JP2022531939A - がんを処置する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、患者のがんを処置する方法に関する。ここで、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤の組合せは、それぞれの単剤処置と比較して、抗腫瘍活性を大幅に改善することが見出された。したがって一態様では、本発明は、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を含む組成物を提供する。別の態様では、本発明は、患者のがんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で２０１９年５月１０日出願の米国仮出願第６２／８４６，０６４号の利益を主張するものであり、その内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、がんを処置するための、チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢｉｃｙｃｌｅ毒素コンジュゲートＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明はまた、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。

ＭＴ１－ＭＭＰは、細胞外マトリクスリモデリングにおいて、その構成成分のいくつかを分解することによって直接的に、かつプロＭＭＰ２を活性化することによって間接的に大きな役割を果たす、膜貫通メタロプロテアーゼである。ＭＴ１－ＭＭＰは、腫瘍血管新生にとって重大であり（Ｓｏｕｎｎｉ ｅｔ ａｌ （２００２） ＦＡＳＥＢ Ｊ． １６（６）， ５５５－５６４）、様々な固形腫瘍上に過剰発現される。したがって、がんの処置のためのＭＴ１－ＭＭＰの阻害剤を開発するという、満たされていない高い要求が残っている。

Ｓｏｕｎｎｉら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２００２）１６（６）５５５～５６４

ここで、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤の組合せは、それぞれの単剤処置と比較して、抗腫瘍活性を大幅に改善することが見出された。したがって一態様では、本発明は、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、患者のがんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

図１は、３ＬＬ腫瘍を担持しているＣ５７ＢＬ／６マウスへのＢＴ１７１８およびＰＤ－１による処置後の体重変化を示す。データ点は、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。

図２は、３ＬＬ腫瘍を担持しているＣ５７ＢＬ／６マウスへのＢＴ１７１８およびＰＤ－１の投与後の腫瘍体積のトレースを示す。データ点は、群平均を表し、エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。

図３は、３ＬＬ腫瘍を担持しているＣ５７ＢＬ／６ＪマウスへのＢＴ１７１８およびＰＤ－１の投与後の腫瘍体積のトレースおよび生存パーセンテージ（腫瘍体積の２０倍の増大として定義される）を示す。データ点は、群平均を表し、エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ＢＴ１７１８／チェックポイント阻害剤の組合せアームの生存率は、それぞれの単剤処置と比較して大幅に改善される。 図３は、３ＬＬ腫瘍を担持しているＣ５７ＢＬ／６ＪマウスへのＢＴ１７１８およびＰＤ－１の投与後の腫瘍体積のトレースおよび生存パーセンテージ（腫瘍体積の２０倍の増大として定義される）を示す。データ点は、群平均を表し、エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ＢＴ１７１８／チェックポイント阻害剤の組合せアームの生存率は、それぞれの単剤処置と比較して大幅に改善される。

図４は、同所Ｅ０７７１マウス乳癌を担持しているＣ５７ＢＬ／６マウスへのＢＴ１７１８、パクリタキセル、およびＰＤ－１の投与後の腫瘍体積のトレースを示す。データ点は、群平均を表し、エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。６．２ｍｇ／ｋｇまたは４．８ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８を１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１と組み合わせて用いた処置は、いずれかの単剤処置よりもわずかに有効であり、進行までの時間を１３．２日（５９．０％）および７．７日（３４．５％）増大した。組合せ処置は、各ＢＴ１７１８／抗ＰＤ－１の組合せアームにおいて、１２．５％（１／８）の完全退縮の発生率をもたらした。パクリタキセルまたはａＰＤ－１の単剤または組合せでは、応答不良が観察された。 図４は、同所Ｅ０７７１マウス乳癌を担持しているＣ５７ＢＬ／６マウスへのＢＴ１７１８、パクリタキセル、およびＰＤ－１の投与後の腫瘍体積のトレースを示す。データ点は、群平均を表し、エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。６．２ｍｇ／ｋｇまたは４．８ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８を１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１と組み合わせて用いた処置は、いずれかの単剤処置よりもわずかに有効であり、進行までの時間を１３．２日（５９．０％）および７．７日（３４．５％）増大した。組合せ処置は、各ＢＴ１７１８／抗ＰＤ－１の組合せアームにおいて、１２．５％（１／８）の完全退縮の発生率をもたらした。パクリタキセルまたはａＰＤ－１の単剤または組合せでは、応答不良が観察された。

図５は、ＣＴ－２６腫瘍を担持しているＢＡＬＢ／ｃマウスへのＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ４の投与後の腫瘍体積のトレースおよび生存パーセンテージ（腫瘍体積の２０倍の増大として定義される）、ならびに細胞再接種後の腫瘍再成長のパーセンテージを示す。データ点は、群平均を表し、エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ＢＴ１７１８／ａＣＴＬＡ－４処置後に、ＣＴ２６同系腫瘍を有するマウスの８／１０匹が、完全なレスポンダーであり（ａＣＴＬＡ－４後は４／１０匹）、その後のＣＴ２６細胞の移植を拒絶する。 図５は、ＣＴ－２６腫瘍を担持しているＢＡＬＢ／ｃマウスへのＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ４の投与後の腫瘍体積のトレースおよび生存パーセンテージ（腫瘍体積の２０倍の増大として定義される）、ならびに細胞再接種後の腫瘍再成長のパーセンテージを示す。データ点は、群平均を表し、エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ＢＴ１７１８／ａＣＴＬＡ－４処置後に、ＣＴ２６同系腫瘍を有するマウスの８／１０匹が、完全なレスポンダーであり（ａＣＴＬＡ－４後は４／１０匹）、その後のＣＴ２６細胞の移植を拒絶する。

図６は、機能的エンリッチメント解析により、ＢＴ１７１８／ＰＤ－１の組合せで処置した動物の腫瘍においてＴ細胞関連マーカー（Ｔｈ１細胞、疲弊ＣＤ８細胞、細胞傷害性細胞、Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の増大が示されることを示す。これらの変化は、４８時間の時点で明らかになる。ＧＳＶＡスコアは、遺伝子セット変動解析を指す。

図７は、転写物が抗がん免疫機能に従ってアノテートされる場合、機能的エンリッチメント解析により、ＢＴ１７１８／ＰＤ－１の組合せで処置した動物において、腫瘍への免疫細胞の局在、骨髄細胞活性、Ｔ細胞によるがん細胞の認識、Ｔ細胞のプライミングおよび活性化、がん抗原提示、ならびにがん細胞の死滅の増大が示されることを示す。ＮＫ細胞活性シグネチャーも、組合せ処置によって増大する。予想外に、がん細胞抗原の放出についてのシグネチャーは、組合せ処置により低減する。これらの変化は、４８時間の時点で明らかになる。色分けは、図６と同じＧＳＶＡスコアを指す。腫瘍への免疫細胞の局在、骨髄細胞活性、ＮＫ細胞活性、およびがん細胞抗原の放出については、補正ｐ＜０．１（４８時間でのＰＤ１／組合せ）。ＮＫ細胞活性については、補正ｐ＜０．０５（４８時間でのＣＴＲ／組合せ）。

図８は、転写物の機能および経路のアノテーションにより、いくつかの異なる組織機能におけるモジュレーションが示されることを示す。サイトカインおよびケモカインシグナル伝達の誘導における抗ＰＤ－１の活性は、２４時間の時点で観察することができ、一方、ＢＴ１７１８の単剤療法の活性は、４８時間で明らかになり、細胞傷害およびＩＦＮシグナル伝達およびマトリクスリモデリングおよび転移についてのシグネチャーが増大する。組合せ処置に応答する転写シグネチャー変化は、やはり４８時間の時点で観察することができる。これらには、免疫細胞の接着および遊走、リンパ系区画、抗原提示、ならびに共刺激シグナル伝達の増大が含まれる。ヘッジホッグシグナル伝達、血管新生およびＷｎｔシグナル伝達の低減についてのシグナルは、転写シグネチャーの変化によって示された。色分けは、図６と同じＧＳＶＡスコアを指す。細胞傷害については、補正ｐ＜０．０５（４８時間でのＣＴＲ／ＢＴ１７１８）。

