KR20100029097A - 안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물 - Google Patents

안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100029097A
KR20100029097A KR1020097027072A KR20097027072A KR20100029097A KR 20100029097 A KR20100029097 A KR 20100029097A KR 1020097027072 A KR1020097027072 A KR 1020097027072A KR 20097027072 A KR20097027072 A KR 20097027072A KR 20100029097 A KR20100029097 A KR 20100029097A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
compound
formula
compounds
Prior art date
Application number
KR1020097027072A
Other languages
English (en)
Inventor
홀거 헤스-스툼프
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20100029097A publication Critical patent/KR20100029097A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 화합물 A로서 화학식 I의 혈관신생 억제제 군으로부터의 하나 이상의 화합물 및 화합물 B로서 화학식 II의 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC) 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조합물, 및 지속적인 혈관신생에 의해 초래된 여러 질환의 치료를 위한 상기 조합물의 용도를 기재한다.
상승작용적 제약 조합물, 혈관신생 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제

Description

안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물 {SYNERGISTIC COMBINATION OF ANTHRANILAMIDE PYRIDINUREAS AND BENZAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 상승작용적 제약 조합물 및 지속적인 혈관신생으로부터 초래된 질환의 치료를 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 상승작용적 조합물은 혈관신생-억제제와 히스톤데아세틸라제 (HDAC)-억제제를 포함한다.
지속적인 혈관신생은 여러 질환, 예를 들어 건선, 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종, 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장, 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증 질환, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증, 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환 및 동맥경화증에 대한 원인이거나, 또는 이들 질환의 악화에 대한 변인일 수 있다.
VEGF-수용체의 직접적 또는 간접적 억제는 상기 질환 및 다른 VEGF-유도된 병리학적 혈관신생 및 혈관 침투성 상태, 예컨대 종양 혈관구조의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 종양의 성장은 가용성 수용체 및 VEGF에 대한 항체에 의해 억제될 수 있다고 공지되어 있다.
지속적인 혈관신생은 VEGF 수용체를 통해 VEGF에 의해 유도될 수 있다. 이를 위해, VEGF가 수용체에 결합하고 티로신 인산화가 달성되는 것이 필요하다.
강력한 데이타는 종양 성장, 침입 및 전이의 과정 중 중요 단계로서 혈관신생 및 종양-관련 신혈관형성과 관련된다. 혈관신생은 양성 및 음성 조절 인자 사이의 국부적 균형 뿐만 아니라 종양, 종양의 혈관구조 및 주변 세포외 조직 매트릭스 사이의 상호작용에 좌우되는 다수의 단계 및 경로를 포함한다. 종양은 잠복 상태로 유지되며, 이때 세포 증식률은 아팝토시스 비율과 균형을 이루고, 종양이 혈관신생 표현형을 획득하지 않는다면 수 밀리미터 초과의 크기로 성장할 수 없다.
내피 세포 특이적 미토겐인 VEGF-A는 종양 성장에서 뚜렷한 혈관신생 과정 중에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. VEGF-A는 산소 부분압 또는 호르몬의 조절 하에서 저산소성 세포 및 재생산 기관 세포에 의해 분비되는 것으로 밝혀졌다. VEGF는 내피 세포 생존력을 촉진하는 능력, 유사분열, 주화성 및 혈관 침투성을 비롯한, 혈관 내피 세포에 대한 다양한 효과를 갖는다. VEGF는, 비록 뉴로필린-1 및 뉴로필린-2와 같은 다른 수용체가 또한 VEGF-A에 결합할 수 있지만, 주로 2종의 티로신 키나제 수용체 VEGFR-1 (flt-1) 및 VEGFR-2 (flk-1/KDR)를 통해 그의 활성을 매개한다. VEGF-유도된 혈관신생 신호의 억제는 종양-관련 혈관을 선택적으로 표적화할 것인데, 이는 정상 혈관구조에서 내피 세포의 세포 분열이 매우 드문일이고 내피 세포가 VEGF의 부재시 그를 안정하게 만드는 혈관주위세포 및 평활근 세포에 의해 안정화된 환경에서 존재하기 때문이다. 따라서, VEGF-매개 효과의 억제를 통한 항혈관신생 요법은 암 환자에서 안전하며 널리 허용될 것이라고 예상 된다. 또한, VEGF-A는 강력한 혈관 침투성 유도자 (다른 명칭: 혈관 침투성 인자, VPF)이며, 악성 질환과 관련된 복수액 형성 및 부종에서 중요한 역할을 할 수 있다. 2종의 VEGF-유사체, 즉 VEGFR-2 및 VEGFR-3에 결합하는 VEGF-C 및 VEGF-D가 기재되었다. VEGFR-3 수용체는 림프관신생을 담당하는 것처럼 보이며 림프성 전이에서 그 역할을 할 수 있다.
VEGF 신호 억제제는 종양 세포 성장을 직접적으로 억제하지는 않을 것이다. 상기 억제제는 종양 혈관형성을 억제함으로써 종양 성장에 영향을 미칠 것이다. 그의 효능을 발휘하기 위해서는 일정한 장기간의 적용이 필요하다. 따라서, 목적하는 화합물은 환자들의 삶의 질을 떨어뜨리는 주요 유해 효과를 일으키지 않아야 한다.
VEGF 신호 억제제는 연속적인 장기 지속 요법에 의도된다. VEGF 신호 억제제가 특이적이라면 통상적인 세포독성 항종양제보다 훨씬 더 널리 허용된다는 것은 분명하다. VEGF 신호 억제제는 중요한 생리학적 과정 (상처 치유, 월경 주기, 임신, 태아 발육)을 방해할 것이며, 치료 방해 및 적응증 제한을 부과할 수 있다. 현재, 이러한 의문 중 어느 것도 환자 치료와 타협하지 않는 것처럼 보인다. 이는 대다수의 환자가 생식 연령이 지났다는 사실에 기인한다. 작은 상처의 치유는 FGF 신호전달과 같은 다른 경로를 통해 조절될 수 있다. 동물 실험 및 환자의 치료로부터, VEGFR을 발현하는 조혈 및 다른 줄기 세포에 대한 잠재적 효과는 혈액 세포 조성의 변화를 가시화하지 않았다고 알려져 있다. 신장의 사구체 및 맥락막총 근처의 한 세포층에서 발생하는 VEGFR은 키나제 차단시 인식가능한 기능적 결핍에 반 응하지 않았다. 본 발명은 특히 암, 흑색종 및 종양의 치료에 관한 것이다.
WO 2006/048251에는, 혈관신생 억제 활성을 나타내는 안트라닐아미드 피리딘우레아 유도체가 기재되어 있다. 이러한 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염은 본 발명의 상승작용적 조합물의 화합물 A로서 흥미로우며, 본원에 참조로 포함된다.
