CN1658880A - 用于治疗癌症的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗温血动物例如人的癌症(包括实体瘤)的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。本发明还涉及ZD6126和ZD1839在制备用于在温血动物例如人体内产生抗癌效应的药物中的用途，以及分别包含ZD6126和ZD1839的药用组合物和药盒。

Description

用于治疗癌症的联合疗法
本发明涉及一种在任选接受电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的方法，特别是治疗癌症(包括实体瘤)的方法，所述方法包括联合给予ZD6126和ZD1839；一种包含ZD6126和ZD1839的药用组合物；一种包含ZD6126和ZD1839、用于人或动物体的治疗方法的组合产品；一种包含ZD6126和ZD1839的药盒；以及ZD6126和ZD1839在制备用于在任选接受电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的药物中的用途。
正常的血管生成在各种过程(包括胚胎发育、伤口愈合和雌性生殖功能的几个要素)中起着重要作用。不需要的或病理性的血管生成与下列疾病状态有关：糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，NatureMedicine 1：27-31)。通过血管生成形成新的血管系统是几种疾病的重要病理学特征(J.Folkman，New England Journal of Medicine 333，1757-1763(1995))。例如，对于实体瘤生长而言，它必须发展出它极其依赖的自身血液供给，以提供氧和营养；如果机械切断这样的血液供给，肿瘤就会坏死性死亡。新血管形成也是牛皮癣的皮肤损害、类风湿性关节炎患者关节中侵袭性血管翳和动脉粥样硬化斑的临床特征。视网膜新血管形成在黄斑变性和糖尿病性视网膜病中是病理性的。
通过损伤新形成的血管内皮而引起新血管形成的逆转，预期具有有益的治疗效果。国际专利申请公布号WO 99/02166描述了三环化合物，相对于宿主正常的、已建成的血管内皮来说，所述化合物对新形成的血管具有令人惊奇的选择性损伤效应。这在治疗与血管生成相关的以下疾病状态中是有价值的特性：癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿(lymphoedema)、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和包括黄斑变性在内的视网膜血管增生性眼病。
损伤新形成血管系统的化合物是血管靶向药(VTA)，也称为血管损伤药(VDA)。
一种描述于国际专利申请公布号WO 99/02166的这样的化合物，是N-乙酰秋水仙醇-O-磷酸酯，(在WO 99/02166的实施例1中，也称为(5S)-5-(乙酰氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基磷酸二氢酯)，所述化合物在本文中被称为ZD6126：
Figure A0381370200051
人们相信，虽然并不是对本发明的限制，但是ZD6126损伤新形成的血管系统，例如肿瘤的血管系统，因此有效逆转血管生成过程。据报道，ZD6126选择性破坏肿瘤血管系统，导致血管闭塞和大面积肿瘤坏死(Davis PD，Hill SA，Galbraith SM等，Proc.Am Assoc.Cancer Res.2000；41：329)。
在WO 99/02166中，说明了“本发明的化合物可以作为单一疗法或与其它疗法联合用药。为了治疗实体瘤，本发明的化合物可以与放射疗法或者例如选自以下的其它抗肿瘤物质联合给予：有丝分裂抑制剂，例如长春碱、紫杉醇和多西他赛；烷化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺，抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲；嵌入剂，例如多柔比星和博来霉素；酶，例如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷、托泊替康和伊立替康；胸苷酸合酶抑制剂，例如雷替曲塞；生物反应调节剂，例如干扰素；抗体，例如依决可单抗；以及抗激素，例如他莫昔芬。这样的联合疗法也包括同时或序贯应用单一的治疗组分。”
在WO 99/02166中并没有提出将VTA和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合用于治疗包括癌症在内的任何疾病。
在WO 99/02166中并没有提出ZD6126和ZD1839的具体组合。
在WO 99/02166中并没有描述此中发明的任何化合物与其它治疗的联合应用将会产生令人惊奇的有益效果。
ZD1839是N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure A0381370200061
ZD1839也称为IressaTM(AstraZeneca UK Limited的商标)，并且是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。ZD1839描述于国际专利申请公布号WO 96/33980。
近年来，已经发现某些生长因子酪氨酸激酶在启动细胞复制的生化信号传递上是重要的。它们是跨细胞膜的大蛋白，具有生长因子的胞外结合域(例如结合表皮生长因子(EGF)的表皮生长因子受体(EGFR))和胞内部分，所述胞内部分起激酶的作用，以使蛋白中的酪氨酸磷酸化，因而影响细胞增殖。
