CN114340672A - 包含hdac抑制剂和抗pd1抗体或抗pd-l1抗体的药物组合物 - Google Patents

包含hdac抑制剂和抗pd1抗体或抗pd-l1抗体的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种采用HDAC抑制剂与抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体的组合杀灭癌细胞的方法。本发明可以对以下方面产生有效影响：延长患有癌症、肿瘤、肿瘤相关疾病和肿瘤疾病的动物的生存期；抑制与肿瘤相关增殖细胞的生长；或肿瘤变性。

Description

包含HDAC抑制剂和抗PD1抗体或抗PD-L1抗体的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种采用HDAC抑制剂与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的组合抑制癌细胞生长和杀灭癌细胞的方法。
本申请要求在癌症中联合使用烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐与抗PD-1抗体的优先权，因为申请人在2019年5月8日登记的名称为“PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT OF ALKYLCARBAMOYL NAPHTHALENYLOXYOCTENOYLHYDROXYAMIDE OR OF DERIVATIVE THEREOF AND METHOD FOR PREPARING SAME(烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐及其制备方法)”的韩国专利第1978364号中已证明表观遗传靶抑制剂烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐的特异性免疫活性在抗PD-1抗体的抗癌作用中具有协同作用。
此外，本申请要求2019年9月4日提交的韩国专利申请第2019-0109256号的优先权，其所有内容作为本说明书的一部分纳入。
背景技术
组蛋白是基本蛋白质，它们与真核细胞核中的DNA结合，并且在每个组蛋白分子的特定位置，赖氨酸残基的氨基发生可逆的乙酰化。组蛋白的乙酰化与染色质更高级结构的形成或细胞分裂周期有关，因此参与遗传信息表达的调控，并且受组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的稳定调控。据了解，这些酶通过乙酰化中和组蛋白氨基末端赖氨酸残基(H4的四个残基)的正电荷，以诱导转录活性，或将它们脱乙酰化以再次提供电荷而抑制转录，从而诱导组蛋白乙酰化水平的平衡，并在转录阶段调控基因表达。
最近发现，HDAC通过在缺氧、低葡萄糖和细胞致癌等恶劣环境条件下高表达来抑制细胞增殖抑制剂的表达，从而在促进细胞增殖中发挥作用。因此，它被认为是调节细胞致癌性和分化的重要因素。换句话说，如果染色质的高度乙酰化抑制细胞增殖并促进分化，则HDAC通过组蛋白的脱乙酰化在诱导细胞增殖中发挥至关重要的作用。HDAC抑制剂治疗导致细胞增殖和血管生成的抑制这一事实对此提供了支持。
同时，已知PD-1在调节免疫反应和维持外周耐受方面发挥重要作用。PD-1在初始T细胞、B细胞和NKT细胞上适度表达，所述表达由淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号传导调节。
PD-1有两种已知的配体：PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，它们在多种组织的癌细胞上表达。具体地说，在诸如卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑色素瘤等各种癌症的细胞中，PD-L1表达与不良预后相关，并降低总体生存率，无论后续治疗如何都是如此。
因此，应理解，肿瘤细胞上PD-L1与T细胞上PD-1的相互作用会降低T细胞的活化，并降低免疫监视功能，从而导致对肿瘤的免疫反应受损。
预计这些抗体的疗效可通过与放疗、手术、化疗、靶向治疗、信号通路抑制剂、免疫增强剂等联合使用而进一步增强。
因此，为了有效地应用于癌细胞的生长减少和坏死，需要对如上所述的合适抑制剂和抗体的组合治疗方法进行研究。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题，本发明提供一种采用HDAC抑制剂与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体组合杀灭癌细胞的方法。
问题的解决方案
本发明提供一种药物组合物，包括：
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的重量比可以是1:0.1至1:15。
根据一个实施例，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以以1至200mg/kg的剂量施用。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐可以以10至500mg/kg的剂量施用。
根据一个实施例，抗PD-1抗体可以包括选自派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、信迪利单抗(sintilimab)和特瑞普利单抗(toripalimab)中的一种或多种。
根据一个实施例，抗PD-L1抗体可以包括选自阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)中的一种或多种。
根据一个实施例，所述烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物可以是选自以下化合物中的一种或多种：
1)(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)(E)-N1-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
4)(E)-N1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
8)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
9)(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
14)(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
17)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，
18)(E)-N1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
19)(E)-N1-(1-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
