TW202214242A

TW202214242A - 西奧羅尼或其衍生物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途

Info

Publication number: TW202214242A
Application number: TW110125049A
Authority: TW
Inventors: 先平魯; 甯志強; 朱軍; 王曉寧
Original assignee: 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司; 大陸商成都微芯藥業有限公司
Priority date: 2020-07-08
Filing date: 2021-07-07
Publication date: 2022-04-16
Also published as: WO2022007745A1; CN113908159A

Abstract

本發明關於生物醫藥領域，具體關於一種西奧羅尼或其衍生物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途，一種包含西奧羅尼（Chiauranib）或其衍生物和西達本胺（Chidamide）或其衍生物的藥物組合物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途，以及一種聯合用藥組合物。本發明的西奧羅尼以及聯合用藥組合物能夠有效預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤，尤其在特定用量範圍內具有較高的有效性和安全性。

Description

西奧羅尼或其衍生物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途

本發明關於生物醫藥領域，具體關於一種西奧羅尼（Chiauranib）及其聯合用藥治療非霍奇金淋巴瘤之用途，特別是關於一種西奧羅尼或其衍生物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途。

非霍奇金淋巴瘤（NHL, Non-Hodgkin's Lymphoma）是一種源於機體淋巴結的癌症，約佔所有淋巴瘤的80%至90%，其中有三分之二原發於淋巴結，三分之一原發於淋巴結外器官或組織，如消化和呼吸道、肺、皮膚、涎腺、甲狀腺及中樞神經系統等。

在中國，非霍奇金淋巴瘤佔全部淋巴瘤的90％左右，並且發病率逐年升高。根據非霍奇金淋巴瘤的自然病程，可以歸為三大臨床類型，即高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤、侵襲性非霍奇金淋巴瘤和惰性非霍奇金淋巴瘤。高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤包括Burkitt淋巴瘤（BL）、淋巴母細胞淋巴瘤（LBL）和套細胞淋巴瘤（MCL）等；侵襲性非霍奇金淋巴瘤包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、外周T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）和血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤等；惰性非霍奇金淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病（CLL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、淋巴漿細胞淋巴瘤和邊緣區淋巴瘤（MZL）等。

西奧羅尼是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研發的具有完全知識產權的全新蛋白激酶抑制劑。西奧羅尼是以多蛋白激酶為靶點的小分子抗腫瘤靶向藥物，通過對VEGFR/PDGFR/ c-Kit、Aurora B、CSF-1R靶點的高選擇抑制活性，具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞有絲分裂、調控腫瘤炎性微環境等三通路抗腫瘤協同作用機制，發揮綜合抗腫瘤作用。與傳統的VEGFR類靶向抑制劑（如舒尼替尼/Sunitinib、索拉菲尼/Sorafenib等）相比，西奧羅尼對有絲分裂關鍵酶Aurora B的抑制活性是其所特有的，具有潛在的降低腫瘤組織基因組不穩定性及抑制腫瘤細胞轉移的作用。西奧羅尼通過抑制腫瘤血管生成、細胞有絲分裂和腫瘤炎性微環境三種互補的作用機制發揮抗腫瘤活性，同時其高靶標選擇性也降低了因脫靶效應帶來的副作用風險。

CN200910223861.5公開了西奧羅尼化合物，其具體公開了一種萘醯胺的衍生物、其製備方法及應用。該類化合物同時具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙醯化酶抑制活性，可以用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神經系統疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、代謝病、過敏、哮喘以及與激素相關的疾病。

CN201610856945.2公開了西奧羅尼的的非溶劑化晶體A、B、C及其製備方法，還關於含有該晶體的藥物組合物，以及該晶體在製備用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病的藥物中的應用。

CN201811550290.1公開了西奧羅尼在製備治療急性髓系白血病藥物的新用途，該新用途為西奧羅尼或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物在製備預防和/或治療急性髓系白血病的藥物中之用途。西奧羅尼通過Src/Fyn/p38和Erk/MEK信號通路抑制急性髓系白血病細胞生長、誘導其凋亡及集落形成。

