KR20040103964A

KR20040103964A - 암 치료를 위한 조합 요법

Info

Publication number: KR20040103964A
Application number: KR10-2004-7016666A
Authority: KR
Inventors: 라이안앤더슨조세프
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2002-04-16
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2004-12-09
Also published as: AU2003216558A1; DE60311788T2; IL164564A0; CA2482591A1; MXPA04010166A; EP1496909A1; EP1496909B1; CN1658880A; US20050215530A1; BR0309226A; WO2003088971A1; ES2280735T3; ATE353650T1; JP2005530735A; NO20044498L; HK1071310A1; CN100352441C; AU2003216558B2; NZ535739A; DE60311788D1

Abstract

본 발명은 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이온화 방사선으로 치료되는 것인 인간과 같은 온혈 동물의 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 및 ZD1839의 용도 그리고 ZD6126 및 ZD1839를 포함하는 약학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 조합 요법 {COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER}

정상적인 혈관신생은 태아의 발달, 상처 치유 및 여성의 생식 기능의 몇가지 성분을 포함하는 다양한 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 바람직하지 않거나 또는 병리학적인 혈관신생은 당뇨병성 망막병증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬(atheroma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 혈관종을 포함하는 질병 상태와 관련된다 (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관신생에 의한 새로운 맥관 구조의 형성은 몇가지 질병의 중요한 병리학적 특징이다 (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)). 예컨대, 성장하는 종양은 산소 및 영양분의 공급에 민감하게 의존하는 그 자신의 혈액 공급을 반드시 발달시키며; 만약 이 혈액 공급이 기계적으로 종료되면 종양은 괴사성 사멸을 하게된다. 신혈관신생(Neovascularisation)은 또한 류마티즘성 관절염 환자의 관절에서 침입성 판누스(pannus) 및 죽상 경화성 플라그의 건선에서 피부 병소의 임상적 특징이다. 망막 신혈관생성은 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증에서 병리이다.

새롭게 형성된 혈관 내피를 손상시키는 것에 의한 신혈관생성의 반대는 이로운 치료 효과를 갖는 것으로 기대된다. 국제 특허 출원 공개 WO 99/02166에서는 숙주 종의 정상적으로 확정된 혈관 내피에 비해 새롭게 형성된 맥관구조에 대해 놀랍도록 선택적인 손상 효과를 갖는 삼환계 화합물을 기재하고 있다. 이는 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 림프부종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질병, 급성 염증, 과다한 상처 생성 및 유착, 자궁내막증, 기능장애성 자궁 출혈 및 반점 변성을 포함하는 망막관 증식에 의한 안질환과 같은 혈관신생과 관련된 질병 상태의 치료에 가치 있는 성질이다.

새롭게 형성된 혈관을 손상시키는 화합물은 혈관 표적화제 (vascular targeting agents, VTA)이며 그리고 또한 혈관 손상제 (vascular damaging agents, VDA)로도 알려져 있다.

국제 특허 출원 공개 WO 99/02166에 기재된 하나의 그런 화합물은 N-아세틸콜치놀-O-포스페이트이며, (또한 (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 2수소 인산으로 알려짐; WO 99/02166의실시예 1), 본원에서 ZD6126으로 언급된 것이다:

본 발명을 제한하려는 것은 아니지만, ZD6126은 새로 형성된 혈관구조, 예컨대 종양의 혈관구조를 손상시키며, 따라서 혈관생성의 과정을 효과적으로 거스르게 된다고 여겨진다. ZD6126이 선택적으로 종양 혈관구조를 파괴하여 혈관 폐색 및 광범위한 혈관 괴사를 유발시키는 것으로 보고되었다 (Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc. Am Assoc. Cancer Res. 2000; 41: 329).

WO 99/02166에서 이하와 같이 언급되어 있다:

"본 발명의 화합물은 단독 치료로써 또는 다른 치료와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 고형 종양 화합물의 치료를 위해 방사선 요법과 조합되거나 또는 예컨대 유사분열 억제제, 예컨대 빈블라스틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 알킬화제, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴 및 시클로포스파미드, 항대사제, 예컨대 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아; 인터칼레이팅제(intercalating agent) 예컨대 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예컨대 아스파라지나제; 토포이소머라제 억제제 예컨대 에토포시드, 토포테칸 및 이리노테칸; 타이미딜레이트 합성 효소 억제제 예컨대 랄티트렉세드; 생물학적 반응 변형제 예컨대 인터페론; 항체 예컨대 에드레콜로마브, 및 항-호르몬 예컨대 타목시펜으로부터 선택되는 기타 항종양 물질과 조합되어 투여될 수 있다. 그런 조합 치료는 치료의 개별 성분을 동시 또는 연속 적용을 포함할 수 있다."