１．本発明のある特定の実施形態の説明
ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤の組合せは、抗腫瘍活性に対して、それぞれの単剤処置と比較して驚くべき大きな改善を示したことが判明した。例えば、ＢＴ１７１８および抗ＰＤ－１抗体の組合せは、それぞれの単剤処置と比較して肺癌モデルの生存率を大きく改善する（例えば、実施例２を参照されたい）。さらに、ＢＴ１７１８および抗ＰＤ－１抗体の組合せは、乳腺がんモデルにおいて、単剤療法と比較して抗腫瘍活性の増大を示した（例えば、実施例３を参照されたい）。さらに、ＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せは、結腸癌モデルにおいて、完全退縮、生存増強および免疫記憶の、強力な抗腫瘍活性を示した（例えば、実施例４を参照されたい）。

したがって、一態様では、本発明は、患者のがんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、がんを処置するための医薬の製造における、ＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩の使用であって、医薬が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される、使用を提供する。

一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約３～４６ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約３～１３ｍｇ／ｍ^２、約１４～２４ｍｇ／ｍ^２、約２５～３５ｍｇ／ｍ^２、または約３６～４６ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約９～３６ｍｇ／ｍ^２、約９～３０ｍｇ／ｍ^２、約９～２４ｍｇ／ｍ^２、または約９～１８ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約９ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約１４．４ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約１８．６ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約１９．２ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１～４回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週２回、３回、または４回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、１．５週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、２週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、２．５週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、３週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、４週間ごとに１回の頻度で投与される。

一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約１～４週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約５～８週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約９～１２週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約１３～２０週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約２１～２８週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約４週、約８週、約１２週、約１６週、約２０週、約２４週、または約２８週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、約３０週の処置期間またはそれよりも長い期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、患者に静脈内ボーラス注射によって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、患者に静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約５～１０分間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約１０～２０分間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約２０～４０分間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約４５分間、または約５０分間、または約５５分間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約１時間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約１～１．５時間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約１．５～２時間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、約２～３時間の注入である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の静脈内注入は、３時間よりも長い注入である。

チェックポイント阻害剤は、ＦＤＡ推奨または承認に従う投薬量レジメンで投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１～５ｍｇ／ｋｇ、約６～１０ｍｇ／ｋｇ、約１１～１５ｍｇ／ｋｇ、または約１６～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１～１０ｍｇ／ｋｇ、約５～１５ｍｇ／ｋｇ、または約１０～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、週１～４回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、週１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、週２回、３回、または４回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１．５週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２．５週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、３週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、４週間ごとに１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１～４週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約９～１２週、約１３～２０週、約２１～２８週、または約２９～３６週の処置期間にわたって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約３６週の処置期間またはそれよりも長い期間にわたって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、患者に静脈内注射によって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、患者に静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の静脈内注入は、約５～１０分間の注入である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の静脈内注入は、約１０～２０分間または約２０～４０分間の注入である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の静脈内注入は、約３０分間、約４０分間、約４５分間、約５０分間、約５５分間、または約６０分間の注入である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の静脈内注入は、約１～１．５時間、約１．５～２時間、または約２～３時間の注入である。

一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬は、本実施例に示されるＢＴ１７１１８製剤から選択される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬は、ヒスチジンをさらに含む。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびヒスチジンを含む医薬は、約ｐＨ７である。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬は、スクロースをさらに含む。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬は、約１０％ｗ／ｖのスクロースをさらに含む。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬は、水をさらに含む。一部の実施形態では、本発明は、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、ヒスチジン、スクロース、および水を含む、約ｐＨ７である医薬を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、ヒスチジン、スクロース、および水を含む、約ｐＨ６．６である医薬を提供する。一部の実施形態では、医薬は、約０．４８ｍｇ／ｍｌの濃度のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬は、約０．６２ｍｇ／ｍｌの濃度のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬は、約０．９６ｍｇ／ｍｌの濃度のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を含む。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されるものから選択される。

一部の実施形態では、がんは、本明細書に記載されるものから選択される。

２．化合物および定義
ＢＴ１７１８（またはＢＴ１７ＢＤＣ－１８）は、以下に示される構造を有する。ＢＴ１７１８の調製は、２０１５年１０月２９日出願の国際公開第２０１６／０６７０３５号に詳説されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６， １－１９において薬学的に許容される塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導された塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。

別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ構造、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内にある。別段記述されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態が、本発明の範囲内にある。さらに、別段記述されない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある特定の実施形態では、提供される化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分であるＲ^１は、１つまたは複数の重水素原子を含む。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値の２０％以内を指す。一部の実施形態では、「約」という用語は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内を指す。

本明細書で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」という用語は、医薬を摂取する対象の体重１キログラム当たりのその医薬のミリグラムを指す。ＦＤＡ指針によって提供される通り、動物におけるｍｇ／ｋｇでの用量は、ｍｇ／ｍ^２での対応するヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換することができる。例えば、マウスにおける用量とＨＥＤの変換は、以下に示される。

３．薬学的に許容される組成物
一部の実施形態によれば、本発明は、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を含む、がんの処置において使用するための医薬組成物を提供する。

一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内、または埋込型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。一部の実施形態では、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、従来、溶媒または懸濁化媒体として滅菌固定油が用いられている。

この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチレン化型の天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルション剤および懸濁液剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。

本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のための水性懸濁液剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。

あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬物を、室温で固体であるが、直腸温度で液体になり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所的適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合には、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに合わせて容易に調製される。

下部腸管のための局所的適用は、直腸坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。

局所的適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

眼科使用では、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴って、または伴わずに製剤化され得る。あるいは、眼科使用では、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化することができる。

本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の当技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のための製剤化されてもよい。このような製剤は、食品を伴って、または伴わずに投与することができる。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。

任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与のタイミング、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に応じて決まることも理解されたい。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に応じて決まる。
４．がんを処置するための方法

一部の実施形態によれば、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、患者に、治療有効量のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、がんを処置するための、チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、ｍｅｔ増幅扁平上皮ＮＳＣＬＣ、野生型ＥＧＦＲを伴う扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣ、またはＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲを発現する肺腺癌である。

一部の実施形態では、本発明は、患者の肺がんを処置する方法であって、患者に、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＰＤ１抗体を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、９ｍｇ／ｍ^２の用量で、週２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、３０ｍｇ／ｍ^２の用量で、週２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、１４．４ｍｇ／ｍ^２の用量で、週１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、本明細書に記載される用量および頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８もしくは薬学的に許容されるその塩、および／または抗ＰＤ１抗体は、本明細書に記載される通り、ｉｖ注射またはｉｖ注入によって投与される。

一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、類基底細胞トリプルネガティブ乳がんである。

一部の実施形態では、本発明は、患者の乳がんを処置する方法であって、患者に、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＰＤ１抗体を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、１４．４ｍｇ／ｍ^２の用量で、週１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、１８．６ｍｇ／ｍ^２の用量で、週１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、本明細書に記載される用量および頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８もしくは薬学的に許容されるその塩、および／または抗ＰＤ１抗体は、本明細書に記載される通り、ｉｖ注射またはｉｖ注入によって投与される。

一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸腺癌である。一部の実施形態では、結腸直腸腺癌は、ｐｇｐ高発現結腸直腸腺癌である。

一部の実施形態では、本発明は、患者の結腸がんを処置する方法であって、患者に、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＣＴＬＡ４抗体を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、１９．２ｍｇ／ｍ^２の用量で、週１回の頻度で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、本明細書に記載される用量および頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８もしくは薬学的に許容されるその塩、および／または抗ＣＴＬＡ４抗体は、本明細書に記載される通り、ｉｖ注射またはｉｖ注入によって投与される。

一部の実施形態では、がんは、胃がんである。一部の実施形態では、胃がんは、ＦＧＦＲ増幅胃がんである。

一部の実施形態では、がんは、頭頸部がんである。一部の実施形態では、頭頸部がんは、鼻中隔扁平上皮癌である。

一部の実施形態では、がんは、肉腫である。一部の実施形態では、肉腫は、線維肉腫である。一部の実施形態では、線維肉腫は、Ｎ－ｒａｓ変異体／ＩＤＨ１変異体軟組織肉腫（ＳＴＳ）である。