EGFR是受体酪氨酸激酶erbB家族的一员，该家族包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，已知这些受体酪氨酸激酶经常参与促进肿瘤细胞增殖和存活(有关综述参见Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159)。完成这些活动的一个机制是通过所述受体在蛋白水平上的过量表达，这一般是基因扩增的结果。这已在许多常见人类癌症中观察到(有关综述参见Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，OncogeneRes.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，BreastCancer Res.Treat.，1994，29，73，以及有关综述参见Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183)、包括腺癌在内的非小细胞肺癌(NSCLC)(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)、膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957；Zhau等，Mol Carcinog.，3,254)、食道癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)、胃肠癌例如结肠癌、直肠癌或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)、前列腺癌(Visakorpi等，Histochem J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)、白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035；Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)、卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)、头颈部癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)和胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。
人们普遍相信，一种或多种这样的受体功能性失调，结果导致许多肿瘤在临床上更具侵袭性，这也与患者预后更差相关(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，Cancer Investigation，2001，19，554；Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。除了这些临床发现以外，一个有价值的临床前信息表明，受体酪氨酸激酶的erbB家族参与细胞转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过量表达一种或多种erbB受体，而且EGFR或erbB2当转染到非肿瘤细胞中时，能够转化这些细胞。除此之外，大量临床前研究已证明，可以通过小分子抑制剂、显性失活剂或抑制性抗体剔除一种或多种erbB活性来诱导抗增殖效应(有关综述参见Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550)。因此人们已经认为，这些受体酪氨酸激酶的抑制剂作为选择性哺乳动物癌细胞增殖抑制剂是有价值的(Yaish等，Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；A1-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了这些临床前数据以外，采用针对EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为c-225和曲妥单抗)已证明在临床治疗经选择的实体瘤上是有益的(有关综述参见Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
人们相信，erbB型受体酪氨酸激酶家族成员可以牵涉到许多非恶性增生性疾病，因为在牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)中已经检测到erbB受体酪氨酸激酶的扩增和/或活性。因此，预期erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于治疗这些和其它涉及过度细胞增殖的非恶性疾病。
从国际专利申请公布号WO 96/33980中，已知ZD1839具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性(J R Woodburn等，载于Proc.Amer.Assoc.Cancer Research，1997，38，633和Pharmacol.Ther.，1999，82，241-250；以及A.E.Wakeling等，载于Cancer Research，2002，62，5749-5754)，并且是癌组织增生抑制剂。