Figure 112009080262146-PCT00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
W는 수소 또는 불소, 바람직하게는 수소이고;
A, E 및 Q는 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 여기서 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 포함되고, 바람직하게는 A, E 및 Q는 각각 CH이고;
R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치 환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이되, R2 및 R3이 둘 다 -CH3인 경우, R1은 하기 중 임의의 하나가 아니고;
Figure 112009080262146-PCT00002
바람직하게는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이되, R2 및 R3이 둘 다 -CH3인 경우, R1은 하기 중 임의의 하나가 아니고;
Figure 112009080262146-PCT00003
보다 바람직하게는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이되, R2 및 R3이 둘 다 -CH3인 경우, R1은 하기 중 임의의 하나가 아니고;
Figure 112009080262146-PCT00004
보다 더 바람직하게는 R1은
Figure 112009080262146-PCT00005
이며,
여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고, R10은 수소 또는 할로겐이고; 바람직하게는 R9는 수소이고, R10은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소이고; 보다 특히 바람직하게는 R9 및 R10은 둘 다 수소이고;
보다 특히 바람직하게는 R1은
Figure 112009080262146-PCT00006
이며,
여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고; 보다 특히 바람직하게는 R9는 수소이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C12 알킬; 바람직하게는 -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬; 보다 바람직하게는 비치환된 C1-C2 알킬이고; 보다 특히 바람직하게는 둘 다 -CH3이고;
R4는 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 바람직하게는 C1-C12-알킬; 보다 특히 바람직하게는 -CH3이고;
R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬; 바람직하게는 -CH3 또는 수소; 보다 특히 바람직하게는 수소이고;
R6은 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8; 바람직하게는 C1-C12-알킬 또는 -NR7R8; 보다 특히 바람직하게는 -CH3이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8은 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리, 바람직하게는 4 내지 7원 시클로알킬 고리, 보다 바람직하게는 5 또는 6원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있고; 바람직하게는 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -COR6, -SO2R6, C1-C12-알킬; 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-C12-알킬; 보다 특히 바람직하게는 수소 또는 -CH3이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 각각의 경우에 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실로 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 각각의 경우에 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 또는 도데실옥시로 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 알킬 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 뿐만 아니라, 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리, 예를 들어 아다만타닐로 정의된다. 또한 시클로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산 소, 황 및/또는 질소를 함유하여 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 각각의 경우에 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 정의되며, 화학식 I-A의 화합물의 경우 불소가 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "할로-C1-C6-알킬"은 일부 또는 모든 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 원자로 대체된 C1-C6-알킬기로 정의된다. CF3기가 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 각각의 경우에 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기로 정의된다. 예를 들어, 다음의 기가 언급될 수 있다: 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-3-엔-1-일 및 알릴.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 각각의 경우에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의되며, 예를 들어 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 있고, 페닐이 바람직하다.
본원에서 사용된, 예를 들어 "C1-C12-알킬" 및 "C1-C12-알콕시"의 정의와 관련하여 본원에서 전반적으로 사용된 용어 "C1-C12"는 1 내지 12개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알콕시기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C1-C12"는 이 안에 포함된 임의의 부분 범위, 예를 들어 C1-C12, C2-C11, C3-C1O, C4-C9, C5-C8, C6-C7, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9, C1-C1O, C1-C11, 바람직하게는 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, 보다 바람직하게는 C1-C3으로 해석될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
유사하게, 본원에서 사용된, 예를 들어 "C2-C6-알케닐"의 정의와 관련하여 본원에서 전반적으로 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C2-C6"은 이 안에 포함된 임의의 부분 범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 바람직하게는 C2-C3으로 해석될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본원에서 사용된, 예를 들어 "할로-C1-C6-알킬"의 정의와 관련하여 본원에서 전반적으로 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C1-C6"은 이 안에 포함된 임의의 부분 범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, 보다 바람직하게는 C1-C3으 로 해석될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 경우에 고리에 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 산소, 질소 또는 황일 수 있음)를 함유하고 3 내지 16개의 고리 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 9 또는 10개의 고리 원자를 포함하며, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 또한 각각의 경우에 벤조축합 (benzocondensed)될 수 있는 방향족 고리계로 정의된다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐 등 및 이들의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 헤테로아릴은 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 헤테로아릴은 인다졸릴이다.
원칙적으로, 모든 상기 화합물은 전임상 실험의 결과를 분석할 경우 상이한 종양 적응증에서 활성을 나타낸다. 그러나, 그 결과는 상기 화합물이 단일요법에 서 사용될 경우 단지 약한 활성을 나타내는 종양이 존재한다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 단지 소수의 경우에서만 단일요법이 환자에게 충분하다는 종양학에서의 인식을 확인시켜준다. 예외적으로 알려진 것은 예를 들어 글리벡(Gleevec)이다. 상기 화합물은 CLL에서 사용되는 키나제 억제제이다. 대체적으로, 상이한 활성 화합물의 조합물이 종양 요법에 사용되며, 예컨대 5-플루오로 우라실 (5-FU), 옥살리플라틴 및 류코보린(Leukovorin)이 대장암의 치료에 사용된다. 다수의 경우에서, 이러한 조합물은 또한 단지 제한된 활성만을 나타내는데, 이는 시간적으로 제한된 생존 연장을 가져온다는 것을 의미한다. 또한, 다수의 종양 질환, 예컨대 흑색종에 있어서, 화학치료제를 포함하는 승인된 조합물은 존재하지 않는다는 것을 주목해야 한다. 따라서, 치료하기에 곤란한 종양의 보다 나은 요법을 위한 적합한 활성 조합물에 대한 많은 필요성이 여전히 존재한다.
화학식 I의 위치 R1에서의 바람직한 헤테로아릴은
Figure 112009080262146-PCT00007
이며, 여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고, R10은 수소 또는 할로겐이고; 바람직하게는 R9는 수소이고, R10은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소이고; 보다 특히 바람직하게는 R9 및 R10은 둘 다 수소이고;
보다 특히 바람직하게는 R1은
Figure 112009080262146-PCT00008
이며, 여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고; 보다 특히 바람직하게는 R9는 수소이다.
각각의 경우에 아릴기 및 헤테로아릴기는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있다.
아릴기 및 헤테로아릴기 상의 치환은 기의 탄소 원자 중 임의의 하나 및/또는 헤테로원자 중 임의의 하나에서 일어날 수 있다고 이해된다.
바람직하게는, 아릴기 및 헤테로아릴기는 하나 또는 두 위치에서 치환된다.
산 기가 포함되는 경우, 유기 및 무기 염기의 생리학적으로 상용되는 염, 예를 들어 용이하게 용해될 수 있는 알칼리 염 및 알칼리토 염과 같은 염 뿐만 아니라 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판디올, 소바크 염기(Sovak base) 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올이 적합하 다.
염기성 기가 포함되는 경우, 유기 및 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산 등의 생리학적으로 상용되는 염이 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 가능한 호변이성질체 형태를 함유하고, E-이성질체 또는 Z-이성질체, 또는 하나 이상의 입체 중심이 존재하는 경우 라세미체 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체를 포함한다. 따라서, 단일 입체 중심을 갖는 분자는 거울상이성질체 (R,S)의 혼합물이거나, 단일 (R) 또는 (S) 거울상이성질체일 수 있다. 1개 초과의 입체 중심을 갖는 분자는 부분입체이성질체의 혼합물이거나, 단일 부분입체이성질체일 수 있고, 여기서 부분입체이성질체는 또한 거울상이성질체의 혼합물 또는 단일 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명에 이르러, 혈관신생 억제제 (화합물 A)와 HDAC-억제제 (화합물 B)의 조합은 두 억제제류의 단일요법과 비교시, 우수한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
한편, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT) 및 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 효소에 의해 촉매된 히스톤 변형은 크로마틴 구조를 변경함으로써 유전자 발현을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 히스톤 아세틸화는 전하 중성화 및 히스톤으로부터 DNA의 분리를 초래한다. 따라서, 전사적으로 활성화된 유전자는 전형적으로 과아세틸화된 자리와 관련된다. 유전자 전사에 대한 히스톤 변형의 중대한 효과 때문 에, 히스톤-변형 HAT 및 HDAC 효소의 활성의 조작은 세포 주기 및 세포의 신생물 형질전환에 대한 잠재력을 갖는다. 데아세틸라제 억제 활성을 갖는 일부 화합물은 동물 모델 및 초기 임상 시험에서 종양 성장을 억제하는데 효과적인 것으로 나타났으나, 아마도 그의 안정성, 저 보유력 또는 체내 비특이적 독성으로 인해 효능이 제한된다.
또한, HDAC 효소는 저산소증-유도된 혈관신생의 조절에 그 역할을 한다. 저산소증은 HDAC 기능을 향상시키고, HDAC는 저산소증-반응성 종양 억제제 유전자의 억제를 통해 혈관신생에 밀접하게 관여한다. 특이적 HDAC 억제제는 p53 및 폰 히펠-린다우(Von Hippel-Lindau) 발현을 상향조절하고, 저산소증-유도된 인자-1알파 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 하향조절한다. 또한, HDAC 억제제는 시험관내 및 생체내 둘 다에서 혈관신생을 억제하는 것으로 나타난다.
