CN101686970A - 邻氨基苯甲酰胺吡啶脲及苯甲酰胺衍生物的协同组合 - Google Patents

邻氨基苯甲酰胺吡啶脲及苯甲酰胺衍生物的协同组合 Download PDF

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Abstract

本发明描述了包含选自通式I的一组血管生成抑制剂中的至少一种化合物作为化合物A和选自通式II的的一组组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)中的至少一种化合物作为化合物B的药物组合，以及它们用于治疗由持续性血管生成引起的不同疾病中的应用。

Description

邻氨基苯甲酰胺吡啶脲及苯甲酰胺衍生物的协同组合
技术领域
本发明涉及协同药物组合，及所述组合用于治疗由持续性血管生成引起的疾病中的应用。
本发明的协同组合包括血管生成抑制剂和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
背景技术
持续性血管生成可能是不同疾病例如牛皮癣，关节炎如风湿性关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼，肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化、肾小球系膜(mesangial)细胞增殖性疾病和动脉硬化的根源，或者可以使这些疾病变得恶化。
VEGF受体的直接或间接的抑制可用于治疗所述疾病和其他VEGF-诱导的病理性血管生成和血管渗透性症状(vascular permeable conditions)例如肿瘤血管生成。例如已知肿瘤生长可以被可溶性受体和抗VEGF抗体所抑制。
持续性血管生成可以由VEGF通过其受体诱导。为此，需要使VEGF与所述受体结合，并实现酪氨酸的磷酸化。
令人信服的数据表明血管生成和肿瘤相关的新生血管形成是肿瘤生长、侵入和转移过程中的主要步骤。血管生成涉及多个步骤和途径，取决于正负调节因子之间的局部平衡以及所述肿瘤、其血管及周围的细胞外组织基质之间的相互作用。保持在休眠状态的肿瘤中通过细胞凋亡率平衡细胞增殖率，如果该肿瘤尚未获得血管生成表型，则其不可能生长到超过几毫米的大小。
VEGF-A是内皮细胞特异性促分裂原，其被认为在肿瘤生长中的显而易见的血管生成过程具有关键作用。已经显示其由缺氧的(hypoxic)细胞和生殖器官细胞在氧分压或激素的调节下分泌。VEGF对血管内皮有多种作用，包括促进内皮细胞活性、有丝分裂发生、趋化性和血管渗透性的能力。尽管其它受体如神经毡蛋白(neuropilin)-1和-2也可以结合VEGF-A，但其主要通过两种酪氨酸激酶受体——VEGFR-1(flt-1)和VEGFR-2(flk-1/KDR)——介导其活性。由于在正常血管中内皮细胞的细胞分裂是非常罕见的事件，并且那些细胞与在没有VEGF的情况下使它们保持稳定的周细胞和平滑肌细胞一起处于稳定化的环境中，因此对VEGF-诱导的血管生成信号的抑制将选择性地靶向肿瘤相关血管。因此，通过抑制VEGF-介导的作用进行抗血管生成治疗预期是安全的，且在癌症患者中具有良好的耐受性。VEGF-A也是血管渗透性的潜在诱导剂(另一个名字：血管渗透因子，VPF)，且还可以在与恶性疾病相关的腹水形成和水肿中起关键作用。已经描述了与VEGFR-2和VEGFR-3相结合的两种VEGF-类似物——VEGF-C和VEGF-D。在后的受体似乎是淋巴管生成的原因，并可能在淋巴结转移中发挥作用。
VEGF信号抑制剂不会直接抑制肿瘤细胞生长。其将通过抑制肿瘤血管生成而影响肿瘤生长。需要持续的长期使用以发挥其功效。因此所需化合物不应引起危及患者生活质量的主要副作用。
VEGF信号抑制剂意图用于持续的长期治疗。很显然，如果所述VEGF信号抑制剂是特异性的，其具有比常规的细胞毒类抗肿瘤剂更好的耐受性。
VEGF信号抑制剂会影响可能施加治疗中断和指证指示的重要生理过程(伤口愈合、月经周期、怀孕、胎儿发育)。目前，这些问题似乎没有危及患者的治疗。这是由于大多数患者已经超过生育年龄的事实。可以通过其它途径如FGF信号转导(FGF signaling)调节小伤口的愈合。从动物实验和对患者的治疗已知，对造血干细胞和其它表达VEGFR的干细胞的潜在作用不能实现血细胞组成的变化。在肾小球及一个靠近脉络丛的细胞层中发生的VEGFR不能与激酶阻断剂上的可识别功能缺陷反应。
特别地，本发明涉及癌症、黑素瘤和肿瘤的治疗。
WO 2006/048251中记载了表现血管生成抑制活性的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲衍生物。这些如通式1所示化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，均可作为本发明的协同组合中的化合物A)，并通过引用并入本文
Figure G200880022183XD00031
其中
X为CH或N，优选CH；
W为氢或氟，优选氢；
A、E和Q相互独立地为CH或N，其中所述环中最多仅含两个氮原子；优选A、E、和Q均为CH；
R1为芳基或杂芳基，其可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不为下列任何一个：
优选杂芳基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不为下列任何一个：
Figure G200880022183XD00033
更优选杂芳基，其在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不为下列任何一个：
Figure G200880022183XD00041
更优选R1为
Figure G200880022183XD00042
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，且R10为氢或卤素；优选R9为氢，且R10为氢或卤素，优选氟；更特别优选R9和R10均为氢；
更特别优选R1为
Figure G200880022183XD00043
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代；更特别优选R9为氢；
R2和R3相互独立地为任选地被-OR5取代的C1-C12-烷基；优选任选地被-OR5取代的C1-C2烷基；更优选未取代的C1-C2烷基；更特别优选均为-CH3；
R4为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；优选C1-C12-烷基；更特别优选-CH3；
R5为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；优选-CH3或氢；更特别优选氢；
R6为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8；优选C1-C12-烷基或-NR7R8；更特别优选-CH3；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5或6元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子如氮、氧或硫，也可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代；优选R7和R8相互独立地为氢、COR6、-SO2R6、C1-C12-烷基；更优选氢或C1-C12-烷基；更特别优选氢或-CH3。
本文所用的术语“烷基”在每种情况下都被定义为取代或未取代的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
本文所用的术语“烷氧基”在每种情况下都被定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基或十二烷氧基。
本文所用的术语“环烷基”被定义为单环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基、环辛基、环壬基、或环癸基，也可被定义为二环或三环，例如金刚烷基。所述环烷基也可以包含一个或多个杂原子如氧、硫和/或氮，由此形成杂环烷基环。
本文所用的术语“卤素”在每种情况下都被定义为氟、氯、溴或碘，对于式(I-A)的化合物优选为氟。
本文所用的术语“卤代-C1-C6-烷基”被定义为C1-C6烷基，其中一些氢原子或全部氢原子被卤素原子代替，优选被氟原子代替。优选CF3基团。
本文所用的术语“烯基”在每种情况下都被定义为包含2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链烯基。例如可以提及下列基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。
本文所用的术语“芳基”在每种情况下都被定义为具有6-12个碳原子，例如环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基(azulenyl)、联苯基、芴基(fluorenyl)、蒽基等，优选苯基。
本文所用的在全文中(例如在“C1-C12-烷基”和“C1-C12-烷氧基”的定义中)使用的术语“C1-C12”被理解为是指具有1至12个有限碳原子数，即具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子，的烷基或烷氧基。应当进一步理解，所述术语“C1-C12”被解释为包括在其中的任何子区域，例如C1-C12、C2-C11、C3-C10、C4-C9、C5-C8、C6-C7、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10、C1-C11；优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选C1-C3。