在WO 96/33980中说明了包括ZD1839在内的该发明的化合物可以与其它癌症疗法结合给予。其中说明了“上文中定义的抗增殖疗法可以用作单一疗法或者除了本发明的喹唑啉衍生物以外还包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如细胞毒性抗肿瘤物质或抑制细胞生长的抗肿瘤物质，例如选自例如以下的抗肿瘤物质：有丝分裂抑制剂，例如长春碱、长春地辛和长春瑞滨；微管蛋白解聚抑制剂，例如泰素；烷化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲，或者，例如一种公开于欧洲专利申请号239362的优选抗代谢药，例如N-{5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰}-L-谷氨酸；嵌入抗生素，例如多柔比星、丝裂霉素和博来霉素；酶，例如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷和喜树碱；生物反应调节剂，例如干扰素；抗激素，例如抗雌激素例如他莫昔芬，例如抗雄激素例如4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-丙酰苯胺，或例如LHRH拮抗剂或LHRH激动剂，例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林和激素合成抑制剂，例如芳香酶抑制剂例如公开于欧洲专利申请号0296749的芳香酶抑制剂，例如2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)，以及例如5α-还原酶抑制剂例如17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。”
在WO 96/33980中没有提出将VTA和EGFR TKI联合用于治疗包括癌症在内的任何疾病状态。在WO 96/33980中没有讨论血管损伤效应和血管生成。
现在，意想不到的和令人惊奇的是，我们发现将特定化合物ZD6126和ZD1839联合使用，与单独使用ZD6126和ZD1839中的任一种相比，产生显著更好的抗肿瘤效应。
本发明治疗方法的抗癌效应包括但不限于抗肿瘤效应、应答率、疾病进程的时间和存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤效应包括但不限于肿瘤生长抑制、肿瘤生长延迟、肿瘤消退、肿瘤缩小、停止治疗后到肿瘤重新生长时间增加、疾病进程减慢。当将本发明治疗方法用于需要治疗癌症(包括实体瘤)的温血动物(例如人)时，预期所述治疗方法将产生根据以下的一种或多种测量确定的效应：抗肿瘤效应的程度、应答率、疾病进程的时间和存活率。
根据本发明，提供一种在温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗温血动物(例如人)的癌症(包括实体瘤)的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种在温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐；其中ZD6126和ZD1839可分别任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给药。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗温血动物(例如人)的癌症(包括实体瘤)的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐；其中ZD6126和ZD1839可分别任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给药。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐、和ZD1839或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种组合产品，所述产品包含用于人或动物体治疗方法的ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐，以及ZD1839或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的ZD6126或其药学上可接受的盐；
b)第二单位剂型的ZD1839或其药学上可接受的盐；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的ZD6126或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体；
b)第二单位剂型的ZD1839或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗癌效应的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗肿瘤效应的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗性联合疗法，该疗法包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，任选一起给予药学上可接受的赋形剂或载体，并且同时、序贯或独立给予有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐，任选一起给予药学上可接受的赋形剂或载体。
这种治疗性治疗包括血管损伤效应、抗癌效应和抗肿瘤效应。
通过同时、序贯或独立给予所述疗法的不同组分，可以达到本文定义的本发明联合疗法。本文定义的联合疗法可用作单一治疗或者除本发明联合疗法以外还可以包括手术或放射疗法。
手术疗法可包括在给予包括本文描述的ZD6126联合疗法之前、期间或之后部分或完全肿瘤切除的步骤。