20)(E)-N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
21)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
22)(E)-N1-(1-(环己烷羰基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
23)(E)-3-(8-(羟基氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧代-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
24)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(吡咯烷-3-基)-2-辛烯二酰胺，
25)(E)-N1-(1-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
26)(E)-N1-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
27)(E)-N1-(1-环丙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
28)(E)-N1-(1-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
29)(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
30)(E)-N8-羟基-N1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
31)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，以及
32)(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的盐可以是(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺磷酸盐。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以作为单一制剂同时施用，或者可以作为单独制剂同时或依次或以相反顺序施用。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以作为单一制剂制备。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以分别在单独的组合物中制备。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以分别以小于或等于治疗有效剂量的剂量施用。
根据一个实施例，1)烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐在施用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体之前施用，或
2)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以在施用烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐之前施用。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐和抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以配制成单独的制剂，从而烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐经静脉内或口服向动物施用，而抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体经静脉内向动物施用。
根据一个实施例，所述组合物可以协同抑制癌细胞的生长或杀灭癌细胞。
根据一个实施例，所述癌细胞可以以PD-L1的表达为特征，所述癌细胞包括甲型肝炎病毒引起的肝癌细胞、乙型肝炎病毒引起的肝癌细胞、丙型肝炎病毒引起的肝癌细胞、非病毒相关的肝癌细胞、转移性肝癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、血癌细胞、黑色素瘤细胞或肺癌细胞。
根据一个实施例，可以通过包括测量肿瘤组织中PD-L1表达的方法来筛选癌细胞。
根据一个实施例，癌细胞上的PD-L1肿瘤比例分数(TPS)可以是1％或更高。
本发明其他实施例的具体细节包括在下面的具体实施方式中。
发明效果
根据本发明的HDAC抑制剂与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体组合杀灭癌细胞的方法可以有效杀灭癌细胞。
癌症、肿瘤、肿瘤相关疾病和肿瘤疾病通常都是威胁生命的疾病，其特征在于细胞快速的增殖。本发明可以对以下方面产生有效影响：延长患有上述疾病或病症的动物的生存期；抑制与肿瘤相关增殖细胞的生长；或肿瘤变性。
附图说明
图1和2示出了小鼠模型的肿瘤生长抑制率。
具体实施方式
由于可以对本发明进行各种修改和变化，特定实施例在附图中示出，并且将在具体实施方式中进行详细描述。然而，应该理解的是，本发明并不限于特定实施例，而是包括属于本发明的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。在本发明的以下说明中，如果确定可能混淆本发明的主旨，将省略对已知功能的详细描述。
下面将更详细地描述根据本发明实施例采用HDAC抑制剂与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的组合杀灭癌细胞的方法。
此处所述术语“异常细胞生长”是指不依赖于正常调节机制的细胞生长，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长，例如失去接触抑制。也就是说，当细胞在生长过程中与相邻细胞或组织接触时，抑制细胞生长和分裂有关的机制丧失。
此处所述术语“瘤形成”是指通过自主生长和体细胞突变区别于正常细胞的异常、不受调节和无组织的细胞增殖。随着肿瘤细胞生长和分裂，它们会将其基因突变和增殖特征传递给后代细胞。瘤或肿瘤是肿瘤细胞的积累。在一些实施例中，肿瘤可以是良性的或恶性的。
此处所述术语“转移”是指肿瘤细胞通过淋巴或血管扩散。转移也指肿瘤细胞通过浆膜腔或蛛网膜下腔或其他空间直接延伸而迁移。通过转移过程，肿瘤细胞迁移到身体的其他部位，在远离最初出现部位的区域形成肿瘤。
此处所述术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在此处可互换使用，指的是例如哺乳动物受试者，例如人类受试者。
此处所述术语“治疗”、“治疗方法”、“疗法”是指包括减轻或消除失调、疾病或病症；或与失调、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或根除失调、疾病或病症本身的原因。