一部の実施形態では、がんは、膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、基底、ｐ５３様、および管腔からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、ＭＭＲ－Ｄ、ＰＯＬＥ ＥＤＭ、ｐ５３ＷＴ、ｐ５３異常、タイプＩ、タイプＩＩ、癌腫、癌肉腫、類内膜腺癌、漿液性癌腫、明細胞癌、粘液性癌腫、混合型または未分化型癌、漿液性および類内膜混合型、漿液性および低悪性度類内膜混合型、ならびに未分化型からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、食道がんである。一部の実施形態では、食道がんは、腺癌（ＥＡＣ）、扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、染色体不安定型（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）（ＣＩＮ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ゲノム安定型（ｇｅｎｏｍｉｃａｌｌｙ ｓｔａｂｌｅ）（ＧＳ）、およびマイクロサテライト不安定型（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）（ＭＳＩ）からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、膠芽腫である。一部の実施形態では、膠芽腫は、前神経（ｐｒｏｎｅｕｒａｌ）、神経、古典的、および間葉系からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、中皮腫である。一部の実施形態では、中皮腫は、胸膜、腹膜、心膜、類上皮、肉腫様、二相性、および悪性からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、高二倍体、非高二倍体、サイクリンＤ転座、ＭＭＳＥＴ転座、ＭＡＦ転座、および未分類からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、明細胞、類内膜、粘液性、高悪性度漿液性および低悪性度漿液性からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは、扁平上皮、膵臓前駆細胞、免疫原性、およびＡＤＥＸ（内分泌外分泌異常分化型（Ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｅＸｏｃｒｉｎｅ））からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、ＡＺＧＰ１（サブタイプＩ）、ＭＵＣ１（サブタイプＩＩ）、およびＭＵＣ１（サブタイプＩＩＩ）からなる群より選択される。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。

一部の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、患者に、約３ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤のそれぞれは、週２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤のそれぞれは、３日間ごとに１回の頻度で投与される。

一部の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、患者に、約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤のそれぞれは、週２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤のそれぞれは、３日間ごとに１回の頻度で投与される。

一部の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、患者に、約４．８ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１回の頻度で投与され、チェックポイント阻害剤は、週２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１回の頻度で投与され、チェックポイント阻害剤は、３日間ごとに１回の頻度で投与される。

一部の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、患者に、約６．２ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１回の頻度で投与され、チェックポイント阻害剤は、週２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１回の頻度で投与され、チェックポイント阻害剤は、３日間ごとに１回の頻度で投与される。

一部の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、患者に、約６．４ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、および約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１回の頻度で投与され、チェックポイント阻害剤は、週２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、週１回の頻度で投与され、チェックポイント阻害剤は、３日間ごとに１回の頻度で投与される。

例示的ながん
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、ＭＴ１－ＭＭＰと関連する。一部の実施形態では、がんは、高ＭＴ１－ＭＭＰ発現性である。例えば、Ａｄｌｅｙらは、ＭＴ１－ＭＭＰが、卵巣の明細胞癌において高発現レベルを有することを報告した（Ａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｔｙｐｅ １ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ （ＭＭＰ－１４） ｉｎ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ： Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ” Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２００９ Ｆｅｂｒｕａｒｙ； １１２（２）： ３１９－３２４）。

一部の実施形態では、がんは、膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、基底、ｐ５３様、および管腔からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、ＭＭＲ－Ｄ、ＰＯＬＥ ＥＤＭ、ｐ５３ＷＴ、ｐ５３異常、タイプＩ、タイプＩＩ、癌腫、癌肉腫、類内膜腺癌、漿液性癌腫、明細胞癌、粘液性癌腫、混合型または未分化型癌、漿液性および類内膜混合型、漿液性および低悪性度類内膜混合型、ならびに未分化型からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、食道がんである。一部の実施形態では、食道がんは、腺癌（ＥＡＣ）、扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、染色体不安定型（ＣＩＮ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ゲノム安定型（ＧＳ）、およびマイクロサテライト不安定型（ＭＳＩ）からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、膠芽腫である。一部の実施形態では、膠芽腫は、前神経、神経、古典的、および間葉系からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、中皮腫である。一部の実施形態では、中皮腫は、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、類上皮中皮腫、肉腫様中皮腫、二相性中皮腫、および悪性中皮腫からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、高二倍体、非高二倍体、サイクリンＤ転座、ＭＭＳＥＴ転座、ＭＡＦ転座、および未分類からなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、明細胞、類内膜、粘液性、高悪性度漿液性および低悪性度漿液性の卵巣がんからなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは、扁平上皮、膵臓前駆細胞、免疫原性、およびＡＤＥＸ（内分泌外分泌異常分化型）の膵臓がんからなる群より選択される。

一部の実施形態では、がんは、前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、ＡＺＧＰ１（サブタイプＩ）、ＭＵＣ１（サブタイプＩＩ）、およびＭＵＣ１（サブタイプＩＩＩ）の前立腺がんからなる群より選択される。

ＢＴ１７１８およびチェックポイント阻害剤の併用投与
ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、多回投薬量レジメンの一部として、チェックポイント阻害剤とは別個に投与することができる。あるいは、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤は、単一組成物で一緒に混合することができる。多回投薬量レジメンとして投与される場合、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤は、互いに同時に、逐次的に、またはある期間内に、例えば互いに１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１８時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤は、多回投薬量レジメンとして、２４時間を超える期間を隔てて投与される。

本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明による治療剤の同時または逐次的投与を指す。例えばＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩は、チェックポイント阻害剤と、別個の単位剤形で同時もしくは逐次的に投与することができ、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、チェックポイント阻害剤、および必要に応じて薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

単一剤形を生成するために担体材料と合わせることができる、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩およびチェックポイント阻害剤の量は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の本発明の化合物を投与できるように製剤化されるべきである。

ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤は、相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物におけるＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤療法で必要とされる量未満であり得る。

本発明の組成物中に存在するチェックポイント阻害剤の量は、それを唯一の活性剤として含む組成物で普通は投与され得る量以下であり得る。好ましくは、本開示の組成物中のチェックポイント阻害剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に普通は存在する量の約５０％～１００％の範囲となる。一部の実施形態では、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤は、単独療法として通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投与量で投与される。本明細書で使用する場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療薬が、ＦＤＡラベル挿入物ごとに投薬に承認される量を意味する。

本発明の医薬組成物は、埋込式の医療デバイス、例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭窄化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込式デバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で、デバイスを予めコーティングすることによって予防または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込式デバイスは、本発明の別の実施形態である。

５．例示的なチェックポイント阻害剤
「チェックポイント阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを予防するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは、「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期的な曝露から生じる。これらの阻害性受容体は、制御の効かない免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。

ＰＤ－１および共阻害性受容体、例えば細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などは、しばしばチェックポイント調節因子と呼ばれる。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスが進行するべきかどうかを細胞外情報が指示することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として作用する。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、受容体が阻害リガンドＰＤＬ－１に結合するのを妨げ、したがって宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効にする。

一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または小分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはその組合せである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはその組合せである。さらなる態様では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。さらなる態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。

チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方式で遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、小分子阻害剤を含むことができ、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的なチェックポイント分子には、それに限定されるものではないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、すべてのＮＫ、γδ、およびメモリーＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞上に発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、ならびに様々なＢ－７ファミリーリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーリガンドには、それに限定されるものではないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合し、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または小分子が含まれる。例示的なチェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断薬）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、それに限定されるものではないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。

ある種の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、およびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、およびペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））からなる群より選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、オプジーボ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、キイトルーダ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、ヤーボイ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、イミフィンジ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、テセントリク（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リルルマブ、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、およびトレメリムマブからなる群より選択される。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）、および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において検査された抗ＰＤ－１抗体であるＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する抗体であるＣＴ－０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、および胃がんについて臨床試験中の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知）；あるいは非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性または転移性固形腫瘍について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する阻害抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵管腺癌、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓の転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟部組織肉腫、ならびに黒色腫を含むいくつかの適応症についての臨床試験で研究されている、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について第１相臨床試験で研究中の抗ＣＴＬＡ４抗体である。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明で使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である（ＮＣＴ０２８１７６３３）。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である（ＮＣＴ０３０９９１０９）。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である（ＮＣＴ０２６０８２６８）。

