CN115177620A - 西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用 - Google Patents

西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用 Download PDF

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徐兵
唐远芳
鲁先平
查洁
李志锋
潘德思
付鑫
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Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

本发明涉及西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用。本发明创造性地发现西奥罗尼可以作为预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物进行使用，其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞的增殖、促进滤泡淋巴瘤细胞的凋亡，能够通过抑制MEK/ERK信号通路发挥抗滤泡淋巴瘤的作用。本发明为研究滤泡淋巴瘤的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物提供了一个嵌入点。

Description

西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴 瘤的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及西奥罗尼或其药学上可接受的盐的药用新用途，具体涉及西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用。
背景技术
滤泡淋巴瘤(Follicular lymphoma,FL)是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占所有病例的20％至30％。FL来源于生发中心，以保存完好的卵泡为特征，其中恶性细胞通常共表达CD10、CD20和B细胞白血病/淋巴瘤2蛋白(BCL2)(Carla Casulo,Paul M Barr.HowI treat early-relapsing follicular lymphoma.Blood.2019Apr 4；133(14):1540-1547)。FL患者通常表现为无症状的淋巴结肿大，可能会持续数年消退。至少70％的患者存在骨髓受累，而其他器官受累并不常见。不到20％的患者出现B症状。同样，不到20％的患者出现血清乳酸脱氢酶(LDH)升高(Arnold Freedman.Follicular lymphoma:2020update ondiagnosis and management.Am J Hematol.2020Mar；95(3):316-327)。
临床上，滤泡性淋巴瘤通常表现为病程缓慢，尽管病程延长，许多患者仍无症状。事实上，绝大多数患者是在晚期III期和IV期被诊断出来的。尽管FL仍然被认为是不治之症，但它已经取得了实质性的进展。在过去的几年里，滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗发生了重大的变化，导致了预后和总生存率的显著改善。最近，新抗体和靶向致癌性途径(如B细胞受体信号通路或抑制bcl-2)的新药物产生了极具吸引力的新治疗方案。此外，免疫调节药物可能会成为一种治疗手段。虽然FL通常具有惰性病程和优异的总体生存率，但该疾病仍然无法用常规方法治愈，并且以反复复发为特征。在获得可治愈药物之前，研究应侧重于开发针对疾病发病机制中不同途径的新的和更强大的药物(W Hiddemann&B D Cheson.How wemanage follicular lymphoma.Leukemia.2014Jul；28(7):1388-95)。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐的药用新用途，具体涉及西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用。
西奥罗尼(CS2164)是靶向肿瘤微环境的新型三通路肿瘤抑制剂，主要通过抑制VEGFR2、Aurora B及CSF1R等通路发挥抗肿瘤的作用。前期研究显示其对多种实体瘤具有杀伤作用，而关于西奥罗尼在滤泡淋巴瘤中的应用尚未见相关报道。
本发明创造性地发现西奥罗尼可以作为预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物进行使用，其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞的增殖、促进滤泡淋巴瘤细胞的凋亡，能够通过抑制MEK/ERK信号通路发挥抗滤泡淋巴瘤的作用。本发明为研究滤泡淋巴瘤的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物提供了一个嵌入点。
在上述应用中，所述药物抑制MEK/ERK信号通路。
在上述应用中，所述药物抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖。
在上述应用中，所述药物促进滤泡淋巴瘤细胞凋亡。