암을 포함하는 임의의 질병의 치료를 위해 WO 99/02166 어디에도 VTA와 상피 성장 인자 수용체 타이로신 키나제 억제제와의 조합이 제안되지 않는다.

WO 99/02166 어디에도 ZD6126과 ZD1839의 특정 조합이 제안되지 않는다.

WO 99/02166 어디에도 다른 치료와 더불어 본 발명의 임의의 화합물의 사용이 놀랍도록 유리한 효과를 나타낸다는 것이 언급되지 않는다.

ZD1839는 N-(3-클로로-4-클루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민이다:

ZD1839는 또한 이레싸(Iressa, AstraZeneca UK Limited의 상품명)로 알려져 있으며 그것은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 타이로신 키나제 억제제 (TKI)이다. ZD1839는 국제 특허 출원 공개 WO 96/33980에 기재되어 있다.

세포 복제를 개시하는 생화학적 시그날을 전달하는데 있어 특정 성장 인자타이로신 키나제 효소가 중요하다는 것이 최근 발견되었다. 그들은 세포 멤브레인의 범주이고 성장 인자에 대한 세포외 결합을 가지는 대형 단백질, 예컨대 상피 성장 인자 (EGF)와 결합하는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 및 단백질에서 타이로신 아미노산을 인산화시키는 키나제로서 작용하고 그리고 따라서 세포 증식에 영향을 미치는 세포내 부위이다.

EGFR은 수용체 타이로신 키나제의 erbB 패밀리의 멤버이며, EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하고, 그리고 이들 수용체 타이로신 키나제는 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는데 종종 관련된 것으로 알려져 있다 (Olayioye et aL, EMBO J., 2000, 19, 3159에서 연구됨). 이것이 수행될 수 있는 하나의 메카니즘은, 일반적으로 유전자 증폭의 결과로서 단백질 수준으로 수용체의 과발현이다. 이것은 많은 통상적인 인간의 암 (Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), 예컨대 유방암 (Sainsbury et al., Brit. J. Canver, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et aL, Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73에서 연구되었으며 그리고 Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183에서 연구됨), 선암 (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 뿐 아니라 다른 폐암 (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603)을 포함하는 비-소형 세포 폐암 (NSCLCs), 방광암 (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al.,Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), 식도암 (Mukaida et aL, Cancer, 1991, 68, 142), 위장관암 예컨대 대장, 직장 또는 위암 (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암 (Visakorpi et al., Histochem J., 1992, 24, 481; Kumar et aL, 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병 (Konaka et aL, Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암 (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), 손 및 목암 (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) 및 췌장암 (Ovotny et al., Neoplasma, 2001,48, 188)에서 관찰되었다.

1 또는 그 이상의 이들 수용체의 기능 장애성 조절의 결과로서 많은 종양이 환자에 대해 임상적으로 더 공격적이 되며 그리고 이는 더 좋지 않은 예후와 관련되게 된다 (Brabender et aL Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22. 7,673). 이들 임상적 발견뿐 아니라, 풍부한 전-임상적 정보는 수용체 타이로신 키나제의 erbB 패밀리가 세포성 형질전환(transformation)에 관련된다는 것을 제안한다. 이는 많은 종양 세포주가 1 또는 그 이상의 erbB 수용체를 과발현시킨다는 것 그리고 비-종양 세포로 형질 감염된 때 EGFR 또는 erbB2가 이들 세포를 형질 전환시키는 능력을 갖는다는 관찰을 포함한다. 이 뿐 아니라, 몇몇 전-임상 연구는 소분자 억제제, 우성 음성 또는 억제성 항체에 의해 1 또는 그 이상의 erbB 활성을 소진시킴으로써 항-증식 효과가 유도될 수 있다는 것을 보여 주었다 (reviewed in Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). 따라서 이들 수용체 타이로신 키나제의 억제제가 포유 동물 암 세포의 증식을 선택적으로 억제하는데 가치있는 것으로 인식되었다 (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). 이 전-임상적 데이타 분 아니라, EGFR 및 erbB2에 대한 억제성 항체 (각각 c-225 및 트라스투주마브(trastuzumab))의 사용도 선택된 고형 종양의 치료를 위한 임상에 이로운 경향이 있다 (Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565에서 연구됨).