チェックポイント阻害剤は、特定のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇドメインおよびＩＴＩＭドメインをもつＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明で使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明で使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、膠芽腫および神経膠肉腫で研究されている（ＮＣＴ０２６５８９８１）。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）も、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍で研究されている（ＮＣＴ０３００５７８２）。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、メラノーマ（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳癌（ＮＣＴ００３４９９３４）で研究されているＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質である。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓癌（ＮＣＴ０３０９２８５６）および進行性癌および新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；第１相癌試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸癌（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳癌（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部癌（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺癌（ＮＣＴ０１３０３７０５）の患者でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；および進行癌（ＮＣＴ０２７３７４７５）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）および進行性癌および新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）でのアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）；メラノーマおよび皮膚癌（ＮＣＴ０２６５２４５５）および神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）でのアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ２７アゴニストには、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、および神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）；リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）；および神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）でのアゴニスト抗ＣＤ２７抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＧＩＴＲアゴニストには、悪性メラノーマおよび他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；進行性癌（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、および進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）でのヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインをもつアゴニストの六量体ＧＩＴＲ－リガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＣＤ２７８としても公知ＩＣＯＳ）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）でのアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）でのアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）でのアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）、およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）での抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）でのＩＰＨ２１０１（１～７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；および、リンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）での長い細胞質側末端（ＫＩＲ３ＤＬ２）の３つのドメインに結合する抗ＫＩＲ抗体であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰａ）の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）で、ＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａに媒介されるシグナル伝達を妨げる（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体である、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；可溶性組換え融合タンパク質ＳＩＲＰａのＮ末端のＣＤ４７結合ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと連結することにより作製され、ヒトＣＤ４７に結合して「食べてはいけない」というシグナルをマクロファージに送ることを阻止することによって作用する、第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）中である、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）での抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；および結腸直腸腫瘍および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）でのＨｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ、Ｉｎｃ．）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）での抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）での抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）でのアゴニスト合成環状ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）；および第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）でのアゴニスト合成環状ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸癌、膵臓癌、転移性および進行性癌（ＮＣＴ０２７７７７１０）およびメラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣癌（ＮＣＴ０２４５２４２４）でのＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；および膵臓癌（ＮＣＴ０３１５３４１０）、メラノーマ（ＮＣＴ０３１０１２５４）、および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）での抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）；および進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）でのＣＳＦ１Ｒの経口投与可能な阻害剤であるＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。

本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）での抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。

実施例

以下の実施例は、前述の本発明を例示するものであるが、いかなる形でも本発明の範囲を制限することを企図しない。本発明の医薬化合物、組合せ、および組成物の有益な効果は、関連の当技術分野の当業者にそれ自体公知の他の試験モデルによって決定することもできる。

（実施例１）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの３ＬＬ同系モデルの処置における単独のまたは抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＢＴ１７１８のｉｎ ｖｉｖｏ効力試験
研究目的
研究の目的は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下３ＬＬ同系モデルの処置における単独のまたは抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＢＴ１７１８のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効力を評価することであった。
実験設計

材料
動物
種：Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ

系統：Ｃ５７ＢＬ／６マウス

週齢：６～１０週

性別：雌

体重：１８～２２ｇ

動物の数：３６匹プラス予備

飼育条件
動物は、恒温恒湿の換気ケージで飼育し、各ケージには３匹の動物を入れた。

温度：２０～２６℃。

湿度４０～７０％。

ケージ：ポリカーボネート製。サイズは３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍ。寝床の材料はトウモロコシの穂軸であり、週に２回交換した。

食餌：試験期間全体を通して、動物に照射滅菌された乾燥顆粒食品を自由に摂取させた。

水：動物に無菌の飲料水を自由に摂取させた。

ケージの識別：各ケージの識別ラベルには以下の情報を含めた：動物の数、性別、系統、入手した日付、処置、試験番号、群番号および処置の開始日。

動物の識別：動物にイヤーコーディングでマークを付けた。

試験物および陽性対照物質
生成物の特定：ＢＴ１７１８

物理的説明：凍結乾燥粉末

パッケージおよび保存条件：－８０℃で保存

生成物の特定：抗ＰＤ－１抗体

物理的説明：液体

濃度：１１．５ｍｇ／ｍｌ

パッケージおよび保存条件：－８０℃で保存

実験方法および手順
細胞培養
３ＬＬ腫瘍細胞を、１０％熱失活ウシ胎仔血清を補充した培地中、単層培養物として、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気中３７℃においてｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処理によって、慣用的に週２回継代培養した。指数増殖期で増殖する細胞を採取し、腫瘍接種のために計数する。

腫瘍接種
各マウスに、腫瘍発生のためにＰＢＳ０．１ｍｌ中３ＬＬ腫瘍細胞（１×１０^６）を、右側腹部に皮下接種した。動物を無作為化し、平均腫瘍体積がおよそ１０５ｍｍ^３に達したら、効力研究のために処置を開始した。各群の試験物投与および動物の数を、実験設計表（表１．１）に示した。

観察
研究における動物の取扱い、ケアおよび処置に関するすべての手順を、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）の指針に従って実施した。日常的なモニタリングの時点で、動物を、例えば可動性、食物および水の消費量（目視のみによる）、体重増加／減少（体重は毎日測定した）、眼／毛髪の艶の消失（ｍａｔｔｉｎｇ）などの正常な行動への腫瘍の増殖および処置の影響、ならびにプロトコールに記載されている他の異常な影響について毎日調べた。死亡および観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。

腫瘍測定およびエンドポイント
主要エンドポイントは、腫瘍成長が遅延し得るかどうか、またはマウスが治癒し得るかどうかについて見ることであった。腫瘍サイズを、ノギスを使用して週３回２つの寸法で測定し、体積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２（ここで、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ^３で表した。次に、腫瘍サイズをＴ／Ｃ値の計算のために使用した。Ｔ／Ｃ値（パーセント）は、抗腫瘍有効性の指標であり、ＴおよびＣは、それぞれ所与の日の処置群および対照群の平均体積である。

ＴＧＩを、群ごとに、式：ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００（Ｔｉは、所与の日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、処置開始日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、Ｔｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、処置開始日のビヒクル群の平均腫瘍体積である）を使用して計算した。

統計的解析
平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を含めた要約統計量を、各時点の各群の腫瘍体積について提供する。

群の中の腫瘍体積差の統計的解析を、最終用量後の最良治療時点で得られたデータで実施した。

一元配置ＡＮＯＶＡを実施して、群間で腫瘍体積を比較し、有意なＦ統計量（誤差分散に対する処置分散の比）が得られた場合、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ検定を用いて群間比較を行った。すべてのデータを、Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。

結果
体重曲線は、図１に図示されている。

腫瘍成長曲線は、図２に示されている。

腫瘍体積のトレース
３ＬＬを担持している雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける経時的な平均腫瘍体積は、表１．２に示される。

腫瘍成長阻害解析
３ＬＬ同系モデルにおけるＢＴ１７１８および抗ＰＤ－１抗体についての腫瘍成長阻害率を、処置開始後１４日目に腫瘍体積測定値に基づいて計算した。

ａ． 平均±ＳＥＭ。
ｂ． 腫瘍成長阻害は、処置群についての群平均腫瘍体積を対照群についての群平均腫瘍体積によって割ることによって計算する（Ｔ／Ｃ）。

まとめおよび考察
この研究では、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの３ＬＬ同系モデルにおける単独のまたは抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＢＴ１７１８のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効力を評価した。測定した体重は、図１に示される。様々な時点におけるすべての処置群の腫瘍体積は、表１．２および１．３、ならびに図２に示される。

ビヒクルで処置したマウスの平均腫瘍体積は、処置の開始後１４日目に２００１ｍｍ^３に達した。２／６匹のマウスは、抗ＰＤ－１抗体処置に対する明白な応答を示した一方、４／６匹のマウスは、いかなる応答も示さなかった。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８は、用量依存的な抗腫瘍効果をもたらし、腫瘍は６１２ｍｍ^３（ＴＧＩ＝７２．９％、ｐ＜０．００１）および１３２ｍｍ^３（ＴＧＩ＝９８．１％、ｐ＜０．００１）と測定された。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、ＢＴ１７１８の治療効果をさらに改善し、腫瘍は、それぞれ２６５ｍｍ^３（ＴＧＩ＝９１．２％、ビヒクルに対してｐ＜０．００１、３ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８に対してｐ＜０．０５）および６９ｍｍ^３（ＴＧＩ＝１０１．４％、ビヒクルに対してｐ＜０．００１、１０ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８に対してｐ＞０．０５）と測定された。

この研究では、すべてのマウスはそれらの体重を十分に維持した。

（実施例２）
３ＬＬ（ＬＬＣ）同系モデルの処置における試験物のｉｎ ｖｉｖｏ効力研究
研究目的
このプロジェクトの目的は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの３ＬＬ（ＬＬＣ）同系モデルの処置における試験物のｉｎ ｖｉｖｏ治療効力を評価することである。

研究設計
細胞培養：３ＬＬ腫瘍細胞を、１０％熱失活ウシ胎仔血清を補充した培地中、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気中３７℃で維持する。腫瘍細胞を、慣用的に週２回継代培養する。指数増殖期で増殖する細胞を採取し、腫瘍接種のために計数する。