此处所述术语“治疗有效剂量”是指施用时足以防止接受治疗的失调、疾病或病症的一种或多种症状发展或使它们在一定程度上减轻的化合物的剂量。术语“治疗有效剂量”还指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生寻求的细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物的剂量。
此处所述术语“药物组合物”可以与“药物学组合物”和“药学上可接受的组合物”互换使用，是指对施用的受试者相对无毒并且具有无害的有效作用的组合物。此外，它可能指任何有机或无机化合物制剂，所述组合物产生的副作用不会损害药物的功效，不会对施用该化合物的受试者造成严重刺激，并且不会减损化合物的生物活性和性质。
此处所述术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种成分在与药物制剂其它成分的相容性方面也必须是“药学上可接受的”。它还必须适用于与人类和动物的组织或器官接触，没有过大的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，并与合理的收益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition(雷明顿：药学技术与实践，21版)；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005(美国宾夕法尼亚州费城利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司，2005)；Handbook ofPharmaceutical Excipients,5th Edition(药用辅料手册，5版)；Rowe et al,Eds.,ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005(医药出版社和美国药学协会：2005)；和Handbook of'Pharmaceutical Additives,3rd Edition(药用添加剂手册，3版)；Ash and Ash Eds.,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation(药剂处方前和处方研究),GibsonEd.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004。
此处所述术语“药物组合物”是指此处公开的化合物和其他化学成分，例如药学上可接受的稀释剂、载体等的混合物。所述化合物可以通过药物组合物容易地向生物体施用。
在本发明中，药物组合物的各种组成药物可以作为单独的制剂或单一制剂存在，并且这些组成药物可以同时、依次或相反顺序施用。此外，在本发明中，药物组合物的各种组成药物的药学有效剂量、施用时间、施用间隔、施用途径、治疗期等可以相同或可以彼此不同。
此处所述术语“施用的受试者”可与“施用的个体”和“施用的生物体”互换使用，并且指已被感染或可被注射细菌或耐药菌株的所有动物，包括人。
此处所述术语“死亡”包括坏死和凋亡的含义。
正如此处所讨论的那样，“血管生成”在肿瘤的发生和转移中很重要。人们已经发现，血管生成因子与几种实体瘤有关，例如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤文氏肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤。如果没有提供营养和提供细胞废物的血液供应，肿瘤就无法扩张。血管生成对其很重要的肿瘤包括实体瘤，例如肾细胞癌、肝细胞癌和良性肿瘤，例如听神经瘤和神经纤维瘤病。血管生成与白血病等血源性肿瘤有关。人们认为，血管生成可能在导致白血病的骨髓异常中发挥作用。预防血管生成可以阻止癌性肿瘤的生长及肿瘤存在对受试者造成的损害。
本发明涉及一种采用HDAC抑制剂与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的组合抑制癌细胞生长和杀灭癌细胞的药物组合物和方法。
HDAC是一个家族，包括至少18种酶，分为三类(I、II和III类)。I类HDAC包括但不限于HADC 1、2、3和8。I类HDAC可以在细胞核中发现，并且被认为与转录控制阻遏物有关。II类HDAC包括但不限于HDAC 4、5、6、7和9，可以在细胞质和细胞核中发现。III类HDAC被认为是NAD依赖性蛋白，包括但不限于去乙酰化酶(Sirtuin)蛋白家族的成员。去乙酰化酶蛋白(sirtuin)的非限制性实例包括SIRT1-7。此处所述术语“选择性HDAC”是指不与所有三类HDAC相互作用的HDAC抑制剂。
HDAC抑制剂是一类通过染色质重塑和基因表达调控促进血液和实体恶性肿瘤分化和凋亡的治疗剂。已鉴定几种HDAC抑制剂，包括苯甲酰胺(恩替诺特)、短链脂肪酸(即苯丁酸钠)；异羟肟酸(即伏立诺他和曲古抑菌素A)；含有2-氨基-8-氧代-9,10-环氧-癸酰基部分的环四肽(即Trapoxin A)和不含2-氨基-8-氧代-9,10-环氧-癸酰基部分的环肽(即FK228)。
HDAC抑制剂可大致分为泛HDAC抑制剂和选择性HDAC抑制剂。尽管已知的HDAC抑制剂具有很大的结构多样性，但它们具有共同的特征：与酶活性位点相互作用的部分和位于通向活性位点的通道内的侧链。这可以在异羟肟酸酯如SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)中看到，其中异羟肟酸酯基团被认为与活性位点相互作用。在缩肽的情况下，人们认为，二硫键的细胞内还原产生连接到4-碳烯基链的(与活性位点相互作用的)游离硫醇基团。
各种HDAC抑制剂之间的区别在于它们与HDAC通道边缘相互作用的方式，该边缘位于通道与活性位点相反的一端。HDAC抑制剂和通道边缘之间的这种相互作用被认为至少部分地解释了观察到的泛HDAC抑制剂(例如SAHA)和选择性HDAC抑制剂(例如缩肽)之间的一些HDAC选择性差异。
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺是一种HDAC抑制剂，正在对其用于多种类型的实体瘤和血液癌症进行临床研究。烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺被迅速吸收，半衰期约为7至8小时，重要的是，组蛋白乙酰化的变化在施用后持续数天。