erbB 수용체 타이로신 키나제의 증식 및/또는 활성이 건선 (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et aL, Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증 (BPH) (Kumar et aL, Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 아테롬 경화증 및 재발협착증 (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549)에서 검출되었기 때문에 erbB 형 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 멤버는 다수의 비-악성 증식성 질환에 관련된 것으로 여겨진다. 따라서 erbB 형 수용체 타이로신 키나제의 억제제는 과다 세포 증식을 포함하는 이들 및 다른 비-악성 질환의 치료에 유익할 것으로 기대된다.

ZD1839가 EGFR 타이로신 키나제 억제 활성을 가지며 (J R Woodburn et al. in Proc. Amer. Assoc. Cancer Research, 1997, 38, 633 및 Pharmacol. Ther.,1999, 82, 241-250; 또한 A. E. Wakeing et al. in Cancer Research, 2002, 62, 5749-5754) 그리고 암 조직의 증식의 억제제라는 것은 국제 특허 출원 공개 WO 96/33980로부터 알려져 있다.

ZD1839를 포함하는 본 발명의 화합물이 다른 암 요법과 연합되어 주어질 수 있다는 것은 WO 96/33980에 언급되어 있다. 거기에 다음과 같이 언급되어 있다:

"본원에서 정의된 항-증식성 치료는 단일 요법으로서 적용될 수 있거나 또는, 본 발명의 퀴나졸린 유도체에 첨가되어, 1 또는 그 이상의 다른 항종양물질, 예컨대 세포독성의 또는 세포 증식 억제성 항종양 물질, 예컨대, 유사 분열 억제제, 예컨대 빈블라스틴, 빈데신 및 빈오렐빈; 탁솔과 같은 튜불린 분해 억제제; 알킬화제, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴 및 시클로포스파미드; 항대사제, 예컨대 5-플루오로우라실, 테가퍼, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아, 또는, 예컨대,N-{5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일}-L-글루탐산과 같은 유럽 특허 출원 239362에 기재된 바람직한 항대사제 중 하나; 인터칼레이팅 항생제, 예컨대 아드리아마이신, 미토마이신 및 블레오마이신; 효소, 예컨대 아스파라지나제; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 에토포시드 및 큼푸토테신; 생물학적 반응 변형제, 예컨대 인터페론; 항-호르몬, 예컨대 타목시펜과 같은 항-에스트로겐, 예컨대 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)-프로피온아닐리드와 같은 항안드로겐 또는, 예컨대 고세렐린, 류프롤레인 또는 부세렐린과 같은 LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 및 호르몬 합성 억제제, 예컨대 유럽 측허 출원 0296749에 기재된 것과 같은 아로마타제 억제제, 예컨대 2,2'-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]비스(2-메틸프로피오니트릴), 및 예컨대, 17β-(N-t-부틸카르바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온과 같은 5a-환원효소 억제제로부터 선택되는 것들을 포함할 수 있다."

WO 96/33980 어디에서도 암을 포함하는 임의의 질병 상태의 치료를 위해 VTA와 EGFR TKI의 어떤 조합을 제안하지 않는다. 혈관 손상 효과 및 혈관 신생은 WO 96/33980에 논의되지 않았다.

본 발명은 선택적으로 이온화 방사선(ionising radiation)으로 처리되는 인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과의 생성 방법으로서, 특히 고형 종양을 포함하는 암 치료 방법, ZD1839과 조합된 ZD6126의 투여를 포함하는 방법; ZD1839과 ZD6126을 포함하는 약학적 조성물; ZD1839과 ZD6126을 포함하는 키트(kit); 및 선택적으로 이온화 방사선으로 처리되는 인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD1839과 ZD6126의 용도에 관한 것이다.

기대밖으로 및 놀랍게도 본 발명자들은 ZD1839와 조합되어 사용되는 특정 화합물 ZD6126이, 각각의 ZD6126 및 ZD1839 단독으로 사용되는 것보다 명백히 더 나은 항종양 효과를 나타내는 것을 발견하였다.