動物：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雌、６～８週、体重およそ１８～２２ｇ。

腫瘍接種：各マウスに、腫瘍発生のために３ＬＬ腫瘍細胞（２×１０^６）を右側腹部に皮下接種する。動物を無作為化し、平均腫瘍体積がおよそ８０～１００ｍｍ^３に達したら、処置を開始する。各群の試験物投与および動物の数は、以下の実験設計表に示される。

実験設計

注記：
・ＩＶ／ＩＰ注射：各マウスの注射体積は、１０ｍｌ／ｋｇである。
・観察の延長：群２、３、４については２８日間の処置後に２週間の延長
・スケジュール変更：群２、３には、ビヒクル群のＴＶが２０００ｍｍ^３に達したら（最初の投薬の約２週間後）、抗ＰＤ－１またはＢＴ１７１８を加える

動物飼育：動物を実験室環境に順化させるために、動物の到着から腫瘍接種の間までおよそ１週間の順応期間が可能である。マウスを、特定病原体除去環境で、個々の換気ケージ（ケージ１個当たりマウス５匹）で維持する。すべてのケージ、寝藁、および水を、使用前に滅菌する。研究者は、マウスルームで作業するときには、実験用白衣およびラテックスまたはビニル手袋を装着する。各ケージは、動物の数、性別、系統、受領日、処置、研究番号、群数、および処置開始日を示すケージカードで明確に標識する。食餌および水を入れたケージを、週２回交換する。動物ルームの環境および光周期の標的化条件は以下の通りである。
温度２０～２６℃
湿度４０～７０％
光サイクル１２時間の明および１２時間の暗

食餌材料：すべての動物に、認証済み標準市販実験食を自由に摂らせる。食餌の夾雑物の許容可能な最大濃度は、製造者によって制御され、慣用的に解析される。ヒト消費に適したオートクレーブ処置された市営水道水を、動物に自由に利用可能にする。腫瘍成長に影響を及ぼすおそれがある食餌材料の公知の夾雑物は存在しないとみなされる。

群への割当て：処置の開始前に、すべての動物を秤量し、腫瘍体積を測定する。腫瘍体積は、任意の所与の処置の有効性に影響を及ぼし得るので、マウスは、それらの腫瘍体積に基づいて無作為化ブロック設計を使用して群に割り当てる。これにより、すべての群がベースラインで同等となるようにする。

観察：この研究の動物のケアおよび使用を伴うプロトコールおよび任意の修正または手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって審査され、承認される。研究中、動物のケアおよび使用は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）の規制に従って実施される。接種後、動物を、罹患率および死亡率についてチェックする。慣用的なモニタリング時に、動物を、正常な行動に対する腫瘍成長および処置の任意の効果、例えば運動性、食餌および水の消費、目／毛髪の艶の消失、ならびに任意の他の異常効果についてチェックする。死亡および観察された臨床徴候を、各サブセット内の動物の数に基づいて記録する。

腫瘍体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２（ここで、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）を使用して、ｍｍ３で表される。

終了：

１）体重減少：任意の１日において２０％の体重減少を示す任意の動物は、人道的に屠殺するか、または獣医に連絡する。

２）腫瘍負荷：腫瘍負荷は、動物の体重の１０％を超えるべきではない。この研究は、ビヒクル対照群の平均腫瘍体積が２，０００ｍｍ^３の値に達したら終了し、すべての動物を屠殺する。

潰瘍化：腫瘍の潰瘍化が生じる場合、以下の手順を適用する。
・潰瘍化腫瘍を有する動物を、１週間当たり少なくとも３回モニタリングし、臨床徴候に応じて１日１回まで頻度を増大する。
・痂皮を有していない潰瘍化腫瘍は、適切な創傷クレンジング溶液（例えば、Ｎｏｖａｌｓａｎ）で清浄にするべきである。獣医によって指示された場合のみ、潰瘍化／病変に抗生物質クリームが塗布されることになる。

安楽死についての基準には、病変が、
・１週間以内に治癒せず、痂皮も形成しない場合、
・直径５ｍｍを超える場合、
・空洞化した場合、
・感染の徴候（例えば膿汁の存在）もしくは出血を示すか、または動物が、不快感の徴候（例えば、部位を過度になめるおよび噛む）もしくは疾病の全身徴候（嗜眠、活動低下、食餌消費量減少、身体状態低下または体重減少）を示す場合が含まれる。任意の例外の可能性の存在について論じるために、獣医に連絡を取る。

３）臨床徴候：動物は、瀕死であることが見出された場合、安楽死させなければならない（ＳＱ流体を加温すること、動物が食餌に到達できるように動物の傍にゲル食用カップを置くこと、補助的な熱のための加温パッドの上にケージを置くことなどの、提供されるプロトコールおよび支持ケアの増大に含まれていなければならない特別許可が、適切な正当化に基づいてＩＡＣＵＣによって認定されない限り。注記：瀕死状態とは、動物が生存する可能性が低いことを示す）。これらのエンドポイントに関する質問については、獣医に連絡を取られたい。

罹患の臨床例には、以下が含まれ得る。
・身を縮める。
・持続的臥床、および取扱いまたは他の刺激に対する応答欠如。
・重症臓器または系不全の徴候。
・るいそう。
・低体温。
・ＣＮＳ欠損：痙れん。
・呼吸器：急速な呼吸数、努力性呼吸、咳嗽、ラ音。
・ＧＩ：＞２日持続する下痢、黄疸。

先の臨床的問題を示す任意の動物は、ＣＯ_２によって人道的に屠殺される。予期しない死亡の事象においては、剖検を実施しない。

動物の数：マウス２７匹プラス予備
注記：
・効力または耐用性／ＭＴＤ研究について、登録動物の重症の臨床的観察およびＢＷＬ（体重減少）を、データ更新ファイルに記録し、それを、ＰＩを研究するために１週間当たり３回送り、最初の測定から１０％、１５％および２０％を超えるＢＷＬを、異なる色で標識する。
・ゲル食は、１０％を超えるＢＷＬを有する任意の動物を飼育するケージに提供されるべきである。

試験物の情報

ＢＴ１７１８：凍結乾燥粉末、パッケージおよび保存条件：－８０℃。

ビヒクルおよびＴＡの製剤：

抗腫瘍活性および生存パーセンテージは、図３に示される。ＢＴ１７１８／チェックポイント阻害剤の組合せアームにおける生存率は、それぞれの単剤処置と比較して、大幅に改善される。

（実施例３）
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて確立された同所Ｅ０７７１マウス乳癌に対する、単独のおよび抗ｍＰＤ－１と組み合わせたＢＴ１７ＢＤＣ－１８の効力評価
この研究の目的は、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて確立された同所Ｅ０７７１マウス乳癌に対する、単独のおよび抗ｍＰＤ－１と組み合わせたＢＴ１７ＢＤＣ－１８の抗がん活性を評価することであった。

試験薬剤およびビヒクル
ＢＴ１７ＢＤＣ－１８：物理的説明：無色透明溶液、濃度：０．９６ｍｇ／ｍｌ、保存条件：－８０℃

ビヒクル：水中２５ｍＭヒスチジン／１０％スクロース

高用量製剤０．６２ｍｇ／ｍｌ、製剤のｐＨ：６．６、製剤の説明：無色透明溶液、用量体積０．２ｍｌ／２０ｇ、保存：製剤化後、速やかに投薬される。
注記：
・群２および６に、６．２ｍｇ／ｋｇで投薬した。
・群３および７に、４．８ｍｇ／ｋｇで投薬した。
・６．２ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルのＢＴ１７ＢＤＣ－１８を調製するために、０．９６ｍｇ／ｍｌのストック溶液を、ビヒクル２．１２５ｍｌを０．９６ｍｇ／ｍｌのストック溶液３．８７５ｍｌに添加することによって希釈し、０．６２ｍｇ／ｍｌの溶液を達成した。
・４．８ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルのＢＴ１７ＢＤＣ－１８を調製するために、０．９６ｍｇ／ｍｌのストック溶液をビヒクルで１：１希釈して、０．４８ｍｇ／ｍｌの溶液を達成した。

パクリタキセル：白色、吸湿性粉末、保存：－２０℃、ビヒクル：１０％ＥｔＯＨ／１０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ／８０％生理食塩水、高用量製剤：１．５ｍｇ／ｍｌ、製剤ｐＨ：５．５、製剤の説明：無色透明溶液、保存：製剤化後に速やかに投薬、用量体積０．２ｍｌ／２０ｇ