HDAC 억제제는 주로 그의 널리-기록된 증식 억제 성질 때문에, 현재 잠재적 항암 치료제로서 주요 관심대상이며, 종양 세포의 아팝토시스를 유도한다. 또한, HDAC가 종양 세포 성장 이외에 혈관신생의 중요한 조절자인 것처럼 보인다는 발견은 잠재적 항암 약물로서의 HDAC 억제제의 개발에 더많은 관심을 유발할 것이다.
EP 0847992 (US 6,174,905)에는, 분화-유도 효과를 나타내며 악성 종양, 자가면역 질환, 피부과 질환 및 기생충병에 대한 치료제 또는 개선제로서 유용한 벤즈아미드 유도체가 기재되어 있다. 특히, 이들은 특이적으로 혈액 악성종양 및 고형 암종에 대한 항암 약물로서 매우 효과적이다.
이러한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 상승작용적 조합물의 화합물 B)로서 관심을 받는다.
Figure 112009080262146-PCT00009
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 페닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이며, 여기서 페닐기 또는 헤테로시클릭기에 대한 치환기(들)은 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기, 페닐기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기이고;
X는 하기 구조를 갖는 결합 또는 잔기이며,
Figure 112009080262146-PCT00010
여기서 e는 1 내지 4의 정수이고, g 및 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고, R4는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 아실기이고, R5는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고
Figure 112009080262146-PCT00011
(여기서 R6은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기임);
n은 0 내지 4의 정수이되, X가 결합인 경우 n은 0이 아니고;
Q는 하기 화학식 4에 예시된 것들로부터 선택된 구조를 갖는 잔기이며,
Figure 112009080262146-PCT00012
여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기이고;
R3은 히드록실기 또는 아미노기이다.
n이 1 내지 4의 정수인 상기 화학식 II의 화합물이 특히 흥미롭다.
Q가 하기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것인 상기 화합물이 더 흥미롭다.
Figure 112009080262146-PCT00013
(여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)
또한, A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기인 상기 화합물이 더 흥미롭다.
또한, n이 1 내지 4이고; Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고; A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고; 가장 바람직하게는 X가 직접 결합이고; 가장 바람직하게는 R1 및 R2가 수소 원자이고; 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 상기 화학식 II의 화합물이 특히 흥미롭다.
또한, n이 1 내지 4이고; Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고; A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고; 가장 바람직하게는 X가 하기 화학식 6으로 표시되는 구조이고; 가장 바람직하게는 n이 1 이고 R1 및 R2가 수소 원자이고; 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 상기 화학식 II의 화합물이 특히 흥미롭다.
-(CH2)e- (6)
(여기서 e는 상기 정의된 바와 같음)
또한, Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고; A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고; 가장 바람직하게는 X가 하기 화학식 7에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고; 가장 바람직하게는 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자이고; 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 상기 화학식 II의 화합물이 특히 흥미롭다.
Figure 112009080262146-PCT00014
(여기서 e, g 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)
또한, Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고; A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고; 가장 바람직하게는 X가 하기 화학식 8에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고; 가장 바람직하게는 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자이고; 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 상기 화학식 II의 화합물이 특히 흥미롭다.
Figure 112009080262146-PCT00015
(여기서 g, m 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
또한, n이 0인 상기 화학식 II의 화합물이 특히 흥미롭고, 또한 Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것인 상기 화학식 II의 화합물이 흥미롭고, 또한 A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 가장 바람직하게는 임의로 치환된 피리딜기이고, 가장 바람직하게는 R1 및 R2가 수소 원자이고, 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 상기 화학식 II의 화합물이 흥미롭다.
상기 화학식 II에서, n은 0 또는 1 내지 4의 정수일 수 있다.
상기 화학식 II에서 Q는 하기 화학식 5에 예시된 임의의 구조일 수 있다.
Figure 112009080262146-PCT00016
(여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)
상기 화학식 II에서 X는 하기 화학식 6으로 표시되는 구조를 갖는 잔기일 수 있다.
Figure 112009080262146-PCT00017
(여기서 e는 상기 정의된 바와 같음)
또한, 상기 화학식 II에서 X는 하기 화학식 7에 예시된 임의의 구조를 갖는 잔기일 수 있다.
Figure 112009080262146-PCT00018
(여기서 e, g 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)
또한, 상기 화학식 II에서 X는 하기 화학식 8에 예시된 임의의 구조를 갖는 잔기일 수 있다.
Figure 112009080262146-PCT00019
(여기서 g, m 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
본원에서 사용된 "1 내지 4개의 탄소"는 단일 치환기 당 탄소 개수를 의미하며, 예를 들어 디알킬 치환기의 경우 2 내지 8개의 탄소를 의미한다.
화학식 II로 표시되는 화합물에서의 헤테로사이클은 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비시클릭-융합 헤테로사이클이다. 모노시클릭 헤테로사이클에는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라히드로푸란, 모르폴린, 티오모르폴린 등이 포함된다. 비시클릭-융합 헤테로사이클에는 퀴놀린; 이소퀴놀린; 나프티리딘; 융합 피리된, 예컨대 푸로피리딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 옥사졸로피리딘, 이미다졸로피리딘 및 티아졸로피리딘; 벤조푸란; 벤조티오펜; 벤즈이미다졸 등이 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 알릴옥시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬에는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로필 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노에는 N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실에는 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노에는 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시에는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐에는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 포함된다.
1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함되며, 이들은 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 페닐 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖는다.
염기성 시클릭 구조에는 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7원 시클릭 잔기 또는 이의 융합 사이클이 포함된다. 예를 들어, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 옥탄, 옥소란, 옥산, 옥세판, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 티오란, 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 고리일 수 있으며, 이들은 불포화 결합, 수소 결합 수용기 및/또는 치환기를 함유할 수 있다.
상기 분석에서, 다른 시판용 프로그램 팩키지, 예컨대 CATALYST(MSI), 세리우스(Cerius) 2/QSAR+(MSI) 및 SYBYL/DISCO(트리포스(Tripos))가 사용될 수 있으며, 여기서 얻은 거리에 대한 정보는 특정 계산 프로그램으로부터 얻은 정보로 제한되지 않는다.
공간 배열의 정의에서 사용된 고리 중심(centroid)은 고리-형성 원자의 X, Y 및 Z 축의 평균으로서 정의될 수 있다. 계산될 고리 구조가 융합-폴리시클릭인 경우, 전체 융합 고리 또는 부분 고리의 중심은 공간 정의에 대한 중심으로서 사용될 수 있다.
화학식 II의 선택된 화합물은 예를 들어 하기 화합물이다:
Figure 112009080262146-PCT00020
Figure 112009080262146-PCT00021
Figure 112009080262146-PCT00022
및
Figure 112009080262146-PCT00023
"배열 형성 가능성"은 공간 배열을 충족하는 순응자가 에너지면에서 가장 안정한 구조로부터 15 kcal/mol, 바람직하게는 8 kcal/mol 이내인 것을 의미한다.
특정 계산은 [Sybyl (M.Clark)] 또는 [J.Comput.Chem. 10, 982(1989)]의 지침에 기재된 것과 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산; 및 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산과 같은 유기산의 염을 포함한다. 이러한 염에는
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 히드로브로마이드,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 술페이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 포스페이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 아세테이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 락테이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 타르트레이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 말레이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 숙시네이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 푸마레이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 말레에이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 시트레이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 p-톨루엔술포네이트 및
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 메탄술포네이트
가 포함된다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 비대칭 탄소(들)을 갖는 경우 개별 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 (라세미체 변형물 포함)로서 수득될 수 있다. 본 발명은 상기-명시된 상이한 형태들을 포함하며, 또한 활성 성분으로서 사용될 수도 있다.