본 발명의 치료 방법의 항암 효과는, 이것 만으로 제한하는 것은 아니지만, 항종양 효과, 반응 속도, 질병의 진행 및 생존율에 대한 시간을 포함한다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는, 이것 만으로 제한하는 것은 아니지만, 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴행, 종양의 축소, 치료 중단시 종양의 재성장 시간의 증가, 질병 진행의 둔화를 포함한다. 본 발명의 치료 방법이 고형 종양을 포함하는 암의 치료가 요구되는, 인간과 같은 온혈 동물에 투여될 때, 상기 치료 방법은, 예컨대, 1 또는 그 이상의 항종양 효과의 범위, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존율에 의해 측정되는 것으로서, 이에 대한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.

본 발명에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생성 방법이제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법이 제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생성 방법이 제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ZD6126 및 ZD1839는 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 및 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법이 제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ZD6126 및 ZD1839는 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 및 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 관련하여, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염, 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 치료 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용되기 위해, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 및 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염을 포함하는 조합 생성물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염, 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염을 포함하는 키트(kit)가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 다음을 포함하는 키트가 제공된다:

a) 첫번째 단위제형 중의 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염;

b) 두번째 단위제형 중의 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염; 그리고

c) 상기 첫번째 및 두번째 제형을 포함하기 위한 컨테이너 수단.

a) 첫번째 단위제형 중에, 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염;

b) 두번째 단위제형 중에, 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염; 그리고

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물의 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839또는 그것의 약학적 허용 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물의 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 그런 치료 요법적 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서, 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염, 그리고 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 동시에, 연속하여 또는 분리하여 투여하는 것을 포함하는 조합 요법적 치료가 제공된다. 그런 치료 요법적 치료는 혈관 손상 효과, 항암 효과 및 항종양 효과를 포함한다 .

본원에서 정의된 것으로서 본 발명의 조합 치료는 상기 치료의 개별 성분의 동시에, 연속하여 또는 분리하여 투여하는 방식으로 얻어질 수 있다. 본원에서 정의된 것으로서 조합 치료는 단일 요법으로 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 조합 치료에 첨가되어 수술 또는 방사선 요법을 포함할 수 있다.

수술은 전술한 ZD6126과의 조합 요법의 투여에 앞서, 그 동안 또는 이후에 부분 또는 완전 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.

기대밖으로 및 놀랍게도 본 발명자들은 ZD6126, ZD1839 및 이온화 방사선(이온화 방사선)의 삼중 조합의 투여가 세 치료 중 어느 하나가 단독으로 사용될 때 얻어진 것보다 더 크고, ZD6126과 ZD1839의 조합으로 얻어진 것보다 더 크고, ZD6126 및 이온화 방사선의 조합으로 얻어진 것보다 더 크고 그리고 ZD1839 및 이온화 방사선의 조합으로 얻어진 것보다 더 큰 항종양 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생성 방법이 제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, 이온화 방사선의 유효량의 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 포함하는 암 치료 방법이 제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, 이온화 방사선의 유효량의 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생성 방법이 제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, 이온화 방사선의 유효량의 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ZD6126 및 ZD1839는 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 포함하는 암 치료 방법이 제공되며, 그것은 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, 이온화 방사선의 유효량의 이전, 이후 또는동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ZD6126 및 ZD1839는 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따라 이온화 방사선으로 치료되어야 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 이온화 방사선으로 치료되어야 하는 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 인간과 같은 온혈 동물에서 이온화 방사선으로 치료되어야 하는 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염을, 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, 그리고 동시에, 연속하여 또는 분리하여 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염을, 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 이전, 이후 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는 조합 요법적 치료가 그런 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 제공된다.

이온화 방사선으로 치료되어야 하는 인간과 같은 온혈 동물이란 ZD6126과 ZD1839를 포함하는 의약 또는 조합 치료의 투여로서 그 이전, 이후 또는 동시에 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예컨대 상기 이온화 방사선은 ZD6126과 ZD1839를 포함하는 의약 또는 조합 치료의 투여보다 1주 이전 내지 1주 이후의 기간 내에 상기 인간과 같은 온혈 동물에 주어질 수 있다. 이는 ZD6126, ZD1839 및 이온화 방사선이 임의의 순서로 분리되어 또는 연속하여 투여될 수 있거나, 또는 동시에 투여될 수 있음을 의미한다. 온혈 동물은 각 ZD6126, ZD1839 및 방사의 효과를 동시에 경험할 수 있다 .

