CN110314159A - 酪氨酸激酶抑制剂联合治疗肿瘤疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂联合治疗肿瘤疾病的用途。具体而言，本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体联合小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼或其可药用盐在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

Description

酪氨酸激酶抑制剂联合治疗肿瘤疾病的用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。
受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，
该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。
另外，WO2005000232A公开的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼具备高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤新生血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的，阿帕替尼的结构式如式II所示。
CN101676267A公开了阿帕替尼的一系列盐，例如甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐等。
本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。
发明内容
本发明提供了酪氨酸激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂其中一种为式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，
所述酪氨酸激酶抑制剂还可包含第二种，为阿帕替尼或其可药用盐。所述阿帕替尼的可药用盐可以是甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐等。
式(I)所示化合物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐。苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
在某些实施方式中，所述式(I)所示化合物的可药用盐为马来酸盐，优选二马来酸盐。
在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自HER2阳性或HER2突变肿瘤。
在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自乳腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。
在某些实施方式中，所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量范围选自100-1000mg。
在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。
在某些实施方式中，其中所述阿帕替尼或其可药用盐剂量选自100-500mg，例如可以是100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、500mg，优选200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg。
本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本发明所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次。
所述阿帕替尼或其可药用盐的给药频次可以是一日一次、两日一次、三日一次、给药五天停药两天、给药七天停药七天。
本发明所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。
本发明还提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，包括向患者施用本发明所述的式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，以及阿帕替尼或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自HER2阳性或HER2突变肿瘤。
在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自乳腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。
本发明还涉及一种包含式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体、阿帕替尼或其可药用盐，以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明所述的含式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体以及阿帕替尼或其可药用盐，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
待组合的各成分(例如，式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体以及阿帕替尼或其可药用盐，与其他任意组分药物)可同时给药或依次顺序地分开用药。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
本发明还提供了一种药物包装盒，其中包装有本发明所述的式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体、以及阿帕替尼或其可药用盐的药物组合物。
本发明所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的式(I)所示化合物以及至少一种剂量的阿帕替尼，其中给予的药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予式(I)所示化合物以及阿帕替尼。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予式(I)所示化合物以及阿帕替尼。本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本发明将式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与阿帕替尼或其可药用盐联合给药，产生了协同治疗效果，从而增强了抗肿瘤活性。
附图说明
图1为各试验组肿瘤体积-试验天数对比。
具体实施方式
实施例1：式(I)所示化合物的马来酸盐与甲磺酸阿帕替尼联合给药与各自单独给药对皮下成瘤模型裸小鼠的药效作用研究
1、试验药物
式(I)所示化合物的二马来酸盐，根据CN102933574A公开的方法制备。
市售甲磺酸阿帕替尼。
2、实验动物
4-5周雌性无胸腺(nu/nu)小鼠。购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，实验动物使用许可证号：SCXK(湘)2016-0002，饲养环境：SPF级。
3、实验步骤
每只小鼠于左侧腋窝皮下注射含5×106个NCI-N87细胞(HER2阳性的胃癌细胞系)的培养基溶液。肿瘤体积采用公式(L×W2)/2计算，其中L是卡尺测量的皮下瘤最长径，W是垂直于L的皮下瘤短径。当平均肿瘤体积达到100-150mm3时，裸鼠按肿瘤体积被随机分为对照组、式(I)所示化合物的二马来酸盐单药组、阿帕替尼单药组及两药联合组，每组6-8只。式(I)所示化合物的二马来酸盐单药组每天给予式(I)所示化合物的二马来酸盐10mg/kg腹腔注射，阿帕替尼单药组每天给予阿帕替尼150mg/kg灌胃，两药联合组每天分别给予式(I)所示化合物的二马来酸盐10mg/kg腹腔注射及阿帕替尼150mg/kg灌胃(式(I)所示化合物的二马来酸盐在阿帕替尼给药前1-2小时给予)，对照组每天给予生理盐水腹腔注射及灌胃。肿瘤体积及小鼠体重每隔两天记录一次。各组均连续给药3周后处死小鼠。肿瘤抑制的评价指标为相对肿瘤生长率：T/C(％)＝(治疗组的平均肿瘤增长体积/对照组的平均肿瘤增长体积)×100％。
4、实验结果
两药联合组肿瘤体积的增长明显滞后于式(I)所示化合物的二马来酸盐单药组和阿帕替尼单药组，且给药3周后两药联合组平均肿瘤重量(0.2g)明显小于式(I)所示化合物的二马来酸盐单药组(0.5g)和阿帕替尼单药组(0.8g)(P＜0.05)。各组小鼠体重增长无明显差异。式(I)所示化合物的二马来酸盐单药组、阿帕替尼单药组及两药联合组的相对肿瘤生长率T/C(％)分别为：22.2％、44.7％及5.5％(P＜0.05)。

Claims (8)

1.式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体联合阿帕替尼或其可药用盐在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤疾病选自HER2阳性或HER2突变肿瘤。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤疾病选自乳腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式(I)所示化合物的可药用盐为马来酸盐，优选二马来酸盐。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼的可药用盐为甲磺酸盐。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量范围选自100-1000mg。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐的剂量范围选自100-500mg。
8.药物组合物，包含权利要求1所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体、阿帕替尼或其可药用盐，以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
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