程序性细胞死亡-1(PD-1)是一种细胞表面受体，是受体免疫球蛋白超家族中T细胞调节剂CD28家族的成员。人PD-1基因位于染色体2q37，全长PD-1cDNA编码与鼠PD-1具有60％同源性、具有288个氨基酸残基的蛋白质。它在胸腺发育过程中存在于CD4-CD8-(双阴性)胸腺细胞上，并在长时间抗原暴露后在成熟造血细胞(如T细胞和B细胞、NKT细胞和单核细胞)中激活后表达。PD-L1最近已被证明在许多小鼠和人类肿瘤上表达(并且可在大多数PD-L1阴性肿瘤细胞系上被IFNγ诱导)，并被假定介导免疫逃避(Iwai Y.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:12293-12297(2002)；Strome S.E.et al.,Cancer Res.,63:6501-6505(2003)。在人类中，PD-1和/或PD-L1的表达已在来自肺癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、结肠癌、神经胶质瘤、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、胃癌、口腔鳞状细胞癌、尿道上皮细胞癌和胰腺癌以及头颈部肿瘤的许多原发性肿瘤活检中发现(Brown J.A.etal.,J.Immunol.170:1257-1266(2003)；Dong H.et al.,Nat.Med.8:793-800(2002)；Wintterle et al.,Cancer Res.63:7462-7467(2003)；Strome S.E.et al.,Cancer Res.,63:6501-6505(2003)；Thompson R.H.et al.,Cancer Res.66:3381-5(2006)；Thompson etal.,Clin.Cancer Res.13:1757-61(2007)；Nomi T.et al.,Clin.Cancer Res.13:2151-7.(2007))。肿瘤细胞上的PD-配体表达与多种肿瘤类型癌症患者的不良预后相关(Okazakiand Honjo,Int.Immunol.19:813-824(2007)综述)。
此外，已知PD-L1在肿瘤细胞上的高表达与其他各类实体瘤的不良预后和生存率相关。预计PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用，可被视为有吸引力的几类实体器官的治疗干预靶点。几种PD-1和PD-L1抗体正在临床开发中，总体而言，据报道，它们具有良好的耐受性，大多数在I期研究中未达到剂量限制性毒性。多项研究表明，PD-1与其配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用导致体外和体内淋巴细胞增殖的抑制。因此，预期配体PD-L1与PD-1的结合下调效应抗肿瘤T细胞活性，并促进免疫逃避。
此外，已经证明，PD-1/PD-L1相互作用的破坏会增加T细胞增殖和细胞因子的产生，并阻止细胞周期的进程。PD-1特异性抗体阻断PD-1的体外研究表明，细胞毒性T细胞对肝癌特异性抗原的反应增强，包括分泌IFN-γ抗原特异性细胞的频率增加。然而，预期靶向PD-1可作为癌症的有效治疗策略。
靶向PD-1的主要方法是开发基因工程单克隆抗体，通过干扰PD-1与PD-L1的结合来抑制功能。抗PD-1抗体及其抗原结合部分以高特异性和亲和力与PD-1结合，阻断PD-L1和/或PD-L2的结合，抑制PD-1信号通路的免疫抑制作用。在一些实施例中，联合疗法包括施用烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐以及抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分是嵌合的、人源化的或人单克隆抗体或其一部分。在某些实施例中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是人源化抗体。在一些实施例中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是人抗体。在一些实施例中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是单克隆抗体或其抗原结合部分。
根据一个实施例，HDAC抑制剂可包括烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐。所述烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺由式1表示：
[式1]
Figure BDA0003529766380000091
其中，R1是未取代或被取代基取代的C1-3烷基；未取代或被C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代的吡咯烷；被C1-3烷基或C3-8环烷基取代的哌啶；呋喃；或C3-8环烷基，
条件是不包括未取代的C1-2烷基和被C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基，
其中所述盐可以选自磷酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、葡糖酸盐、富马酸盐、萘甲酸盐、1-羟基-2盐及其混合物，例如磷酸盐。
根据一个实施例，所述盐可以选自磷酸盐、酒石酸盐及其混合物，它们具有相对较高的稳定性和水溶性，例如可以包括磷酸盐。
作为式1的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的优选化合物可以选自以下化合物：
1)(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)(E)-N1-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
4)(E)-N1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
8)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
9)(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
14)(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
17)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，
18)(E)-N1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
19)(E)-N1-(1-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
20)(E)-N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
21)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
22)(E)-N1-(1-(环己烷羰基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
23)(E)-3-(8-(羟基氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧代-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
24)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(吡咯烷-3-基)-2-辛烯二酰胺，