본 발명의 하나의 양태에 따라 이온화 방사선은 ZD6126 및 ZD1839 중 하나 이전에 또는 ZD6126 및 ZD1839 중 하나 이후에 투여된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 이온화 방사선은 두 ZD6126 및 ZD 1839 이전에 또는 두 ZD6126 및 ZD1839 이후에 투여된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 ZD1839는 ZD6126 및 이온화 방사선이 각각 주기적으로 투여되는 시간 동안, 즉 며칠, 예컨대 1-5일 동안, 더 긴 시간 동안 연속적으로 매일 투약된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 본 발명의 치료 방법의 효과가 상기 치료의 각 성분이 단독으로 사용된, 즉, 각 ZD6126 및 ZD1839 및 이온화 방사선이 단독으로 사용된 효과의 합과 적어도 동일할 것으로 기대된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 본 발명의 치료 방법의 효과가 상기 치료의 각성분이 단독으로 사용된, 즉, 각 ZD6126 및 ZD1839 및 이온화 방사선이 단독으로 사용된 효과의 합보다 클 것으로 기대된다.

본 발명의 다른 양태에 따라 본 발명의 치료 방법의 효과가 상승 효과일 것으로 기대된다.

조합치료의 하나 또는 다른 성분을 그것의 통상적인 투약량으로 투약하는 것에 의해 얻어질 수 있는, 예컨대, 반응의 크기, 반응 속도, 질병의 진행 시간 또는 생존 기간을 측정함으로써, 만약 그 효과가 치료적으로 우수하다면, 본 발명에 따라 조합 치료는 상승 효과를 산출하는 것으로서 정의된다는 것이 또한 받아들여져야 한다. 만약 그 효과가 예컨대, ZD6126 또는 ZD1839 또는 이온화 방사선 단독으로 얻어질 수 있는 효과보다 치료적으로 우수하다면 조합 치료의 효과는 상승적이다. 또한, ZD6126 또는 ZD1839 또는 이온화 방사선 단독에 대해 반응하지 않는 (또는 미미하게 반응하는) 환자 군에서 만약 유리한 효과가 얻어진다면 조합 치료의 효과는 상승적이다. 게다가, 만약 그 성분 중 하나가 그것의 통상적인 투약량으로 투약되고 그리고 다른 성분(들)이 감소된 투약량으로 투약되고 그리고 예컨대, 반응의 크기, 반응 속도, 질병 진행에 대한 시간 또는 생존 기간을 측정함으로써, 그 치료적 효과가 조합 치료의 성분의 통상적인 투약량에서 얻어질 수 있는 것과 동등하다면, 조합 치료의 효과는 상승적 효과를 산출하는 것으로서 정의된다. 특히, 만약 1 또는 그 이상의 반응의 크기, 반응 속도, 질병 진행에 대한 시간 또는 생존 데이타에 대해 손상 없이, 특히 반응의 기간에 대한 손상 없이, 그렇지만 각 성분의 통상적인 투약량이 사용되었을 때 발생하는 것보다 더 적은 및/또는 더 작은 골치아픈 부작용을 가지고 ZD6126 또는 ZD1839 또는 이온화 방사선의 통상적인 투약이 감소될 수 있다면, 상승 작용이 존재하는 것으로 간주된다.

전술한 바와 같이 본원에서 정의된 것으로서 본 발명의 조합 치료는 그들의 혈관 손상 효과에 관심을 둔다. 본 발명의 그런 조합 치료는 광범위한 질병 상태의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대되며 여기서 암, (백혈병, 다발성 골수종 및 림프종 포함), 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥성 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 자궁내막증, 기능장애성 자궁 출혈 및 노인성 황반 변성을 포함하는 망막 벽 증식에 의한 안질환을 포함하는 부적당한 혈관신생이 발생한다. 특히 본 발명의 그런 조합 치료는 원발성 및 재발성 고형 종양, 예컨대, 직장종양, 유방종양, 전립선종양, 폐종양 및 피부종양의 성장을 유리하도록 늦추는 것으로 기대된다.