抗マウスＰＤ－１（クローン：ＲＭＰ１～１４）：物理的説明：無色透明溶液、濃度：７．２４ｍｇ／ｍｌ、保存：４℃、光から保護、ビヒクル：リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、高用量製剤：１ｍｇ／ｍｌ、製剤：ｐＨ７．３、製剤の説明：無色透明溶液、保存：４℃、用量体積：０．２ｍｌ／２０ｇ

動物および畜産
この実験で行ったすべての手順は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の適用法、規制および指針、ならびにＭＩ Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈの動物実験委員会の承認に従って実施した。ＭＩ Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈは、ＡＡＡＬＡＣ認定施設である。

細胞調製／移植

処置
すべてのマウスを、腫瘍負荷のノギスによる推定に基づいて、研究群に分類した。すべての群の平均腫瘍負荷が、研究集団についての全体的な平均腫瘍負荷の１０％以内になるように、マウスを分配した。

薬理およびイメージングエンドポイント

結果
腫瘍成長／全般的観察／対照

処置初日の実験におけるすべての群の平均推定腫瘍負荷は、１０５ｍｍ^３であり、実験の群のすべてが、十分に適合した（群平均の範囲、１０２～１０７ｍｍ^３）。すべての動物は、治療開始時に少なくとも１６．６ｇと秤量された。初回処置時の群の平均体重も、十分に適合した（群平均の範囲、１８．５～１９．６ｇ）。進行までの時間（安楽死／死亡までの時間）によって効力を評価するために、腫瘍負荷２０００ｍｍ^３を選択した。

対照群では、進行までの時間の中央値は、２２．３日であり、腫瘍体積倍加時間の中央値は、４．９日であった。対照動物は、処置レジメン中、１．７ｇ（９．５％）の平均重量増加を経験した。対照群において自然退縮はなかった。この研究の移植のために使用した細胞のすべてのチオグリコール酸塩培養物は、巨視的な細菌汚染について陰性であった。

歴史的基準および実験に合致するこの情報のすべてが、技術的に満足するものであり、評価に適したデータであると判断された。

用語集
０日目－腫瘍を移植する日（常に０日目と比べて示される処置の初日と混同されるべきではない）。

動物が、対照群の最小の致死腫瘍の半分未満の腫瘍量で、最後の処置中または最後の処置後２週間以内に死亡していることが判明した場合、または瀕死の状態で安楽死させられた場合、および動物が感染症、機械的投与による外傷、またはその他の明らかな病的状態の原因のエビデンスを剖検時に示さなかった場合に限り、動物は治療関連死を経験したと推定される。他の原因（サンプリング、偶発的な外傷など）のために同じ期間に安楽死させた動物は、この計算から除外される。この指定は、薬物誘発毒性を経験した可能性のある動物を特定するのに役立つことを意図しているが、因果関係を直接意味するものではない。（群毒性パラメータ）

処置に関連する体重の変化－これは群平均体重から計算される群のエンドポイントである。特定の状況では、次のように異なる方法で計算される。
○ 群平均体重が（処置初日から最終処置後２週間までのいずれかの時点で）２％以上減少した場合、処置中に体重が最終的に回復して正味の体重増加になったとしても、最大の体重減少が報告される。リバウンドして正味の増加となる特別な場合では、その回復は結果の項に完全に記載されている。
○ 群の平均体重がいずれの時点でも２％を超えて減少しない場合、体重の変化は、処置初日の体重と処置終了後２週間の日付との差として報告される。
○ 処置期間は群によって変動し得るため、（特に）体重増加を直接比較することは、そのことを説明する必要があることに留意する。
○ 一般に腫瘍の進行によって体重減少が誘発されるモデルで体重の減少が起こる場合は、複数の要因が体重の変化に影響を及ぼしている。試験薬が体重減少に寄与したかを評価するために、正味の処置に関連する体重減少を用いてよい。これは、試験で観察された有効性の程度に応じて、２つの異なる方法で行われる。
・ 有効性が明らかでない場合、正味の体重減少は、この試験の毎日の処置群の平均体重減少から対照群の平均体重減少を差し引くことによって計算される。
・ 有効性が観察された場合、対照群と処置群の間で腫瘍量が大きく異なることがあり得る。このような場合には、正味の体重減少は、腫瘍量で正規化することによって計算される。これは、対照群の利用可能なすべての体重データを用いて、対照群の平均腫瘍量と対照群の平均体重減少のプロットを構築することによって行う。（通常、腫瘍量と体重減少の対数／線形プロットを使用することが最も簡単である。）任意の試験日の処置群の正味の体重減少は、対照群の参照プロットで処置群の平均腫瘍量を調べ、腫瘍量に起因する暗黙の／予測される体重減少を読み取ることによって推定される。次に、この値を処置群の平均体重減少から差し引いて、その日の処置群の正味の体重減少を計算する。次に、計算された正味の体重減少を使用して、薬剤に対する耐性を推定する。
効力
・ΔＣおよびΔＴ－以下の通りマウスごとに計算される個々のマウスエンドポイントである。
ΔＴ＝Ｔ_ｔ－Ｔ_０およびΔＣ＝Ｃ_ｔ－Ｃ_０
式中、Ｔ_ｔおよびＴ_０は、それぞれ時間ｔまたは投薬開始時の処置マウスの腫瘍負荷である。ΔＣは、対照マウスについての同様の計算を反映する。
・ΔＴ／ΔＣ中央値－群エンドポイントである。以下の通り、処置日ごとに計算される。

結果は％として表される。ΔＴ／ΔＣ中央値がマイナスである場合（処置された腫瘍負荷中央値が退縮している）、ΔＴ／ΔＣ中央値は報告せず、その代わりに退縮中央値％を報告する。
・退縮％－群エンドポイントである。ベースラインからの腫瘍体積中央値の低減パーセンテージを示す。これは以下の通り計算される。

・評価サイズになるまでの時間（ＴＥＳ）－ＴＥＳは、個々のマウスのエンドポイントであり、腫瘍移植からの日数で表される。これは、腫瘍量が特定の値に達するまでにかかる時間であり、腫瘍量を評価する任意の方法（ノギス測定、ＢＬＩ、解剖学的イメージングなど）から計算することができる。これは、選択した腫瘍量を囲む２つの最も近いデータポイント間の対数一次補間によって計算される。

式中、

Ｄ_ＥＳ＝ＴＥＳ_ｉ－評価サイズに達した日

Ｄ_ｈ－最初にＥＳより大きい測定値に達した日

Ｄ_ｌ－ＥＳに達する前の最後の測定日

Ｖ_ｈ－Ｄ_ｈ日目の腫瘍体積

Ｖ_ｌ－Ｄ_ｌの腫瘍体積

ＥＳ－評価サイズ

進行までの時間（ＴＰ）－進行までの時間は、寿命、研究時間、または寿命の代替物である。進行までの時間は、過度の腫瘍負荷（たとえ動物がそれ以外では正常に見えるとしても）に関するＩＡＣＵＣによって義務付けられている動物の安楽死を伴う研究で使用される。義務付けられている腫瘍負荷制限は、腫瘍モデルに依存する。ＴＰデータは、従来の寿命データと同じくカプラン・マイヤー方法によって解析される。個々の動物についての進行までの時間は、処置の開始日と、その動物の死亡日または安楽死が必要になった日の間の日数である。（最初の処置日は、研究全体の最初の処置日であり、当該の群に特定のものではない）。過度の腫瘍負荷（典型的に＞２０００ｍｍ３であるが、モデルに依存する）のために安楽死が促される場合、安楽死の日は、実際の安楽死の日からではなく、腫瘍負荷制限の両側の隣接データ点の間のｌｏｇ一次補間から計算される。これにより、すべての動物は同条件に置かれ、起こり得る安楽死の遅延（サンプリングのため、または週末および休日のために生じ得る）の影響が除去される。スケジュールされたサンプリングのため、または疾患の進行もしくは治療に無関係な他の原因のために安楽死させられる動物は、この計算から除外される。群についての進行までの時間中央値は、進行までの時間の増大％（ＩＴＰ％）を計算するために使用される。寿命および進行までの時間は、互いに排他的なエンドポイントであり、同じ研究では使用できないことに留意されたい。さらに、たとえ動物ごとに選択された評価サイズが同一であっても、ＴＥＳおよびＴＰは同一ではない。ＴＥＳおよびＴＰは、ＴＰが、選択されたＥＳに達していなくても研究中に死亡する（無関係な原因により）動物を含み、それによって治療転帰をよりバランスよく描写するという点で、異なっている。