25)(E)-N1-(1-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
26)(E)-N1-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
27)(E)-N1-(1-环丙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
28)(E)-N1-(1-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
29)(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
30)(E)-N8-羟基-N1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
31)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，以及
32)(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。
根据一个实施例，本发明包括的HADC抑制剂可以包括(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛-2-烯二酰胺)的磷酸盐，其结构式如式2所示。
[式2]
Figure BDA0003529766380000111
根据一个实施例，本发明的抗PD-1抗体可以包括选自派姆单抗、纳武单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗中的一种或多种。
根据一个实施例，本发明的抗PD-1抗体可以采用抗PD-L1抗体代替，例如，所述抗PD-L1抗体可以包括选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗中的一种或多种。
根据另一个实施例，抗PD-L1抗体可以采用抗CTLA4抗体、抗VEGFR抗体或抗VEGF抗体代替。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的重量比可以是1:0.1至1:15，例如1:1至1:5。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐可以以10至500mg/kg的剂量，例如40至250mg/kg，例如5至50mg/kg的剂量施用。
根据一个实施例，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以1至200mg/kg，例如1至10mg/kg的剂量施用。在另一个实施例中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以以200mg的固定剂量施用，而与施用受试者的体重无关。
根据一个实施例，本发明的目标癌细胞可以以PD-L1的表达为特征，并且可以通过测量肿瘤组织中PD-L1的表达来筛选。例如，癌细胞的特征可能在于PD-L1的过表达或低表达。此外，例如，可以选择癌细胞上PD-L1肿瘤比例分数(TPS)是1％或更高，例如20％或更高，例如50％或更高的那些癌细胞作为目标癌细胞。
特别是，所述癌细胞可以包括甲型肝炎病毒引起的肝癌细胞、乙型肝炎病毒引起的肝癌细胞、丙型肝炎病毒引起的肝癌细胞、非病毒相关的肝癌细胞、转移性肝癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、血癌细胞、黑色素瘤细胞或肺癌细胞。例如，黑色素瘤可以是不可切除的或转移性黑色素瘤，肺癌可以是非小细胞肺癌，非小细胞肺癌选自腺癌、鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌和大细胞癌。
此外，当使用包括索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、纳武单抗或派姆单抗在内的现有药物治疗时，癌细胞可能会或不会对生长退化或死亡产生反应，并且之前可能已经使用上述物质进行治疗。
根据一个实施例，先前使用除上述物质之外的抗CTLA4抗体或BRAF抑制剂治疗时，本发明的目标癌细胞可能显示或可能未显示有进展。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其盐与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的治疗顺序没有特别限制，可以是同时或依次的任意顺序。因此，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以同时、依次或相反顺序施用，具体地说，它们可以作为单一制剂同时施用，也可以作为单独的制剂同时或依次或相反顺序施用。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以制备为单一制剂同时施用。
此外，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐，以及抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以分别制备在单独的组合物中。
根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐和抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以分别以小于或等于治疗有效剂量的剂量施用。例如，当与其他类型的抗癌治疗剂联合施用时，可以调整剂量和用作辅助剂。
根据一个实施例，当与其他治疗剂联合施用时，1)烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐在施用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体之前施用，或
2)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以在施用烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐之前施用。
根据一个实施例，可以通过采用这两种物质治疗动物1至40天，例如3至21天来诱导癌细胞死亡。具体地说，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐可以重复施用3周，例如，1个治疗周期包括连续5天施用药物，随后连续2天不施用。此外，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以在治疗周期的第一天施用，也可以每隔一周施用一次。
施用方法可以选自本领域中存在的多种化合物施用技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。药物组合物也可以通过使化合物与无机或有机酸反应获得，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