본원에 기재된 조성물은 경구 투여, 예컨대 정제 또는 캅셀, 장관외 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 인퓨전(infusion) 포함) 예컨대 무균용액, 현탁액 또는 유제, 외용 투여 예컨대 연고 또는 크림, 직장 투여 예컨대 좌약 또는 종양 내로 직접 주사 또는 국부적 전달에 의해 또는 국소적 전달에 의할 수 있는 투여 경로에 적당한 형태일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서 조합 치료의 ZD6126은 내시경내로, 기관내로, 국소적으로, 피부내로, 정맥내로, 피하로, 복강내로 또는 종양내로 운반될 수 있다. 바람직하게는 ZD6126은 정맥내로 투여된다. 일반적으로 본원에 기재된 조성물은 통상적인 부형제를 사용하는 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 유리하게 제공된다.

ZD6126은 정상적으로는 동물의 체표면적 미터 제곱 당 10-500mg 범위내의 단위 투약량, 예컨대 인간의 경우 대략 0.3 - 15mg/kg으로 온혈 동물에 투여된다. 단위 투약량의 범위에서, 예컨대, 0.3-15mg/kg, 바람직하게는 0.5-5mg/kg이 예상되며 그리고 이는 정상적으로 치료적 유효 투약량이다. 정제 또는 캅셀과 같은 단위 제형은 일반적으로, 예컨대 25-250mg의 주성분을 함유할 것이다. 바람직하게는 일일 투약략은 0.5-5mg/kg의 범위로 사용된다.

국제 특허 출원 공개 WO 01/74369에서, ZD6126의 주어진 투약량의 효과는 분할 투약으로 그것을 투여함으로써 증가될 수 있다고 보고하고 있다. 분할 투약, 또한 분리투약이란, 임의의 1일 (예컨대 자정 부터 자정까지 1회의 24시간 기간) 기간 동안 인간과 같은 온혈 동물에 투여되는 총 투약량이 총 투약량의 2 또는 그 이상의 분율로 나누어지고 그리고 이들 분율이 각 분율 사이의 시간 간격이 0시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 6시간, 더 바람직하게는 약 2시간 내지 4시간으로 투여되는 것을 의미한다. 총 투약량의 분율은 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다.

예컨대 총 투약량은 2시간과 동일하거나 또는 그 이상의 투약량과 4시간 또는 그 이하의 투약량 사이의 시간 간격과 거의 동일할 수 있는 두 부분으로 나뉘어질 수 있다.

ZD1839과 조합되어 사용될 때 ZD6126은 분할 투약으로 투여될 수 있다.

ZD1839의 경우, 통상적인 정제 제제는 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 주성분을 함유하여 인간에게 경구 투여용으로 사용될 수 있다. 통상적으로 ZD1839의 1일 경구 투약량은, 예컨대, 25 내지 750 mg의 범위, 바람직하게는 50 내지 600 mg의 범위, 더 바람직하게는 100 내지 400mg의 범위이다.

임상적 방사선 요법에서 알려진 방법에 따라 방사선 요법이 투여될 수 있다. 임상적 방사선 요법에 사용하기 위한 이온화 방사선의 투약량은 당업자에게 알려져 있다. 사용되는 방사선 요법은 예컨대 γ-선, X-선, 및/또는 방사성 동위원소로부터 방사선의 직접 운반을 포함할 것이다. 마이크로파 및 UV-조사선과 같은 DNA 손상 팩터의 다른 형태 또한 본 발명에 포함된다. 예컨대 X-선은 일주일에 5일 5-6주 동안 1일 투약량 1.8-2.0Gy로 투약된다. 정상적으로 총 분할된 투약량은 45-60Gy 범위에 놓여있을 것이다. 더 많은 단일 투약량, 예컨대 5-lOGy가 방사선 요법 과정의 일부로서 투여될 수 있다. 단일 투약은 수술 중에 투여될 수 있다. 초과 분할된 방사선 요법이 사용될 수 있으며 그럼으로써 소량의 X-선이, 예컨대 며칠에 걸쳐 시간당 0.1Gy로 그 기간에 걸쳐 정상적으로 투여된다. 방사성 동위원소의 투약 범위는 매우 광범위하며, 그 동위원소의 반감기, 발광되는 방사선의 강도 및 유형, 그리고 세포에 의해 흡입되는 양에 좌우된다.