目前尚未有關於西奧羅尼單用或聯用於治療非霍奇金淋巴瘤的研究和報導。

西達本胺（Chidamide）也是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研發的具全球專利保護的全新分子體，其是國際首個亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）口服抑制劑。西達本胺主要針對第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調控作用。西達本胺通過抑制相關HDAC亞型以增加染色質組蛋白的乙醯化水平來引發染色質重塑，並由此產生針對多條信號傳遞通路基因表達的改變（即表觀遺傳改變），進而抑制腫瘤細胞週期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時對機體細胞免疫具有整體調節活性，誘導和增強自然殺傷細胞（NK）和抗原特異性細胞毒T細胞（CTL）介導的腫瘤殺傷作用。西達本胺還通過表觀遺傳調控機制，具有誘導腫瘤幹細胞分化、逆轉腫瘤細胞的上皮間充質表型轉化（EMT）等功能，進而在恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉移、復發等方面發揮潛在作用。

西達本胺首個適應症為復發及難治性的外周T細胞淋巴瘤。2019年11月，西達本胺獲批聯合芳香化酶抑制劑用於激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性、絕經後、經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的適應症。同時，西達本胺單藥及聯合其他抗腫瘤藥物針對其他血液腫瘤、實體瘤及HIV的臨床研究正在美國、日本、中國及中國臺灣等國家和地區同步展開。

CN03139760.3公開了西達本胺化合物，具體公開了一種具有分化和抗增殖活性的苯甲醯胺類組蛋白去乙醯化酶抑制劑及其藥用製劑的製備方法與應用，其公開了結構通式，對取代基進行了定義。該類化合物作為組蛋白去乙醯化酶抑制劑，可以用於治療與分化和增殖相關的疾病如癌症和牛皮癬。

CN201210489178.8公開了西達本胺的兩種結晶形式，即西達本胺晶型A和西達本胺晶型B，以及西達本胺新的結晶形式的製備方法。該西達本胺晶型A和西達本胺晶型B在口服吸收性和抑制細胞的分化和增殖的方面性能優異，並且其毒性弱，具有良好的儲存和處理穩定性，可用於製備治療與細胞分化和增殖相關的疾病的藥物。

CN201410136761.X公開了一種E構型苯甲醯胺類化合物及其藥用製劑與應用，該E構型苯甲醯胺類化合物為西達本胺，其化學名稱為N (2 氨基 4 氟苯基) 4 [N [(E) 3 (3 吡啶)丙烯醯基]氨甲基]苯甲醯胺，在其結構式中，3 吡啶丙烯醯基的構型為E型。該E構型西達本胺具有亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制活性，主要抑制第I類HDAC中的HDAC1、HDAC2、HDAC3和第IIb類HDAC中的HDAC10。該E構型西達本胺可以用於治療與組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病，如癌症，包括淋巴瘤、實體腫瘤和血液系統腫瘤等。

CN201810892420.3公開了一種用於治療白血病的聯合用藥物，包括用於同時、分別或依次給藥的具有有效劑量的西達本胺和DCAG藥物，該DCAG藥物為地西他濱、阿糖胞苷、阿克拉黴素和粒細胞集落刺激因子的組合藥物，其提供了西達本胺聯合DCAG在製備用於治療急性髓性白血病的藥物中之用途，其有益效果是：解決了現有AML聯合化療方案的復發難治問題，其治療復發難治的急性髓性白血病患者的完全緩解率（CR）達到了43.6％，客觀緩解率（ORR）達到了58.2％。

CN201911129472.6公開了西達本胺的應用，具體提出了對B細胞淋巴瘤具備治療作用的給予西達本胺的治療方案應用，並通過臨床試驗驗證了西達本胺單藥治療彌漫大B細胞淋巴瘤和伴有特定表觀遺傳調控基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤具備更加突出的效果，該應用能夠更高效的治療B細胞淋巴瘤患者。

目前尚未有將西達本胺與西奧羅尼聯用於治療非霍奇金淋巴瘤的研究和報導。

本發明的目的是提供一種能夠有效預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤（NHL, Non-Hodgkin's lymphoma）的西奧羅尼（Chiauranib）及其聯合用藥組合物，尤其在特定用量範圍內具有較高的有效性和安全性。