進行までの時間の増大％（ＩＴＰ％）－ＩＴＰ％は、群エンドポイントである。以下の通り計算される。

腫瘍倍加時間（Ｔｄ）－Ｔｄは個人およびグループのパラメータであり、通常は群の中央値Ｔｄとして表される。これは日数で測定される。Ｔｄは、あらゆる種類の体積データ（ノギス測定、ＢＬＩ信号など）から計算することができる。ＱＣ目的では、これは腫瘍増殖曲線の指数部分で計算される。誘導期およびゴンペルツの進行段階（Ｇｏｍｐｅｒｔｚｉａｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ）中のデータポイントは含まれない。典型的な腫瘍量の限界は１００～１０００ｍｍ３であるが、実際の選択はデータに基づく。Ｔｄは、次のように、腫瘍量対日数の対数／線形プロットの最小二乗ベストフィットから各マウスについて計算される。
Ｔｄ＝ｌｏｇ２／勾配

まれに、Ｔｄ中央値が有効性の潜在的な指標として使用されることがある。したがって、Ｔｄ中央値は、治療への反応期間を反映すると考えられる特定の日数範囲にわたる、すべての群の中央値として計算される。

腫瘍退縮

完全退縮（ＣＲ）－動物は、その腫瘍負荷が、最初の処置後の任意の時点で測定不可能な体積に低減する場合には、完全退縮とみなされる。本発明者らの慣習は、５ｍｍ未満の任意の腫瘍測定値を「０」と記録することである。ＣＲは、少なくとも２回の連続測定について維持されなければならない。このことは、ＮＣＩの慣習に即しており、そのように小さいサイズで測定されるものの不確かな生態に加えて、このような測定において固有の容認しがたく高い機械的誤差を反映するものである。（個々の効力パラメーター）

部分退縮－動物の腫瘍量が最初の処置時の腫瘍量の半分未満まで減少した場合、その動物は部分退縮と見なされる。ノギスを用いる研究では、ＰＲは少なくとも２回の連続する測定値で、維持される必要がある。（ＢＬＩを用いる研究では、測定値のダイナミックレンジと、一般に長いイメージング間隔のために、必要な確認は免除される。）ＰＲはＣＲを除いて表にされているため、ＣＲを達成した動物はＰＲとしてもカウントされない。（個々の有効性パラメータ）

無腫瘍生存例（ＴＦＳ）－ＴＦＳは、（１）試験の終了まで生存し、（２）試験の終了時に確実に測定可能な疾患の証拠がない動物である。試験中のある時点で腫瘍がないが、その後、試験の終了前にサンプリングまたは他の目的のために安楽死させられたマウスは、ＴＦＳとは見なされない。それらは％ＴＦＳの計算から除外される。ＴＦＳの状態は、「治癒」を意味するものではない。

データ
抗ＰＤ－１抗体を伴うＢＴ１７１８は、単剤療法と比較して抗腫瘍活性を増大する。処置後の腫瘍体積のトレースは、図４に示される。

すべての全処置レジメンについて、耐容性を示された。ビヒクル対照群および単剤のパクリタキセル群（１５ｍｇ／ｋｇ）の両方で、２匹が死亡した。これらの死亡は、進行疾患を有するマウスにおいて観察されたものに類似の剖検観察を伴い、非特異的死亡とみなされた。しかし、処置は、死亡原因から完全には排除できない。ビヒクル対照群において１匹が死亡したが、これは注射直後に生じ、技術的な投薬の誤りである可能性が高かった。

６．２ｍｇ／ｋｇまたは４．８ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７ＢＤＣ－１８を用いる単剤処置は、穏やかに有効であり、それぞれ、進行までの時間を１０．５日（４７．１％）および６．６日（２９．４％）増大し、３６日目のΔＴ／ΔＣ中央値は３８％および７２％であった。ＢＴ１７ＢＤＣ－１８を用いる処置では、退縮は全く生じず、腫瘍が存在しない生き残りもいなかった。

１０ｍｇ／ｋｇの抗ｍＰＤ－１を用いる処置は、効果がなく、進行までの時間を０．２日（０．７％）増大し、３６日目のΔＴ／ΔＣ中央値は１２１％であった。抗ｍＰＤ－１を用いる処置によってもたらされた活性は、ＭＩ Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈの歴史的データと合致している。

６．２ｍｇ／ｋｇまたは４．８ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７ＢＤＣ－１８を、１０ｍｇ／ｋｇの抗ｍＰＤ－１と組み合わせて用いる処置は、いずれの単剤処置よりもわずかに有効であり、それぞれ、進行までの時間を１３．２日（５９．０％）および７．７日（３４．５％）増大し、３６日目のΔＴ／ΔＣ中央値は２７％および５４％であった。組合せ処置は、それぞれ、１２．５％（１／８）の完全退縮発生率をもたらした。また、６．２ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７ＢＤＣと抗ｍＰＤ－１の組合せでは、腫瘍が存在しない生き残りの発生率は１２．５％（１／８）であった。

１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを用いる処置は、穏やかに活性があり、進行までの時間を４．０日（１７．９％）増大し、３６日目のΔＴ／ΔＣ中央値は９４％であった。

１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを、１０ｍｇ／ｋｇの抗ｍＰＤ－１と組み合わせて用いる処置は、パクリタキセル単独と類似の活性をもたらし、進行までの時間を３．５日（１５．５％）増大し、３６日目のΔＴ／ΔＣ中央値は９４％であった。

（実施例４）
ＢＡＬＢ／ｃマウスのＣＴ－２６同系モデルの処置におけるＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ４のｉｎ ｖｉｖｏ効力研究
研究目的
研究の目的は、ＢＡＬＢ／ｃマウスのＣＴ－２６同系モデルにおけるＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ４のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効力を評価することである。
実験設計

材料：
動物および飼育条件
効力部分のための動物
種：Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ

系統：ＢＡＬＢ／Ｃ

週齢：６～８週（効力）、１７～２０週（再チャレンジ）

性別：雌

体重：１８～２２ｇ（効力）、２５～３０ｇ（再チャレンジ）

動物の数：マウス４０匹プラス予備

再チャレンジ対照群のための動物
群５

種：Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ

系統：ＢＡＬＢ／ｃ

週齢：１９～２１週

性別：雌

体重：２２～２６ｇ

動物の数：マウス１０匹

群６

種：Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ

系統：ＢＡＬＢ／ｃ

週齢：１１～１２週

性別：雌

体重：２１～２５ｇ

動物の数：マウス１０匹

飼育条件
マウスを、個々の換気ケージに各ケージ動物５匹を入れて、一定の温度および湿度で維持した。

温度：２０～２６℃

湿度４０～７０％

ケージ：ポリカーボネート製。サイズは、３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍである。寝藁材料は、トウモロコシ穂軸であり、週２回交換する。

食餌：動物に、全研究期間中、照射滅菌した乾燥顆粒食を自由に摂らせた。

水：動物に、無菌飲料水を自由に摂らせた。

ケージの特定：ケージごとの特定標識は、以下の情報を含有していた：

動物の数、性別、系統、受領日、処置、研究番号、群番号および処置開始日。

動物の特定：動物に、耳にコーディングすることによってマークを付けた。

試験物
生成物の特定：ＢＴ１７１８

物理的説明：凍結乾燥粉末

分子量：３５１１．３８

純度：９７．７０％

パッケージおよび保存条件：－８０℃で保存

生成物の特定：抗ＣＴＬＡ４

物理的説明：８．７１ｍｇ／ｍｌ

パッケージおよび保存条件：４℃で保存

実験方法および手順
細胞培養
ＣＴ－２６細胞を、１０％熱失活ウシ胎仔血清を補充した培地中、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気中３７℃で維持した。腫瘍細胞を、慣用的に週２回継代培養した。指数増殖期で増殖する細胞を採取し、腫瘍接種のために計数した。

腫瘍接種
各マウスに、腫瘍発生のためにＰＢＳ０．１ｍＬ中ＣＴ－２６腫瘍細胞（３．０×１０^５）を右側腹部に皮下接種した。平均腫瘍体積が６６ｍｍ^３に達したら、動物を無作為化した。各群の試験物投与および動物の数を、実験設計表に示した。

４週間の処置および約４週間のモニタリングの後、群３および４のマウスに、免疫系再チャレンジのために、ＰＢＳ０．１ｍＬ中ＣＴ－２６腫瘍細胞（３．０×１０^５）を左側腹部に皮下接種した。各マウスに、腫瘍発生のために腫瘍断片（３０ｍｍ^３）を右側腹部に皮下接種する。平均腫瘍体積が１６４ｍｍ^３に達したら、処置を開始する。