전술한 바와 같이 특정 질병 상태의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 각 요법의 투약량의 크기는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 정도에 좌우되어 다양할 것이다. 따라서 최적 투약량은 임의의 특정 환자를 치료하는 숙련자에 의해 결정될 것이다. 예컨대, 독성을 감소시키기 위해 조합 치료의 성분의 전술한 투약량을 감소시키는 것이 필요할 수 있으며 또는 바람직할 수 있다.

본 발명은 ZD1839 또는 그것의 염과 ZD6126 또는 그것의 염과의 조합에 관한것이다. 약학적 조성물에 사용하기 위한 ZD6126의 염은 약학적 허용 염이지만, 다른 염이 ZD6126 및 그것의 약학적 허용 염의 제조에 유용할 수 있다. 그런 염은 약학적 허용 양이온을 산출할 수 있는 무기 또는 유기 염기와 더불어 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기로 된 그런 염은 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 또는 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민으로 된 염을 포함한다.

약학적 조성물에 사용하기 위한 ZD1839의 염은 약학적 허용 염이지만, 다른 염이 ZD1839 및 그것의 약학적 허용 염의 제조에 유용할 수 있다. 염은, 예컨대, ZD1839의 산-부가 염, 예컨대, 모노- 또는 디(di)-산-부가 염, 예컨대, 무기 또는 유기산, 예컨대 히드로클로릭, 히드로브로믹, 설푸릭, 포스포릭, 트리플루오로아세틱, 시트릭, 말레익, 타르타릭, 푸마릭, 메탄설포닉 또는 4-톨루엔설포닉 산을 포함한다.

ZD6126은 다음의 공정에 따라 제조될 수 있다.

불활성 대기 하에서 N-아세틸콜치놀 (30.0g, 83.9mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고 그리고 1,2,3-트리아졸 (14.67g, 212.4mmol)을 시린지를 통해 첨가한다. 디-t-부틸-디에틸포스포르아미다이트 (37.7g, 151.4mmol)를 첨가하고 그리고 반응 혼합물을 약 20℃에서 교반시켜 중간체 포스파이트 에스테르가 완전히 형성되게 한다. 약 10℃에서 큐멘 히드로퍼옥시드 (24.4g, 159.2mmol)을 첨가하고 그리고 반응 혼합물을 산화가 완료될 때까지 교반시킨다. 부틸 아세테이트 (50ml) 및 수산화나트륨 용액 (250ml, 1M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반시키고 그리고 수상을 버린다. 유기 용액을 수산화나트륨 용액 (2 × 250ml, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 트리플루오로아세트산 (95.3g, 836mmol)을 약 15℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 대기압에서 증류시키고, ZD6126을 결정화시키고 그리고 상온에서 분리한다.

ZD1839를 제조하기 위한 임의의 알려진 공정에 따라 ZD1839가 합성될 수 있으며, 예컨대 ZD1839는 WO 96/33980에 기재된 공정에 따라 제조될 수 있다 (실시예 1, 10 및 24-31 참조).

이하의 시험은 ZD1839와 조합된 ZD6126의 활성을 보여주기 위해 사용될 수 있다.

LoVo 종양 모델

가슴샘이 없는 마우스에게 1.5×10⁷사람 LoVo 종양 세포 (영국 에스피4 0제이지 윌트셔 살리스버리에 소재하는 유러피언 컬렉션 오브 셀 컬쳐, ECACC, CAMR로부터 입수)를 피하 이식하고, 종양의 직경이 약 9 ㎜가 될 때까지 성장하도록 하였다. 8 개의 종양을 지닌 마우스군을 하기와 같이 처치하였다.

대조군 동물에게 0일째에 PBSA 0.1 ㎖/10 g을 복강내 단일 볼러스로 투여한 후, 0일째에 약 2 시간 경과후 0.1% Tween 80을 0.1 ㎖/10 g 경구 투여하고 나서,1 내지 13일째에 1일 1회 0.1% Tween 80을 0.1 ㎖/10 g 경구 투여하고;

0일째에 ZD6126 단독으로 200 ㎎/㎏ 복강내 투여하고;

0 내지 13 일째에 ZD1839 단독으로 200 ㎎/㎏/일로 경구 투여하고; 그리고

(팔에 조합하여) 0 일째에 ZD6126을 200 ㎎/㎏ 복강내 투여한 후, 0 일째에 2 시간 후 ZD8139를 200 ㎎/㎏로 경구 투여하고, 1 내지 13 일째에 1일 1회 200 ㎎/㎏ 경구 투여하였다.