本發明提供了一種西奧羅尼或其衍生物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途，較佳地，該西奧羅尼或其衍生物的含量為10至65mg，較佳地為20至50mg。

該西奧羅尼衍生物包括西奧羅尼、其可藥用鹽以及其非溶劑化晶體A、B和C。西奧羅尼的非溶劑化晶體A、B和C公開於CN201610856945.2中，其全文內容被引入本發明。

本發明還提供了一種包含西奧羅尼或其衍生物和西達本胺（Chidamide）或其衍生物的藥物組合物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物中之用途。

其中，該西奧羅尼或其衍生物的含量為10至65mg，較佳地為20至50mg；該西達本胺或其衍生物的含量為5至60mg，較佳地為10至30mg。

較佳地，該西奧羅尼衍生物包括西奧羅尼、其可藥用鹽以及其非溶劑化晶體A、B和C。西奧羅尼的非溶劑化晶體A、B和C公開於CN201610856945.2中，其全文內容被引入本發明。

較佳地，該西達本胺衍生物包括西達本胺、其可藥用鹽、其對映異構體以及其晶型A和晶型B。西達本胺的對映異構體公開於CN201410136761.X中，其全文內容被引入本發明，西達本胺的晶型A和晶型B公開於CN201210489178.8，其全文內容被引入本發明。

另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含西奧羅尼或其衍生物，和西達本胺或其衍生物，其中該西奧羅尼或其衍生物的含量為10至65mg，較佳地為20至50mg；該西達本胺或其衍生物的含量為5至60mg，較佳地為10至30mg。

在一方面，本發明提供了一種藥盒，其包含前述的藥物組合物。

最後，本發明提供了一種預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者施用前述的西奧羅尼或其衍生物、藥物組合物或藥盒。

本發明的有益效果：

（1）現有技術中西達本胺可單用於非霍奇金淋巴瘤的治療，但西奧羅尼並未有報導和研究顯示其單用於治療非霍奇金淋巴瘤有效。本發明首次驗證了50mg西奧羅尼單用在部分復發難治NHL患者中對於延緩疾病的復發進展起到一定作用，並且，試驗顯示西奧羅尼單藥50mg治療復發難治NHL，總體風險可控，未發現新的安全信號。

（2）腫瘤治療的過程十分複雜，不同靶點的藥物聯用，會產生藥物相互作用，可能導致藥效加強或副作用減輕，也可使藥效減弱或出現不應有的毒副作用，因而在進行聯合用藥時，對其藥效以及安全性研究具有重要意義，然而，兩種藥物聯用會出現何種效果是完全無法預期的。本發明首次將西奧羅尼與西達本胺聯用於非霍奇金淋巴瘤的治療，試驗結果顯示，15至20mg西達本胺聯合50mg西奧羅尼用於非霍奇金淋巴瘤具有顯著的治療作用，同時，本發明首次驗證了20mg西達本胺聯合50mg西奧羅尼用藥風險未超出預期，主要的不良事件是可控制的。

以下進一步通過非限制性實例來說明本發明，其不旨在限制本發明所涵蓋的範圍。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語均具有與本領域一般技術人員通常所理解的含義相同的含義。