治疗方法并不特别受限制，但根据一个实施例，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其磷酸盐可以经静脉内或口服向动物施用，抗PD1抗体或抗PD-L1抗体可以经静脉内向动物施用。
本发明的药物组合物可以以片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的形式提供。具体地说，它可以以任何方便的形式提供，例如适合采用水或其他合适的液体介质重构的片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂或粉剂的形式。此外，可以以口服剂型或注射剂的形式提供。
用于口服施用的药物组合物可以包含一种或多种选自微晶纤维素、甘露醇和乳糖的稀释剂，一种或多种选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和山嵛酸甘油酯的润滑剂，以及一种或多种选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的粘合剂。此外，例如，包衣层的含量占100重量份片剂或胶囊的1至10重量％。具体地说，例如，包衣层可以包含水溶性包衣基质，至于包衣基质，可以使用常用的包衣基质。更具体地说，例如，可以包括包含聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚丙烯酸衍生物的包衣基质，例如选自
Figure BDA0003529766380000131
Figure BDA0003529766380000132
和羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或两种或多种，例如具有相对优异的水分和挡光效果的含有聚乙烯醇的
Figure BDA0003529766380000133
在制备用于口服施用的颗粒组合物时，考虑到不稳定的水分稳定性特性，优选不使用纯水作为结合溶剂，但可以使用在制造过程中容易去除的乙醇。硬脂酸镁是口服施用组合物的常规润滑剂，由于硬脂酸镁可能与本发明的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺不相容，因此可以使用硬脂酸镁的替代物。
根据一个实施例，除了上述添加剂之外，还可以添加与化合物具有优异相容性的药学上可接受的赋形剂。
注射用组合物可以以液体形式提供，因为烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺是在水中具有高溶解度的水溶性物质。该组合物通常不需要使用增溶剂和其他用于难溶性物质的添加剂。优选使用最少的添加剂，因为与添加剂的相容性可能不稳定。更具体地说，该组合物可以通过溶解在氮气净化的注射用水中，然后冷冻干燥来制备。
根据一个实施例，所述方法进一步包括灭菌步骤。灭菌处理方法可以包括干热灭菌、高压或减压灭菌、过滤灭菌、气体灭菌、辐射灭菌等。过滤灭菌例如可以使用硝酸纤维素膜过滤器，例如0.45μm过滤器或0.2μm过滤器等。在本发明中，所述方法还可以包括例如通过高温减压灭菌或无菌过滤进行灭菌的步骤。
根据本发明的另一个实施例，可以提供一种用于抗癌剂的药物组合物，其包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐，以及抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
下面将详细描述本发明的实施例，以便本领域的普通技术人员能够容易地实施本发明。但是，本发明可以以各种不同的形式实施，并不限于此处描述的实施例。
实验实例1：小鼠模型的肿瘤生长抑制率
如表1所示，在移植Hepa1-6肝癌细胞到小鼠(C57BL/6)体内的9只肝癌小鼠模型中，证明采用烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺(HDAC抑制剂)或抗PD-1抗体治疗时肿瘤生长抑制能力得到改善，并证明当采用这两种物质组合治疗时肿瘤消失。
[表1]
实例1 HDAC抑制剂和抗PD-1抗体
对比例1 HDAC抑制剂
对比例2 抗PD-1抗体
(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺磷酸盐(CG-745,CAS No.2173017-02-0)用作烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物，BP0146(美国新罕布什尔州西黎巴嫩BioXcell公司)用作抗PD-1抗体。
将1×106个Hepa1-6肝癌细胞注射到6周龄C57BL6小鼠的左侧腹。5天后，将它们分成4组，分别施用溶媒、仅施用CG-745、仅施用抗PD-1抗体，或施用CG-745和抗PD-1抗体组合。肿瘤体积定义为(长轴)×(短轴)2×0.5。通过测量肿瘤体积，肿瘤体积小于1mm的小鼠被认为无肿瘤，并且至少观察50天。溶媒、CG-745和抗PD-1抗体通过腹腔内(I.P)施用。CG-745以20mg/kg的剂量连续施用5天，然后休息2天(1个治疗周期)，重复此治疗周期3次。在CG-745第一个治疗周期的第五天，以5mg/kg的剂量将抗PD-1抗体与CG-745一起施用一次。
9只小鼠的平均肿瘤生长抑制率如图1所示，9只小鼠中每只小鼠的结果如图2所示。
如图1所示，在第32天，对比例1的肿瘤生长抑制率是73.8％，对比例2的肿瘤生长抑制率是84.59％。此外，发现采用对比例1治疗后，4只小鼠的肿瘤消失。经发现，特别是在第32天，实例1的肿瘤生长抑制率为111.18％，9只小鼠的肿瘤全部消失。因此，证明了抗PD-1抗体增加了烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的直接或间接抗癌活性。
如上所述，本发明证明了作为HDAC抑制剂的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺与抗PD-1抗体的组合对杀灭癌细胞具有有效作用。
以上描述仅是对本发明的技术思想的说明，本发明所属技术领域的普通技术人员可以在不背离本发明本质特征的情况下进行各种修改和变化。此外，本发明所公开的实施方式并旨在对本发明的技术思想进行限定，而是对技术思想进行说明，本发明技术思想的范围不受这些实施方式的限制。本发明的保护范围应由所附权利要求书解释，凡在其等同范围内的技术思想均应解释为包含在本发明的范围内。

Claims (19)

1.一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，包括：
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的重量比是1:0.1至1:15。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的剂量为1至200mg/kg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐的剂量为10至500mg/kg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗PD-1抗体包括选自派姆单抗、纳武单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体包括选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物是选自以下化合物中的一种或多种：