주당 2회로 캘리퍼를 사용한 종양 직경 측정으로 종양 성장을 측정한 후, Mann-Whitney U 통계학을 사용하여 종양의 크기가 2배로 성장하는데 소요된 시간을 비교하였다.

결과

군 종양의 크기가 2배 되는데 소요된 성장 지체 일수

ZD6126 단독 3.6 일; p<0.05

ZD1839 단독 8.3 일; p<0.01

ZD6126 + ZD1839 14.0 일; p<0.01

ZD6126 및 ZD1839의 조합에 의하여 야기된 종양 성장 지체는 ZD1839 단독 (p<0.01) 또는 ZD6126 단독 (p<0.05)에서보다 유의적이다. (Mann-Whitney U-테스트). 조합군으로부터의 성장 지체는 개개의 처치로부터의 성장 지체의 합보다 훨씬 컸다.

하기의 테스트를 사용하여 ZD6126과 ZD1839을 조합하고 임의로 이온화 방사를 사용하여 ZD6126의 활성을 예시할 수 있다.

A549 NSCLC 이종이식 모델

사람 비-소세포 폐 종양 (NSCLC) 이종이식 모델을 사용하였다. 가슴샘이 없는 마우스에게 A549 사람 NSCLC 세포를 피하 주사하였다. 종양이 형성되면 (종양 체적 = 100∼300 ㎣) 7 일후 처치를 개시하였다. 동물군 (군당 N=5∼10)에게 2 주간 (8, 9, 15, 16일째) 각 주당 2 일 연속으로 4 Gy 방사선치료 (RT)와 함께 단일 제제 처치 또는, 2 주간 (10, 17일째) 각 주당 1 일간 ZD6126 (150 ㎎/㎏ 복강내)으로 처치 또는, 7-11일째 및 14-18일째에 ZD1839 (1일 2.5 ㎎ 경구)로 처치하였다. 추가의 동물군에게는 RT, ZD6126 및 ZD1839의 2-제제 또는 3-제제 조합으로 단일 처치 (군당 N=5∼10)에 사용한 것과 동일한 투여량 및 처치 일정을 사용하여 처치하였다. 대조 종양이 약 2.0 ㎤이 되면 모든 군의 동물을 종양 세포 이식후 42 일째에 죽였다.

결과

대조군 동물과 비교하여, RT, ZD6126 및 ZD1839는 종양 성장의 뚜렷한 억제가 유발되었다. ZD6126/ZD1839 또는, ZD6126/RT 또는, ZD1839/RT의 조합은 임의의 단독 제제에 비하여 억제 효능이 컸다. ZD6126, ZD1839 및 RT의 3중 조합은 종양 억제에서의 효능이 훨씬 컸다.

처리 군	종양 크기¹(cm³± S.D)
대조군	1.83 ± 0.10
RT	0.90 ± 0.10
ZD6126	1.17 ± 0.10
ZD1839	1.41 ± 0.08
RT ＋ ZD6126	0.35 ± 0.06
RT ＋ ZD1839	0.26 ± 0.04
ZD6126 ＋ ZD1839	0.43 ± 0.07
RT ＋ ZD6126 ＋ ZD1839	0.15 ± 0.02

¹종양 이식 42일 이후 측정

결과는 도 1에서 그래프로 보였다.

Claims

인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과의 생성 방법으로서, ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과의 생성 방법으로서, ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, 그리고 이온화 방사선(ionising radiation)의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량을 투여하기 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는그것의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어, ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염, 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염을 포함하는 약학적 조성물.
ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염, 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염을 포함하는 키트(kit).
인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도.
이온화 방사선으로 처리되는 인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도.
인간과 같은 온혈 동물의 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도.
이온화 방사선으로 처리되는 인간과 같은 온혈 동물의 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도.
인간과 같은 온혈 동물의 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도.
이온화 방사선으로 처리되는 인간과 같은 온혈 동물의 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그것의 약학적 허용 염 그리고 ZD1839 또는 그것의 약학적 허용 염의 용도.