第二方面，本发明提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备MEK/ERK信号通路抑制剂中的应用。
第三方面，本发明提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐以非疾病治疗为目的的在制备MEK/ERK信号通路抑制剂中的应用。
根据本发明的研究结果，西奥罗尼或其药学上可接受的盐具有显著地抑制MEK/ERK信号通路的作用，因此，该结果表明西奥罗尼或其药学上可接受的盐可以作为一种制剂，用于科研领域，例如用于MEK/ERK信号通路行为的理论研究、用于筛选更多的治疗滤泡淋巴瘤的药物等等。
第四方面，本发明提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备滤泡淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
第五方面，本发明提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐以非疾病治疗为目的的在制备滤泡淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
第六方面，本发明提供一种抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖的方法，所述方法包括向滤泡淋巴瘤细胞提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐。
根据本发明的研究结果，西奥罗尼或其药学上可接受的盐具有显著地抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖的作用，因此，该结果表明西奥罗尼或其药学上可接受的盐可以作为一种制剂，用于科研领域，例如用于滤泡淋巴瘤细胞代谢行为的理论研究、用于筛选更多的治疗滤泡淋巴瘤的药物等等。
第七方面，西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备滤泡淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。
第八方面，西奥罗尼或其药学上可接受的盐以非疾病治疗为目的的在制备滤泡淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。
第九方面，本发明提供一种促进滤泡淋巴瘤细胞凋亡的方法，所述方法包括向滤泡淋巴瘤细胞提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐。
根据本发明的研究结果，西奥罗尼或其药学上可接受的盐具有显著地促进滤泡淋巴瘤细胞凋亡的作用，因此，该结果表明西奥罗尼或其药学上可接受的盐可以作为一种制剂，用于科研领域，例如用于滤泡淋巴瘤细胞生理代谢行为的理论研究、用于筛选更多的治疗滤泡淋巴瘤的药物等等。
第十方面，本发明提供一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物，所述药物的活性成分包括西奥罗尼或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述辅料包括赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、酸碱调节剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
优选地，所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地发现西奥罗尼可以作为预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物进行使用，其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞的增殖、促进滤泡淋巴瘤细胞的凋亡，能够通过抑制MEK/ERK信号通路发挥抗滤泡淋巴瘤的作用。本发明为研究滤泡淋巴瘤的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物提供了一个嵌入点。
附图说明
图1是西奥罗尼作用24h后对多种FL细胞增殖抑制作用的统计结果图；
图2是西奥罗尼作用48h后对多种FL细胞增殖抑制作用的统计结果图；
图3是FL细胞增殖24h和48h的IC50值结果图；
图4是作用24h后西奥罗尼抑制DOHH2细胞增殖的结果图；
图5是作用24h后西奥罗尼抑制SUDHL4细胞增殖的结果图；
图6是用Annexin V/PI双染法流式检测西奥罗尼作用于DOHH2不同时间梯度的细胞株凋亡的统计结果图；
图7是用Annexin V/PI双染法流式检测西奥罗尼作用于SUDHL4不同时间梯度的细胞株凋亡的统计结果图；
图8是西奥罗尼作用于DOHH2细胞24h后抑制MEK/ERK信号通路的表达水平结果图；
图9是西奥罗尼作用于RL细胞24h后抑制MEK/ERK信号通路的表达水平结果图；
图10是西奥罗尼组小鼠与对照组小鼠的体重对比结果图；
图11是西奥罗尼组小鼠皮下瘤体积与对照组的对比结果图；
图12是西奥罗尼组小鼠皮下瘤重量与对照组的对比结果图；
图13是西奥罗尼组小鼠皮下瘤大小与对照组的对比结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
下述实施例所涉及的药物西奥罗尼(CS2164)由深圳微芯生物科技有限责任公司提供。
实验动物购自于上海莱克。