1)(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)(E)-N1-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
4)(E)-N1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
8)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
9)(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
14)(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
17)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，
18)(E)-N1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
19)(E)-N1-(1-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
20)(E)-N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
21)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
22)(E)-N1-(1-(环己烷羰基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
23)(E)-3-(8-(羟基氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧代-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
24)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(吡咯烷-3-基)-2-辛烯二酰胺，
25)(E)-N1-(1-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
26)(E)-N1-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
27)(E)-N1-(1-环丙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
28)(E)-N1-(1-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
29)(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
30)(E)-N8-羟基-N1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
31)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，以及
32)(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的盐是(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺磷酸盐。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为单一制剂同时施用，或者作为单独制剂同时或依次或以相反顺序施用。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为单一制剂制备。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体分别在单独的组合物中制备。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐；和
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体分别以小于或等于治疗有效剂量的剂量施用。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
1)烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐在施用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体之前施用，或
2)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体在施用烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐之前施用。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐和抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体配制成单独的制剂，从而烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺、其衍生物或其盐经静脉内或口服向动物施用，而抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体经静脉内向动物施用。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物在抑制癌细胞生长或杀灭癌细胞方面具有协同作用。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述癌细胞的特征在于PD-L1的表达。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述癌细胞是甲型肝炎病毒引起的肝癌细胞、乙型肝炎病毒引起的肝癌细胞、丙型肝炎病毒引起的肝癌细胞、非病毒相关的肝癌细胞、转移性肝癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、血癌细胞、黑色素瘤细胞或肺癌细胞。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述癌细胞通过包括测量肿瘤组织中PD-L1表达的方法来筛选。
19.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述癌细胞上PD-L1肿瘤比例分数(TPS)是1％或更高。
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