화학식 II로 표시되는 대표적인 화합물 B)는 하기 표 1 내지 4에 구체적으로 도시되어 있지만, 본 발명이 이들로 제한됨을 의도하지는 않는다.
Figure 112009080262146-PCT00024
Figure 112009080262146-PCT00025
Figure 112009080262146-PCT00026
Figure 112009080262146-PCT00027
Figure 112009080262146-PCT00028
Figure 112009080262146-PCT00029
Figure 112009080262146-PCT00030
Figure 112009080262146-PCT00031
Figure 112009080262146-PCT00032
Figure 112009080262146-PCT00033
Figure 112009080262146-PCT00034
Figure 112009080262146-PCT00035
Figure 112009080262146-PCT00036
Figure 112009080262146-PCT00037
Figure 112009080262146-PCT00038
Figure 112009080262146-PCT00039
Figure 112009080262146-PCT00040
Figure 112009080262146-PCT00041
Figure 112009080262146-PCT00042
Figure 112009080262146-PCT00043
Figure 112009080262146-PCT00044
Figure 112009080262146-PCT00045
Figure 112009080262146-PCT00046
Figure 112009080262146-PCT00047
Figure 112009080262146-PCT00048
Figure 112009080262146-PCT00049
Figure 112009080262146-PCT00050
Figure 112009080262146-PCT00051
Figure 112009080262146-PCT00052
Figure 112009080262146-PCT00053
Figure 112009080262146-PCT00054
Figure 112009080262146-PCT00055
Figure 112009080262146-PCT00056
그러나, 이들 실시예가 본 발명의 조합물을 단지 이들 화합물 B로 제한하지는 않는다는 것을 주목해야 한다.
상기 언급된 화합물 B의 제조 방법은 US 6,174,905에 전부 기재되어 있다.
WO 2006/048251에 기재된 화합물 (화합물 A) 및 US 6,174,905에 기재된 화합물 (화합물 B)이 참조로 포함된다.
WO 2006/048251에 기재된 화합물 (화합물 A) 및 US 6,174,905에 기재된 화합물 (화합물 B)은 단독으로 적용되는 경우 질환에 대해, 특히 종양 및 흑색종에 대해 단지 최소의 효과만을 나타낸다.
그러나, 암 또는 종양, 또는 상기 논의된 바와 같은 질환에 적용되는 경우 분명한 효과를 나타내는 의약(들)에 대한 많은 필요성이 존재한다. 따라서, 이러한 문제를 극복할 수 있는 의약, 예컨대 제제 또는 조합물 각각에 대한 많은 필요성이 존재한다.
놀랍게도 본 발명에 이르러
a) 화합물 A로서
하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물
및
b) 화합물 B로서
하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물
을 포함하는 조합물이 공지된 단일 화합물의 단점을 극복할 것이라고 밝혀졌다.
<화학식 I>
Figure 112009080262146-PCT00057
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
W는 수소 또는 불소이고;
A, E 및 Q는 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 여기서 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 포함되고;
R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고;
R4는 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6은 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8은 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112009080262146-PCT00058
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 페닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이며, 여기서 페닐기 또는 헤테로시클릭기에 대한 치환기(들)은 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기, 페닐기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기이고;
X는 하기 구조를 갖는 결합 또는 잔기이며,
Figure 112009080262146-PCT00059
여기서 e는 1 내지 4의 정수이고, g 및 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고, R4는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 아실기이고, R5는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고
Figure 112009080262146-PCT00060
(여기서 R6은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기임);
n은 0 내지 4의 정수이되, X가 결합인 경우 n은 0이 아니고;
Q는 하기 화학식 4에 예시된 것들로부터 선택된 구조를 갖는 잔기이며,
Figure 112009080262146-PCT00061
여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기이고;
R3은 히드록실기 또는 아미노기이다.
또한 놀랍게도 본 발명에 이르러, 하나 이상의 혈관신생 억제제 및 하나 이상의 HDAC 억제제를 포함하는 본 발명의 조합물은 단일 화합물이 단독으로 적용되는 경우에 비해 훨씬 더 나은 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
놀라울 정도로 더 나은 활성은 특히 종양 모델 및 흑색종 모델, 특히 인간 흑색종 모델에서 발견되었다.
따라서, 상승작용적으로 유효한 본 발명의 조합물은 훨씬 더 적은 투여량으로 의약을 적용할 수 있게 하여, 환자를 위한 보다 적은 투여량의 치료를 가능케 한다.
화합물 A로서
X가 CH이고;
W가 수소이고;
A, E 및 Q가 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 여기서 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 포함되고;
R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고, 바람직하게는 -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
R4가 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5가 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6이 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8이고;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8이 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 흥미롭다.
화합물 A로서
X가 CH이고;
W가 수소이고;
A, E 및 Q가 각각 CH이고;
R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 C1-C2 알킬이고;
R4가 C1-C12-알킬이고;
R5가 수소 또는 -CH3이고;
R6이 C1-C12-알킬 또는 -NR7R8이고;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8이 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 더 흥미롭다.
화합물 A로서
X가 CH이고;
W가 수소이고;
A, E 및 Q가 각각 CH이고;
R1이 하기 헤테로아릴기이며,
Figure 112009080262146-PCT00062
여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고, R10은 수소 또는 할로겐이고;
R2, R3, R4 및 R6이 서로 독립적으로 -CH3이고;
R5가 수소이고;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8이 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 또는 6원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 훨씬 더 흥미롭다.
화합물 A로서
X가 CH이고;
W가 수소이고;
A, E 및 Q가 각각 CH이고;
R1이 하기 헤테로아릴기이며,
Figure 112009080262146-PCT00063
여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고;
R2, R3, R4 및 R6이 각각 -CH3이고;
R5가 수소이고;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -COR6, -SO2R6, C1-C12-알킬인
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 매우 흥미롭다.
화합물 A로서
X가 CH이고;
W가 수소이고;
A, E 및 Q가 각각 CH이고;
R1이 하기 헤테로아릴기이고
Figure 112009080262146-PCT00064
;
R2 및 R3이 각각 -CH3인
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 가장 흥미롭다.
본 발명의 조합물의 화학식 I에 따른 화합물 (화합물 A)의 선택된 실시예는 다음과 같다:
Figure 112009080262146-PCT00065
Figure 112009080262146-PCT00066
Figure 112009080262146-PCT00067
Figure 112009080262146-PCT00068
Figure 112009080262146-PCT00069
Figure 112009080262146-PCT00070
그러나, 이들 실시예가 본 발명의 조합물을 단지 이들 화합물 A로 제한하지는 않는다는 것을 주목해야 한다.
상기 언급된 화합물 A의 제조 방법은 WO 2006/048251에 전부 기재되어 있다.
화합물 B로서 n이 1 내지 4의 정수인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 흥미롭다.
화합물 B로서 n이 1 내지 4의 정수인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 흥미롭다.
화합물 B로서 Q가 하기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 더 흥미롭다:
Figure 112009080262146-PCT00071
(여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)
또한, 화합물 B로서 A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 흥미롭다.
또한, 화합물 B로서 n이 1 내지 4이고, Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고, A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고, 가장 바람직하게는 X가 직접 결합이고, 가장 바람직하게는 R1 및 R2가 수소 원자이고, 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 흥미롭다.
또한, 화합물 B로서 Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고, A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고, 가장 바람직하게는 X가 하기 화학식 6으로 표시된 구조이고, 가장 바람직하게는 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자이고, 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 흥미롭다.
-(CH2)e- (6)
(여기서 e는 1 내지 4의 정수임)
또한, 화합물 B로서 Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고, A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고, 가장 바람직하게는 X가 하기 화학식 7에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고, 가장 바람직하게는 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자이고, 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 흥미롭다.
Figure 112009080262146-PCT00072
(여기서 e, g 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)
화합물 B로서 Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고, A가 임의로 치환된 헤테로 고리, 특히 임의로 치환된 피리딜기이고, 가장 바람직하게는 X가 하기 화학식 8에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고, 가장 바람직하게는 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자이고, 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 흥미롭다.