實施例一：西奧羅尼（Chiauranib）單藥治療非霍奇金淋巴瘤（NHL, Non-Hodgkin's lymphoma）研究有效性評價

試驗設計	本試驗為單臂、多中心、非隨機、開放性Ib期試驗。主要入選標準為組織病理確診的NHL，包括侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤的彌漫大B細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤，及研究者判斷認為適合參加本試驗的其它侵襲性NHL亞型；且至少接受過2種不同化療和/或靶向藥物治療失敗的復發或難治性NHL患者，且缺乏有效和標準治療選擇；試驗受試者每天口服西奧羅尼膠囊50mg一次，以每28天為一個治療週期，每個週期間無間隔。主要療效終點為客觀緩解率（ORR）。整個研究期間，所有受試者均持續治療直至出現以下任一情況：疾病進展、不能耐受的毒性反應、死亡、撤回知情同意或失訪。主要療效終點為客觀緩解率（ORR），次要療效指標包括無進展生存期（PFS）、至疾病進展時間（TTP）、完全緩解率（CRR）、疾病緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS）。療效由影像學專家和研究者根據霍奇金與非霍奇金淋巴瘤盧加諾標準進行評價。
受試者人群	截止2019年1月16日，本研究入組5例受試者。中位年齡60（34至63）歲，其中男性3例。2例為DLBCL，PTCL、FL、MCL各1例。臨床分期為IV期的有3例，II期及III期各1例，均無B症狀。有肝脾侵犯的共1例，存在骨髓侵犯的有1例。
初步療效結果	4例受試者完成至少1次療效評價（1例受試者在第一週期治療中因不良事件暫停治療，後獲知其因疾病進展死亡）。3例（60%）受試者觀察到PFS時間。1例受試者完成8次療效評估（均為SD，最佳療效維持時間為450天），1例受試者完成5次療效評估（均為SD，最佳療效維持時間為280天），2例受試者在第一次療效評估時評價為PD後退出試驗。
初步療效結論	本試驗中有2例受試者維持了較長時間的疾病穩定狀態，分別為450天及280天，提示西奧羅尼在復發難治NHL患者中對於延緩疾病的復發進展起到作用。

實施例二：西奧羅尼單藥治療非霍奇金淋巴瘤研究安全性評價

試驗設計	本試驗為單臂、多中心、非隨機、開放性Ib期試驗。入組經組織病理確診的復發、難治NHL患者。試驗受試者每天口服西奧羅尼膠囊50mg一次，以每28天為一個治療週期，每個週期間無間隔。不良事件、生命體征、ECG和實驗室結果異常，根據CTCAE V4.03判斷。
安全性評價例數	入組的5例受試者均進入安全性分析及進行觀察。
藥物暴露情況	5例受試者中1例受試者因試驗期間院外死亡，家屬未進行藥物回收，無法對其藥物暴露情況進行統計，故藥物暴露統計基於另外4例受試者展開。受試者的中位藥物暴露量為10125.0mg（四分位數範圍為2925至21150），中位藥物暴露持續時間為202.5天（四分位數範圍為59至426），藥物平均暴露強度為49.9±0.30mg/天，依從性均在80%至120%之間，1例受試者發生2次藥物暫停，無受試者發生劑量調整。
初步安全性結果	按嚴重程度	按發生頻率
導致死亡的不良事件 1例受試者死亡（見下文嚴重不良事件），研究者考慮死亡原因很可能為惡性腫瘤進展導致，判斷與西奧羅尼可能無關。嚴重不良事件 1例報告2次嚴重不良事件。該受試者於治療第一週期出現3級貧血，考慮“貧血”與西奧羅尼可能有關，該受試者由於同時合併血小板計數降低而暫停用藥，後聯繫受試者家屬得知該受試者已於停藥第18天死亡，判斷該受試者死亡原因很可能為惡性腫瘤進展導致，故上報SAE“惡性腫瘤進展”，考慮與西奧羅尼可能無關，由於此例受試者在結束治療後28天內死亡，死亡原因為“惡性腫瘤進展”，故記錄1次5級AE（導致死亡的不良事件）。導致結束治療/西奧羅尼減量的不良事件未發生導致研究藥物減量的不良事件和導致結束治療的不良事件。導致暫停西奧羅尼的不良事件 2例受試者發生導致藥物暫停的不良事件，分別為1例3級血小板計數降低和1例3級高血壓。	常見的不良事件 5例（100%）受試者至少發生1次常見不良事件。發生率較高的不良事件為：尿蛋白3例（60.0%）、血肌酸磷酸激酶 MB 升高2例（40.0%）、心電圖QT間期延長2例（40.0%）、白細胞計數降低2例（40.0%）、血促甲狀腺激素升高2例（40.0%）、α-羥丁酸脫氫酶升高2例（40.0%）等實驗室檢查異常，以及腹瀉3例（60.0%）、乏力2例（40.0%）等。常見不良事件絕大多數為1至2級，2例受試者共發生4例次3級不良事件，分別為淋巴細胞計數降低、血小板計數降低、貧血及高血壓。未發生4級不良事件。
初步安全性結論	本研究試驗期間西奧羅尼單藥50mg治療復發難治NHL，總體風險可控，暫未發現新的安全信號，常見的不良事件以實驗室指標異常為主，且多為1至2級。

