰氯反应后，加热减压蒸馏得酰氯，酰氯与2-氯-6-甲基苯胺反应得酰胺，再与NBS及硫脲反应环合得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000192
（B）N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-[4-(2-甲基-6-氯苯氨酰基)噻唑-2-基]脲（I-15） 
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与2-氨基-N-(2-甲基-6-氯苯基)噻唑-5-酰胺在CDI存在下反应得白色固体粉末，产率33.4%。ESI-MS m/z:455.1[M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ=2.20(s,3H,CH3),2.75(s,3H,indazole-CH3),4.03(s,3H,indazole-NCH3),6.95-6.98(m,1H,Ar-H),7.23-7.26(m,1H,Ar-H),7.50-7.59(m,2H,Ar-H),8.06-8.16(m,2H,Ar-H),8.23(s,1H,thiozole-H),8.97(s,1H,NHCONH),9.35(s,1H,NHCONH),9.66(s,1H,CONHPh)。 
实施例18：(E)-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{[3-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}脲（I-16） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000193
（A）(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺 
合成方法可参照专利WO2006048745：2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，经环合、碘代、与DHP（3,4-二氢吡喃）保护吲唑1位N、Heck偶联、还原得到。 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000201
（B）(E)-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{[3-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基}脲 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000202
参照实施例3的合成方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺在CDI存在下反应得灰色固体，产率45.8%，。ESI-MS m/z:508.4[M+H]+。 
（C）(E)-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{[3-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}脲 
(E)-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-{[3-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基}脲（5.6g,0.011mol)和对甲苯磺酸一水合物（9.9g,0.052mol）中加入甲醇（5mL）、水（5mL）的混合溶剂，回流5h。减压蒸除溶剂，加入甲醇（35mL）回流1h，冷却至室温，加入水（20mL），浓缩蒸干。加入甲醇（35mL）回流1h，加入水（20mL），室温搅拌1h，抽滤，滤饼依次用少量冷甲醇及冷乙酸乙酯洗涤，滤饼中加入乙酸乙酯（20mL），于65℃搅拌1h，继而0℃下搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯洗涤。滤饼中加入乙酸乙酯（25mL），0℃滴加5%碳酸氢钠溶液（45mL），室温下搅拌16h。抽滤，滤饼依次用乙酸乙酯、水、乙酸乙酯洗涤，烘干。所得灰白色固体中加入无水乙酸（30mL）和甲醇（60mL）的混合溶剂，于68℃搅拌1h，抽滤，滤液中加入对二甲苯（55mL），浓缩，所得固体加入对二甲苯（55mL），于68℃搅拌1h，浓缩蒸干，如此反复三次。所得固体中继续加入对二甲苯（55mL），于68℃搅拌1h，冷却至50℃，抽 滤，正庚烷洗涤得类白色固体，产率69.5%。ESI-MS m/z:424.2[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.75(s,3H,indazole-CH3),4.03(s,3H,indazole-NCH3),6.88-6.96(m,1H,Ar-H),7.21-7.99(m,10H,Ar-H&CH=CH),8.32(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),8.61-8.63(m,1H,Ar-H),8.84(s,1H,NHCONH),9.02(s,1H,NHCONH),13.2(br,indazol-NH)。 
实施例19～30： 
I-17～I-28参照实施例3方法，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与相应芳香胺反应制得。质谱与核磁与结构相符。 
实施例31：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(3-氨磺酰基-4-甲基苯基)脲（I-29） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000211
参照实施例3的合成方法，将实施例2所得的N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺与2-甲基-5-胺基苯磺酰胺在CDI存在下反应得类白色固体粉末，产率43.8%。ESI-MS m/z:388.2[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ=2.52(s,3H,PhCH3),2.64(s,3H,indazole-CH3),3.59(s,3H,PhNCH3),3.95(s,3H,indazole-NCH3),7.50-7.64(m,3H,Ar-H),7.94-7.97(m,2H,Ar-H),8.17-8.21(m,1H,Ar-H),8.60(s,2H,NH2),9.05(s,1H,CONH)。 
实施例32：N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基-N’-(2-氯吡啶-3-基)脲（I-30） 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000212
参照实施例3的合成方法，将实施例2所得的N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺与2-氯-3-氨基吡啶在CDI存在下反应得类白色固体粉末，产率39.6%。ESI-MS m/z:330.1[M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ=2.72(s,3H,indazole-CH3),3.64(s,3H,PhNCH3),3.88(s,3H,indazole-NCH3),7.55-7.62(m,2H,Ar-H),7.70-7.72(m,1H,Ar-H),7.88-7.92(m,1H,Ar-H),8.07-8.20(m,2H,Ar-H),8.95(s,1H,CONH)。 
实施例33：体外抗癌细胞活性的测定。 
采用四氮唑盐（MTT）还原法，以Pazopanib为阳性对照，测试它们对肾癌760-O、肝癌HepG2、肺癌A549、乳腺癌MDA-MB-435、前列腺癌PC3和结肠癌HT29共6种肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性。具体实验步骤参照专著Mordern Experimental Methods in Pharmacology[M].Beijing:Peking Union Medical College and Beijing Medical University Press,1998:818。实验结果（表1）显示：该类衍生物中，I-1～I-30为优选结构，表现较好的潜在抗肿瘤活性。 
表1优选2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物的体外抗癌活性数据IC50(μmol.L-1) 
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000221
Figure DEST_PATH_GDA0000469313360000231