Figure 112009080262146-PCT00073
(여기서 g, m 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
또한, 화합물 B로서 n이 0이고, 가장 바람직하게는 Q가 상기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것이고, 가장 바람직하게는 A가 임의로 치환된 헤테로 고리이고, 가장 바람직하게는 A가 임의로 치환된 피리딜기이고, 가장 바람직하게는 R1 및 R2가 수소 원자이고, 가장 바람직하게는 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 흥미롭다.
화합물 B로서 화학식 II의 선택된 화합물은 예를 들어 하기 화합물이다:
Figure 112009080262146-PCT00074
Figure 112009080262146-PCT00075
Figure 112009080262146-PCT00076
및
Figure 112009080262146-PCT00077
암, 종양 및 흑색종의 치료에 있어서, 화합물 A로서 N'2'-{[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일]메틸}-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)안트라닐아미드 (ZK261991) 및 화합물 B로서 3-피리딜메틸-N-{4-[(2-아미노페닐)카르바모일]벤질}카르바메이트 (MS-275)의 조합물이 가장 흥미롭다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 화학식 II의 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 발명의 조합물은 조합 제제로서 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물(들) 및 화학식 II의 화합물(들)이 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용되는, 암 및 종양 치료를 위한 치료 적용 의약의 제조에 있어서 조합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 조합물은 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물(들) 및 화학식 II의 화합물(들)이 조합 제제로서 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용되는, 본 발명의 제약상 활성인 조합물을 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 조합물은 장관 투여, 예컨대 비강, 구강, 직장 또는 특히 경구 투여에 사용될 수 있으며, 온혈 동물, 특히 인간에 대한 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 투여가 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 단독으로 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료될 질환, 종, 성별, 연령, 체중, 개인 상태, 개인 약역학 데이타 및 투여 방식에 좌우된다.
본 발명의 조합물은 또한 인간 또는 동물 신체의 예방적 또는 특히 치료적 관리 방법으로서, 그의 제조 방법 (특히 종양 치료를 위한 조성물 형태) 및 종양 질환, 특히 상기에 언급된 질환의 치료 방법에 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 제약 조합물은 특히 혈관신생 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응성인 질환, 예를 들어 건선 또는 특히 신생물 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물에게 투여하기에 적합하며, 혈관신생 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제를 위한 유효량의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 (염-형성기가 존재하는 경우)을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 조합물은 신생물 질환 및 다른 증식성 질환의 치료를 필요로 하는, 특히 상기 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물의 신생물 질환 및 다른 증식성 질환의 예방적 또는 특히 치료적 관리에 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물은 대략 1％ 내지 대략 95％의 활성 성분을 포함하며, 단일 투여 형태는 바람직한 실시양태에서 대략 5％ 내지 대략 20％의 활성 성분을 포함한다. 단위 투여 형태는 예를 들어 코팅 및 비코팅 정제, 앰플, 바이알, 좌제 또는 캡슐이다. 추가의 투여 형태는 예를 들어 연고, 크림, 페이스트, 폼, 팅크제, 립-스틱, 드롭제, 분무제, 분산액 등이다. 실시예는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐이다.
본 발명의 제약 조합물은 공지된 방식 그 자체로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액 및 또한 현탁액 또는 분산액, 특히 등장성 수용액, 분산액 또는 현탁액을 사용하는 것이 바람직하며, 이들은 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 포함하는 동결건조 조성물의 경우 사용 전에 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있으며, 공지된 방식 그 자체로, 예를 들어 통상적인 용해 및 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가제, 전형적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴, 또는 또한 가용화제, 예를 들어 트윈 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트; 미국 소재 ICI 아메리카즈, 인크.(ICI Americas, Inc.)의 상표명]을 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적에 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 포함한다. 상기 각각의 경우, 산 성분으로서 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리프데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라킨산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하며, 바람직한 경우 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔이 첨가된 액상 지방산 에스테르가 특히 언급될 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 1가 또는 다가 알콜, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올, 또는 이들의 이성질체이지만, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르로서, 다음이 언급된다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라브라필(Labrafil) M 2375 (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트; 파리 소재 가테포세(Gattefosse)), 라브라필 M 1944 CS (살구씨 오일의 알콜화에 의해 제조되며 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 불포화 폴리글리콜화 글리세리드; 프랑스 소재 가테포세), 라브라솔(Labrasol) (TCM의 알콜화에 의해 제조되며 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 프랑스 소재 가테포세), 및/또는 미글리올(Miglyol) 812 (쇄 길이 C8 내지 C12의 불포화 지방산의 트리글리세리드; 독일 소재 휠스 아게(Huels AG)), 그러나 특히 식물성 오일, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 콩기름 및 보다 특히 땅콩기름.
주사가능한 제제의 제조는 예를 들어 앰플 또는 바이알 내로의 충전 및 용기의 밀봉과 같이, 통상적으로 멸균 조건 하에서 수행된다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분을 하나 이상의 고형 담체와 배합하고, 목적하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 목적하는 경우 또는 필요하다면 추가적인 부형제를 포함시켜 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득될 수 있다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 히드로젠 포스페이트, 및 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 목적하는 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다. 추가적인 부형제는 특히 유동 컨디셔너 및 윤활제, 예를 들어 규산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 유도체이다.
정제 코어는 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액을 사용하여 적합한, 임의로는 장용성인 코팅 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 코팅 용액이 제공될 수 있거나, 또는 장용성 코팅의 제조를 위해, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 제공될 수 있다. 염료 또는 안료는 예를 들어 확인 목적으로 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 또한 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐을 포함하며, 또한 젤라틴 및 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 경질 캡슐은 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 옥수수 전분과 같은 충전제, 결합체 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액상 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해 또는 현탁되며, 여기에 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형의 세제(detergent) 및 안정화제가 또한 첨가될 수 있다.
다른 경구 투여 형태는 예를 들어, 통상적인 방식으로 제조되며 예를 들어 현탁된 형태로 및 약 5 내지 20％, 바람직하게는 약 10％의 농도 또는 예를 들어 5 또는 10 ml 측량으로 투여시 적합한 단일 투여량을 제공하는 유사 농도로 활성 성분을 포함하는 시럽이다. 또한, 예를 들어 셰이크 (예, 우유)의 제조를 위한 분말 또는 액상 농축액이 적합하다. 또한, 이러한 농축액은 단일 투여 단위로 포장될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분 및 좌제 기재의 조합물로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제 기재는 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여의 경우, 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들어 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비탄 및/또는 덱스트란 및 목적하는 경우 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액이 특히 적합하다. 또한, 활성 성분은 임의로 부형제와 함께 동결건조물의 형태일 수 있으며, 비경구 투여 전에 적합한 용매를 첨가하여 용액으로 제조될 수 있다.
상기와 같은 용액은 예를 들어 비경구 투여에 사용될 수 있으며, 또한 관류액으로서 사용될 수 있다.
바람직한 보존제는 예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이다.
본 발명은 상기에 언급된 병리학적 상태 중 하나, 특히 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관신생의 억제에 반응하는 질환, 특히 상응하는 신생물 질환 또는 또한 건선의 치료를 위한 과정 또는 방법에 관한 것이다. 조합물은 그 자체로 또는 특히 제약 조성물의 형태로, 예방적 또는 치료적으로, 바람직하게는 상기 질환에 대한 유효량으로 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여될 수 있다. 체중 약 70 kg의 개인의 경우, 일일 투여량은 본 발명의 화합물 대략 0.1 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.5 g 내지 대략 2 g이다.