意想不到的和令人惊奇的是，我们已经发现ZD6126、ZD1839和电离辐射三者联合给予产生的抗肿瘤效应大于ZD6126、ZD1839和电离辐射中任一种单用所达到的效果，大于ZD6126和ZD1839联用所达到的效果，大于ZD6126和电离辐射联用所达到的效果，大于ZD1839和电离辐射联用所达到的效果。
根据本发明，提供一种在温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗温血动物(例如人)的癌症(包括实体瘤)的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种在温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐；其中ZD6126和ZD1839可分别任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给药。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗温血动物(例如人)的癌症(包括实体瘤)的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐；其中ZD6126和ZD1839可分别任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给药。
根据本发明的另一方面，提供ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在正在进行电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生血管损伤效应的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在正在进行电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗癌效应的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在正在进行电离辐射治疗的温血动物(例如人)体内产生抗肿瘤效应的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗性联合疗法，该疗法包括给予需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给药；并且同时、序贯或独立给予有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给药；以及同时、序贯或独立给予有效量的电离辐射。
正在进行电离辐射治疗的温血动物(例如人)是指在给予包含ZD6126和ZD1839的药物或联合疗法之前、之后或同时接受电离辐射治疗的温血动物(例如人)。例如可在给予包含ZD6126和ZD1839的药物或联合疗法之前一周内至之后一周内，给予所述温血动物(例如人)所述电离辐射。这表明ZD6126、ZD1839和电离辐射可以独立给予或按任何顺序序贯给予，或者可以同时给予。所述温血动物可同时经受ZD6126、ZD1839和辐射中每一种的效应。
根据本发明的一个方面，在给予ZD6126和ZD1839中的一种之前，或在给予ZD6126和ZD1839中的一种之后，给予电离辐射。
根据本发明的另一方面，在给予ZD6126和ZD1839两者之前，或在给予ZD6126和ZD1839两者之后，给予电离辐射。
根据本发明的另一方面，每天给予ZD1839，持续给予较长时间，在此期间，周期性地分别给予ZD6126和电离辐射，持续几天(例如每次1-5天)。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效应至少等同于单独使用所述疗法的每种组分的效应之和，也就是说，等同于单独使用ZD6126和ZD1839和电离辐射中的每一种的效应之和。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效应大于单独使用所述疗法的每种组分的效应之和，也就是说，大于单独使用ZD6126和ZD1839和电离辐射中的每一种的效应之和。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效应是协同效应。
人们也将会认识到，根据本发明，当采用例如所述应答的程度、应答率、疾病进程的时间或存活周期进行测试时，如果所述效应在治疗上优于以其常规剂量给予联合疗法中任一组分所达到的效应的话，则定义该联合疗法为提供协同效应。例如，如果所述效应在治疗上优于单独使用ZD6126或ZD1839或电离辐射所达到的效应的话，则该联合疗法的效应是协同效应。此外，当在一组对单独的ZD6126或ZD1839或电离辐射无应答(或应答弱)的病人中获得有益的效应时，所述联合疗法的效应是协同效应。另外，当所述组分中的一种以常规剂量给予而其它组分以减少的剂量给予时，采用例如所述应答的程度、应答率、疾病进程的时间或存活周期，测试其治疗效应是等同于给予常规剂量的联合疗法各组分所达到的效应，所述联合疗法的效应则被定义为提供协同效应。特别是，当ZD6126或ZD1839或电离辐射的常规剂量可减少而不损害应答的程度、应答率、疾病进程的时间和存活数据中的一个或多个时，特别是在不损害应答持续时间、但与所用各组分的常规剂量所出现的情况相比，几乎和/或完全没有不利副作用时，则认为是产生了协同效应。
如上所述，本文所定义的本发明联合疗法在其血管损伤效应上是有价值的。预期本发明的这种联合疗法可用于预防和治疗其中发生不适当的血管生成的各种各样的疾病状态，所述疾病状态包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和包括年龄相关性黄斑变性在内的视网膜血管增生性眼病。特别是，预期本发明的这种联合疗法能有利地减缓原发性和复发性实体瘤(例如结肠、乳房、前列腺、肺和皮肤实体瘤)的生长。