實施例三：西奧羅尼聯合西達本胺（Chidamide）治療非霍奇金淋巴瘤研究有效性評價

試驗設計	本研究為開放、單臂、劑量爬坡研究和擴展研究。觀察西奧羅尼固定劑量聯合西達本胺的人體劑量限制性毒性（DLT）特徵，確定西奧羅尼固定劑量下西達本胺的最大耐受劑量（MTD），為後續臨床聯合給藥方案提供依據。劑量爬坡研究按3+3設計。固定西奧羅尼劑量50mg口服，每日一次，連續服藥；西達本胺以5mg為劑量單位進行遞增或遞減，起始劑量15mg口服，每週兩次，連續服藥。主要療效指標為客觀緩解率（ORR）。劑量擴展研究將根據爬坡研究階段受試者的整體耐受情況，由研究者和申辦者共同分析確定擴展研究的聯合用藥劑量並繼續入組15至30例受試者進行擴展研究對推薦劑量的初步療效和安全耐受性進行初步探索。爬坡研究總計入組6至24例；擴展研究入組15至30例。入組人群為至少經一線治療失敗後的復發/難治非霍奇金淋巴瘤患者。主要療效指標為客觀緩解率（ORR），其他療效指標包括完全緩解率（CRR）、疾病控制率（DCR）、到達疾病進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DOR）。
受試者人群	該試驗於2019年4月啟動，目前尚在進行中。截止2020年9月30日，共入組9例受試者，其中15mg組3例，20mg組4例，25mg組2例。 9例受試者基線情況如下。

編號ID	性別	年齡	病理類型	臨床分期
0101	男	61	小淋巴細胞淋巴瘤	IV-B
0102	女	66	彌漫大B細胞淋巴瘤	III-B
0103	女	45	濾泡性淋巴瘤II級	III
0105	男	33	間變大細胞淋巴瘤	IV-B
0106	男	41	彌漫大B細胞淋巴瘤	IV-A
0107	男	29	彌漫大B細胞淋巴瘤	IV-A
0108	男	62	套細胞淋巴瘤	IV-A
0109	女	56	粘膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤	IV-B
0110	男	63	濾泡性淋巴瘤	III-A
註： *入組時臨床分期“B”表明存在B症狀；“A”表明不存在B症狀。
初步療效結果	入組9例受試者，可評價受試者6例，未出現緩解病例。最佳療效評估為SD的3例（50.0%，15mg組2例，20mg組1例，1例DLBCL，1例濾泡性淋巴瘤和1例小淋巴細胞淋巴瘤），其餘3例最佳療效為PD。 0107受試者（DLBCL）靶病灶縮小接近50%。0101（小淋巴細胞淋巴瘤）和0102（DLBCL）受試者在治療約2個週期後腫瘤有所縮小。受試者靶病灶最佳反應較基線變化見第1圖。
初步療效結論	3例受試者治療過程中出現靶病灶縮小，其中1例受試者（DLBCL）靶病灶縮小接近50%。3例受試者最佳療效評估為SD （1例DLBCL，1例濾泡性淋巴瘤和1例小淋巴細胞淋巴瘤）。初步顯示了西奧羅尼聯合西達本胺在DLBCL、小淋巴細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的抗腫瘤作用。