또한, 본 발명은 특히 상기에 언급된 하나 이상의 질환, 특히 신생물 질환 또는 또한 건선, 보다 특히 상기 질환이 혈관신생의 억제 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 경우의 치료적 관리 및 또한 예방적 관리를 위한 조합물 그 자체 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제 형태의 조합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 상기에 언급된 하나 이상의 질환, 바람직하게는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관신생의 억제에 반응하는 질환, 특히 신생물 질환 또는 또한 건선, 보다 특히 상기 질환이 VEGF-수용체 티로신 키나제 또는 혈관신생의 억제에 반응하는 경우의 치료적 관리 및 또한 예방적 관리를 위한 조합물 그 자체 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제 형태의 조합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 상기에 언급된 하나 이상의 질환, 특히 신생물 질환 또는 또한 건선, 보다 특히 상기 질환이 VEGF-수용체 티로신 키나제 또는 혈관신생의 억제에 반응하는 경우의 치료적 관리 및 또한 예방적 관리를 위한 제약 제제의 제조에 있어서 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조합물은 분화-유도 효과를 가지므로 악성 종양, 자가면역 질환, 피부과 질환 및 기생충병과 같은 각종 질환에 대한 치료 및/또는 개선 조합제로서 유용하다.
본원에서 사용된 "악성 종양"은 혈액 악성종양, 예컨대 급성 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 및 매크로글로불린혈증 뿐만 아니라 고형 종양, 예컨대 대장암, 뇌종양, 두경부 종양, 유방암, 폐암, 식도암, 위암, 간암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 이자섬모세포종, 신세포암, 부신피질암, 방광암, 전립선암, 고환 종양, 난소암, 자궁암, 융모막암, 갑상선암, 악성 카르시노이드 종양, 피부암, 악성 흑색종, 골육종, 연부조직육종, 신경아세포종, 윌름스 종양 및 망막아세포종을 포함한다.
자가면역 질환은 류마티즘, 예컨대 류마티스 관절염, 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 인간 자가면역 림프구독성 림프선병증, 면역아세포성 림프선병증, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한다.
피부과 질환은 건선, 여드름, 습진 및 아토피성 피부염을 포함한다.
기생충병은 해충발생으로 인한 말라리아와 같은 질환을 포함한다.
또한, 본 발명의 조합물은 혈관종, 혈관섬유종, 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장, 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증 질환, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증, 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환 및 동맥경화증, 신경 조직 손상의 치료, 벌룬 카테터 치료 후 혈관계 재폐색의 억제, 인공 수족을 위해 사용될 수 있거나, 또는 혈관구조의 개방을 유지하기 위한 기계적 장치, 예컨대 스텐트의 삽입 후에 사용될 수 있다. 신경 조직 손상의 치료를 위해, 손상 부위에서 상처의 급속한 생성이 방지될 수 있다. 따라서, 축색돌기가 재확립될 수 있기 전에 상처의 생성이 방지될 것이다. 따라서, 신경의 재구성이 가능하다. 또한, 본 발명의 조합물을 사용하여 환자 내의 복수 생성을 억제할 수 있다. 또한, VEGF에 의해 생성된 부종을 억제할 수 있다. 본 발명의 조합물의 적응증이 이들 특정 실시예로 제한되지는 않는다.
약물로서 유용한 조합물의 활성 성분은 일반 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 제약 조성물은 일반적으로 사용되는 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제를 이용하여 제조될 수 있다. 제약 조성물은 치료 목적에 따라 다양한 투여 형태를 가질 수 있으며, 전형적으로 정제, 환제, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 주사제 (예를 들어 용액, 현탁액) 및 좌제일 수 있다.
정제를 제조하기 위해, 당업계에 널리 공지된 각종 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체에는 부형제, 예컨대 락토스, 글루코스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스 및 규산; 결합제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락, 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예컨대 건조 전분, 알긴산나트륨, 분말 아가, 칼슘 카르멜로스, 전분 및 락토스; 붕해 지연제, 예컨대 수크로스, 코코아 버터 및 경화유; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴 술페이트; 보습제, 예컨대 글리세린 및 전분; 흡착제, 예컨대 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산; 및 활택제, 예컨대 탈크, 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 정제는 필요하다면 통상적인 코팅으로 코팅될 수 있으며, 예를 들어 당 코팅 정제, 젤라틴 코팅 정제, 장용성 코팅 정제, 필름 코팅 정제, 이중층 정체 및 다중층 정제일 수 있다.
환제 형성에서, 당업계에 널리 공지된 각종 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체에는 부형제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 락토스, 전분, 경화 식물성 오일, 카올린 및 탈크; 결합제, 예컨대 분말 아카시아, 분말 트래거캔쓰 검 및 젤라틴; 붕해제, 예컨대 칼슘 카르멜로스 및 아가가 포함된다.
캡슐은 활성 성분을 통상적인 상기 각종 담체와 블렌딩하고, 생성된 블렌드를 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등에 충전시켜 제조할 수 있다.
주사제 제조에서, 용액, 에멀젼 및 현탁액은 멸균되며, 바람직하게는 혈액과 등장성이다. 주사제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 매크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 사용하여 제조할 수 있다. 제약 제제는 등장성 용액을 제조하는데 필요한 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린 뿐만 아니라 통상적인 가용화제, 완충제 및 진정제를 함유할 수 있다.
좌제는 널리 공지된 각종 담체, 예를 들어 반-합성 글리세리드, 코코아 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 형성할 수 있다.
또한, 제약 조합물은 착색제, 보존제, 방향제, 풍미제, 감미제 및/또는 다른 약물을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조합물 중 활성 성분의 양은 제한 없이 폭넓은 범위로부터 적절하게 선택될 수 있으며, 일반적으로 조성물 중 약 1 내지 70 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 50 중량％이다.
제약 조합물의 투여 경로는 제한되지 않으며, 환자의 연령, 성별, 질환의 중등도 및 다른 조건에 따라 선택된다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐은 경구 투여될 수 있고; 주사제는 단독으로 또는 글루코스, 아미노산 등의 통상적인 관류액과의 조합으로 정맥내 투여될 수 있거나, 또는 필요하다면 단독 제제로서 근육내, 피하 또는 복강내 투여될 수 있다. 좌제는 직장내 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조합물의 투여량은 그의 투여 형태, 환자의 연령, 성별 및 질환의 중증도, 및 다른 조건에 따라 적절하게 선택될 수 있지만, 활성 성분의 양은 일반적으로 하루에 약 0.0001 내지 100 mg/kg이다. 단위 투여 형태는 약 0.001 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다고 권고된다.
하기 실시예는 본 발명의 조합물의 생물학적 용도를 기재하지만, 본 발명의 범위가 단지 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
생물학적 실시예
실시예 1
인간 흑색종 모델에서 N'2'-{[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일]메틸}-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)안트라닐아미드 (ZK261991)와 3-피리딜메틸-N-{4-[(2-아미노페닐)카르바모일]벤질}카르바메이트 (MS-275)의 조합물의 용도
인간 SK-Mel 28 흑색종 세포를 1％ 글루코스 및 10％ 소태아 혈청과 함께 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 동물 당 3백만개의 세포를 배지 및 메트리겔로 이루어진 1:1 혼합물 중 0.1 ml의 부피로 NMRI nu/nu 누드 마우스에 옮겼다. 이 경우 3일째 약 20 mm2 종양 크기의 달성과 함께, 동물의 처리를 시작하였다.
이를 위해, 동물을 무작위 선별하고, 하기 시험군으로 분리하였다 (각각 군 당 8 마리의 동물):
1. ZK261991, 50 mg/kg/일
2. MS-275; 10 mg/kg/일
3. ZK261991 50 mg/kg/일 + MS-275 10 mg/kg/일
4. 비처리 대조군 (이들 동물은 단지 용액 용매만 투여함)
화합물을 실험 말기 57일까지 프로방(probang)을 통해 매일 경구 적용하였 다. 6 내지 7일 후 종양 크기를 측정하였다 (길이×폭). 57일에, 목을 절단하여 동물을 죽이고, 종양을 단리하였다. 종양의 중량을 측정하였다. 종양 크기 (종양 면적 (mm2))를 시간의 함수로서 다이아그램에 삽입하였다. 각 군의 종양 중량의 평균 및 편차를 계산하고, 다이아그램에 삽입하였다. 동시에, 종양 크기 간격을 측정하고, 또한 저울로 체중을 측정하였다. 데이타를 시간의 함수로서 다이아그램에 삽입하였다.