类似地，本文所用的在全文中(例如在“C2-C6-烯基”的定义中)使用的术语“C2-C6”被理解为是指具有2至6个有限碳原子数，即具有2、3、4、5、或6个碳原子，的烯基基团。应当进一步理解，所述术语“C2-C6”被解释为包括在其中的任何子区域，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选C2-C3。
进一步地，本文所用的在全文中(例如在“卤代-C1-C6-烷基”的定义中)使用的术语“C1-C6”被理解为是指具有1至6个有限碳原子数，即具有1、2、3、4、5、或6个碳原子，的卤代烷基基团。应当进一步理解，所述术语“C1-C6”被解释为包括在其中的任何子区域，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选C1-C3。
本文所用的术语“杂芳基”在每种情况下都被定义为芳环体系，其在环中包含至少一个杂原子，它们可以相同或不同，并包括3-16个环原子，优选5或6个原子，更优选9或10个环原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫，所述杂芳基可以为单环、二环或三环，此外，所述杂芳基在每种情况下都可以为苯并稠合的(benzocondensed)。
优选地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基(indolizinyl)、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基(xanthenyl)或氧杂卓基(oxepinyl)等。更优选地，所述杂芳基选自吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基。
特别优选地，所述杂芳基为吲唑基。
理论上，当分析临床前试验的结果时，所有这些化合物在不同肿瘤指证中都显示出活性。然而，结果表明当这些化合物用于单一疗法时，对现有的肿瘤仅表现出较差的活性。这些结果证实了肿瘤学常识，即单一疗法仅在极少情况下能够满足患者的需要。已知的例外是例如Gleevec。所述化合物为用于CLL中的激酶抑制剂。通常，在肿瘤治疗中使用不同活性化合物的组合，例如使用5-氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂和Leukovorin的组合用于治疗结直肠癌。在许多情况下，这些组合也仅表现出有限的活性，这意味着它们延长生存的时间有限。另外，应当注意对于许多肿瘤疾病如黑素瘤，尚不存在经认可的化疗组合。因此，为了更好地治疗难以治疗的肿瘤，仍然急需适合的活性组合。
在通式1的R1位中的优选杂芳基为
Figure G200880022183XD00071
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，且R10为氢或卤素；优选R9为氢，且R10为氢或卤素，优选为氟；更特别优选R9和R10都为氢；
更特别优选R1为
Figure G200880022183XD00072
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代；更特别优选R9为氢；
所述芳基和杂芳基在每种情况下都可以在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代。
应当理解，所述芳基和杂芳基上的取代可以发生在该基团的任何一个碳原子和/或任何一个杂原子上。
优选地，所述芳基和杂芳基在一个或两个位置被取代。
如果包括酸基团，则有机或无机碱的生理学可相容的盐可作为适合的盐，例如易溶的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱、和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括碱性基团，则有机或无机酸的生理学可相容的盐是适合的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸等。
本发明的通式(I)所示化合物也包括可能的互变异构体形式，并包括E-异构体或Z-异构体，或者如果存在一个或多个立体中心，则包括外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体。因此，具有单个立体中心的分子可以是对映异构体的混合物(R，S)，或可以是单个(R)或(S)对映异构体。具有多于一个立体中心的分子可能是非对映异构体的混合物，或可能是单个非对映异构体，其中非对映异构体还可以以对映异构体的混合物或单个对映异构体的形式存在。
目前已经发现，血管生成抑制剂(化合物A)与HDAC抑制剂(化合物B)的组合会产生比这两类抑制剂的单独疗法更好的抗癌活性。
另一方面，由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化的组蛋白修饰通过改变染色质结构而在调节基因表达上起了重要作用。组蛋白乙酰化会导致电荷的中和及DNA从组蛋白中的分离。因此，转录激活的基因通常与高度乙酰化的位点相关。由于组蛋白修饰对基因转录的深刻作用，控制组蛋白修饰HAT和HDAC酶的活性具有改善细胞的细胞周期和致瘤性转化的可能性。，尽管功效有限，但在动物模型和初期临床试验中已经显示出一些具有脱乙酰酶抑制活性的化合物可以有效地抑制肿瘤生长，这可能是由于它们在体内的稳定性、低滞留或非特异性毒性。
此外，HDAC酶在调节缺氧诱导的血管生成中发挥作用。缺氧提高了HDAC的功能，并且通过抑制缺氧反应肿瘤抑制基因，HDAC密切参与到血管生成中。特异性HDAC抑制剂上调p53和von Hippel-Lindau的表达，并下调缺氧诱导的因子-1α和血管内皮生长因子(VEGF)。还显示HDAC抑制剂在体外或体内都能够抑制血管生成。
HDAC抑制剂目前的主要作用是作为潜在的抗癌疗法，这主要是由于有充分证据表明它们具有抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的性质。此外，还发现除了肿瘤细胞生长之外，HDAC还似乎是血管生成的关键调节剂，其将引起作为潜在抗癌药物开发HDAC抑制剂的进一步关注。
EP 0847992(US 6,174,905)中记载了表现出分化诱导作用的苯甲酰胺衍生物，其是用于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、皮肤病和寄生病的有效治疗剂或改进剂。具体而言，它们可以作为高效抗癌药，特别是针对恶性血液病和实体癌的高效抗癌药。
这些如通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，可作为本发明的协同组合中的化合物B)，
其中A为任选地被取代的苯基或任选地被取代的杂环基，其中所述苯基或杂环基的取代基为1至4个选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、具有1至4个碳的氨基烷基、具有1至4个碳的烷基氨基、具有1至4个碳的酰基、具有1至4个碳的酰基氨基、具有1至4个碳的烷基硫基、具有1至4个碳的全氟烷基、具有1至4个碳的全氟烷氧基、羧基、具有1至4个碳的烷氧基羰基、苯基和杂环基中的取代基；
X为键或具有下列结构的部分
Figure G200880022183XD00101
其中e为1至4的整数；g和m独立地为0至4的整数；R4为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基，或者式(3)所示的酰基
Figure G200880022183XD00102
其中R6为任选地被取代的具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的全氟烷基、苯基或杂环基；R5为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基；
n为0至4的整数，条件是当X为键时，n不为0。
Q为具有选自式(4)所示的那些结构的部分
其中R7和R8独立地为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、具有1至4个碳的氨基烷基、具有1至4个碳的烷基氨基、具有1至4个碳的酰基、具有1至4个碳的酰基氨基、具有1至4个碳的烷基硫基、具有1至4个碳的全氟烷基、具有1至4个碳的全氟烷氧基、羧基、或具有1至4个碳的烷氧基羰基；且
R3为羟基或氨基。
特别值得关注的是式II)所示的那些化合物，其中n为1至4的整数。
进一步优选其中Q选自式(5)所示的结构的那些化合物：
Figure G200880022183XD00111
其中R7和R8如上文所定义。
还进一步优选其中A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基的那些化合物。
还特别优选通式II)的那些化合物，其中n为1至4；Q选自式(5)所示的结构；A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X为直接的键，最优选地，其中R1和R2为氢原子，最优选地，其中R3为氨基。
还特别优选通式II)的那些化合物，其中n为1至4；其中Q选自式(5)所示的结构；A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X为式(6)所示的结构：
-(CH2)e-        (6)
其中e为1至4的整数；最优选地，其中n为1，且R1和R2为氢原子；最优选地，其中R3为氨基。
还特别优选通式II)的那些化合物，其中Q选自式(5)所示的结构；A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X选自式(7)所示的结构：
Figure G200880022183XD00112
其中e、g和R4如上文所定义；最优选地，其中n为1，且R1和R2为氢原子；最优选地，其中R3为氨基。
还特别优选通式II)的那些化合物，其中Q选自式(5)所示的结构；A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X选自式(8)所示的结构：
Figure G200880022183XD00121
其中g、m和R5如上文所定义；最优选地，其中n为1，且R1和R2为氢原子；最优选地，其中R3为氨基。
还特别优选通式(II)的那些化合物，其中n为0，并且更优选地，其中Q选自式(5)所示的结构，并且更优选地，其中A为任选地被取代的杂环，最优选地，其中A为任选地被取代的吡啶基，最优选地，其中R1和R2为氢原子，最优选地，其中R3为氨基。
在上式(II)中，n可以为0或1至4的整数。
上式(II)中的Q可以为式(5)中所示的任意结构。
Figure G200880022183XD00122
其中R7和R8如上文所定义。
上式(II)中的X可以为具有式(6)所示结构的部分；
-(CH2)e-        (6)
其中e如上文所定义。
上式(II)中的X也可以为具有式(7)所示任意结构的部分；
Figure G200880022183XD00123
其中e、g和R4如上文所定义。
上式(II)中的X也可以为具有式(8)所示任意结构的部分；
其中e、g和R5如上文所定义。
本文所用的“1至4个碳”是指每个单独的取代基的碳数；例如对于二烷基取代，其是指2至8个碳。
式(II)所示化合物中的杂环为包含1至4个氮、氧或硫原子的五元或六元单环杂环或为双环稠合杂环。所述单环杂环包括吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、哌啶、哌嗪、吡咯烷、奎宁环(quinuclidine)、四氢呋喃、吗啉、硫代吗啉等。所述双环稠合杂环包括喹啉；异喹啉；萘啶；稠环吡啶(fused pyridines)如呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、吡咯并吡啶、噁唑并吡啶、咪唑并吡啶和噻唑并吡啶；苯并呋喃；苯并噻吩；苯并咪唑等。
卤素可以为氟、氯、溴或碘。
具有1至4个碳的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
具有1至4个碳的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
具有1至4个碳的氨基烷基包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基丙基等。
具有1至4个碳的烷基氨基包括N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N，N-二异丙基氨基等。
具有1至4个碳的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
具有1至4个碳的酰基氨基包括乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等。
具有1至4个碳的烷基硫基包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基等。
具有1至4个碳的全氟烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
具有1至4个碳的全氟烷氧基包括三氟甲氧基、五氟乙氧基等。
具有1至4个碳的烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
任选地被取代的具有1至4个碳的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，以及具有1至4个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、苯基和杂环中的取代基的上述基团。
基本的环状结构包括包含碳和/或杂原子的具有4至7元的环状部分或者其稠合环。例如，其可以为环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧丙烷、四氢呋喃(oxolane)、噁烷、环氧己烷(oxepane)、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩(thiolane)、噻唑烷和噁唑烷环，其可以包含不饱和键、氢键受体和/或取代基。
在上述分析中可以使用其它可商购的程序包如CATALYST(MSI)、Cerius 2/QSAR+(MSI)和SYBYL/DISCO(Tripos)，并且本文中获得的距离信息不限于由具体计算程序所得到的。
用于立体构型定义的环的质心可以被定义为成环原子的X、Y和Z轴的平均值。当被计算的环结构为稠合多环时，整个稠合环或部分环的质心都可以被用于定义该空间的质心。
优选的通式II的化合物例如为下列化合物：
Figure G200880022183XD00141
和
Figure G200880022183XD00142
“构型形成的可能性”是指填充所述立体构型的构象异构体自能量上最稳定的结构为15kcal/mol以内，优选8kcal/mol以内。
可以通过Sybyl(M.Clark)或J.Comput.Chem.10，982(1989)的说明中记载的内容实施特定的计算。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐；以及与有机酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸的盐。
所述盐包括：
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺盐酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺氢溴酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺硫酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺磷酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺乙酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺乳酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺酒石酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺苹果酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺琥珀酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基基氨甲基]苯甲酰胺富马酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨甲基]苯甲酰胺马来酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺三氟乙酸盐、
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺对甲苯磺酸盐
和N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺甲磺酸盐。
当具有一个或多个不对称碳时，可以得到作为单独的立体异构体或立体异构体的混合物(包括外消旋体形式)的式(II)的化合物。本发明包括上述不同形式，其也可以用作活性成分。
代表性的式(II)的化合物B)具体地示于表1至4中，但本发明并非意图限于这些化合物。
表1
Figure G200880022183XD00161
表1-续
Figure G200880022183XD00171
表1-续
Figure G200880022183XD00181
表1-续
Figure G200880022183XD00191
表1-续
Figure G200880022183XD00201
表1-续
Figure G200880022183XD00211
表1-续
表1-续
Figure G200880022183XD00231
表1-续
Figure G200880022183XD00241
表1-续
Figure G200880022183XD00251
表1-续
Figure G200880022183XD00261
表1-续
Figure G200880022183XD00271
表1-续
Figure G200880022183XD00281
表1-续
Figure G200880022183XD00291
表1-续
表1-续
Figure G200880022183XD00311
表1-续
Figure G200880022183XD00321
表1-续
Figure G200880022183XD00331
表1-续
表1-续
表1-续
Figure G200880022183XD00361
表1-续
Figure G200880022183XD00371
表1-续
表1-续
Figure G200880022183XD00391
表2
表2-续
Figure G200880022183XD00401
表2-续
Figure G200880022183XD00411
表2-续
表3
表3-续
Figure G200880022183XD00431
表3-续
Figure G200880022183XD00441
表4
Figure G200880022183XD00451
表4-续
表4-续
Figure G200880022183XD00471
但是应当注意，这些实例不能将本发明的组合仅限于这些化合物B。
美国专利US 6,174,905中完全记载了上述化合物B的制备方法。
WO 2006/048251中所述的化合物(化合物A)和US 6,174,905中所述的化合物(化合物B)都通过引用并入本文。
在单独使用的情况下，WO2006/048251的化合物(化合物A)和US6,174,905的化合物(化合物B)对疾病，尤其是对肿瘤和黑素瘤仅表现出较差的作用。
然而，非常需要一种或多种在用于癌症或肿瘤或上述疾病时表现出明确作用的药物。因此，非常需要能够克服这些问题药物，例如分别是制剂或组合。
目前已经出人意料地发现包含以下化合物的组合将克服已知的单独的化合物的缺陷：
a)作为化合物A
选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐
Figure G200880022183XD00481
其中
X为CH或N；
W为氢或氟；
A、E和Q相互独立地为CH或N，其中所述环中最多仅含两个氮原子；
R1为芳基或杂芳基，其可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氢、卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代；
R2和R3相互独立地为任选地被-OR5取代的C1-C12-烷基；
R4为C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；
R5为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，也可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代；和
b)作为化合物B
选自通式II的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐
Figure G200880022183XD00491
其中A为任选地被取代的苯基或任选地被取代的杂环基，其中所述苯基或杂环基的取代基为1至4个选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、具有1至4个碳的氨基烷基、具有1至4个碳的烷基氨基、具有1至4个碳的酰基、具有1至4个碳的酰基氨基、具有1至4个碳的烷基硫基、具有1至4个碳的全氟烷基、具有1至4个碳的全氟烷氧基、羧基、具有1至4个碳的烷氧基羰基、苯基和杂环基中的取代基；
X为键或具有下列结构的部分
Figure G200880022183XD00501
其中e为1至4的整数；g和m独立地为0至4的整数；R4为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基，或者式(3)所示的酰基
Figure G200880022183XD00502
其中R6为任选地被取代的具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的全氟烷基、苯基或杂环基；R5为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基；
n为0至4的整数，条件是当X为键时，n不为0。
Q为具有选自那些式(4)所示结构的部分
Figure G200880022183XD00503
其中R7和R8独立地为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、具有1至4个碳的氨基烷基、具有1至4个碳的烷基氨基、具有1至4个碳的酰基、具有1至4个碳的酰基氨基、具有1至4个碳的烷基硫基、具有1至4个碳的全氟烷基、具有1至4个碳的全氟烷氧基、羧基、或具有1至4个碳的烷氧基羰基；
R3为羟基或氨基。
此外，目前已经出人意料地发现，与单独使用单独的化合物相比，包含至少一种血管生成抑制剂和至少一种HDAC抑制剂的本发明的组合表现出高得多的活性。
特别地，在肿瘤模型以及黑素瘤模型，特别是人黑素瘤模型中发现所述出人意料的高活性。
因此，本发明的作用组合使得以低得多的剂量使用药物成为可能，这导致对患者的较低剂量治疗。
特别优选那些包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A的组合，
其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q相互独立地为CH或N，其中所述环中最多仅含两个氮原子；
R1为芳基或杂芳基，其可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氢、卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，
R2和R3相互独立地为任选地被-OR5取代的C1-C12-烷基；优选任选地被-OR5取代的C1-C2烷基；
R4为C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；
R5为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，也可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
更优选那些包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A的组合，其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q均为CH；
R1为杂芳基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氢、卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，
R2和R3相互独立地为C1-C2烷基；
R4为C1-C12-烷基；
R5为氢或-CH3；
R6为C1-C12-烷基或-NR7R8；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供4-7元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，也可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
更优选那些包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A的组合，
其中
X为CH；
W为氢；
A，E和Q均为CH；
R1为杂芳基
Figure G200880022183XD00531
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，且R10为氢或卤素；
R2、R3、
R4和R6相互独立地为-CH3；
R5为氢；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供5或6元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，也可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
优选那些包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A的组合，
其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q均为CH；
R1为杂芳基
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代；
R2、R3、
R4和R6均为-CH3；
R5为氢；
R7和R8相互独立地为氢、-COR6、-SO2R6、C1-C12-烷基。
最优选那些包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A的组合，
其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q均为CH；
R1为杂芳基
R2和R3均为-CH3。
本发明的组合的通式I的化合物(化合物A)的优选实例如下：
Figure G200880022183XD00542
  实例编号  R2   R3   MW   Mp.[℃]或MS(m/z)
  A-1  -CH3   -CH3   184
A-2 -CH2CH3 -CH2CH3 471.57   泡沫(ES+)472[M+H]+，237
A-3 -CH3 -CH2CH2OH 473.54   泡沫(ES+)474[M+H]+
  A-4  -CH3   -CH2CH2OCH3   487.57   Mp.174
A-5 -CH3 -CH2CH3 457.54   泡沫(ES+)458[M+H]+，230
Figure G200880022183XD00551
Figure G200880022183XD00552
Figure G200880022183XD00561
Figure G200880022183XD00562
Figure G200880022183XD00581
Figure G200880022183XD00583
Figure G200880022183XD00584
但是应当注意，这些事例不能将本发明的组合仅限于这些化合物A。
WO 2006/048251完全记载了上述化合物(A)的制备方法。
优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为1至4的整数。
特别优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为1至4的整数。
进一步特别优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中Q选自式(5)所示的结构：
Figure G200880022183XD00591
其中R7和R8如上文所定义。
进一步优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基。
特别优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为1至4；Q选自式(5)所示的结构；A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X为直接的键，最优选地，其中R1和R2为氢原子，最优选地，其中R3为氨基。
还特别优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中Q选自式(5)所示的结构；A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X为式(6)所示的结构：
-(CH2)e-        (6)
其中e为1至4的整数；最优选地，其中n为1，且R1和R2为氢原子；最优选地，其中R3为氨基。
还特别优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中Q选自式(5)所示的结构；A是任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X选自式(7)所示的结构：
其中e、g和R4如上文所定义；最优选地，其中n为1，且R1和R2为氢原子；最优选地，其中R3为氨基。
令人感兴趣的组合，其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中Q选自式(5)所示的结构；A为任选地被取代的杂环，特别是任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中X选自式(8)所示的结构：
Figure G200880022183XD00601
其中g、m和R5如上文所定义；最优选地，其中n为1，且R1和R2为氢原子；最优选地，其中R3为氨基。
还特别优选以下那些组合：其中b)包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为0，并且最优选地，Q选自式(5)所示的结构；并且最优选地，其中A为任选地被取代的杂环；最优选地，其中A为任选地被取代的吡啶基；最优选地，其中R1和R2为氢原子；最优选地，其中R3为氨基。
作为化合物B的优选的通式II所示的化合物例如下列化合物：
Figure G200880022183XD00602
和
Figure G200880022183XD00611
最优选N’2’-{[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基]甲基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)邻氨基苯甲酰胺(ZK 261991)作为化合物A和3-吡啶基甲基-N-{4-[(2-氨基苯基)-氨基甲酰基]苄基}氨基甲酸酯(MS-275)作为化合物B的组合，其用于治疗癌症、肿瘤和黑素瘤。
包含至少一种式(I)的化合物和至少一种式(II)的化合物的本发明的组合可以同时地、分别地或顺序地用作联合制剂。
本发明进一步包括所述组合用于制备用于治疗癌症或肿瘤的治疗应用的药物中的应用，其中同时地、分别地或顺序地使用式(I)的化合物和通式(II)的化合物。
本发明的组合可以与至少一种药学上可接受的稀释剂或载体一起使用。
本发明还包括包含本发明的药物活性组合的药盒，其中通式(I)的化合物和通式(II)的化合物以联合制剂的形式同时地、分别地或顺序地使用。
本发明的组合可以用于肠道内给药，例如鼻腔给药、口腔给药、直肠给药、或者特别地，口服给药，以及用于非消化道给药例如静脉给药、肌内给药或皮下给药，特别优选对温血动物，尤其是人给药。该组合物仅包含活性成分，或者优选地，还包含药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于待治疗的疾病和物种、性别、年龄、体重、和个体情况、个体药物动力学数据及给药方式。
本发明的组合还可以用作对人体或动物体的预防或特别是治疗的方法，本发明涉及其制备方法(尤其是用于治疗肿瘤的组合物形式)及其治疗肿瘤疾病，特别是上述那些肿瘤疾病的方法。
在优选的实施方案中，所述药物组合适于向患有响应血管生成抑制或VEGF-受体酪氨酸激酶抑制的疾病例如牛皮癣或特别是肿瘤疾病的温血动物，尤其是人或有商业价值的哺乳动物给药，并且该药物组合包括有效量的用于抑制血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶的化合物，或其药学上可接受的盐(如果存在成盐基团)，还包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明的组合可以用于预防或特别是治疗需要该治疗，特别是患有该疾病的温血动物，尤其是人或有商业价值的哺乳动物的肿瘤疾病及其它增殖性疾病。
本发明的组合包含约1％至约95％的活性成分，在优选的实施方案中，单剂量给药形式包含约5％至约20％的活性成分。单位剂型为例如包衣片剂或未包衣片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊剂。其它剂型为例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂、分散体等等。实例为包含约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。
本发明的药物组合通过已知方式制备，例如通过常规搅拌、粒化、包衣、溶解或冻干工艺。
例如在仅包含所述活性组分或另外还包含载体如甘露醇的冻干组合物的情况下，优选使用所述活性成分的溶液剂以及混悬剂或分散体，特别是等渗水溶液剂、分散体或混悬剂，其可以在使用前制备。所述药物组合物可以经过灭菌，和/或可以包括赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并通过已知方式，例如通过常规溶解和冻干工艺制备。所述溶液剂或混悬剂可以包括增粘剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、或明胶，或者还包括增溶剂，例如Tween 80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；ICIAmericas，Inc.USA的商标]。
油混悬剂包含通常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油组分。关于这种油混悬剂，可以特别提及的液体脂肪酸酯，其包含具有8至22个，特别是12至22个碳原子的长链脂肪酸例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸例如油酸、反油酸、芥子酸、巴西烯酸或亚油酸作为酸组分，如果需要，加入抗氧化剂例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分最多具有6个碳原子，且为单价或多价醇，例如单价、二价或三价醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但特别是乙二醇和甘油。因此，下列各项被提及作为脂肪酸酯：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(获自Gattefossé，Paris的聚氧乙烯甘油三油酸酯)、“Labrafil M 1944CS”(通过醇解杏仁油制备的不饱和聚乙二醇甘油酯，且由甘油酯和聚乙二醇酯组成；Gattefossé，France)、“Labrasol”(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇甘油酯，且由甘油酯和聚乙二醇酯组成；Gattefossé，France)、和/或“Miglyol 812”(链长为C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酸酯，获自Hüls AG，Germany)，但特别是植物油例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更特别地，是花生油。
当装入例如安瓿或小瓶时并密封该容器时，可注射制剂的制造通常在无菌条件下进行。
可以例如通过以下步骤得到用于口服给药的药物组合物：将所述活性成分与一种或多种固体载体组合，如果需要，粒化所得混合物，对颗粒混合物进处理，如果需要或必要，通过包含其它赋形剂以形成片剂或片芯。
适合的载体特别是填充剂如糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂，和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，崩解剂如上述淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。其它赋形剂特别是流量调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇，或者其衍生物。
通过使用尤其是浓缩糖溶液或在适合的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对于制备肠溶包衣，使用适合的纤维素制剂如醋酸纤维素酞酸酯或羟丙基甲基纤维素酞酸酯的溶液，可以为片芯提供适合的包衣，任选地为肠溶包衣，其可以包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛。例如为了识别目的或为了标识不同剂量的活性成分，可以向所述片剂或片剂包衣中加入染料或色素。
用于口服给药的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的密封软胶囊剂。所述硬胶囊剂可以包含颗粒形式的所述活性成分，例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂、和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁、以及任选地的稳定剂的混合物。在软胶囊剂中，所述活性成分优选溶于或悬浮于适合的液体赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可以向其中加入稳定剂和清洁剂，例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯型的。
其它口服剂型是例如以通常方式制备的糖浆剂，其包含例如以悬浮形式存在的浓度为约5％至20％，优选约10％的所述活性成分，或者例如当以5或10ml的量给药时，能够提供适宜的单剂量的类似浓度。例如用于例如在牛奶中制备奶昔(shakes)的粉状浓缩物或液体浓缩物也是适合的。这种浓缩物也可以被包装在单剂量单元中。
适于直肠给药的药物组合物为例如由所述活性成分和栓剂基质的组合组成的栓剂。适合的栓剂基质为例如天然的或合成的甘油三酸酯、链烷烃、聚乙二醇或高级烷醇。
对于非消化道给药，以水溶性形式例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液，或者包含增粘物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，且如果需要，还包括稳定剂的水性注射混悬剂是特别适合的。所述活性成分，任选地与赋形剂一起，也可以为冻干产物的形式，并可以在非消化道给药前通过加入适合的溶剂而制成溶液剂。
溶液剂例如用于非消化道给药的溶液剂也可以用作输液剂。
优选的防腐剂为例如抗氧化剂如抗坏血酸，或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。
本发明还涉及用于治疗上述病理状态之一的工艺或方法，所述病理状态特别是相应VEGF-受体酪氨酸激酶抑制或血管生成抑制的疾病，特别是相应的肿瘤剂病或牛皮癣。所述组合可以以其本身或特别地以药物组合物的形式预防性或治疗性地向需要该治疗的温血动物例如人给药，优选以对抗所述疾病的有效量给药。在个体体重为约70kg的情况下，本发明的化合物的给药日剂量为约0.1g至约5g，优选约0.5g至约2g。
本发明还特别涉及所述组合本身或以包含至少一种药学上可接受的载体的药物制剂的形式的应用，其用于治疗和预防一种或多种上述疾病，特别是肿瘤病或牛皮癣，更特别是如果所述疾病响应血管生成抑制或VEGF-受体酪氨酸激酶抑制。
特别地，本发明还涉及所述组合本身或以包含至少一种药学上可接受的载体的药物制剂的形式的应用，其用于治疗和预防一种或多种上述疾病，优选为响应VEGF-受体酪氨酸激酶抑制或血管生成抑制的疾病，特别是肿瘤病或牛皮癣，更特别是如果所述疾病响应VEGF-受体酪氨酸激酶抑制或血管生成抑制。
特别地，本发明还涉及所述组合用于制备药物制剂的应用，所述药物制剂用于治疗和预防一种或多种上述疾病，特别是肿瘤病或牛皮癣，更特别是如果所述疾病响应VEGF-受体酪氨酸激酶抑制或血管生成抑制。
本发明的组合具有分化诱导作用，并因此可以用作针对多种疾病如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、皮肤病和寄生病的有效治疗和/或改进组合制剂。
本文所用的“恶性肿瘤”包括恶性血液病如急性白血病、恶性淋巴瘤、微型多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症，以及实体瘤如结肠癌、脑瘤、头颈肿瘤、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、成胰岛细胞瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、卵巢癌、子宫癌、绒毛膜癌、甲状腺癌、恶性类癌、皮肤癌、恶性黑素瘤、骨源性肉瘤、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms tumor)和视网膜母细胞瘤。
自身免疫性疾病包括风湿如风湿性关节炎、糖尿病、系统性红斑狼疮、人自身免疫性淋巴球增多淋巴结病(human autoimmicrone lymphocytoticlymphadenopathy)、免疫母细胞性淋巴结病(immicronoblasticlymphadenopathy)、克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。
皮肤病包括牛皮癣、痤疮、湿疹和异位性皮炎。
寄生病包括通过寄生虫孳生引起的疾病如疟疾。
此外，本发明的组合可以用于治疗血管瘤，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼，肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化、肾小球系膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后用于抑制血管系统再闭塞，用于假肢，或在插入机械设备如支架之后用于使血管保持开放。
为了治疗神经组织损伤，可以防止在损伤部位快速形成伤疤。因此将在轴突再接合前防止伤疤形成。因此神经重建是可能的。
此外，通过使用本发明的组合可以抑制患者中腹水的形成。并且可以抑制VEGF导致的水肿。
本发明的组合的适应症并不限于这些具体实例。
可用作药物的所述组合的活性成分可以以普通药物组合物的形式使用。可以使用常用稀释剂或赋形剂如填充剂、增量剂(extender)、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂制备该药物组合物。根据其治疗目的，该药物组合物可以具有多种剂型；通常为片剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂(例如溶液剂、混悬剂)和栓剂。
为了制备片剂，可以使用多种本领域已知的载体。这种载体包括赋形剂如乳糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫漆、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如干淀粉、海藻酸钠、粉状琼脂、羧甲基纤维素钙、淀粉和乳糖；崩解延缓剂(disintegrationretarders)如蔗糖、可可脂和氢化油；吸收促进剂如季铵碱和十二烷基硫酸钠；保湿剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、交替硅酸；和助流剂如滑石、硬脂酸盐和聚乙二醇。如果需要，所述片剂可以为包覆有普通包衣的片剂；例如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂、双层片剂和多层片剂(micro ltilayer tablet)。
可以使用多种本领域已知的载体形成丸剂。这种载体包括赋形剂如结晶纤维素、乳糖、淀粉、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如粉状阿拉伯树胶、粉状黄蓍胶和明胶；崩解剂如羧甲基纤维素钙和琼脂。
可以通过常规地混合活性成分和多种上述载体，并将所得混合物填充入例如硬胶囊剂或软胶囊剂等中而制备胶囊剂。
为了制备注射剂，溶液剂、乳剂和混悬剂都经过灭菌，并优选与血液等渗。其可以通过使用本领域中常用的稀释剂例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬酯醇、丙氧基异硬酯醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯而制备。所述药物制剂可以包含制备等渗溶液所必需的氯化钠、葡萄糖或甘油，以及常用增溶剂、缓冲剂和安抚剂。
可以通过使用多种已知载体形成栓剂；所述载体例如半合成甘油酯、可可脂、高级醇、高级醇酯和聚乙二醇。
此外，所述药物组合可以包含着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂和/或其它药物。
本发明的药物组合中的活性成分的含量可以适当地选自无限制的宽范围，并通常为所述组合物的约1至70重量％，优选约5至50重量％。
并未限制所述药物组合的给药途径，其依据患者的年龄、性别、疾病严重性和其它情况而选择。例如，片剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂可以口服给药；注射剂可以单独地静脉内给药或与普通输液剂如葡萄糖、氨基酸等组合给药，或者如果需要，以单独的制剂的形式微血管内(intramicro scularly)、皮下或腹膜内给药。栓剂可以直肠内给药。
本发明的药物组合的剂量可以依据其剂型、患者的年龄、性别和疾病严重性及其它情况酌情选择，但是所述活性组分的用量通常可以为每天约0.0001至100mg/kg。推荐单位剂型可以包含约0.001至1000mg的活性成分。
实施例
下列实施例说明了本发明的组合的生物学应用，但本发明的范围并不仅受这些实施例的限制。
生物学实施例
实施例1
N’2’-{[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基]甲基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)邻氨基苯甲酰胺(ZK 261991)和3-吡啶基甲基-N-{4-[(2-氨基苯基)-氨基甲酰基]苄基}氨基甲酸酯(MS-275)在人黑素瘤模型中的应用
在RPMI1640基质与1％葡萄糖和10％胎牛血清中培养人SK-Mel 28黑素瘤细胞。于0.1ml体积的由基质和基质凝胶(matri gel)组成的1∶1混合物中，将所述细胞以每只裸鼠3百万个细胞的量转移到NMRI nu/nu裸鼠中。在第三天，在肿瘤大小达到约20mm2的情况下，开始治疗这些动物。
为此，将这些动物随机分成下列测试组(每组8只动物)：
1.ZK 261991，50mg/kg/天
2.MS-275；10mg/kg/天
3.ZK26199150mg/kg/天+MS-27510mg/kg/天
4.未治疗对照组(这些动物仅接受所述溶液的溶剂)
每日通过咽喉探针口服给药所述化合物直到第57天实验结束。在6-7天后确定该肿瘤的大小(长×宽)。在第57天，通过断颈处死这些动物，并分离该肿瘤。测定该肿瘤的重量。将肿瘤大小(以mm2计的肿瘤面积)作为时间函数加入图表。计算每组的平均肿瘤重量及变化，并加入图表。在相同的时间间隔下测定肿瘤大小，并通过平衡法测定体重。将该数据作为时间函数加入图表。
在人黑素瘤模型SK-Mel28中测试不同血管生成抑制剂。未能测定对肿瘤生长的抑制作用(见图1)。在该实验中，在肿瘤形成的大小分别在20-30mm2之后，开始每日用不同化合物治疗该肿瘤。以在0.085
Figure G200880022183XD00681
/0.9％NaCl制剂中的5％DMSO/乙醇的1∶1混合物的形式，为每天50mg/kg的剂量和0.1ml/10g体重的体积口服给药化合物ZK261991。施用包括在同样的制剂中的ZK222584(PTK/ZK，Vatalanib)。进一步以0.1ml/10g体重的相同体积施用在pH为5.0的30％羟丙基环糊精(HP-β-CD)中的Bay43-9006()。在另一个独立实验中，在同一黑素瘤模型上发现组蛋白脱乙酰酶抑制剂MS-275在25mg/kg和50mg/kg的较高剂量下的有效反应。但是，在5和10mg/kg剂量下不能测定反应(见图2)。从肿瘤形成的大小在约20-30mm2开始，每日用不同剂量的MS-275治疗所述肿瘤。以0.1ml/10g体重的体积施用在pH为5.0的30％羟丙基环糊精(HP-β-CD)中的MS-275。
从上述两个实施例中得到的结果表明分别使用血管生成抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(取决于其剂量)的单独疗法对肿瘤生长的延缓作用较小或无延缓。因此，在人SK-Mel28黑素瘤模型中分析血管生成抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合。
从肿瘤形成的大小为约20.30mm2开始，每日用不同化合物治疗该肿瘤。单独使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂MS-275的治疗在10mg/kg的剂量下仅表现出非常小的反应。血管生成抑制剂ZK261991表现出统计学上显著但中等的结果。但是，这两种化合物的组合带来统计学上显著的反应。应当注意，不仅与空白对照相比，而且与这两者的单独疗法相比，这些组合化合物的结果都表现出统计学上显著的区别(见图3)。使用SigmaStat程序和单因素方差分析(One-Way-ANOVA-analysis)用于计算统计学上的显著性。表1表示第57天时单独的研究组的肿瘤面积，以及相应的平均值和标准偏差。
对肿瘤重量的分析显示这两种不同抑制剂的组合的协同作用(见图4)。与未治疗对照组相比，该组合使得治疗组的肿瘤重量在统计学上显著减少了66％(该抑制百分数产生自相反的T/C值，所述T/C值在这种情况下为0.34)。使用MS-275的单独疗法未表现出任何治疗作用(对统计学上并非显著较大的肿瘤重量具有0％抑制或略高)。与未治疗对照组相比，ZK261991的单独疗法使得肿瘤重量减少45％，分别得到0.55的T/C值。这两种单独疗法效果的叠加产生最大45％的减少，其明显低于所述组合的66％的减少。因此，该组合的作用可以看作是协同的。使用SigmaStat程序和单因素方差分析(One-Way-ANOVA-analysis)用于计算统计学上的显著性。表2表示单独的研究组的肿瘤重量、平均值和标准偏差。对于体重的分析并未显示任何急性毒性的迹象(见图5)。
表1
第57天时单独的研究组的肿瘤面积、平均值和标准偏差
  ZK 26199150mg/kg   MS-27510mg/kg   ZK 261991和MS-275   未治疗对照组
  88,8   104,2   82,1   130,6
  116,3   112,1   43,3   140,1
  98,9   127,2   68,8   133,7
  109,5   132,1   72,7   129,8
  100,1   169,1   88,8   *)
  100,1   142,9   67,5   128,4
  105,0   128,6   62,6   190,1
  118,8   169,2   74,9   158,5
  平均值   104,7   135,7   70,1   144,5
  标准偏差   9,9   23,8   13,7   22,7
*)实验过程中动物死亡
表2
第57天时单独的研究组的肿瘤面积、平均值和标准偏差
  ZK 26199150mg/kg   MS-27510mg/kg   ZK 261991和MS-275   未治疗对照组
  262,7   479,2   305,9   220,8
  241,1   490   92,6   645,3
  49,9   610,9   162,5   485,5
  311,5   417,8   216,2   489,5
  261,2   969,4   237,3   *)
  295,9   1075   186,3   849,3
  377,1   733,1   237,5   563,2
  406,4   937,2   171,5   929,6
  平均值   331,6   714,1   201,2   597,6
  标准偏差   88,3   253,4   63,5   239,2
*)实验过程中动物死亡
该结果表明ZK 261991/MS-275组合的协同作用。与对照例相比较，所述组合明显优于单独施用单独的试剂。
附图说明
图1表示不同血管生成抑制剂在体内对人SK-Mel28黑素瘤细胞生长的作用。
图2表示组蛋白脱乙酰酶抑制剂MS-275在体内对人SK-Mel28黑素瘤细胞生长的作用。
图3表示血管生成抑制剂ZK261991与组蛋白脱乙酰酶抑制剂MS-275的组合在体内对人SK-Mel28黑素瘤细胞生长的作用。
图4表示血管生成抑制剂ZK261991与组蛋白脱乙酰酶抑制剂MS-275的组合对肿瘤重量的作用。
图5表示与单独的化合物相比，血管生成抑制剂ZK261991与组蛋白脱乙酰酶抑制剂MS-275的组合对体重的作用。

Claims (41)

1.组合，其包括
a)作为化合物A：
选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，
Figure A2008800221830002C1
其中
X为CH或N；
W为氢或氟；
A、E和Q相互独立地为CH或N，其中所述环中最多仅含两个氮原子；
R1为芳基或杂芳基，其可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氢、卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代；
R2和R3相互独立地为任选地被-OR5取代的C1-C12烷基；
R4为C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；
R5为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，也可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代；
和
b)作为化合物B
选自通式II的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐
Figure A2008800221830003C1
其中
A为任选地被取代的苯基或任选地被取代的杂环基，其中所述苯基或杂环基的取代基为1至4个选自由卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、具有1至4个碳的氨基烷基、具有1至4个碳的烷基氨基、具有1至4个碳的酰基、具有1至4个碳的酰基氨基、具有1至4个碳的烷基硫基、具有1至4个碳的全氟烷基、具有1至4个碳的全氟烷氧基、羧基、具有1至4个碳的烷氧基羰基、苯基和杂环基组成的组中的取代基；
X为键或具有下列结构的部分
Figure A2008800221830004C1
其中e为1至4的整数；g和m独立地为0至4的整数；R4为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基，或者由式(3)表示的酰基
Figure A2008800221830004C2
其中R6为任选地被取代的具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的全氟烷基、苯基或杂环基；R5为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基；
n为0至4的整数，条件是当X为键时，n不为0：
Q为具有选自式(4)所示那些结构中的结构的部分
其中R7和R8独立地为氢原子或任选地被取代的具有1至4个碳的烷基；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、具有1至4个碳的氨基烷基、具有1至4个碳的烷基氨基、具有1至4个碳的酰基、具有1至4个碳的酰基氨基、具有1至4个碳的烷基硫基、具有1至4个碳的全氟烷基、具有1至4个碳的全氟烷氧基、羧基、或具有1至4个碳的烷氧基羰基；
R3为羟基或氨基。
2.如权利要求1所述的组合，其包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，
其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q相互独立地为CH或N，其中所述环中最多仅含两个氮原子；
R1为芳基或杂芳基，其可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氢、卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，
R2和R3相互独立地为任选地被-OR5取代的C1-C12烷基；
R4为C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；
R5为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，且可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