本文所述组合物可以为适用于口服的形式，例如作为片剂或胶囊剂；适用于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适用于局部给药的形式，例如作为软膏剂或乳膏剂；适用于直肠给药的形式，例如作为栓剂；或者，给药途径可以是直接注射到肿瘤内或者是局部给药。在本发明的其它实施方案中，所述联合疗法的ZD6126可以经内窥镜、气管内、病灶内、经皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内给药。ZD6126最好经静脉内给药。一般来说，可以以常规方法，采用常规赋形剂制备本文描述的组合物。本发明组合物最好为单位剂型。
ZD6126通常以每平方米动物体表面积10-500mg范围内的单位剂量给予温血动物，例如给予人约0.3-15mg/kg。设想单位剂量范围如0.3-15mg/kg，优选0.5-5mg/kg，并且这通常是治疗有效剂量。单位剂型(如一粒片剂或一粒胶囊)通常含有例如25-500mg的活性成分。使用的日用量优选在0.5-5mg/kg范围内。
据报道，在国际专利申请公布号WO01/74369中，可以通过给予分次剂量的ZD6126，来增加给定剂量的ZD6126的效果。分次剂量，也称为分割剂量，是指将一天时间内(例如从午夜到午夜的24小时周期)给予温血动物(例如人)的总剂量分成两个或多个部分，这些部分可以在大于0小时至约10小时之间给药，优选约1小时至约6小时给药，更优选约2小时至4小时给药。总剂量的各部分可以相同或不同。
例如总剂量可以分为大致相等的两部分，给药时间间隔在大于或等于2小时和小于或等于4小时之间。
当用于与ZD1839联合给药时，ZD6126可以以分次剂量给药。
对于ZD1839而言，含有50mg、100mg、250mg或500mg活性组分的常规片剂制剂可以用于人类口服给药。ZD1839方便的口服日剂量的范围是例如25-750mg，优选50-600mg，更优选100-400mg。
可按已知的临床放射疗法操作规程进行放射疗法。电离辐射的剂量将是用于临床放射疗法的已知剂量。所采用的放射疗法将包括例如使用γ射线、X射线和/或直接给予放射性同位素的辐射。本发明中还包括其它形式的DNA损伤因素，诸如微波和紫外辐射。例如，X射线的剂量可按1.8-2.0Gy的日剂量，每周给予5天，持续5-6周。通常，分次剂量的总和将在45-60Gy范围内。单次较大剂量(例如5-10Gy)可作为放射疗法过程的一部分来给予。单次剂量可在手术中给予。当在一段时间内有规律地给予小剂量的X射线(例如在数天内给予0.1Gy/小时)时，可采用高分割放射疗法。放射性同位素的剂量范围变化很大，并且取决于同位素的半衰期、放射的强度和类型，以及细胞摄入量。
如上所述，对具体疾病状态进行治疗性或预防性治疗所需的每种疗法的剂量大小必需随待治疗宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可由治疗任一具体病人的主治医师来确定。例如，降低上述联合疗法的组分剂量以降低毒性可能是必需的或所要求的。
本发明涉及ZD1839或其盐和ZD6126或其盐的组合。药用组合物中所用的ZD6126的盐将是药学上可接受的盐，但在制备ZD6126及其药学上可接受的盐中也可使用其它盐。这样的盐可用提供药学上可接受的阳离子的无机碱或有机碱形成，这样的与无机碱或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐诸如钠盐或钾盐、碱土金属盐诸如钙盐或镁盐、铵盐或甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
药用组合物中所用的ZD1839的盐将是药学上可接受的盐，但在制备ZD1839及其药学上可接受的盐中也可使用其它盐。盐包括例如ZD1839的酸加成盐，例如与下列无机酸或有机酸形成的一元酸加成盐或二元酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸或4-甲苯磺酸。
可按以下步骤制备ZD6126。
在惰性气氛下，将N-乙酰秋水仙醇(30.0g，83.9mmol)溶于乙腈中，通过注射器加入1，2，3-三唑(14.67g，212.4mmol)。加入二叔丁基-二乙基亚磷酰胺(37.7g，151.4mmol)，然后在约20℃下搅拌反应混合物以完成中间体亚磷酸酯的形成。在约10℃下加入氢过氧化枯烯(24.4g，159.2mmol)，搅拌所得反应混合物直到完成氧化反应。加入乙酸丁酯(50ml)和氢氧化钠溶液(250ml，1M)，搅拌所得反应混合物，然后弃去水相。有机溶液用氢氧化钠溶液(2×250ml，1M)和饱和氯化钠溶液洗涤。在约15℃下加入三氟乙酸(95.3g，836mmol)。将所述反应混合物在大气压下蒸馏，ZD6126结晶出来并在环境温度下进行分离。
可按照制备ZD1839的任何已知方法合成ZD1839。例如可按照WO 96/33980中介绍的方法(参见实施例1、10和24-31)制备ZD1839。
以下试验可用来证明ZD6126在与ZD1839联合使用时的活性。
LoVo肿瘤模型
给无胸腺裸小鼠皮下移植1.5×107人LoVo肿瘤细胞(得自European Collection of Cell Cultures，ECACC，CAMR，Salisbury，Wiltshire，SP4 OJG，UK；Cat.no.CCL 229)，让肿瘤生长直到其直径约为9mm。然后按以下步骤处理8只带肿瘤小鼠的动物组：