Claims (7)

1.一种由下述通式（Ⅰ）表示的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其溶剂化合物：
Figure FDA0000452212450000011
其中，R为H或甲基；Ar为取代或未取代的苯基或芳杂基；
所述的芳杂基为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、喹啉-4-基、吲唑-6-基、异噁唑-3-基、吡咯-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、咪唑-4-基或吲哚-5-基；
所述的取代的苯基、芳杂基为以卤素、羟基、硝基、氰基、芳香氧基、氨基、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基、氨磺酰基或甲胺酰基取代的苯基、芳杂基；
所述的卤素为氟、氯或溴。
2.根据权利要求1所述的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物，其特征在于，R为H或甲基；Ar为取代或未取代的苯基或芳杂基；
所述的芳杂基为哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基或喹啉-4-基；
所述的取代的苯基、芳杂基为以卤素、氰基、芳香氧基或氨基取代的苯基、芳杂基；
所述的卤素为溴。
3.根据权利要求1所述的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物，其特征在于，其化学结构式为下述结构式中的任意一种：
Figure FDA0000452212450000012
Figure FDA0000452212450000021
4.权利要求1所述的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，将2,3-二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物（Ⅱ）与芳香胺（Ⅲ）在羰基二咪唑活化下反应得到。
Figure FDA0000452212450000032
其中，R为H或甲基；Ar为取代或未取代的苯基或芳杂基；
所述的芳杂基为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、喹啉-4-基、吲唑-6-基、异噁唑-3-基、吡咯-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、咪唑-4-基或吲哚-5-基；
所述的取代的苯基、芳杂基为以卤素、羟基、硝基、氰基、芳香氧基、氨基、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基、氨磺酰基或甲胺酰基取代的苯基、芳杂基；
所述的卤素为氟、氯或溴。
5.根据权利要求4所述的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，2,3-二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物（Ⅱ）和芳香胺（Ⅲ）的摩尔用量比为1：1；羰基二咪唑的摩尔用量是2,3-二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物（Ⅱ）的1～1.05倍。
6.根据权利要求4所述的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为2～8h，反应温度为20～40℃。
7.权利要求1所述的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201410001633.4A 2014-01-02 2014-01-02 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用 Expired - Fee Related CN103739550B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410001633.4A CN103739550B (zh) 2014-01-02 2014-01-02 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410001633.4A CN103739550B (zh) 2014-01-02 2014-01-02 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103739550A true CN103739550A (zh) 2014-04-23
CN103739550B CN103739550B (zh) 2016-06-01