인간 흑색종 모델 SK-Mel28에서, 여러 혈관신생 억제제를 시험하였다. 종양 성장에 대한 억제 효과는 측정할 수 없었다 (도 1). 이 실험에서, 각각 20 내지 30 mm2 크기의 종양 확립 후에 시작하여, 종양을 매일 상이한 화합물로 처리하였다. 화합물 ZK261991을 0.085 Myrj85®/0.9％ NaCl 제제 중 5％ DMSO/에탄올의 1:1 혼합물로서 하루에 50 mg/kg의 투여량 및 체중 10 g 당 0.1 ml의 부피로 경구 적용하였다. 동일한 제제에 포함된 ZK222584 (PTK/ZK, 바탈라닙(Vatalanib))를 적용하였다. 또한, 30％ 히드록시 프로필 시클로덱스트린 (HP-ß-CD) (pH 5.0) 중 Bay43-9006 (넥사바르(Nexavar)®)을 체중 10 g 당 0.1 ml의 동일 부피로 적용하였다. 제2 독립적 실험의 동일한 흑색종 모델에서, 25 mg/kg 및 50 mg/kg의 보다 높은 투여량일 때 히스톤 데아세틸라제 억제제 MS-275에 대한 유효 반응을 발견하였다. 그러나, 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량에서는 반응을 측정할 수 없었다 (도 2). 약 20 내지 30 mm2 크기의 확립과 함께 시작하여, 종양을 매일 상이한 MS-275 투여량으 로 처리하였다. MS-275를 30％ 히드록시프로필 시클로덱스트린 (HP-ß-CD) (pH 5.0) 중 체중 10 g 당 0.1 ml의 부피로 적용하였다.
상기 기재된 두 실시예로부터 수득한 결과는 혈관신생 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 각각을 이용한 단일요법 (투여량에 좌우됨)이 종양 성장을 약간 지연시키거나 거의 지연시키지 않는다는 것을 나타내었다. 따라서, 혈관신생 억제제와 히스톤 데아세틸라제의 조합물을 인간 SK-Mel28 흑색종 모델에서 분석하였다.
약 20 내지 30 mm2 크기의 확립과 함께 시작하여, 종양을 매일 상이한 화합물로 처리하였다. 히스톤 데아세틸라제 억제제 MS-275 단독을 10 mg/kg의 투여량으로 처리한 경우, 단지 매우 적은 반응을 나타내었다. 혈관신생 억제제 ZK261991은 통계적으로 유의한, 그러나 적당한 결과를 나타내었다. 그러나, 두 화합물의 조합물은 통계적으로 유의한 반응을 나타내었다. 조합된 화합물의 결과는 비처리 대조군에 비해 통계적으로 유의한 차이를 나타내었을 뿐만 아니라 두 단일요법에 비해서도 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다 (도 3). 통계적 유의성의 계산을 위해, 시그마스태트(SigmaStat)-프로그램과 원-웨이-아노바(One-Way-ANOVA)-분석을 이용하였다. 표 1은 57일에서 단일 연구 군의 종양 면적 뿐만 아니라 상응하는 평균 및 표준편차를 나타낸다.
종양 중량의 분석은 상이한 두 억제제 조합물의 상승작용적 효과를 나타내었다 (도 4). 조합물은 처리군의 종양 중량이 비처리 대조군에 비해 66％의 통계적으로 유의한 감소를 나타내도록 하였다 (억제율 (％)은 역 T/C 값으로부터 생성되 며, 본 경우 0.34이었다). MS-275를 이용한 단일요법은 임의의 치료적 효과를 나타내지 았았다 (0％ 억제율 및 대체로 높지만 통계적으로 매우 유의하지 않은 보다 큰 종양 중량). ZK261991 단일요법은 종양 중량이 비처리 대조군에 비해 각각 T/C 값 0.55로 45％ 감소되도록 하였다. 두 단일요법의 효과의 부가는 최대 45％의 감소를 제공하였으며, 이는 조합물의 66％ 감소보다 분명히 낮았다. 따라서, 조합물의 효과는 상승작용적이라고 볼 수 있다. 통계적 유의성의 계산을 위해, 시그마스태트-프로그램과 원-웨이-아노바-분석을 이용하였다. 표 2는 단일 연구된 군의 종양 중량, 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
체중 분석은 심한 독성에 대한 임의의 신호를 나타내지 않았다 (도 5).
<표 1>
Figure 112009080262146-PCT00078
<표 2>
Figure 112009080262146-PCT00079
결과는 ZK261991/MS-275 조합물의 상승작용적 효과를 나타낸다. 대조군 실시예에 비해, 단일 작용제가 단독으로 적용되는 경우보다 분명히 우수하였다.
도 1은 생체내 인간 SK-Mel28 흑색종 세포의 성장에 대한 여러 혈관신생 억제제의 효과를 도시한다.
도 2는 생체내 인간 SK-Mel28 흑색종 세포의 성장에 대한 히스톤 데아세틸라제 억제제 MS-275의 효과를 도시한다.
도 3은 생체내 인간 SK-Mel28 흑색종 세포의 성장에 대한 혈관신생 억제제 ZK261991과 히스톤 데아세틸라제 억제제 MS-275의 조합물의 효과를 도시한다.
도 4는 종양 중량에 대한 혈관신생 억제제 ZK261991과 히스톤 데아세틸라제 억제제 MS-275의 조합물의 효과를 도시한다.
도 5는 체중에 대한, 단일 화합물과 비교되는 혈관신생 억제제 ZK261991과 히스톤 데아세틸라제 억제제 MS-275의 조합물의 효과를 도시한다.

Claims (41)

  1. a) 화합물 A로서
    하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물
    및
    b) 화합물 B로서
    하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물
    을 포함하는 조합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009080262146-PCT00080
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    W는 수소 또는 불소이고;
    A, E 및 Q는 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 여기서 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 포함되고;
    R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로, -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고;
    R4는 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6은 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8은 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있다.