对照动物在第0天腹膜内(i.p.)单次大剂量给予PBSA 0.1ml/10g，然后在第0天的约2小时后给予0.1％Tween 80 0.1ml/10g口服(p.o.)，然后在第1-13天，每天给予0.1％Tween 80 0.1 ml/10g p.o.；
在第0天，单独给予ZD6126 200mg/kg i.p.；
在第0-13天，单独给予ZD1839 200mg/kg/天p.o.；和
(在联合疗法中)在第0天，给予ZD6126 200mg/kg i.p.，然后在第0天给予ZD1839 200mg/kg p.o.后约2小时，然后在第1-13天，每天给予ZD1839 200mg/kg p.o.。
每周两次测量肿瘤生长，使用卡规测径器测量肿瘤直径，并采用Mann-Whitney U统计比较肿瘤体积增加1倍所需要的时间。
结果
组别                肿瘤体积加倍的生长延迟天数
单独的ZD6126        3.6天；p＜0.05
单独的ZD1839        8.3天；p＜0.01
ZD6126+ZD1839       14.0天；p＜0.01
ZD6126和ZD1839的联用引起的肿瘤生长延迟，显著(Mann-Whitney U检验)大于单独的ZD1839(P＜0.01)或单独的ZD6126(P＜0.05)。所述联用引起的生长延迟大于单独治疗的总和。
以下试验可用来证明ZD6126在与ZD1839联合使用、并且任选与电离辐射联合使用时的活性。
A549 NSCLC异种移植模型
采用人非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型。给无胸腺裸小鼠皮下(s.c.)注射A549人NSCLC细胞。7天后当肿瘤定居(肿瘤体积＝100-300mm3)时，开始治疗。各组动物(N＝5-10/组)接受4Gy放射疗法(RT)的单一治疗，每周连续2天，持续2周(第8天、第9天、第15天、第16天)；或者接受ZD6126(150mg/kg腹膜内(i.p))治疗，每周1天，持续2周(第10天、第17天)；或者从第7-11天和第14-18天用ZD1839进行治疗(2.5mg/天，口服(p.o.))。另外几组动物接受RT、ZD6126和ZD1839中的2种或3种联合疗法，采用与单一疗法相同的剂量和时间表(N＝5-10/组)。在肿瘤细胞移植后第42天，当对照肿瘤达到约2.0cm3时，处死所有组的动物。
结果
与对照动物相比，RT、ZD6126和ZD1839引起对肿瘤生长的显著抑制。联合使用ZD6126/ZD1839或ZD6126/RT或ZD1839/RT导致比任一单独治疗更大的抑制。ZD6126、ZD1839和RT三者联合引起对肿瘤生长的最大效应。
治疗组     肿瘤大小1(cm3±S.D.)
对照     1.83±0.10
RT     0.90±0.10
ZD6126     1.17±0.10
ZD1839     1.41±0.08
RT+ZD6126     0.35±0.06
RT+ZD1839     0.26±0.04
ZD6126+ZD1839     0.43±0.07
RT+ZD6126+ZD1839     0.15±0.02
1肿瘤移植后第42天的测量值。
结果示于图1。

Claims (12)

1.一种在温血动物例如人体内产生血管损伤效应的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
2.一种在温血动物例如人体内产生血管损伤效应的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
3.一种治疗温血动物例如人的包括实体瘤在内的癌症的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
4.一种治疗温血动物例如人的包括实体瘤在内的癌症的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的ZD1839或其药学上可接受的盐之前、之后或同时，并且在给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
5.一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐、和ZD1839或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂或载体。
6.一种药盒，所述药盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐。
7.ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人体内产生血管损伤效应的药物中的用途。
8.ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在正在进行电离辐射治疗的温血动物例如人体内产生血管损伤效应的药物中的用途。
9.ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人体内产生抗癌效应的药物中的用途。
10.ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在正在进行电离辐射治疗的温血动物例如人体内产生抗癌效应的药物中的用途。
11.ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人体内产生抗肿瘤效应的药物中的用途。
12.ZD6126或其药学上可接受的盐以及ZD1839或其药学上可接受的盐在制备用于在正在进行电离辐射治疗的温血动物例如人体内产生抗肿瘤效应的药物中的用途。
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