3.如权利要求1或2所述的组合，其包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A，
其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q均为CH；
R1为杂芳基，任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氢、卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，
R2和R3相互独立地为C1-C2烷基；
R4为C1-C12-烷基；
R5为氢或-CH3；
R6为C1-C12-烷基或-NR7R8；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供4-7元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，且可以任选地在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
4.如权利要求1至3之一所述的组合，其包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A，
其中
X为CH；
W为氢；
A，E和Q均为CH；
R1为杂芳基
Figure A2008800221830007C1
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，且R10为氢或卤素；
R2、R3、
R4和R6相互独立地为-CH3；
R5为氢；
R7和R8相互独立地为氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或者R7和R8也可经选择以提供5或6元环烷基环，其可以任选地包含其它杂原子例如氮、氧或硫，也可以任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
5.如权利要求1至4之一所述的组合，其包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A，
其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q均为CH；
R1为杂芳基
其中R9为氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代；
R2、R3、
R4和R6均为-CH3；
R5为氢；
R7和R8相互独立地为氢、-COR6、-SO2R6、C1-C12-烷基。
6.如权利要求1至5之一所述的组合，其包含选自通式I的一组化合物中的至少一种化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐作为化合物A，
其中
X为CH；
W为氢；
A、E和Q均为CH；
R1为杂芳基
Figure A2008800221830008C2
R2和R3均为-CH3。
7.如权利要求1至6之一所述的组合，其包含N’2’-{[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基]甲基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)邻氨基苯甲酰胺作为化合物A和3-吡啶基甲基-N-{4-[(2-氨基苯基)-氨基甲酰基]苄基}氨基甲酸酯作为化合物B。
8.如权利要求1所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为1至4的整数。
9.如权利要求8所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中Q选自式(5)所示的结构：
Figure A2008800221830009C1
其中R7和R8如上文所定义。
10.如权利要求9所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中A为任选地被取代的杂环。
11.如权利要求10所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中A为任选地被取代的吡啶基。
12.如权利要求11所述的组合，其包含选自式II)的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中X为直接的键。
13.如权利要求12所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中R1和R2为氢原子。
14.如权利要求13所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中R3为氨基。
15.如权利要求11所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中X为式(6)所示的结构：
-(CH2)e-(6)
其中e如上文所定义。
16.如权利要求15所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为1；且R1和R2为氢原子。
17.如权利要求16所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中另外地，R3为氨基。
18.如权利要求11的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中X选自式(7)所示的结构：
Figure A2008800221830010C1
其中e、g和R4如上文所定义。
19.如权利要求21所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为1，且R1和R2为氢原子。
20.如权利要求19所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中R3为氨基。
21.如权利要求11所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中X选自式(8)所示的结构：
Figure A2008800221830010C2
其中g、m和R5如上文所定义.
22.如权利要求21所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为1；且R1和R2为氢原子。
23.如权利要求22所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中R3为氨基。
24.如权利要求1所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中n为0。
25.如权利要求24所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中Q选自式(5)所示的结构：
其中R7和R8如上文所定义。
26.如权利要求25所述的组合，其包含选自式II的一组化合物中的至少一种化合物作为化合物B，其中A为任选地被取代的吡啶基，并且其中R1和R2为氢原子，并且其中R3为氨基。
27.如权利要求1所述的组合，其包含具有以下结构的至少一种化合物作为化合物B：
Figure A2008800221830011C2
Figure A2008800221830012C1
28.如权利要求1至27之一所述的组合，其中至少一种式I的化合物和至少一种式II的化合物可以以组合制剂的形式同时地、分别地或顺序地使用。
29.如权利要求1至27之一所述的组合在制备用于治疗癌症、肿瘤或黑素瘤的药物中的应用，其中同时地、分别地或顺序地使用式I的化合物和通式II的化合物。
30.如权利要求29所述的应用，其具有至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
31.药盒，其包含如权利要求1至27之一所述的组合，其中同时地、分别地或顺序地使用组合制剂形式的通式I的化合物和通式II的化合物。
32.如权利要求1至27之一所述的组合，其用于治疗血管瘤，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼，肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化、肾小球系膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后用于抑制血管系统再闭塞，用于假肢，或在插入机械设备如支架之后用于使血管保持开放。
33.如权利要求1至27之一所述的组合，其用于治疗神经组织损伤的用途。
34.如权利要求1至27之一所述的组合，其用于抑制VEGF导致的水肿。
35.如权利要求1至27之一所述的组合，其用于治疗人体或动物体的方法中。
36.如权利要求1至27之一所述的组合，其还具有至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
37.如权利要求1至27之一所述的组合在制备用于治疗响应血管生成抑制的疾病的药物产品中的应用。
38.如权利要求1至27之一所述的组合在制备用于治疗响应VEGF-受体酪氨酸激酶抑制的疾病的药物产品中的应用。
39.如权利要求1至27之一所述的组合，其用于治疗响应VEGF-受体激酶抑制的疾病。
40.如权利要求1至27之一所述的组合的应用，所述组合适于给药至温血动物，特别是患有响应血管生成抑制或VEGF-受体酪氨酸激酶抑制的疾病的温血动物，其包含有效量的所述组合以及至少一种药学上可接受的载体。
41.用于治疗响应VEGF-受体酪氨酸激酶抑制或血管生成抑制的疾病的方法，其包括将如权利要求1至27之一所述的组合以有效对抗所述疾病的化合物的量向需要这种治疗的温血动物给药，所述化合物的量适于所述疾病的治疗。
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