観察
研究における動物の取扱い、ケアおよび処置に関するすべての手順を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認されている指針に従って、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）の指針に従って実施した。慣用的なモニタリング時に、動物を、プロトコールに記述されている通り、正常な行動に対する腫瘍成長および処置の任意の効果、例えば運動性、食餌および水の消費（単に見ることによって）、体重増加／減少、目／毛髪の艶の消失、ならびに任意の他の異常効果について毎日チェックした。死亡および観察された臨床徴候を、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。

腫瘍測定およびエンドポイント
主要エンドポイントは、腫瘍成長が遅延し得るかどうか、またはマウスが治癒し得るかどうかについて見ることであった。腫瘍体積を、ノギスを使用して週３回２つの寸法で測定し、体積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２（ここで、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。次に、腫瘍サイズをＴ／Ｃ値の計算のために使用した。Ｔ／Ｃ値（パーセント）は、抗腫瘍有効性の指標であり、ＴおよびＣは、それぞれ所与の日の処置群および対照群の平均体積である。

ＴＧＩを、群ごとに、式：ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔ_ｉ－Ｔ_０）／（Ｖ_ｉ－Ｖ_０）］×１００（Ｔ_ｉは、所与の日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ_０は、処置開始日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖ_ｉは、Ｔ_ｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ_０は、処置開始日のビヒクル群の平均腫瘍体積である）を使用して計算した。

統計的解析
平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を含めた要約統計量を、各時点の各群の腫瘍体積について提供した。

群の中の腫瘍体積差の統計的解析を、最終用量後の最良治療時点で得られたデータで実施した。

一元配置ＡＮＯＶＡを実施して、群間で腫瘍体積を比較し、有意なＦ統計量（誤差分散に対する処置分散の比）が得られた場合、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ検定を用いて群間比較を行った。２つの群の間の差を比較するために、Ｔ検定を使用した。すべてのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ５．０を使用して解析した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。

結果

処置後の腫瘍体積のトレースは、図５に示される。

ＣＴ２６腫瘍を担持している雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける処置期間中の平均腫瘍体積のトレースは、表４．１に示される。

腫瘍成長阻害解析

ＣＴ－２６同系モデルにおけるＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ４の腫瘍成長阻害率を、処置開始後１４日目に、腫瘍体積測定値に基づいて計算した。

再チャレンジ

群３および４のマウスは、４週間の処置後にモニタリングし続け、免疫系をＣＴ－２６細胞で６２日目に再チャレンジした。細胞再移植後の腫瘍成長は、図５に示される。

結果のまとめおよび考察

この研究では、ＣＴ－２６同系モデルにおけるＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ４の治療効力を評価した。様々な時点で測定したすべての処置群の体重および腫瘍体積は、図５、ならびに表４．１および４．２に示される。

ビヒクルで処置したマウスの平均腫瘍体積は、処置開始後１４日目に２０９０ｍｍ３に達した。６．４ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８、ｑｗ（ＴＶ＝１１０１ｍｍ３、ＴＧＩ＝４８．９％、ｐ＜０．００１）は、明らかな抗腫瘍活性をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ４抗体、ｂｉｗの単独（ＴＶ＝４６８ｍｍ３、ＴＧＩ＝８０．１％、ｐ＜０．００１）、またはＢＴ１７１８との組合せ（ＴＶ＝２５０ｍｍ３、ＴＧＩ＝９０．９％、ｐ＜０．００１）は、強力な抗腫瘍活性をもたらした。

ＢＴ１７１８および抗ＣＴＬＡ４抗体の組合せは、単剤療法としての６．４ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８（ｐ＜０．００１）または１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（ｐ＜０．０５）の抗腫瘍効果を、さらに改善した。

群３の４つの腫瘍および群４の８つの腫瘍は、処置によって完全に根絶され、全く再発しなかったが、それらのマウスの免疫系を、ＣＴ２６細胞で再チャレンジした。結果として、群３および４において抗ＣＴＬＡ４ Ａｂ単独またはＢＴ１７１８との組合せの処置の後、マウスでは腫瘍が発生しなかったのに対して、対照群では１００％のマウスで腫瘍が発生した。

すべての群の動物が、同様に体重を維持した。

（実施例５）
ＢＴ１７１８／抗ＰＤ－１転写研究
研究目的
研究の目的は、ＢＴ１７１８および抗ＰＤ－１の組合せ効果のｉｎ ｖｉｖｏでの機序を研究することである。同系ＬＬＣ腫瘍モデルにおけるＢＴ１７１８、抗ＰＤ１およびそれらの組合せに応答する分子変化を探索するために、一組のデータを作製した。ＢＴ１７１８を抗ＰＤ１と組み合わせることによって誘発された抗腫瘍免疫の増強を示す転写変化を観察した。転写変化は、Ｉ型ＩＦＮ応答、がん細胞抗原の放出、がん抗原提示、ならびにＴ細胞のプライミングおよび活性化、ならびに腫瘍への免疫細胞浸潤を示した。

ＬＬＣ腫瘍を担持しているＣ７５Ｂｌ／６マウス（ｎ＝５）を、単回用量のｉｖによるビヒクル、ｉｖによる４．８ｍｇ／ｋｇのＢＴ１７１８、ｉｐによる１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１、またはＢＴ１７１８および抗ＰＤ－１の組合せにより処置した。投薬後２４時間および４８時間後に腫瘍を採取し、ＲＮＡを、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇによって、腫瘍の界面における非常に重要な経路、腫瘍微小環境、および免疫応答を網羅する７５０の遺伝子を含むｎＣｏｕｎｔｅｒ Ｍｏｕｓｅ ＰａｎＣａｎｃｅｒ ＩＯ ３６０パネルを使用して解析した。データ解析のために、ｎＳｏｌｖｅｒソフトウェアを使用した。ビヒクルで処置した腫瘍の転写プロファイルの高い変動性にもかかわらず、ＢＴ１７１８をＰＤ－１と組み合わせた場合には、免疫モジュレーションの増強が明らかであった。

データおよび解析は、図６～８に示される。全体的に、ＢＴ１７１８と抗ＰＤ１の組合せ効果の転写解析は、Ｂｉｃｙｃｌｅ毒素コンジュゲートＢＴ１７１８を抗ＰＤ－１抗体と組み合わせることによって、初期時点で免疫モジュレーションの増大がもたらされることを示している。データに基づくと、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ解析は、フローサイトメトリーまたは組織切片の多重免疫蛍光解析によってもたらし得るものよりも、腫瘍組織における（腫瘍細胞、腫瘍浸潤性免疫細胞および一般に腫瘍微小環境における）の薬物効果の包括的な見識をもたらす、より費用効率が高いやり方を提供する。

Claims (22)

1. 患者のがんを処置する方法であって、前記患者に、治療有効量のＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、方法。
2. 前記がんが、肺がんである、請求項１に記載の方法。
3. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、９ｍｇ／ｍ^２の用量で投与するステップを含む、請求項２に記載の方法。
4. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、３０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与するステップを含む、請求項２に記載の方法。
5. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、週２回の頻度で投与するステップを含む、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
6. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、１４．４ｍｇ／ｍ^２の用量で投与するステップを含む、請求項２に記載の方法。
7. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、週１回の頻度で投与するステップを含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ１抗体である、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記がんが、乳がんである、請求項１に記載の方法。
10. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、１４．４ｍｇ／ｍ^２の用量で投与するステップを含む、請求項９に記載の方法。
11. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、１８．６ｍｇ／ｍ^２の用量で投与するステップを含む、請求項９に記載の方法。
12. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、週１回の頻度で投与するステップを含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ１抗体である、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記がんが、結腸がんである、請求項１に記載の方法。
15. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、１９．２ｍｇ／ｍ^２の用量で投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
16. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩を、週１回の頻度で投与するステップを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、およびチェックポイント阻害剤を静脈内注入によって投与するステップを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
19. がんを処置するための医薬の製造における、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記医薬が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される、使用。
20. 前記医薬が、ヒスチジンをさらに含む、請求項１９に記載の使用。
21. 前記医薬が、スクロースをさらに含む、請求項１９に記載の使用。
22. 前記医薬が、ＢＴ１７１８、または薬学的に許容されるその塩、ヒスチジン、スクロース、および水を含む約ｐＨ７の製剤である、請求項１９に記載の使用。

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