實施例四：西奧羅尼聯合西達本胺治療非霍奇金淋巴瘤研究安全性評價

試驗設計	本研究為開放、單臂、劑量爬坡研究和擴展研究。劑量爬坡研究按3+3設計。固定西奧羅尼劑量50mg口服，每日一次，連續服藥；西達本胺以5mg為劑量單位進行遞增或遞減，起始劑量15mg口服，每週兩次，連續服藥。劑量擴展研究將根據爬坡研究階段受試者的整體耐受情況，由研究者和申辦者共同分析確定擴展研究的聯合用藥劑量並繼續入組15至30例受試者進行擴展研究對推薦劑量的初步療效和安全耐受性進行初步探索。主要終點為觀察劑量限制性毒性和最大耐受劑量。不良事件、生命體征、ECG和實驗室結果異常，根據CTCAE V4.03判斷。
安全性評價例數	截止至2020年9月30日，入組的9例受試者。9例受試者進入安全性觀察。
初步安全性結果	按嚴重程度	按發生頻率
導致死亡的不良事件未發生導致死亡的不良事件嚴重不良事件共3例受試者發生SAE，20mg組1例，25mg組2例。其中25mg組的2例SAE（間質性肺炎、轉氨酶升高）同時符合DLT標準，判斷與西奧羅尼和西達本胺均可能有關，另1例SAE為腸梗阻，與西奧羅尼可能無關，與疾病進展可能有關。	常見的不良事件 9例受試者均發生至少1次常見不良事件，常見血液學不良事件包括：中性粒細胞計數降低6例（66.7%），白細胞計數降低4例（44.4%）、血小板計數降低5例（55.6%）、貧血4例（44.4%）；非血液學不良事件主要為：腹瀉、高血壓、食欲減退各5例（55.6%），其他包括乏力、體重降低各4例（44.4%）、蛋白尿2例（22.2%）等。6例（66.7%）受試者至少發生一次≥3級不良事件，中性粒細胞計數降低2例（22.2%），其他包括白細胞計數降低、血小板計數降低、高血壓、腸梗阻、間質性肺疾病、轉氨酶升高等均各為1例（11.1%）。
初步安全性結論	西奧羅尼50mg固定劑量下，在西達本胺25 mg組出現2例DLT，分別為3級間質性肺炎和轉氨酶升高，西達本胺MTD為20mg。後續西西聯合推薦給藥方案為西奧羅尼50mg聯合西達本胺20mg。西奧羅尼聯合西達本胺總體安全性良好，主要不良事件為血液學毒性和VEGFR類靶點相關的高血壓和腹瀉等。聯合用藥與各自單藥不良反應相似，未出現新的安全性信號。

以上對本發明進行了詳細的介紹，本文中應用了具體個例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想，包括最佳方式，並且也使得本領域的任何技術人員都能夠實踐本發明，包括製造和使用任何裝置或系統，和實施任何結合的方法。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明請求項的保護範圍內。本發明專利保護的範圍通過請求項來限定，並可包括本領域技術人員能夠想到的其他實施例。如果這些其他實施例具有不是不同於請求項文字表述的結構要素，或者如果它們包括與請求項的文字表述無實質差異的等同結構要素，那麼這些其他實施例也應包含在請求項的範圍內。

第1圖為靶病灶最佳反應較基線變化瀑布圖。

Claims

一種西奧羅尼或其衍生物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途。
一種包含西奧羅尼或其衍生物和西達本胺或其衍生物的藥物組合物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途。
如請求項1或2所述之用途，其中該西奧羅尼或其衍生物的含量為10至65mg，較佳地為20至50mg。
如請求項2所述之用途，其中該西達本胺或其衍生物的含量為5至60mg，較佳地為10至30mg。
如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該西奧羅尼的衍生物包括西奧羅尼、其可藥用鹽以及其非溶劑化晶體A、B和C。
如請求項2或4所述之用途，其中該西達本胺衍生物包括西達本胺、其可藥用鹽、其對映異構體以及其晶型A和晶型B。
一種藥物組合物，包含：西奧羅尼或其衍生物；和西達本胺或其衍生物，其中該西奧羅尼或其衍生物的含量為10至65mg，較佳地為20至50mg；該西達本胺或其衍生物的含量為5至60mg，較佳地為10至30mg。
如請求項7所述之藥物組合物，其中該西奧羅尼衍生物包括西奧羅尼、其可藥用鹽以及其非溶劑化晶體A、B和C；該西達本胺衍生物包括西達本胺、其可藥用鹽、其對映異構體以及其晶型A和晶型B。
一種藥盒，包含如請求項7或8所述之藥物組合物。
一種預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的方法，包含：向有需要的患者施用西奧羅尼或其衍生物，或是如請求項7或8所述的藥物組合物，或是如請求項9所述的藥盒。