FL细胞株(包括DOHH2、SUDHL4、RL、SC-1、Karpas422)来自于厦门市附属第一医院血液科。
实施例1
西奥罗尼对FL细胞株增殖抑制的作用
取2×105对数生长期的FL细胞株(包括DOHH2、SUDHL4、RL、SC-1、Karpas422)接种于24孔板，分别设置对照组(西奥罗尼浓度为0μM)、不同浓度西奥罗尼组(5，10，20，40μM)作用24h和48h后，应用CCK8试剂盒检测不同实验组FL细胞的增殖情况，其结果如图1-图3所示。
由图1和图2可知：随着西奥罗尼浓度的增加，FL细胞的存活率显著下降，从24h和48h的结果可以看出，随着时间的增加，FL细胞的存活率也下降，可见，西奥罗尼呈现时间及浓度依赖性。由图3结果可知：西奥罗尼作用于24h和48h后抑制多种FL细胞增殖，且48h的IC50值低于24h的IC50值。
实施例2
通过EDU实验进一步验证西奥罗尼抑制FL细胞增殖的作用
取1×106对数生长期的DOHH2/SUDHL4细胞接种于6孔板，设置对照组(西奥罗尼浓度为0μM)和西奥罗尼组(5,10,20μM)作用24h；分别向对照组(西奥罗尼浓度为0μM)和西奥罗尼组(5,10,20μM)的DOHH2/SUDHL4细胞中加入EDU工作液反应2h，收取细胞固定透膜后用Click反应液染色30分钟(碧云天EDU检测试剂盒)。然后用流式细胞仪检测细胞增殖情况，其结果如图4和图5所示。
由图4和图5可知：随着西奥罗尼浓度的增加，增殖细胞数(EDU阳性细胞数)逐渐减少，提示西奥罗尼具有明显抑制FL细胞的增殖能力，且呈浓度依赖性。
实施例3
用Annexin V/PI双染法流式检测西奥罗尼诱导FL细胞的凋亡作用
取2×105对数生长期的FL细胞株(包括DOHH2、SUDHL4)接种于24孔板，分别设置对照组(西奥罗尼浓度为0μM)、不同浓度西奥罗尼组(5，10，20，40μM)作用24h、48h和72h后，应用Annexin V/PI试剂盒检测不同实验组FL细胞的凋亡情况，结果如图6和图7所示。
由图6和图7可知：西奥罗尼对FL细胞株具有不同程度的诱导凋亡的作用，呈时间和浓度依赖性。
实施例4
运用WB(蛋白印迹)法研究西奥罗尼杀伤FL细胞的作用机制
取对数生长期的DOHH2和RL细胞，分别设置0,5,10,20μM西奥罗尼组，作用24h后收细胞，然后提取蛋白用于蛋白印迹检测MEK/ERK信号通路的表达水平，结果如图8和图9所示。
由图8和图9可知：西奥罗尼通过抑制MEK/ERK信号通路相关蛋白的表达水平杀伤FL细胞。
实施例5
动物水平验证西奥罗尼在体内具有杀伤FL的作用
(1)采用FL细胞株(DOHH2)构建皮下瘤模型
SPF级裸鼠年龄5-6周大小，雌性，对小鼠所有操作均在无菌层流室内进行。将DOHHH2细胞悬浮于0.2ml PBS中(每0.2ml中含有3×107个细胞)，接种于小鼠背部皮下，待肿瘤体积长至40-75mm3，可开始体内用药实验。
(2)试验分组
分别设置对照组及西奥罗尼组(40mg/kg/d)，每组5只，对照组每只每次给药等体积甲基纤维素钠，连续20天，每天监测小鼠的体重及肿瘤的大小，小鼠体重的变化情况如图10所示，小鼠肿瘤大小的变化情况如图11所示。
(3)用药结束后将小鼠直接安乐死，取瘤体用于计算重量及拍照，各组小鼠的瘤体重量统计图如图12所示，各组小鼠的瘤体的拍照图如图13所示。
由图10可知：西奥罗尼在体内作用对小鼠无明显的毒副作用，并不改变小鼠的体重变化。
由图11可知：西奥罗尼组小鼠皮下瘤体积明显小于对照组，具有抑制瘤体生长的作用。
由图12和图13可知：西奥罗尼组小鼠皮下瘤大小和重量明显小于对照组，具有抑制瘤体生长的作用。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物抑制MEK/ERK信号通路；
优选地，所述药物抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖；
优选地，所述药物促进滤泡淋巴瘤细胞凋亡。
3.西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备MEK/ERK信号通路抑制剂中的应用。
4.西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备滤泡淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
5.一种抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖的方法，其特征在于，所述方法包括向滤泡淋巴瘤细胞提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐。
6.西奥罗尼或其药学上可接受的盐在制备滤泡淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。
7.一种促进滤泡淋巴瘤细胞凋亡的方法，其特征在于，所述方法包括向滤泡淋巴瘤细胞提供西奥罗尼或其药学上可接受的盐。
8.一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括西奥罗尼或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述辅料包括赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、酸碱调节剂中的任意一种或至少两种的组合。
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