Family

ID=50496638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410001633.4A Expired - Fee Related CN103739550B (zh) 2014-01-02 2014-01-02 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103739550B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017516778A (ja) * 2014-05-28 2017-06-22 ノバルティス アーゲー 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
CN108299304A (zh) * 2018-03-01 2018-07-20 中国药科大学 一种制备2,3-二甲基-2h-吲唑-6-胺盐酸盐的方法
WO2020010155A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN114380748A (zh) * 2021-12-22 2022-04-22 南京杰运医药科技有限公司 一种2,3-二甲基-6氨基-2h-吲唑盐酸盐的合成方法
CN114634421A (zh) * 2022-02-24 2022-06-17 济宁晟泰药业有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
CN115850258A (zh) * 2022-12-27 2023-03-28 东北林业大学 一种马赛替尼的合成方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078403A2 (fr) * 2002-03-11 2003-09-25 Aventis Pharma S.A. Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase
CN1549813A (zh) * 2000-12-21 2004-11-24 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
CN101052634A (zh) * 2004-11-03 2007-10-10 拜耳先灵医药股份有限公司 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
CN101663279A (zh) * 2007-01-19 2010-03-03 阿迪生物科学公司 Mek抑制剂
CN101686970A (zh) * 2007-06-28 2010-03-31 拜耳先灵医药股份有限公司 邻氨基苯甲酰胺吡啶脲及苯甲酰胺衍生物的协同组合
US20110039718A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-17 Cellzome Ag Methods for identification of jak kinase interacting molecules and for the purification of jak kinases
CN102264701A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
US20120130069A1 (en) * 2008-12-05 2012-05-24 Tae Bo Sim Novel indazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as protein kinase inhibitors for proliferative diseases treatment, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient
WO2012152763A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
CN103373989A (zh) * 2012-04-28 2013-10-30 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1549813A (zh) * 2000-12-21 2004-11-24 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
WO2003078403A2 (fr) * 2002-03-11 2003-09-25 Aventis Pharma S.A. Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase
CN101052634A (zh) * 2004-11-03 2007-10-10 拜耳先灵医药股份有限公司 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
CN101663279A (zh) * 2007-01-19 2010-03-03 阿迪生物科学公司 Mek抑制剂
CN101686970A (zh) * 2007-06-28 2010-03-31 拜耳先灵医药股份有限公司 邻氨基苯甲酰胺吡啶脲及苯甲酰胺衍生物的协同组合
US20110039718A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-17 Cellzome Ag Methods for identification of jak kinase interacting molecules and for the purification of jak kinases
US20120130069A1 (en) * 2008-12-05 2012-05-24 Tae Bo Sim Novel indazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as protein kinase inhibitors for proliferative diseases treatment, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient
CN102264701A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
WO2012152763A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
CN103373989A (zh) * 2012-04-28 2013-10-30 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUSTIN DIETRICH,等: "The design, synthesis, and evaluation of 8 hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors: A structural analysis of the binding interactions of Gleevec,Nexavar, and BIRB-796", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
刘兴赋,等: "2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑的合成研究", 《贵阳医学院学报》 *
方正,等: "3-芳香Shiff碱-5-氟吲哚-2 酮衍生物的设计、合成与活性研究", 《药学学报》 *
茆勇军,等: "血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展", 《中国新药杂志》 *
陈燕,等: "盐酸帕唑帕尼的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017516778A (ja) * 2014-05-28 2017-06-22 ノバルティス アーゲー 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
CN108299304A (zh) * 2018-03-01 2018-07-20 中国药科大学 一种制备2,3-二甲基-2h-吲唑-6-胺盐酸盐的方法
WO2020010155A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN112823151A (zh) * 2018-07-03 2021-05-18 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
CN114380748A (zh) * 2021-12-22 2022-04-22 南京杰运医药科技有限公司 一种2,3-二甲基-6氨基-2h-吲唑盐酸盐的合成方法
CN114380748B (zh) * 2021-12-22 2024-04-26 南京杰运医药科技有限公司 一种2,3-二甲基-6氨基-2h-吲唑盐酸盐的合成方法
CN114634421A (zh) * 2022-02-24 2022-06-17 济宁晟泰药业有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
CN115850258A (zh) * 2022-12-27 2023-03-28 东北林业大学 一种马赛替尼的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103739550B (zh) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sayed et al. Design, synthesis, molecular docking, in silico ADMET profile and anticancer evaluations of sulfonamide endowed with hydrazone-coupled derivatives as VEGFR-2 inhibitors
JP5557872B2 (ja) 慢性骨髄増殖疾患および他の増殖性疾患の治療のために有用なキナーゼ阻害剤
JP6087954B2 (ja) キノリン類およびシンノリン類化合物、およびその使用
CN103739550B (zh) 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
Qi et al. Identification of novel N1-(2-aryl-1, 3-thiazolidin-4-one)-N3-aryl ureas showing potent multi-tyrosine kinase inhibitory activities
CN106316965B (zh) 喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
KR102214225B1 (ko) 5원 헤테로시클릭 아미드계 wnt 경로 억제제
AU2018226922B2 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof
CN102295640B (zh) 3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用
CN104803925A (zh) 一类以 fgfr 为靶点的 2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2020211563A1 (zh) 吲唑类化合物及其制备方法和应用
CN107383014A (zh) 一种1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN101503402B (zh) 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途
JP7086272B2 (ja) イソインドリン－１－オン誘導体、同じものを調製する方法、およびがんを予防するまたは処置するための有効な構成要素として同じものを含む医薬組成物
Bandi et al. Synthesis of novel pyrido [2, 3-d] pyrimidine-thiazolidine-1, 2, 3-triazoles: Potent EGFR targeting anticancer agents
CN109734674A (zh) 苯胺类wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途
CN115894381A (zh) 一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN103121991A (zh) 一种芳基羧酸类伊马替尼衍生物及其制备和用途
CN110437220B (zh) 三氮唑类化合物及其应用
CN106008458A (zh) 偶氮苯类化合物及其制备方法
CN102127067A (zh) 2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN114539162B (zh) 含取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US9682941B2 (en) Substituted biphenyl analogues as dual inhibitors of aromatase and sulfatase
KR100524701B1 (ko) 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체
CN116924983A (zh) 一种新型杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160601

Termination date: 20220102