    <화학식 II>
    Figure 112009080262146-PCT00081
    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 페닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이며, 여기서 페닐기 또는 헤테로시클릭기에 대한 치환기(들)은 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기, 페닐기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기이고;
    X는 하기 구조를 갖는 결합 또는 잔기이며,
    Figure 112009080262146-PCT00082
    여기서 e는 1 내지 4의 정수이고, g 및 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고, R4는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 아실기이고, R5는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고
    Figure 112009080262146-PCT00083
    (여기서 R6은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기임);
    n은 0 내지 4의 정수이되, X가 결합인 경우 n은 0이 아니고;
    Q는 하기 화학식 4에 예시된 것들로부터 선택된 구조를 갖는 잔기이며,
    Figure 112009080262146-PCT00084
    여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기이고;
    R3은 히드록실기 또는 아미노기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CH이고;
    W가 수소이고;
    A, E 및 Q가 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 여기서 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 포함되고;
    R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의 해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로, -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고;
    R4가 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5가 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6이 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8이고;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8이 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화합물 A로서
    X가 CH이고;
    W가 수소이고;
    A, E 및 Q가 각각 CH이고;
    R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 C1-C2 알킬이고;
    R4가 C1-C12-알킬이고;
    R5가 수소 또는 -CH3이고;
    R6이 C1-C12-알킬 또는 -NR7R8이고;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8이 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A로서
    X가 CH이고;
    W가 수소이고;
    A, E 및 Q가 각각 CH이고;
    R1이 하기 헤테로아릴기이며,
    Figure 112009080262146-PCT00085
    여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고, R10은 수소 또는 할로겐이고;
    R2, R3, R4 및 R6이 서로 독립적으로 -CH3이고;
    R5가 수소이고;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8이 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있 는 5 또는 6원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A로서
    X가 CH이고;
    W가 수소이고;
    A, E 및 Q가 각각 CH이고;
    R1이 하기 헤테로아릴기이며,
    Figure 112009080262146-PCT00086
    여기서 R9는 수소, 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)이고;
    R2, R3, R4 및 R6이 각각 -CH3이고;
    R5가 수소이고;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, -COR6, -SO2R6, C1-C12-알킬인
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A로서
    X가 CH이고;
    W가 수소이고;
    A, E 및 Q가 각각 CH이고;
    R1이 하기 헤테로아릴기이고
    Figure 112009080262146-PCT00087
    ;
    R2 및 R3이 각각 -CH3인
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A로서 N'2'-{[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일]메틸}-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)안트라닐아미드 및 화합물 B로서 3-피리딜메틸-N-{4-[(2-아미노페닐)카르바모일]벤질}카르바메이트를 포 함하는 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물 B로서 n이 1 내지 4의 정수인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  9. 제8항에 있어서, 화합물 B로서 Q가 하기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
    Figure 112009080262146-PCT00088
    (여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)
  10. 제9항에 있어서, 화합물 B로서 A가 임의로 치환된 헤테로 고리인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 B로서 A가 임의로 치환된 피리딜기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물 B로서 X가 직접 결합인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  13. 제12항에 있어서, 화합물 B로서 R1 및 R2가 수소 원자인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 화합물 B로서 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  15. 제11항에 있어서, 화합물 B로서 X가 하기 화학식 6으로 표시되는 구조인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
    -(CH2)e- (6)
    (여기서 e는 상기 정의된 바와 같음)
  16. 제15항에 있어서, 화합물 B로서 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  17. 제16항에 있어서, 화합물 B로서, 추가적으로 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  18. 제11항에 있어서, 화합물 B로서 X가 하기 화학식 7에 예시된 구조들로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
    Figure 112009080262146-PCT00089
    (여기서 e, g 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)
  19. 제21항에 있어서, 화합물 B로서 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  20. 제19항에 있어서, 화합물 B로서 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  21. 제11항에 있어서, 화합물 B로서 X가 하기 화학식 8에 예시된 구조들로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
    Figure 112009080262146-PCT00090
    (여기서 g, m 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
  22. 제21항에 있어서, 화합물 B로서 n이 1이고 R1 및 R2가 수소 원자인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  23. 제22항에 있어서, 화합물 B로서 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물 B로서 n이 0인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  25. 제24항에 있어서, 화합물 B로서 Q가 하기 화학식 5에 예시된 구조들로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
    Figure 112009080262146-PCT00091
    (여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)
  26. 제25항에 있어서, 화합물 B로서 A가 임의로 치환된 피리딜기이고 R1 및 R2가 수소 원자이고 R3이 아미노기인 화학식 II의 화합물 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  27. 제1항에 있어서, 화합물 B로서 하기 구조 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
    Figure 112009080262146-PCT00092
    Figure 112009080262146-PCT00093
    Figure 112009080262146-PCT00094
    및
    Figure 112009080262146-PCT00095
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 화학식 II의 하나 이상의 화합물이 조합 제제로서 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용될 수 있는 것인 조합물.
  29. 암, 종양 및 흑색종의 치료를 위한 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물(들) 및 화학식 II의 화합물(들)이 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용되는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 조합물의 용도.
  31. 화학식 I의 화합물(들) 및 화학식 II의 화합물(들)이 조합 제제로서 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용되는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 키트.
  32. 혈관종, 혈관섬유종, 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장, 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증 질환, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증, 섬유성 질환, 예컨대 간경화증, 혈관간 세포 증식성 질환 및 동맥경화증, 신경 조직 손상의 치료, 벌룬 카테터 치료 후 혈관계 재폐색의 억제 또는 인공 수족을 위한, 또는 혈관구조의 개방을 유지하기 위한 기계적 장치, 예컨대 스텐트의 삽입 후의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  33. 신경 조직 손상의 치료를 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  34. VEGF에 의해 생성된 부종의 억제를 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  35. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 조합물.
  36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함께 포함하는 조합물.
  37. 혈관신생의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한 약제품의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  38. VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한 약제품의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  39. VEGF-수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  40. 온혈 동물, 특히 혈관신생의 억제 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환에 걸린 온혈 동물에게 투여하기에 적합한, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 함께 포함하는 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  41. VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관신생의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 상기 질환의 치료에 적합한 화합물 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관신생의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법.
KR1020097027072A 2007-06-28 2008-06-26 안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물 KR20100029097A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07075536A EP2008658A1 (en) 2007-06-28 2007-06-28 Synergistic combination of anthranilamide pyridinureas and benzamide derivatives
EP07075536.8 2007-06-28
US94712207P 2007-06-29 2007-06-29
US60/947,122 2007-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100029097A true KR20100029097A (ko) 2010-03-15

Family

ID=38565556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097027072A KR20100029097A (ko) 2007-06-28 2008-06-26 안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090048292A1 (ko)
EP (2) EP2008658A1 (ko)
JP (1) JP2010531322A (ko)
KR (1) KR20100029097A (ko)
CN (1) CN101686970A (ko)
CA (1) CA2689299A1 (ko)
WO (1) WO2009000558A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5586692B2 (ja) * 2009-06-08 2014-09-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルカノイルアミノベンズアミドアニリンｈｄａｃインヒビター化合物
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
DK3174868T3 (da) 2014-08-01 2021-11-08 Nuevolution As Forbindelser, der er aktive mod bromodomæner
PE20200008A1 (es) 2017-03-30 2020-01-06 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
KR20050026535A (ko) * 2002-07-31 2005-03-15 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2170330A1 (en) 2010-04-07
EP2008658A1 (en) 2008-12-31
CN101686970A (zh) 2010-03-31
CA2689299A1 (en) 2008-12-31
JP2010531322A (ja) 2010-09-24
WO2009000558A1 (en) 2008-12-31
US20090048292A1 (en) 2009-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2885688C (en) Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer
CN105311030B (zh) 用于抗肿瘤的螺取代化合物
KR20100029097A (ko) 안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물
JP2006514991A (ja) 新規医薬組合せ
JP2021519766A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
CN106715415A (zh) 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮
CA2736664A1 (en) The salts of n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(4-pyridylmethyl)amino-3-pyridinecarboxamide
TW200307535A (en) Therapeutic agent for cancer
CN105753739A (zh) 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的反向酰胺化合物及其使用方法
JP2021523887A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
KR20150081344A (ko) 조합 요법
CN108495628A (zh) 苯并噻吩基选择性雌激素受体下调剂
WO2018117196A1 (ja) がん幹細胞を標的とする医薬
AU2023282197A1 (en) Combination of regorafenib and PD-1/PD-L1(2) inhibitors for treating cancer
AU2018321287A1 (en) Azole analogues and methods of use thereof
WO2013107225A1 (zh) N-（（4-氯-3-三氟甲基）苯基）-n&#39;-（2-氟-4-（（2-羟甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧）苯基）脲及其作为抗癌药物的应用
EA032865B1 (ru) НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИН-3-ИЛЭТИНИЛ)-4-МЕТИЛ-N-(4-((4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)МЕТИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)БЕНЗАМИДА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
WO2011143864A1 (zh) 抗癌用化合物及制备方法
CN108601785A (zh) 嘧啶并哒嗪酮在治疗癌症中的用途
RU2774838C2 (ru) Комбинация регорафениба и ингибиторов pd-1/pd-l1(2) для лечения рака
JP2018508495A (ja) スニチニブのプロドラッグ及び医薬組成物
WO2000051640A1 (fr) Agents soulageant les demangeaisons et agents de potentialisation de cet effet de soulagement
CN114340672A (zh) 包含hdac抑制剂和抗pd1抗体或抗pd-l1抗体的药物组合物
CN110885316A (zh) 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid